SE410606B

SE410606B - ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NORMORFINON DERIVATIVES

Info

Publication number: SE410606B
Application number: SE7310781A
Authority: SE
Inventors: H Merz; A Langbein; G Walther; K Stockhaus
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-08-07
Filing date: 1973-08-06
Publication date: 1979-10-22
Also published as: DK141875B; NO138063B; GB1435187A; US3872127A; DE2238839A1; FI55511C; NO138063C; FI55511B; DK141875C

Description

o .g ' 'riznovu-s _ _ _.. --.___ -__ __ ___, _. _", ____._..-.____.____..__, ___ ___. __' Rl och R2 väte. o .g '' riznovu-s _ _ _ .. --.___ -__ __ ___, _. _ ", ____._..-.____.____..__, ___ ___. __ 'R1 and R2 hydrogen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt olika förfaranden, av vilka följande har visat sig speciellt lämpliga: a) Alkylering av föreningar med den allmänna formeln m? 2- II vari R1, H2 och Q har ovan angiven betydelse med föreningar med den allmänna formeln lf- GHZÛ H3 , vari R och X har ovan angiven betydelse och Y betecknar en anjoniskä III 'lätt avspjälkbar grupp såsom halogen (företrädesvis klor, brom eller jod) eller en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyl- 3 oxigrupp. ' ' k Man använder den beräknade mängden eller ett ringa överskott av alkyleringsmedlet och arbetar lämpligen i närvaro av syrabindande medel såsom t.ex. trietylamin, dicyklohexyl-etylamin, natriumkarbonat, kalium- i karbonat, kaloiumoxid eller företrädesvis natriumvätekarbonat. Det är lämpligt att genomföra reaktionen i ett inert lösningsmedel, t.ex. i kloroform, metylenklorid, bensen, aceton, dioxan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Blandningar av dimetylformamid och tetrahydrofuran är fördelaktiga. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser. Före- trädesvis användes temperaturer mellan 0°C och det använda lösningsmed- I lets koktemperatur. Efter omsättningen isoleras, renas och kristallise- ras reaktionsprodukten med hjälp av kända metoder och överföres eventu- ellt i lämpliga syraadditionsföreningar. b) Omsättning av föreningar med den allmänna formeln II enligt Mannich med föreningar med den allmänna formeln ﬂjws; IV i närvaro av formaldehyd.The compounds of the invention may be prepared by various methods, the following of which have been found to be particularly suitable: a) Alkylation of compounds of the general formula m? 2- II wherein R1, H2 and Q have the meaning given above with compounds of the general formula lf- GHZÛ H3, wherein R and X have the meaning given above and Y represents an easily cleavable group 'such as halogen (preferably chlorine, bromine or iodine) or an arylsulfonyloxy, aralkylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy group. The calculated amount or a slight excess of the alkylating agent is used and it is convenient to work in the presence of acid-binding agents such as e.g. triethylamine, dicyclohexylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium oxide or preferably sodium bicarbonate. It is convenient to carry out the reaction in an inert solvent, e.g. in chloroform, methylene chloride, benzene, acetone, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide. Mixtures of dimethylformamide and tetrahydrofuran are advantageous. The reaction temperature is variable within wide limits. Preferably, temperatures between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent used are used. After the reaction, the reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally transferred to suitable acid addition compounds. b) Reaction of compounds of the general formula II according to Mannich with compounds of the general formula ﬂ jws; IV in the presence of formaldehyde.

Omsättningen sker i sura, speciellt svagt sura.och företrädesvis ättiksura lösningar i lämpliga lösningsmedel eller lösningsmedelsbland- ningar såsom vatten, alkoholer, tetrahydrofuran, dioxan bl.a. Man kan använda de fria baserna eller deras salter, t.ex. hydrokloriden. Form- 'aldehyd kan användas såsom paraformaldehyd eller företrädesvis såsom l i i i vznofm-s 3 vattenhaltig lösning (formalin) i beräknad mängd eller ett överskott.The reaction takes place in acidic, especially slightly acidic and preferably acetic acid solutions in suitable solvents or solvent mixtures such as water, alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, e.g. You can use the free bases or their salts, e.g. the hydrochlorides. Formaldehyde can be used as paraformaldehyde or preferably as an aqueous solution (formalin) in a calculated amount or an excess.

Furanen användes i beräknad mängd eller ett ringa överskott. Såsom reak- tionstemperaturer ifràgakommer temperaturer mellan 0°C och det använda lösningsmedlets koktemperatur, företrädesvis mellan 20 och 40°C. Efter omsättningen isoleras, renas och kristalliseras reaktionsprodukten med hjälp av kända metoder och överföres om så önskas, i lämpliga syraaddi- tionsföreningar. c) Omsättning av föreningar med den allmänna formeln II enligt Leuckart-wallach med substanser med den allmänna formeln . 0 _ V .H/ . ß vari H5 och X har den i formel I angivna betydelsen, i närvaro av myr- syra. lösningsmedel eller i smälta utan lösningsmedel. Man använder aldehyd och myrsyra i beräknad mängd eller ett överskott, företrädesvis av 1,5 - 2 mol.per mol av föreningen. En fördelaktig reaktionstemperatur Å ligger mellan 50 och 200°C, företrädesvis mellan 80 och l50°C. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras enligt kända metoder och överföras, om så önskas, i lämpliga syraadditionsföreningar. d) Reduktion av karbonsyraamider resp. -tioamider med den allmänna Ä formeln N -C VI -B10 Q vari Bl, R2, H3, Q och X har den i formel I angivna betydelsen.The furan was used in a calculated amount or a small excess. As reaction temperatures, temperatures between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent used, preferably between 20 and 40 ° C, are mentioned. After the reaction, the reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and transferred, if desired, into suitable acid addition compounds. c) Reaction of compounds of the general formula II according to Leuckart-wallach with substances of the general formula. 0 _ V .H /. ß wherein H5 and X have the meaning given in formula I, in the presence of formic acid. solvent or in melt without solvent. Aldehyde and formic acid are used in a calculated amount or an excess, preferably of 1.5 to 2 moles per mole of the compound. An advantageous reaction temperature Å is between 50 and 200 ° C, preferably between 80 and 150 ° C. The reaction product is isolated, purified and crystallized according to known methods and transferred, if desired, into suitable acid addition compounds. d) Reduction of carbonic acid amides resp. -thioamides of the general Ä formula N -C VI -B10 Q wherein B1, R2, H3, Q and X have the meaning given in formula I.

Reduktionen av amiden kan genomföras på olika sätt. Speciellt lämpligt är reduktion med lämpliga komplexa hydrider, speciellt LiAlH4.The reduction of the amide can be carried out in various ways. Particularly suitable is reduction with suitable complex hydrides, especially LiAlH4.

Man använder hydriden i beräknad mängd eller ett överskott, företrädes- vis upp till den dubbla beräknade mängden. Reaktionen genomföres lämp- ligen i ett inert lösningsmedel, företrädesvis dietyleter, diisopropyl- eter och speciellt tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser och ligger företrädesvis mellan O°C och det använda lösningsmedlets koktemperatur. Reaktionsprodukten isoleras, renas, kris- talliseras med hjälp av kända metoder och överföras, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar.The hydride is used in a calculated amount or an excess, preferably up to twice the calculated amount. The reaction is conveniently carried out in an inert solvent, preferably diethyl ether, diisopropyl ether and especially tetrahydrofuran. The reaction temperature is variable within wide limits and is preferably between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent used. The reaction product is isolated, purified, crystallized by known methods and transferred, if desired, to suitable acid addition compounds.

Omsättningen kan genomföras i vattenlösning, i ett annat lämpligt e 7310781-5 Vid reduktion av föreningar med den allmänna formeln II, vari Z betecknar syre (karbonsyraamid), kan endast sådana föreningar användas, vari Q inte utgör syre (ketal), under det att vid användning av före- ningar med formeln VI, vari X är svavel, erfordras inte en sådan in- skränkning.The reaction can be carried out in aqueous solution, in another suitable compound. When reducing compounds of the general formula II, in which Z represents oxygen (carboxylic acid amide), only those compounds in which Q does not constitute oxygen (ketal) can be used, while when using compounds of formula VI, wherein X is sulfur, no such restriction is required.

Reduktionsmetoden för tioamider är känd. Man kan reducera med komplexa hydrider, nascerande väte (t.ex. Zn/ättiksyra eller aluminium- i amalgam/vatten), med Raney-nickel eller elektrokemiskt. Man rättar sig härvid efter analoga föreskrifter. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. e) Reduktion av alkyleringsprodukter av föreningar med formeln VI med den allmänna formeln VII VII vari R1 - R3, Q och X har ovan angiven betydelse och H4 betecknar lägre alkyl, företrädesvis metyl, och Y betecknar anjonen av en oorganisk eller organisk syra, företrädesvis halogeniden.The reduction method for thioamides is known. It can be reduced with complex hydrides, nascent hydrogen (eg Zn / acetic acid or aluminum in amalgam / water), with Raney nickel or electrochemically. This is done in accordance with analogous regulations. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally converted to suitable acid addition compounds. e) Reduction of alkylation products of compounds of formula VI of the general formula VII VII wherein R 1 - R 3, Q and X have the meaning given above and H 4 represents lower alkyl, preferably methyl, and Y represents the anion of an inorganic or organic acid, preferably the halide .

Reduktionsmetoderna för'föreningarna VII är kända. Man kan i princip använda de vid tioamiden (förfarande V) nämnda reduktionsmedlen.The reduction methods for the compounds VII are known. The reducing agents mentioned in the thioamide (process V) can in principle be used.

Det är fördelaktigt att använda natriumborhydrid. En inskränkning av reduktionsförfarandena erfordras genom föreningarnas känslighet och deras benägenhet till bireaktioner (t.ex. hydrolys, aminolys osv.). Man undviker dessa bireaktioner genom att arbeta i inerta lösningsmedel och eventuellt avstå från isoleringen av föreningen före reduktionen. Reduk- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres_eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. f) Omvandling av föreningar med den allmänna formeln _. GHz-.Ü- z I onz. _ VIII \\ - ' I 7319781 -5 vari Bl, R2, Q och Y har den i formel I angivna betydelsen och Z be- tecknar en till R överförbar grupp såsom en karboxylgrupp (övergår genom dekarboxylering i väte), en aldehyd eller hydroximetylgrupp (över- går genom reduktion till metyl) eller halogen (övergår genom katalytisk hydrering i väte).It is advantageous to use sodium borohydride. A restriction of the reduction processes is required by the sensitivity of the compounds and their tendency to side reactions (eg hydrolysis, aminolysis, etc.). These side reactions are avoided by working in inert solvents and possibly refraining from the isolation of the compound before the reduction. The reduction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally transferred to suitable acid addition compounds. f) Conversion of compounds of the general formula _. GHz-.Ü- z I onz. Wherein B1, R2, Q and Y have the meaning given in formula I and Z represents a group which can be transferred to R such as a carboxyl group (converted by decarboxylation in hydrogen), an aldehyde or hydroxymethyl group (changes by reduction to methyl) or halogen (changes by catalytic hydrogenation to hydrogen).

Man genomför omsättningen enligt de i litteraturen beskrivna analoga föreskrifterna. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristal- liseras med hjälp av kända metoder och överföres, om sa önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. g) Hofmanns nedbrytningsmetod av föreningar med den allmänna for- meln Y(_) (+)$5 IX Rl c _ _ Q- Y vari Bl - 3, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R5 be- tecknar en genom Hofmann-eliminering avspjälkbar grupp, t.ex. ßëfenyl- etyl, naftyletyl eller 1,2-difenyletyl. Reaktionen sker genom inverkan av baser på kvartärsaltet och kan genomföras enligt de olika varianter som framgår av litteraturen. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. ' h) Hydrering av föreningar med den allmänna formeln 1- cnz was alo Q vari Rl - H5, X och Q har den i formel I angivna betydelsen. 1) Oxidation av alkoholer med den allmänna formeln _ cnz Ü.. RS OR2 XI 73 110781 '-5 vari Rl - R5 samt X har den i formel I angivna betydelsen.The turnover is carried out according to the analogous regulations described in the literature. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and transferred, if desired, to suitable acid addition compounds. g) Hofmann's decomposition method of compounds of the general formula Y (_) (+) $ 5 IX Rl c _ _ Q- Y wherein B1 - 3, X and Q have the meaning given in formula I and R5 denotes a genome Hofmann elimination cleavable group, e.g. β-phenylethyl, naphthylethyl or 1,2-diphenylethyl. The reaction takes place through the influence of bases on the Quaternary salt and can be carried out according to the different variants that appear in the literature. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally converted to suitable acid addition compounds. h) Hydrogenation of compounds of the general formula 1 - cnz was alo Q wherein R 1 - H 5, X and Q have the meaning given in formula I. 1) Oxidation of alcohols of the general formula _ cnz Ü .. RS OR2 XI 73 110781 '-5 wherein R1 - R5 and X have the meaning given in formula I.

Oxidationen kan ske t.ex. med typiska oxidationsmedel såsom t.ex. ' kromsyra eller mangandioxid. Oppenauer-oxidationen är fördelaktig. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. k) Spaltning av funktionella oxogruppderivat med den allmänna for- meln XII vari Rl - R3 och X har den i formel I angivna betydelsen och =D beteck- nar: =NOH, =N-NH2, =N-NH-CO-NH2, =N-NH-(C=NH)-NH2 eller tvâ enkelt bund- na oxaalkylgrupper (ketalgruppering) resp. en dioxialkylengrupp (cykle- ketalgruppering).The oxidation can take place e.g. with typical oxidizing agents such as e.g. chromic acid or manganese dioxide. The Oppenauer oxidation is advantageous. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally transferred to suitable acid addition compounds. k) Cleavage of functional oxo group derivatives of the general formula XII in which R1 - R3 and X have the meaning given in formula I and = D denotes: = NOH, = N-NH2, = N-NH-CO-NH2, = N-NH- (C = NH) -NH 2 or two single bonded oxaalkyl groups (ketal grouping) resp. a dioxialkylene group (cycletetal grouping).

Spaltningen av föreningarna sker genom hydrolys i surt medium enligt kända förfaranden. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristal- liseras med hjälp av kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. 1) fspaltning av 0-acylföreningar med den allmänna formeln se oR _ . 7 -_ _ xïn: Re Q _ vari R3, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och H6 samt R7 är lika eller olika och betecknar lägre alifatiska eller aromatiska acylgrupper, speciellt formyl, acetyl-, propionyl- och bensoylgrupper; dessutom kan de separat men inte samtidigt beteckna väte.The cleavage of the compounds takes place by hydrolysis in acidic medium according to known methods. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and transferred, if desired, to suitable acid addition compounds. 1) Cleavage of O-acyl compounds of the general formula see oR _. Wherein R 3, X and Q have the meaning given in formula I and H 6 and R 7 are the same or different and represent lower aliphatic or aromatic acyl groups, especially formyl, acetyl, propionyl and benzoyl groups; in addition, they may separately but not simultaneously denote hydrogen.

Spaltningen kan genomföras enligt kända förfaranden, t.ex. hydro- lytiskt i alkaliskt eller surt medium. Man kan även avlägsna acylgruppen ¿ reduktivt, t.ex. med LiAlHu. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. m) Spaltning av 0-alkylföreningar med den allmänna formeln 7310781*5 XIV vari H2, R5, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R8 be- tecknar lägre alkyl, metoximetyl eller bensyl. - ' Eterspaltningen kan genomföras på känt sätt. Beroende på naturen hos gruppen R8 är mer eller mindre drastiska betingelser erforderliga därför. Metoximetyleter kan t.ex. avspaltas redan med utspädda syror, medan man för metyleter måste använda koncentrerade mineralsyror (före- trädesvis Hßr och HJ) eller Lewis-syror (t.ex. AlCl3 eller BBr}). Även pyridinhydroklorid har visat sig lämplig. Även en spaltning i alkalisk miljö är möjlig, t.ex. med NaOH eller KOH i dietylenglykol. Reaktions- produkten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. n) Ketalisering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl - H5 samt X har den däri angivna betydelsen och Q betecknar endast syre.The cleavage can be carried out according to known methods, e.g. hydrolytically in alkaline or acidic medium. You can also remove the acyl group ¿reductively, e.g. with LiAlHu. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and optionally converted to suitable acid addition compounds. m) Cleavage of O-alkyl compounds of the general formula XIV wherein H 2, R 5, X and Q have the meaning given in formula I and R 8 represents lower alkyl, methoxymethyl or benzyl. The ether cleavage can be carried out in a known manner. Depending on the nature of the group R8, more or less drastic conditions are therefore required. Methoxymethyl ether can e.g. is already cleaved with dilute acids, while for methyl ether concentrated mineral acids (preferably Hßr and HJ) or Lewis acids (eg AlCl3 or BBr}) must be used. Pyridine hydrochloride has also been found to be suitable. A decomposition in an alkaline environment is also possible, e.g. with NaOH or KOH in diethylene glycol. The reaction product is isolated, purified and crystallized by known methods and, if desired, converted to suitable acid addition compounds. n) Ketalization of such compounds of the general formula I, wherein R1 - H5 and X have the meaning given therein and Q represents oxygen only.

Reaktionen kan genomföras enligt kända metoder. Man omsätter t.ex. ketonen med den önskade nydroxiföreningen i närvaro av en sur katalysator såsom exempelvis p-toluensulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, perklorsyra, aluminiumklorid eller bortrifluorid i ett lämpligt lös- ningsmedel. Lämpligen tillsätter man hydroxiföreningen i överskott eller använder den direkt såsom reaktionsmedium. Eventuellt kan man avlägsna reaktionsvattnet under reaktionen i vakuum eller genom azeotrop destilla- tion. Användningen av ett ketaliseringsmedel såsom ortomyrsyraester, svavelsyrlighetsester, kiselsyraester bl.a. Reaktionsprodukten kan iso- leras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. o) Acetylering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari R3 och Q har den däri angivna betydelsen och Rl samt R2 endast betecknar väte.The reaction can be carried out according to known methods. You sell e.g. the ketone with the desired hydroxy compound in the presence of an acid catalyst such as, for example, p-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, perchloric acid, aluminum chloride or boron trifluoride in a suitable solvent. Suitably the hydroxy compound is added in excess or used directly as the reaction medium. Optionally, the reaction water can be removed during the reaction in vacuo or by azeotropic distillation. The use of a ketalizing agent such as orthoformic acid ester, sulfuric acid ester, silicic acid ester i.a. The reaction product can be isolated, purified and crystallized by known methods and optionally transferred to suitable acid addition compounds. o) Acetylation of such compounds of the general formula I, wherein R 3 and Q have the meaning given therein and R 1 and R 2 represent only hydrogen.

Acetyleringen kan genomföras enligt kända metoder med olika ace- tyleringsmedel, t.ex. ättiksyraanhydrid, acetylklorid eller keten. Man arbetar i ett lämpligt inert lösningsmedel eller även (speciellt vid användning av ättiksyraanhydrid) utan lösningsmedel i ett överskott av acetyleringsmedel. Ett lämpligt lösningsmedel är t.ex. pyridin. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras enligt kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. 1 73111781 -5 8. p) Metylering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari R2, R3, X och Q har den där angivna betydelsen och Bl betecknar endast väte. ' Företringen kan genomföras enligt kända metoder, varvid metyle- ringsmedlet måste väljas så att kvävet inte kvaterniseras. T.ex. diazo- metan eller fenyl-trimetylammoniumhydroxid är lämpliga. Man arbetar i lämpliga inerta lösningsmedel, vid användning av diazometan företrädes- vis i tetrahydrofuran/dietyleter vid rumstemperatur, vid användning av kvartär ammoniumhydroxid företrädesvis i dimetylformamiívid förhöjd temperatur. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras pà känt sätt och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar.The acetylation can be carried out according to known methods with various acetylating agents, e.g. acetic anhydride, acetyl chloride or ketene. One works in a suitable inert solvent or even (especially when using acetic anhydride) without solvent in an excess of acetylating agent. A suitable solvent is e.g. pyridine. The reaction product is isolated, purified and crystallized according to known methods and transferred, if desired, to suitable acid addition compounds. P) Methylation of such compounds of general formula I, wherein R 2, R 3, X and Q have the meaning given therein and B1 represents only hydrogen. The preference can be carried out according to known methods, in which case the methylating agent must be chosen so that the nitrogen is not quaternized. For example. diazomethane or phenyl-trimethylammonium hydroxide are suitable. Work is carried out in suitable inert solvents, using diazomethane preferably in tetrahydrofuran / diethyl ether at room temperature, using quaternary ammonium hydroxide preferably in dimethylformamide at elevated temperature. The reaction product is isolated, purified and crystallized in a known manner and optionally transferred to suitable acid addition compounds.

Utgångsmaterialen för förfarandena a) till p) kan framställas på följande, sätt: Framställning av utgångsföreningar Utgàngsföreningarna II, vari Rl = H eller CH , R2 = H och Q = O, är kända ( jfr. t.ex. Takamine kenkyusno Nempo gg, 56 - 62 (1960), C.A. 22, 8449 d,e och f). Motsvarande utgàngsföreningar II resp. XIII, vari Rl och/eller Rè betecknar en acetyl- resp. acylgruppering, erhål- ler man enligt kända förfaranden t.ex. genom att man acetylerar efter N-bensylering och därefter katalytiskt avlägsnar N-bensylskyddsgruppen.The starting materials for processes a) to p) can be prepared as follows: Preparation of starting compounds The starting compounds II, wherein R 1 = H or CH, R 2 = H and Q = O, are known (cf. eg Takamine kenkyusno Nempo gg, 56-62 (1960), CA 22, 8449 d, e and f). Corresponding starting compounds II resp. XIII, wherein R 1 and / or R 2 represent an acetyl and acyl grouping, one obtains according to known methods e.g. by acetylating after N-benzylation and then catalytically removing the N-benzyl protecting group.

Utgängsföreningarna II resp. XII, vari Q betecknar en ketalgruppering, erhåller man från motsvarande oxoföreningar (Q = 0) genom ketalisering enligt kända metoder, såsom t.ex. angivits för ketalisering av N-substi- tuerade föreningar vid förfarande n).The starting compounds II resp. XII, wherein Q represents a ketal grouping, is obtained from the corresponding oxo compounds (Q = 0) by ketalization according to known methods, such as e.g. indicated for ketalization of N-substituted compounds in process n).

Amiden resp. tioamiden VI erhåller man på känt sätt från den ovan nämnda utgângsföreningen. Typiska arbetssätt har beskrivits i mot- svarande exempel.Amiden resp. The thioamide VI is obtained in a known manner from the above-mentioned starting compound. Typical working methods have been described in corresponding examples.

Imidoester- resp. imidotioestersalterna VII framställes enligt kända förfaranden, t.ex. genom alkylering av amiden med den allmänna formeln VI. I Föreningarna VIII kan man t.ex. framställa genom alkylering av föreningarna II enligt i och för sig kända metoder.Imidoester- resp. The imidothioester salts VII are prepared according to known methods, e.g. by alkylation of the amide of general formula VI. In Compounds VIII one can e.g. prepared by alkylation of the compounds II according to methods known per se.

För framställning av föreningarna IX utgår man från den motsva- rande föreningen II, vilkan man först N-alkylerar med alkyleringsmedel R -Hal och kvaterniserar därefter reaktionsprodukten med alkylerings- medlen II. g I _ Föreningarna X, i vilka Rl = CH3, H2 = H och Q = 0 erhåller man t.ex. från nortebain genom reaktionsstegen alkylering med alkylerings- medlet III, oxidation av reaktionsprodukten med väteperoxid och efter- följande hydrolys. Eventuellt kan utgángsmaterialet som man erhållit så ytterligare modifieras genom acetylering, fenoleterspaltning eller keta- 7310781-5 9 lisering, innan man hydrerar enligt förfarandet h).For the preparation of the compounds IX, starting from the corresponding compound II, which is first N-alkylated with alkylating agent R -Hal and then the reaction product is quaternized with the alkylating agent II. The compounds X, in which R1 = CH3, H2 = H and Q = 0, give e.g. from nortebain by the reaction steps alkylation with the alkylating agent III, oxidation of the reaction product with hydrogen peroxide and subsequent hydrolysis. Optionally, the starting material thus obtained can be further modified by acetylation, phenol ether cleavage or ketalization, before hydrogenating according to process h).

Föreningarna med den allmänna formeln XI kan utvinnas genom al- kylering av motsvarande 14-hydroxi-7,8-dihydromorfin-derivat.The compounds of general formula XI can be recovered by alkylation of the corresponding 14-hydroxy-7,8-dihydromorphine derivative.

Föreningarna XII kan man t.ex. framställa från motsvarande keto- föreningar ( D = syre) genom i och för sig kända reaktioner (ketalise- ring, oximering etc.).The compounds XII can be e.g. produce from the corresponding keto compounds (D = oxygen) by reactions known per se (ketalization, oximation, etc.).

Föreningarna med den allmänna formeln XIII kan utvinnas genom N-alkylering (analogt med förfarande a)) fràn motsvarande NH-föreningar.The compounds of general formula XIII can be recovered by N-alkylation (analogous to process a)) from the corresponding NH compounds.

Föreningarna XIV, vari R8 har den angivna betydelsen, kan t.ex. framställas från föreningarna II enligt i och för sig kända förfaranden.The compounds XIV, wherein R 8 has the indicated meaning, may e.g. prepared from the compounds II according to methods known per se.

Föreningarna med den allmänna formeln I enligt uppfinningen är baser och kan på sedvanligt sätt överföras till sina fysiologiskt för- dragbara syraadditionssalter. För saltbildning lämpade syror är exempel- vis saltsyra, bromvätesyra, Jodvätesyra, fluorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, ättiksyra, propionsyra, smörsyra, valerian- syra, pivalinsyra, kapronsyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, ma- leinsyra, fumarsyra, mjölksyra, vinsyra, citronsyra, äppelsyra, bensoe- syra, ftalsyra, kanelsyra, salicylsyra, askorbinsyra, 8-klorteofyllin, metansulfonsyra och liknande.The compounds of the general formula I according to the invention are bases and can be converted in a customary manner into their physiologically tolerable acid addition salts. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, pivalic acid, caproic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, lactic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid, 8-chlorothophylline, methanesulfonic acid and the like.

Normorfinonderívaten enligt uppfinningen med den allmänna for- meln I och deras syraadditicnssalter utövar en terapeutiskt användbar verkan på det centrala nervsystemet. De uppvisar en utpräglad morfin- antagonism på möss och kan därför användas såsom antidot vid opiatför- giftningar och för bekämpning av opiatberoende.The normorphinone derivatives of the invention of the general formula I and their acid addition salts exert a therapeutically useful effect on the central nervous system. They show a pronounced morphine antagonism in mice and can therefore be used as an antidote in opiate poisoning and to combat opiate addiction.

Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I samt deras syraadditionssalter kan användas enteralt eller även parenteralt.The compounds of the invention of the general formula I and their acid addition salts can be used enterally or even parenterally.

Doseringen för oral användning ligger vid 10 - 300, företrädesvis mellan 50 och 150 mg. Föreningarna med formeln I resp. deras syraadditionssal- ter kan även användas såsom tillsatsmedel till opiat eller även kombi- neras med andra smärtstillande medel eller med andra aktiva substanser, t.ex. sedativa, trankiliseringsmedel, hypnotika. Lämpliga galeniska beredningsformer är exempelvis tabletter, kapslar, suppositoria, lös- ningar, suspensioner eller pulver; härvid kan de sedvanligt använda galeniska hjälp-, bärar-, spräng- eller smörjmedlen eller substanserna för uppnående av en depàverkan användas. Framställningen av sådana ga- leniska beredningsformer sker på sedvanligt sätt enligt kända bered- ningsmetoder.The dosage for oral use is between 10 - 300, preferably between 50 and 150 mg. The compounds of formula I resp. their acid addition salts can also be used as additives to opiate or even combined with other analgesics or with other active substances, e.g. sedatives, tranquilizers, hypnotics. Suitable galenic dosage forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions or powders; in this case, the commonly used galenic auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants or the substances for achieving a depot effect can be used. The preparation of such Galenic dosage forms takes place in the usual manner according to known formulation methods.

Uppfinningen åskádliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperatnrerna avser Celsiusgrader. 7310781-5 10 A. Framställningsexemgel Exemgel l.The invention is further illustrated by the following examples, in which the temperatures refer to degrees Celsius. 7310781-5 10 A. Preparation eczema gel Exem gel 1.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon och N-furfuryl~l4-hydroxi- -7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 6,26 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid kokades i_60 ml dimetylformamid och 10 ml tetrahydrofuran med 4,2 g natriumvätekarbonat och 2,6 g (0,022 mol) furfurylklorid 4 timmar under omröring och återflöde. Därefter indunstade man i vakuum och skakade återstoden med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Det avskilda vatten- skiktet extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform, de förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. - Återstoden bestod av ra N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-nor- morfinon, som kunde kristalliseras direkt såsom bas eller hydroklorid.N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone and N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to procedure a) 6.26 g (0.02 mol) 14 Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride was boiled in 60 ml of dimethylformamide and 10 ml of tetrahydrofuran with 4.2 g of sodium bicarbonate and 2.6 g (0.022 mol) of furfuryl chloride for 4 hours with stirring and reflux. It was then evaporated in vacuo and the residue was shaken with 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The separated aqueous layer was extracted twice more with 25 ml of chloroform each, the combined chloroform solutions were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue consisted of crude N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone, which could be crystallized directly as base or hydrochloride.

En föregående rening genom kromatografi på aluminiumoxid eller kiselgel är fördelaktig. Härvid löser man återstoden med kloroform till en volym av 50 ml och använder vardera 25 ml för följande reningsförfarande. a) Rening på aluminiumoxid och kristallisation såsom bas 25 ml kloroformlösning av den råa basen påfördes på en kolonn med 40 g aluminiumoxid (aktivitet III, neutral) och kolonnen eluerades med kloroform. Man samlade eluatet i fraktioner till 20 ml. Efter tunnskikts- kromatografisk provning förenade man fraktionerna med ren substans och indunstade i vakuum. Indunstningsåterstoden-kristalliserades ur ättik- ester. Utbyte 2,1 g = 57 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2400.A previous purification by chromatography on alumina or silica gel is advantageous. Dissolve the residue with chloroform to a volume of 50 ml and use 25 ml each for the following purification procedure. a) Purification on alumina and crystallization as base 25 ml of chloroform solution of the crude base were applied to a column with 40 g of alumina (activity III, neutral) and the column was eluted with chloroform. The eluate was collected in fractions to 20 ml. After thin layer chromatographic test, the fractions were combined with pure substance and evaporated in vacuo. The evaporation residue was crystallized from acetic ester. Yield 2.1 g = 57% of theory; melting point 2400.

Ett ur ättikester omkristalliserat prov smälte vid 2410. b) Rening på kiselgel och kristallisation såsom hydroklorid 25 ml kloroformlösning av den råa basen pàfördes på en kiselgel- kolonn beredd av 250 g kiselgel och lösningsmedel av kloroform/metanol/ konc. ammoniak 90:lO:0,5. Man eluerade med det angivna lösningsmedlet och samlade eluatet i fraktioner till 25 ml. Efter tunnskiktskromatogra- fisk provning förenade man fraktionerna med ren substans och indunstade i vakuum. Återstoden löstes med en ringa mängd etanol i närvaro av 4,0 ml 2,5 n H01/etanol och lösningen försattes med absolut eter till grumling. Den kristalliserades såsom hydroklorid. Blandningen fick stà över natten i kylskåp, avsögs därefter, tvättades först med etanol/eter 1:1 och sist med eter. Efter torkning vid 80° erhöll man 2,5 g (61,5 % av det teoretiska värdet). kristallisat med smältpunkten 250°, som icke ändrade sig vid omkristallisation ur etanol/eter.A sample recrystallized from acetic ester melted at 2410. b) Purification on silica gel and crystallization as hydrochloride 25 ml of chloroform solution of the crude base was applied to a silica gel column prepared from 250 g of silica gel and solvent of chloroform / methanol / conc. ammonia 90: 10: 0.5. Elution was performed with the indicated solvent and the eluate was collected in fractions to 25 ml. After thin layer chromatographic testing, the fractions were combined with pure substance and evaporated in vacuo. The residue was dissolved with a small amount of ethanol in the presence of 4.0 ml of 2.5 n H01 / ethanol and the solution was added with absolute ether to cloudy. It crystallized as hydrochloride. The mixture was allowed to stand overnight in a refrigerator, then filtered off, washed first with ethanol / ether 1: 1 and finally with ether. After drying at 80 °, 2.5 g (61.5% of theory) were obtained. crystallized with a melting point of 250 °, which did not change upon recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 2.Example 2.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande a)' _ id 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon hydroklor 7310781-5 lI omrördes med 1,45 g (0,0ll mol) tenylklorid och 2,1 g natriumbikarbonat i 50 ml dimetylformamid 5 timmar vid 600. Därefter indunstade man bland- ningen i vakuum och skakade återstoden med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformfaserna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd etanol under tillsats av 4,0 ml 2,5 n saltsyra/ etanol och lösningen försattes med absolut eter precis till grumling.N-Tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to procedure a) - in 3.24 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride 7310781-5 The mixture was stirred with 1.45 g (0.011 mol) of tenyl chloride and 2.1 g of sodium bicarbonate in 50 ml of dimethylformamide for 5 hours at 600. Then the mixture was evaporated in vacuo and the residue was shaken with 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase was separated and extracted twice more with 25 ml of chloroform each. The combined chloroform phases were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of ethanol with the addition of 4.0 ml of 2.5 N hydrochloric acid / ethanol and the solution was added with absolute ether just to cloudy.

Hydrokloriden utkristalliserades och avsögs sedan den stått över natten i kylskåp, tvättades med etanol/eter 1:1 och därefter med eter och tor- kades vid 80°. Utbyte 2,7 g = 64 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 290 - 29l°. Smältpunkten ändrade sig icke efter omkristallisation ur etanol/eter.The hydrochloride was crystallized and filtered off with suction overnight, washed with ethanol / ether 1: 1 and then with ether and dried at 80 °. Yield 2.7 g = 64% of theory; melting point 290 - 29l °. The melting point did not change after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 2.Example 2.

N~(5-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande Q) 2 Genom omsättning av 3,24 g (0,0l mol) l4-hydroxi~7,8-dihydro- -normorfinon-hydroklorid med 1,95 g (0,0ll mol) 5-brommetyltiofen ana- logt med exempel 2 erhöll man titelföreningen i ett utbyte av 2,9 g = 69 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 3190, oförändrad efter om- krístallisation ur etanol/eter.N- (5-thienylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to process Q) 2 By reacting 3.24 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-hydrochloride -normorphinone hydrochloride with 1.95 g (0.011 mol) of 5-bromomethylthiophene analogous to Example 2, the title compound was obtained in a yield of 2.9 g = 69% of theory; mp 3190, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 4.Exemgel 4.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) ' 3,37 g (0,01 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med l,26 g (0,0ll mol) furfurylklorid och reaktíonsprodukten kristalliserades såsom där beskrivits såsom hyd- roklorid. Utbyte 3,7 g = 88,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 24l°. Efter omkristallisation ur etanol/eter smälte substansen vid 2430.N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure a) 3.37 g (0.01 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride were reacted analogously to examples 2 with 1.26 g (0.0 μl mol) of furfuryl chloride and the reaction product was crystallized as described there as hydrochloride. Yield 3.7 g = 88.5% of the theoretical value; melting point 24l °. After recrystallization from ethanol / ether, the substance melted at 2430.

Exemgel 5.Example 5.

N-(3-furylmetyl)-lÄ-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 i 20 ml dimetylformamid och 15 ml tetra- hydrofuran med 1,26 g (0,0ll mol) 3-klormetylfuran och reaktionsproduk- ten kristalliserades såsom där beskrivits som hydroklorid. Utbyte 3,1 g = 74 z av det teoretiska var-dot; smäitpunkt 265°, oförändrad efter om- kristallisation ur etanol/eter.N- (3-furylmethyl) -1H-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure a) 3.37 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride are reacted analogously to Example 2 in 20 ml of dimethylformamide and 15 ml of tetrahydrofuran with 1.26 g (0.011 mol) of 3-chloromethylfuran and the reaction product was crystallized as described there as hydrochloride. Yield 3.1 g = 74 z of the theoretical value; melting point 265 °, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 6.Example 6.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon~hydroklorid (enligt förfarande a) 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid . t äa1ovs1-sy omsattes analogt med exempel 2 i 15 ml dimetylformamid och 20 ml tetra- hydrofuran med 1,45 g 2-metyl-3-klormetylfuran och reaktionsprodukten isolerades såsom där beskrivits och kristalliserades såsom hydroklorid.N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to process a) 3.37 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro- norcodeinone hydrochloride. The solution was reacted analogously to Example 2 in 15 ml of dimethylformamide and 20 ml of tetrahydrofuran with 1.45 g of 2-methyl-3-chloromethylfuran and the reaction product was isolated as described there and crystallized as hydrochloride.

Utbyte 5,5 g = 81 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2720, oföränd- rad efter omkristallisation ur etanol/eter.Yield 5.5 g = 81% of theory; mp 2720, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 7.Example 7.

N-tenyl-ilæ-nyaroxi-Lß-ainyaro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,58 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med 1,45 g tenylklorid och reaktionspro- dukten upparbetades såsom där beskrivits och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 73 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 259 - 2600, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter. Éxemgel 8. t _ A N-(3-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,38 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon~hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med 1,95 g (0,0ll mol) }-brommetyl-tio- fen och reaktionsprodukten kristalliserades såsom hydroklorid på det i exempel 2 beskrivna sättet. Utbyte 3,7 g = 85 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 280 - 2810, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter.N-Tenyl-il-neyaroxy-Lβ-ainyaronorcodeinone hydrochloride (according to procedure a) 3.58 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride were reacted analogously to Example 2 with 1 45 g of tenyl chloride and the reaction product was worked up as described there and crystallized as hydrochloride. Yield 73% of theoretical value; mp 259 - 2600, unchanged after recrystallization from ethanol / ether. Example gel 8. t - A N- (3-thienylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure a) 3.38 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8- Dihydronorcodeinone hydrochloride was reacted analogously to Example 2 with 1.95 g (0.011 mol) of bromomethylthiophene and the reaction product was crystallized as hydrochloride in the manner described in Example 2. Yield 3.7 g = 85% of theory; melting point 280 - 2810, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 9.Example 9.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande a) 6,58 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi~ norkodein kokades i 30 ml dimetylformamid och 40 ml tetrahydrofuran med 2,5 g natriumvätekarbonat och 2,9 g (0,0ll mol) 2-metyl-3-klormetyl- -furan 4 timmar under omröring och återflöde. Därefter indunstades reak- tionsprodukten 1 vakuum och återstoden skakades med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 100 ml metanol plus 50 ml vatten.N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein (according to process a) 6.58 g (0.02 mol) of 14-hydroxy- 7,8-Dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein was boiled in 30 ml of dimethylformamide and 40 ml of tetrahydrofuran with 2.5 g of sodium bicarbonate and 2.9 g (0.0 μl mol) of 2-methyl-3-chloromethyl- furan 4 hours with stirring and reflux. Then the reaction product was evaporated in vacuo and the residue was shaken with 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase was separated and extracted twice more with 25 ml of chloroform each. The combined chloroform solutions were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 100 ml of methanol plus 50 ml of water.

När blandningen stått över natten avsögs den och tvättades med vatten- haltig metanol. Man torkade först i luft och sist vid 800. Utbyte 4,2 g = 65 ga av det teoretiska värdet; smäitpunkt 155°, offer-ändrad efter pm- kristallisation ur metanol/vatten.When the mixture was left overnight, it was filtered off with suction and washed with aqueous methanol. It was dried first in air and last at 800. Yield 4.2 g = 65 ga of the theoretical value; melting point 155 °, sacrificial change after pm- crystallization from methanol / water.

Exemgel 10. _ N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande b) 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid 7310781-5 13 löstes i 10 ml 50 %-ig ättiksyra och lösningen försattes med 1,1 ml 30 %-ig formalin (0,0ll mol CH20) och 0,9 g (0,011 mol) 5-metyl-furan.Example Gel 10. N- (5-Methyl-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone (according to procedure b) 3.24 g (0.01 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro- normorphinone hydrochloride was dissolved in 10 ml of 50% acetic acid and the solution was added with 1.1 ml of 30% formalin (0.010 mol CH 2 O) and 0.9 g (0.011 mol) of 5-methyl-furan .

Man omrörde 8 timmar vid rumstemperatur och indunstade därefter i vakuum. Återstoden skakades med 50 ml kloroform, 50 ml vatten och ett överskott av ammoniak, vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade ploroformextrakten tvät- tades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden bestod av den råa reaktionsprodukten, som lämpligen renades kromatografiskt före kristallisationen. Man använde härvid aluminiumoxid f och förfor analogt med exempel 1 a). Den renade basen kristalliserades ur toluen och kristallisatet torkades vid l05°. Utbyte 1,5 g, smältpunkt 1 180 - 181°,e oförändrad efter omxz-istailisation ur- toiuen.The mixture was stirred for 8 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue was shaken with 50 ml of chloroform, 50 ml of water and an excess of ammonia, the aqueous phase was separated and extracted twice more with 25 ml of chloroform each. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue consisted of the crude reaction product, which was conveniently purified by chromatography before crystallization. Alumina f was used and was carried out analogously to Example 1 a). The purified base was crystallized from toluene and the crystallizate was dried at 105 °. Yield 1.5 g, m.p. 1,180 DEG-181 DEG, unchanged after re-stabilization of the product.

Exempel 11. ' N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande b) A 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 15 i 10 ml 50 %-ig ättiksyra med 1,1 g 30 yä-ig for-malin (o,o11 moi C520) och 0,9 s (0,o11 moi) s-metyifuran och reaktionsblandningen upparbetades såsom beskrivits där. Den genom kolonnkromatografi på aluminiumoxid renade basen (2 g) löstes med 5 ml etanol under tillsats av 2,5 n HC1/etanol till precis sur reaktion och lösningen försattes till begynnande grumling med absolut eter. Den ut- kristalliserade hydrokloriden fick stå över natten i kylskåp, avsögs därefter, tvättades med etanol/eter och sist med eter. Efter torkning vid 80° erhöll man 1,2 g kristallisat med smältpunkten 20N - 2050, som inte ändrades efter omkristallisation ur etanol/eter.Example 11. 'N- (5-methyl-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure b) A 3.37 g (0,01 mol) of 14-hydroxy-7,8 -dihydro-norcodeinone hydrochloride was reacted analogously to Example 15 in 10 ml of 50% acetic acid with 1.1 g of 30 μl of formalin (0.11 moi C520) and 0.9 s (0.011 moi) s methylfuran and the reaction mixture were worked up as described therein. The base (2 g) purified by column chromatography on alumina was dissolved with 5 ml of ethanol with the addition of 2.5 n HCl / ethanol to a just acid reaction and the solution was added to the initial cloud with absolute ether. The crystallized hydrochloride was allowed to stand overnight in a refrigerator, then filtered off, washed with ethanol / ether and finally with ether. After drying at 80 °, 1.2 g of crystallisate with a melting point of 20N - 2050 were obtained, which did not change after recrystallization from ethanol / ether.

Exempel 12.Example 12.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande cl 3,38 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid löstes i absolut metanol och lösningen försattes med 0,5Ä g (0,0l mol) natriummetylat. Den efter indunstning erhållna återstoden bestod av 14-hydroxi-7,8-dihydro~norkodeinon och natriumklorid. Man försatte in- dunstningsàterstoden med 2 ml 98 %-ig myrsyra och upphettade produkten i oljebad under omröring och återflöde l5 minuter vid 1500; Därefter tillsatte man 1,2 g tiofen-2-aldehyd och upphettade ytterligare 30 minu- ter till 1500. Därefter kokades reaktionsblandningen med 50 ml 2 n HC1 15 minuter under återflöde, avkyldes därefter, gjordes ammoniakalisk och extraherades tre gånger med kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och.indunstades i vakuum. Åter- stoden löstes med 25 ml kloroform och lösningen renades_analogt med 7310781-5 14 exempel l a) genom kolonnkromatografi på aluminiumoxid och den renade substansen kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 1,9 g = 44 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 245 - 250°, efter omkristallisation ur etanol/eter 259 - 2600.N-Tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure c1 3.38 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride was dissolved in absolute methanol and the solution The residue obtained after evaporation consisted of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone and sodium chloride and the residue was evaporated with 0.5 ml of 98% formic acid and heated. the product in an oil bath with stirring and refluxing for 15 minutes at 1500. Then 1.2 g of thiophene-2-aldehyde were added and heated for a further 30 minutes to 1500. Then the reaction mixture was boiled with 50 ml of 2 n HCl for 15 minutes under reflux, then cooled The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 25 ml of chloroform and the solution was purified by analogy with Example 1a) by column chromatography on alumina and. it purified The substance was crystallized as hydrochloride. Yield 1.9 g = 44% of theory; mp 245 - 250 °, after recrystallization from ethanol / ether 259 - 2600.

Exempel 12.Example 12.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein ï¶L}g(0,06 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid hölls i 80 ml etylenglykol i närvaro av 2,5 g p-toluensulfonsyra 2 tim- mar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 80°. Därefter avkyldes reaktionsblandningen och nedrördes i 50 ml 2 n Na0H. Därvid kristallise- rades reaktionsprodukten. Den avsögs, tvättades flera gånger med vatten och torkades i luft och slutligen vid 800. Utbyte 17,5 g = 84,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2010.N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein (according to procedure d) a) 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein (0.06 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride was kept in 80 ml of ethylene glycol in the presence of 2.5 g of p-toluenesulfonic acid for 2 hours in vacuo (0.01 mm Hg) at a temperature of 80 °. Then the reaction mixture was cooled and stirred in 50 ml of 2 n NaOH. The reaction product crystallized. It was filtered off with suction, washed several times with water and dried in air and finally at 800. Yield 17.5 g = 84.5% of theory; melting point 2010.

Ett prov av 2,0 g löstes i etanol under tillsats av den beräknade mängden 2,5 n HCl/etanol och lösningen försattes med absolut eter till precis grumling. Hydrokloriden utkristalliserades, avsögs, tvättades med etanol/eter och sist med eter och torkades vid 80°. 2,0 g, smältpunkt 307°, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter. b) N-(2-furoyl)-14-hydroxi-7,8-díhydro-6,6-etylendioxi-desoxinor- kodein 6,9 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein löstes i 140 ml metanol och lösningen försattes under kraftig omröring med en lösning av 5 g kaliumkarbonat i 8 ml vatten. Till sus- pensionen satte man under omröring 2,88 g (0,022 mol) furan-2-karbonsyra- klorid inom ungefär 15 minuter i 5 portioner och omrörde därefter ytter- ligare 1 timme. Därefter indunstades blandningen och återstoden skakades i 50 ml kloroform och 25 ml vatten. Vattenfasen extraherades efter av- skiljning, ytterligare en gång med 25 ml kloroform. Klorcfcrmlösningarna förenades och tvättades i närvaro av is snabbt efter varandra med 25 ml 2 n H01, 25 ml vatten och 25 ml 1 n natriumvätekarbonat. Därefter torka- de man med natriumsulfat och indunstade i vakuum. Den av N-(2-furoyl)- -14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein bestående åter- stoden användes i nästa reaktionssteg utan ytterligare rening. Ett li- tet prov, kristalliserat ur vattenhaltig metanol, smälte vid l96°._ c) N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg löstes med 50 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen tilldroppades under omröring i en med is kyld suspension av 2,4 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydro- furan inom ungefär 30 minuter. Därefter avlägsnades isbadet, blandningen 7310781*5 15 omrördes ytterligare 50 minuter vid rumstemperatur och kokades slutligen 2 timmar under återflöde. Därefter kylde man åter med is, försatte lös- ningen under omröring droppvis med 6 ml vatten och tillförde sist 150 ml mättad diammoniumtartratlösning. Efter kraftig skakning i separertratt avskilde man den (övre) tetrahydrofuranfasen och indunstade den i vakuum.A sample of 2.0 g was dissolved in ethanol with the addition of the calculated amount of 2.5 n HCl / ethanol and the solution was added with absolute ether to precise turbidity. The hydrochloride was crystallized, filtered off with suction, washed with ethanol / ether and finally with ether and dried at 80 °. 2.0 g, m.p. 307 °, unchanged after recrystallization from ethanol / ether. b) N- (2-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodeine 6.9 g (0.02 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-6 .6-Ethylenedioxy-deoxynorcodein was dissolved in 140 ml of methanol and the solution was added with vigorous stirring to a solution of 5 g of potassium carbonate in 8 ml of water. To the suspension was added, stirring, 2.88 g (0.022 mol) of furan-2-carboxylic acid chloride within about 15 minutes in 5 portions and then stirred for a further 1 hour. Then the mixture was evaporated and the residue was shaken in 50 ml of chloroform and 25 ml of water. The aqueous phase was extracted after separation, once more with 25 ml of chloroform. The chlorine form solutions were combined and washed in the presence of ice rapidly one after the other with 25 ml of 2 n HO1, 25 ml of water and 25 ml of 1 n sodium bicarbonate. It was then dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue consisting of N- (2-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein was used in the next reaction step without further purification. A small sample, crystallized from aqueous methanol, melted at 196 DEG C. c) N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein The reaction product from the previous reaction step was dissolved with 50 ml of absolute tetrahydrofuran. and the solution was added dropwise with stirring to an ice-cooled suspension of 2.4 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran within about 30 minutes. Then the ice bath was removed, the mixture was stirred for another 50 minutes at room temperature and finally boiled for 2 hours under reflux. Then they were cooled again with ice, the solution was added dropwise with stirring with 6 ml of water and finally 150 ml of saturated diammonium tartrate solution were added. After vigorous shaking in the separatory funnel, the (upper) tetrahydrofuran phase was separated and evaporated in vacuo.

Vattenfasen extraherades med kloroform (50, 25 och 25 ml). Med de före- nade kloroformfaserna löste man indunstningsåterstoden av tetrahydro- furanfasen. Lösningen tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 45 ml metanol och 15 ml vatten. Kristallisatet avsögs och tvättades med en ringa mängd vattenhaltig metanol. Efter torkning i luft och därefter vid 80° erhöll man 7,5 g kristallisat, vilket motsvarade ett totalutbyte i reaktions- stegen b) och c) av 91,5 % av det teoretiska värdet. Substansen smälte vid 92 - 94°, efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol 99°.The aqueous phase was extracted with chloroform (50, 25 and 25 ml). With the combined chloroform phases, the evaporation residue of the tetrahydrofuran phase was dissolved. The solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 45 ml of methanol and 15 ml of water. The crystallizate was filtered off with suction and washed with a small amount of aqueous methanol. After drying in air and then at 80 °, 7.5 g of crystallisate were obtained, which corresponded to a total yield in reaction steps b) and c) of 91.5% of the theoretical value. The substance melted at 92-94 °, after recrystallization from aqueous methanol 99 °.

Exemgel 14.Example 14.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-norkodein (enligt förfarande d) a) N-(3-furoyl)~l4-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon 20,3 g (0,06 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid löstes i 350 ml metanol och lösningen försattes under kraftig omröring med 15 g kaliumkarbonat i 2% ml vatten. Till suspensionen satte man un- der omröring inom ungefär 15 minuter i 5 portioner totalt 8,7 g (0,066 mol) furan-3-karbonsyraklorid och omrörde därefter ytterligare l timme.N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxynorcodein (according to process d) a) N- (3-furoyl) -4-hydroxy-7,8-dihydro- norcodeinone 20.3 g (0.06 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride were dissolved in 350 ml of methanol and the solution was added with vigorous stirring with 15 g of potassium carbonate in 2% ml of water. To the suspension was added with stirring within about 15 minutes in 5 portions a total of 8.7 g (0.066 mol) of furan-3-carboxylic acid chloride and then stirred for a further 1 hour.

Därefter indunstade man och skakade återstoden med 100 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare en gäng med 50 ml kloroform. Man förenade kloroformextrakten och tvättade dem snabbt i närvaro av is efter varandra med 50 ml 2 n H01, 50 ml vatten och 50 ml l n natriumvätekarbonat. Därefter torkades lösningen med nat- riumsulfat och indunstades i vakuum. Man erhöll N~(3-furoyl)-l4~hydroxi- -7,8-dihydro-norkodeinon såsom en sirap (26,4 g), som utan ytterligare rening vidarebearbetades i nästa reaktionssteg. b) N-(5-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinor- kodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg hölls i 100 ml etylenglykol i närvaro av 2 g p-toluensulfonsyra 2 timmar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 800. Därefter avkyldes blandningen och inrördes i en lösning av 50 g natriumkarbonat i 90 ml vatten. Man extraherade med 100, 50 och 50 ml kloroform, tvättade de förenade kloro- formlösningarna med sodalösning och indunstade efter torkning med nat- riumsulfat i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 80 ml metanol.Then the residue was evaporated and the residue was shaken with 100 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase was separated and another batch was extracted with 50 ml of chloroform. The chloroform extracts were combined and washed rapidly in the presence of ice one after the other with 50 ml of 2 n HO1, 50 ml of water and 50 ml of 1 n sodium bicarbonate. Then the solution was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. N- (3-furoyl) -1,4-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone was obtained as a syrup (26.4 g), which was further processed in the next reaction step without further purification. b) N- (5-furoyl) -la-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodeine The reaction product from the previous reaction step was kept in 100 ml of ethylene glycol in the presence of 2 g of p-toluenesulfonic acid for 2 hours in vacuo (0.01 mm Hg) at a temperature of 800. Then the mixture was cooled and stirred in a solution of 50 g of sodium carbonate in 90 ml of water. Extract with 100, 50 and 50 ml of chloroform, wash the combined chloroform solutions with soda solution and evaporate to dryness with sodium sulfate in vacuo. The residue was crystallized from 80 ml of methanol.

Blandningen fick stå över natten i kylskåp, avsögs och tvättades med en c 7310781 -S 16 Z___"_W q“>m"___ ringa mängd metanol. Efter torkning 1 luft och sist vid 80° erhöll man 18,6 g kristallisat, vilket motsvarade ett totalutbyte över reaktions- stegen a) och b) av 73,5 % av det teoretiska värdet. Substansen smälte vid l62°. 5 c) N-(3-furylmetyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein 9,3 g (0,02l2 mol) N-(3-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxi-desoxinorkodein löstes i 150 ml absolut tetrahydrofuran. Lösningen indroppades inom ungefär l timme under omröring i en med is kyld suspen- sion av 2,6 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Därefter avlägsnades isbadet, blandningen omrördes ytterligare l timme vid rums- temperatur och kokades slutligen 2 timmar under återflöde. Bearbetningen skedde analogt med exempel 13 c). Genom kristallisation ur 100 ml meta- nol och 15 ml vatten erhöll man titelföreningen i ett utbyte av 7,2 g = 80 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l27°, efter omkristallisa- tion ur vattenhaltig metanol, l30°.The mixture was allowed to stand overnight in a refrigerator, filtered off with suction and washed with a small amount of methanol. After drying in air and finally at 80 °, 18.6 g of crystallisate were obtained, which corresponded to a total yield over reaction steps a) and b) of 73.5% of the theoretical value. The substance melted at 162 °. C) N- (3-furylmethyl) -la-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein 9.3 g (0.02l2 mol) N- (3-furoyl) -la- hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein was dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. The solution was added dropwise within about 1 hour with stirring in an ice-cooled suspension of 2.6 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the ice bath was removed, the mixture was stirred for a further 1 hour at room temperature and finally boiled for 2 hours under reflux. The processing was carried out analogously to Example 13 c). Crystallization from 100 ml of methanol and 15 ml of water gave the title compound in a yield of 7.2 g = 80% of theory; melting point 127 °, after recrystallization from aqueous methanol, 130 °.

Exemgel 15. A N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll man utgående från 6,9 g (o,o2 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 3,2 g.(0,022 mol) 3-metyl-furan-2-karbonsyraklorid mellanprodukten N-(5-mety1-2- -furoyl)-14-hydroxi-7,8~dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (smält- punkt 223° ur vattenhaltig metanol) och från denna genom reduktion med 2,4 g litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,7 g = 79 % ev det teoretiska värdet; emältpunkt lu4°, oförändrad efter om- kristallisation ur 40 ml dimetylformamid och 15 ml vatten.Example gel 15. A N- (5-methyl-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein (according to procedure d) Analogously to Example 13, starting from 6.9 g (0.2 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein and 3.2 g. (0.022 mol) 3-methyl-furan-2-carboxylic acid chloride the intermediate N- (5-methyl- 2--furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein (melting point 223 ° from aqueous methanol) and from this by reduction with 2.4 g of lithium aluminum hydride the title compound in a total yield of 6 , 7 g = 79% ev the theoretical value; melting point lu4 °, unchanged after recrystallization from 40 ml of dimethylformamide and 15 ml of water.

Exemgel 16. g N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendíoxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll man utgående fràn 6,9 g (0,02 mol) lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 3,2 g 2-me- tyl-3-furoylklorid mellanprodukten N-(2-metyl-3-furoyl)-l4-hydroxi~7,8- -dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (smältpunkt 2260 ur vattenhal- tig metanol) och ur denna genom reduktion med litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,05 g = 71,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 155°, oförändrad efter omkristallisation ur vatten~ haltig metanol.Example gel 16. g of N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein (according to procedure d) In analogy to Example 13, starting from 6, 9 g (0.02 mol) of 1H-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein and 3.2 g of 2-methyl-3-furoyl chloride intermediate N- (2-methyl-3-furoyl 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein (m.p. 2260 from aqueous methanol) and from this by reduction with lithium aluminum hydride the title compound in a total yield of 6.05 g = 71.5% of the theoretical value; melting point 155 °, unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Exemgel lI.Exemgel lI.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll men utgående från 6,9 g (o,Q2 mol) 7310781-5 ﬂ 1? lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 5,2 g tiofen- -2-karbonsyraklorid mellanprodukten N-(2-tenoyl)~l4-hydroxi-7j8-dihydro- -6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och ur denna genom reduktion med 2,4 g litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,Ä g = 75 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l25°, oförändrad efter omkristal~ lisation ur vattenhaltig metanol.N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein (according to procedure d) Analogously to Example 13 but starting from 6.9 g (0.2 mol) 7310781-5 ﬂ 1? 1α-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynorcodein and 5.2 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride the intermediate N- (2-tenoyl) -4-hydroxy-7,18-dihydro- -6,6- ethylenedioxide-deoxynorcodein and from this by reduction with 2.4 g of lithium aluminum hydride the title compound in a total yield of 6.1 g = 75% of theory; melting point 125 °, unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Exempel 18.Example 18.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propylendioxi~desoxinor- kodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 14 erhöll man utgående från lO,l5 g (0,03 mol) l4-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid och 4,35 g furan-3-karbon- syraklorid mellanprodukten N-(3-furoyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro~norkodei- non, som ketaliserades under användning av 50 ml propylenglykol och l g p-toluensulfonsyra till N-(5-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propy- lendioxi-desoxinorkodein. Med efterföljande reduktion med litiumalumi- niumhydrid erhöll man titelföreningen.N- (3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-propylenedioxy-deoxynorcodein (according to procedure d) In analogy to Example 14, starting from 10.5 g (0.03 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride and 4.35 g of furan-3-carboxylic acid chloride the intermediate N- (3-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone, which was ketalized using 50 ml of propylene glycol and 1 g of p-toluenesulfonic acid to N- (5-furoyl) -la-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-propylenedioxide-deoxynorcodein. Subsequent reduction with lithium aluminum hydride gave the title compound.

Exempel 12.Example 12.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) a) N-(5-furoyl)~14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon 5,45 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeincn-hydroklorid omsattes analogt med exempel 14 a) med l,ÄÄ g furan-3-karbonsyraklorid och reaktionsblandningen upparbetades sàscm där beskrivits. Man erhöll reaktionsprodukten såsom en sirap, som användes utan ytterligare rening i nästa reaktionssteg. b) N-(3-furoyl)~l4-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg löstes i 40 ml absolut metanol och lösningen försattes med 2 ml 72 %-ig perklorsyra och 20 ml ortomyrsyratrimetylester. Reaktionsblandningen fick stå 2 tim- mar vid rumstemperatur och infördes därefter i 150 ml mättad sodalösning.N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-dimethoxy-deoxynorcodein (according to process d) a) N- (5-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro- norcodeinone 5.45 g (0.01 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeincine hydrochloride were reacted analogously to Example 14 a) with 1,1 g of furan-3-carboxylic acid chloride and the reaction mixture was worked up as described. The reaction product was obtained as a syrup, which was used without further purification in the next reaction step. b) N- (3-furoyl) -4,4-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-dimethoxy-deoxynorcodein The reaction product from the previous reaction step was dissolved in 40 ml of absolute methanol and the solution was added with 2 ml of 72% perchloric acid and ml orthoformic acid trimethyl ester. The reaction mixture was allowed to stand for 2 hours at room temperature and then introduced into 150 ml of saturated soda solution.

Man extraherade 5 ml med vardera 50 ml kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Äterstoden användes utan ytterligare rening i nästa reaktions- steg. c ) N-(j-furylmetyi )-ili-hydroxaf?,S-dinydra-ó,6-dimetoxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg reducerades ana- logt med exempel 13 c) under användning av 1,2 g litiumaluminiumhydrid och reaktionsblandningen upparbetades såsom där beskrivits. Man erhöll titelföreningen.5 ml were extracted with 50 ml of chloroform each. The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was used without further purification in the next reaction step. c) N- (j-furylmethyl) -ili-hydroxaf?, S-dinydra-6,6-dimethoxy-deoxynorcodein The reaction product from the previous reaction step was reduced analogously to Example 13 c) using 1.2 g of lithium aluminum hydride and the reaction mixture was worked up as described therein. The title association was obtained.

Exempel 20.Example 20.

N-(5-furylmetyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dietoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande dl ?31Û'781-5 18' Analogt med exempel 19 a) erhöll man utgående från 3,45 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid och 1,44 g furan~3- -karbonsyraklorid mellanprodukten N-(3-furoyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro- -norkodeinon. Denna ketaliserades analogt med exempel 19 b) under an- vändning av 4O ml absolut etanol, 2 ml 72 %-ig perklorsyra och 20 ml ortomyrsyratrietylester, varvid man fick höja reaktionstiden till 24 timmar. Man bearbetade blandningen såsom där beskrivits och erhöll så- som reaktíonsprodukt N-(3-furoyl)-14-hydroxi-T,8-dihydro-6,6-dietoxi- -desoxinorkodein, som reducerades analogt med exempel 19 c). Man erhöll titelföreningen i ett totalutbyte av l,l g = 24 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 1l8°, oförändrad efter omkristallisation ur vatten~ haltig metanol.N- (5-furylmethyl) -la-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-diethoxy-deoxynorcodein (according to procedure dl? 31Û'781-5 18 'Analogous to Example 19 a) was obtained starting from 3.45 g (0.01 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride and 1.44 g of furan-3-carboxylic acid chloride the intermediate N- (3-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro- -norkodeinone. This was ketalized analogously to Example 19 b) using 40 ml of absolute ethanol, 2 ml of 72% perchloric acid and 20 ml of orthoformic acid triethyl ester, increasing the reaction time to 24 hours. The mixture was processed as described therein to obtain as reaction product N- (3-furoyl) -14-hydroxy-T, 8-dihydro-6,6-diethoxy-deoxynorcodein, which was reduced analogously to Example 19 c). The title compound was obtained in a total yield of 1.1 g = 24% of theory; melting point 18 °, unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Exempel 21.Example 21.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin (enligt förfarande d) a) N-(2-furoyl)414-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon 9,75 g (0,03 mol) 14-hydroxi-7,8-dinydro-normorfin-hydroklorid omsattes analogt med exempel 14 a) i 200 ml metanol i närvaro av 7,5 g kaliumkarbonat och 12 ml vatten med 4,3 g furan-2-karbonsyraklorid och re reaktionsblandningen bearbetades såsom där beskrivits. Man erhöll reak- tionsprodukten såsom en sirap (9 g). Ett litet prov kristalliserades ur ättixester; smäitpunxt 253°. b) N-(2-furoyl)-14-hydroxi~7,8-dihydro-6,6-etylendioxi~desoxinormorfin 3,0 g av den sirapsliknande reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg hölls i 15 ml etylenglykol i närvaro av 0,5 g p~to1uen- sulfonsyra 2 timmar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 800. Där- efter avkyldes blandningen och infördes i en lösning av 5 g soda i 50 ml vatten. Man extraherade tre gånger med kloroform (50, 25 och 25 ml), tvättade de förenade extrakten med 25 ml vatten, torkade med natrium- sulfat och indunstade i vakuum. Återstoden vidarebearbetades utan ytter- ligare rening i nästa reaktionssteg. W c) N-furfuryl-l4-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Återstoden från föregående reaktionssteg reducerades analogt med exempel 13 c) under användning av 1,2 g litiumaluminiumhydrid. Reduk- tionsprodukten isolerades såsom där beskrivits och kristalliserades ur vattenhaltig metanol. Totalutbyte 1,8 g = 43 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 22l°, oförändrad efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol. I Exempel 22.N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynormorphine (according to procedure d) a) N- (2-furoyl) 414-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone 9.75 g (0.03 mol) of 14-hydroxy-7,8-dinydro-normorphine hydrochloride was reacted analogously to Example 14 a) in 200 ml of methanol in the presence of 7.5 g of potassium carbonate and 12 ml of water with 4.3 g of furan-2 carbonic acid chloride and the reaction mixture were worked up as described therein. The reaction product was obtained as a syrup (9 g). A small sample was crystallized from ethyl acetate; melting point 253 °. b) N- (2-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynormorphine 3.0 g of the syrup-like reaction product from the previous reaction step were kept in 15 ml of ethylene glycol in the presence of 0.5 gp toluenesulfonic acid for 2 hours in vacuo (0.01 mm Hg) at a temperature of 800. Then the mixture was cooled and introduced into a solution of 5 g of soda in 50 ml of water. It was extracted three times with chloroform (50, 25 and 25 ml), the combined extracts were washed with 25 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was further processed without further purification in the next reaction step. W c) N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynormorphine The residue from the previous reaction step was reduced analogously to Example 13 c) using 1.2 g of lithium aluminum hydride. The reduction product was isolated as described there and crystallized from aqueous methanol. Total yield 1.8 g = 43% of theory; mp 221 °, unchanged after recrystallization from aqueous methanol. In Example 22.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Substansen framställdes analogt med exempel 21. Totalutbytet, 7310781-5 19 utgående från 13,0 g (0,04 mol) l4~hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon- -hydroklorid uppgick till 9,0 g = 55 % av det teoretiska värdet; smält- punkt 255°, efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol 258°.N- (3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynormorphine The substance was prepared analogously to Example 21. The total yield, starting from 13.0 g (0.04 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride amounted to 9.0 g = 55% of theory; melting point 255 °, after recrystallization from aqueous methanol 258 °.

Exemgel 25. _ N-(3-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande k) _ 3,7 g (0,0087 mol) N-(3-metyl-furfuryl)-l4-hydroxi-7,8-dihydro- -6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (jfr. exempel 15) kokades i 50 ml 2 n HC1 30 minuter under àterflöde. Efter kylning försattes blandningen med 15 ml konc. ammoniak och extraherades med kloroform (tre gånger vardera 25 ml). De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes med 40 ml etanol un- der tillsats av 4 ml 2,5 n etanolisk HCl och lösningen försattes med absolut eter till precis grumling. Hydrokloriden utkristalliserades och för fullständigandet av kristallisationen fick blandningen stå över natten i kylskåp. Därefter avsög man, tvättade med etanol/eter och sist med eter och torkade först i luft, därefter vid 80°. Utbyte 5,Ä g = 90 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2390, oförändrad efter omkristalli~ sation ur 50 ml metanol, 5 ml vatten och 100 ml eter.Example gel 25. N- (3-methyl-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to method k) 3.7 g (0.0087 mol) of N- (3-methyl- furfuryl) -4-hydroxy-7,8-dihydro--6,6-ethylenedioxide-deoxynorcodein (see Example 15) was boiled in 50 ml of 2 N HCl for 30 minutes under reflux. After cooling, the mixture was added with 15 ml of conc. ammonia and extracted with chloroform (three times 25 ml each). The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved with 40 ml of ethanol with the addition of 4 ml of 2.5 N ethanolic HCl and the solution was added with absolute ether to a fine cloud. The hydrochloride was crystallized out and to complete the crystallization the mixture was allowed to stand overnight in a refrigerator. Then they were filtered off, washed with ethanol / ether and finally with ether and dried first in air, then at 80 °. Yield 5, Ä g = 90% of the theoretical value; mp 2390, unchanged after recrystallization from 50 ml of methanol, 5 ml of water and 100 ml of ether.

Exempel 24.Example 24.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande k) Utgående från 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxí-7,8-dihydro-normorfin- -hydroklorid erhöll man analogt med exempel 21 genom omsättning med l,Ä4 g furan-2-karbonsyraklorid, ketalisering av omsättningsprodukten med etylenglykol och efterföljande reduktion med 1,2 g litiumaluminium- hydrid N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- normorfin såsom en sirapsliknande återstod. Denna underkastades analogt med exempel 40 en ketalspaltning med 2 n HCl och reaktionsproduktcn iso- lerades såsom där beskrivits som hydroklorid och kristalliserades. To- talutbyte 2,2 g = 54,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 25l°, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter.N- (3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to method k) Starting from 3.24 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride was obtained analogously to Example 21 by reaction with 1,4 g of furan-2-carbonic acid chloride, ketalization of the reaction product with ethylene glycol and subsequent reduction with 1.2 g of lithium aluminum hydride N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7 , 8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxy-mororphine as a syrup-like residue. This was subjected to a ketal cleavage with 2 n HCl in analogy to Example 40 and the reaction product was isolated as described there as hydrochloride and crystallized. Total yield 2.2 g = 54.5% of the theoretical value; mp 25l °, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Exemgel 25.Example 25.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande k) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Utgående från 6,5 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon- -hydroklorid erhöll man analogt med exempel 13 a) den önskade omsätt- ningsprodukten i ett utbyte av 4,1 g av den kristalliserade substansen genom att hälla blandningen i vatten. Genom extraktion av moderluten med kloroform-butanol 2:1 erhöll man efter tvättning av extraktet med '7310781-5 20 vatten, torkning med natriumsulfat och indunstning i vakuum ytterligare 2,5 g substans. Totalutbytet är nästan kvantitativt med 6,6 g; b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi- -desoxinormorfin 3,3 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8~dihydro-normorfinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 21 genom reaktion med 1,6 g 2~metyl-furan- -3-karbonsyraklorid, ketalisering av reaktionsprodukten och efterföljan- de reduktion med litiumaluminiumhydrid till N-(2-metyl-3-furylmetyl)- -14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin, som efter be- arbetning utföll såsom sirapsliknande återstod, vilken utan rening genom kristallisation åter omsattes i nästa reaktionssteg. c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfin Återstoden från föregående reaktionssteg underkastades analogt med exempel 40 en ketalspaltning med 2 n HCl. Den genom kloroformextrak- tion isolerade reaktionsprodukten kristalliserades ur 250 ml metanol och 100 ml vatten. Utbyte 2,7 g = 71 % över reaktionsstegen b) och c). Smält- punkt 229°, efter omkristallisation ur 150 ml metanol och 10 ml vatten 23o°.N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone (according to process k) a) 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynormorphine Starting from 6 5 g (0.02 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride were obtained analogously to Example 13 a) of the desired reaction product in a yield of 4.1 g of the crystallized substance by pour the mixture into water. Extraction of the mother liquor with chloroform-butanol 2: 1 gave, after washing the extract with water, drying over sodium sulphate and evaporation in vacuo an additional 2.5 g of substance. The total yield is almost quantitative with 6.6 g; b) N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynormorphine 3.3 g (0,01 mol) 14-hydroxy-7,8 dihydro-normorphinone hydrochloride was reacted analogously to Example 21 by reaction with 1.6 g of 2-methyl-furan-3-carboxylic acid chloride, ketalization of the reaction product and subsequent reduction with lithium aluminum hydride to N- (2-methyl-3-furylmethyl) - -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxynormorphine, which after processing precipitated as syrup-like residue, which was reactivated again in the next reaction step without purification by crystallization. c) N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphine The residue from the previous reaction step was subjected, by analogy to Example 40, to a ketal decomposition with 2 n HCl. The reaction product isolated by chloroform extraction was crystallized from 250 ml of methanol and 100 ml of water. Yield 2.7 g = 71% over reaction steps b) and c). Melting point 229 °, after recrystallization from 150 ml of methanol and 10 ml of water 23o °.

Exemgel 26.Example 26.

N-(3-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande k) Utgående från 3,3 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxi-desoxinormorfin erhöll man analogt med exempel 42 titelföreningen i ett utbyte av 2,5 g = 65,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 263° (ur toluen). Smältpunkten förändrades icke efter omkristallisation ur toluen.N- (3-methyl-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone (according to method k) Starting from 3.3 g (0.0l mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-6, 6-Ethylenedioxy-deoxynormorphine was obtained analogously to Example 42 the title compound in a yield of 2.5 g = 65.5% of the theoretical value; melting point 263 ° (from toluene). The melting point did not change after recrystallization from toluene.

Exemnel 27.Example 27.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin (enligt förfarande n) 8,4 g (0,02 mol) N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro~normorfinon- -hydroklorid (exempel 2) hölls i 30 ml etylenglykol i närvaro av 2,0 g p-toluensulfonsyra i ett vakuum av 0,01 mm Hg 2 timmar vid en tempera- tur av 80°. Därefter avkyldes blandningen och nedrördes i 40 ml 2 n ammoniak. Därvid kristalliserades reaktionsprodukten. Den avsögs och tvättades med vatten. Efter torkning i luft och därefter vid 80° erhöll man 6,6 g av titelföreningen, vilket motsvarade ett utbyte av 77 % av det teoretiska värdet. Smältpunkt l9l°, oförändrad efter omkristaliisa- tion ur metanol/vatten. V Exemgel 28.N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxynormorphine (according to process n) 8.4 g (0.02 mol) of N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro- normorphinone hydrochloride (Example 2) was kept in 30 ml of ethylene glycol in the presence of 2.0 g of p-toluenesulfonic acid in a vacuum of 0.01 mm Hg for 2 hours at a temperature of 80 °. The mixture was then cooled and stirred in 40 ml of 2 n ammonia. The reaction product crystallized. It was filtered off and washed with water. After drying in air and then at 80 °, 6.6 g of the title compound were obtained, which corresponded to a yield of 77% of theory. Melting point 191 °, unchanged after recrystallization from methanol / water. V Exemgel 28.

N-(3-furylmetyl)-14-acetoxi-7,8-dihydro-ncrkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande o) - 2,7 g (0,0645 mol) N-(3-furylmetyl)-l4~hydroxi-7,8-dihydro-nor- 7310781-5 2I kodeinon-hydroklorid skakades för att överföras i basen med 100 ml klo- roform och 50 ml 2 n ammoniak. Kloroformfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades med natríumsulfat och indunstades 1 vakuum. Återstoden upphettades med 9 ml ättiksyraanhydrid 15 minuter på kokande vattenbad.N- (3-furylmethyl) -14-acetoxy-7,8-dihydro-n-codeineinone hydrochloride (according to process o) - 2.7 g (0.0645 mol) of N- (3-furylmethyl) -1,4-hydroxy-7 , 8-dihydro-nor-7310781-5 2I codeinone hydrochloride was shaken to be transferred to the base with 100 ml of chloroform and 50 ml of 2 n ammonia. The chloroform phase was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was heated with 9 ml of acetic anhydride for 15 minutes on a boiling water bath.

Därefter indunstades blandningen i vakuum och återstoden skakades med 30 ml kloroform och isvatten under tillsats av ammoniak till pH 7. Man skakade så länge att pH~värdet 7 kvarstod. Därefter avskildes kloroform- fasen, tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd metanol under tillsats av H01/etanol till pH 6 och lösningen försattes med absolut eter till pre- cis grumling. Ur blandningen utkristalliserades hydrokloriden, som fick stå över natten i kylskåp, avsögs därefter och tvättades med etanol/eter och sist med eter. Utbyte 1,9 g = 61,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 100 ~ lO3°, oförändrad efter omkristallisation ur metanol/, eter.Then the mixture was evaporated in vacuo and the residue was shaken with 30 ml of chloroform and ice water with the addition of ammonia to pH 7. Shake until the pH value 7 remained. The chloroform phase was then separated, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of methanol while adding H01 / ethanol to pH 6 and the solution was added with absolute ether to precise turbidity. From the mixture, the hydrochloride crystallized out, which was allowed to stand overnight in a refrigerator, then filtered off with suction and washed with ethanol / ether and finally with ether. Yield 1.9 g = 61.5% of theory; melting point 100 ~ 10 3 °, unchanged after recrystallization from methanol / ether.

Exemgel 29.Example 29.

N-furfuryl-14-acetoxi-7,8-dihydro-norkodeinon (enligt förfarande gl Utgående från 4,2 g (0,0l mol) N-furfuryl-lﬂ-hydroxi-7,8-dihydro- -norkodeinon-hydroklorid erhöll man analogt med exempel H7 titelföre- ningen sàsom indunstningsàterstod av kloroformextraktet. Återstoden kristalliserades ur etanol. Utbyte 3,1 g = 75 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 202 - 2030. Ett ur etanol omkristalliserat prov smälte vid 2o3°.N-furfuryl-14-acetoxy-7,8-dihydro-norcodeinone (according to procedure gl Starting from 4.2 g (0.0l mol) of N-furfuryl-1ﬂ-hydroxy-7,8-dihydro--norcodeinone hydrochloride obtained by analogy with Example H7 the title compound as evaporation residue of the chloroform extract The residue was crystallized from ethanol Yield 3.1 g = 75% of theory, melting point 202 - 2030. A sample recrystallized from ethanol melted at 20 ° C.

Exemgel :Q N-(3-furylmetyl)-05-acetyl-14-acetoxi-7,8~dihydro-normorfinon (enligt förfarande o) 0,5 g (o,oo124 mel) N-(5-furyimetyi)-ih-hyar0xi-7,8-a1nydro- -normorfinon-hydroklorid överfördes analogt med exempel 47 till basen och acetylerades med 5 ml acetanhydrid. Bearbetningen skedde sàsom där beskrivits. Man erhöll reaktionsprodukten genom kristallisation ur iso- propanol i ren form. Utbyte 0,4 g = 71,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l80°, oförändrad efter omkristallisation ur isopropanol.Example gel: Q N- (3-furylmethyl) -05-acetyl-14-acetoxy-7,8-dihydromorphoronone (according to procedure o) 0.5 g (0.6412 ml) N- (5-furymethyl) -ih -Hyroxy-7,8-alydro- -normorphinone hydrochloride was transferred analogously to Example 47 to the base and acetylated with 5 ml of acetane anhydride. The processing took place as described there. The reaction product was obtained by crystallization from isopropanol in pure form. Yield 0.4 g = 71.5% of the theoretical value; melting point 180 °, unchanged after recrystallization from isopropanol.

Exemgel 31.Exemgel 31.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propylendioxi-desoxinor- morfin (enligt förfarande n) 1,85 g (0,005 mol) N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-nor- morfinon kokades i 20 ml absolut bensen med 1,0 g 1,3-propylenglykol och 1,72 g p-toluensulfonsyra N timmar under återflöde och under avskilj- ning av reaktionsvattnet genom azeotrop destillation. Därefter indunsta- des blandningen i vakuum och återstoden renades analogt med exempel l genom kolonnkromatografi pà 200 g kiselgel. Den renade substansen kris- talliserades ur vattenhaltig metanol. Utbyte 1,2 G = 55 % av det.t°°re' 131o7e1-s tiska värdet; smaitpunkt 223°.N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-propylenedioxide-deoxynormorphine (according to process n) 1.85 g (0.005 mol) of N- (3-furylmethyl) -14- hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone was boiled in 20 ml of absolute benzene with 1.0 g of 1,3-propylene glycol and 1.72 g of p-toluenesulfonic acid N hours under reflux and while separating the reaction water by azeotropic distillation. Then the mixture was evaporated in vacuo and the residue was purified analogously to Example 1 by column chromatography on 200 g of silica gel. The purified substance crystallized from aqueous methanol. Yield 1.2 G = 55% of the .t °° re '131o7e1-stic value; melting point 223 °.

Exemgel 32.Exemgel 32.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande nl__ . 1,7 g (0,0053 mol) N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon- -hydroklorid löstes i 16 ml absolut metanol och lösningen försattes med 0,8 ml 72 %-ig perklorsyra och 8,0 ml ortomyrsyratrimetylester. Reak- tionsblandningen fick stå över natten under utestängande av fuktighet.N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-dimethoxy-deoxynorcodein (according to procedure nl. 1.7 g (0.0053 mol) N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro- norkodeinone hydrochloride was dissolved in 16 ml of absolute methanol and the solution was added with 0.8 ml of 72% perchloric acid and 8.0 ml of orthoformic acid trimethyl ester, and the reaction mixture was allowed to stand overnight with the exclusion of moisture.

Därefter hälldes blandningen i 50 ml mättad natriumvätekarbonatlösning och extraherades tre gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 20 ml metanol och 5 ml vatten. Utbyte 1,1 g = 73,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l28°, oförändrad efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol.Then the mixture was poured into 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with 25 ml of chloroform each. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 20 ml of methanol and 5 ml of water. Yield 1.1 g = 73.5% of the theoretical value; melting point 120 °, unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Exemgel 23. _ N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande d genom reduktion av tioamiden) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin. 6,48 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro~6,6-ety1endioxi~desoxi- ~normorfin-hydroklorid, 40 ml etylenglykol, 0,5 g p-toluensulfonsyra och 50 ml absolut bensen kokades under avskiljning av reaktionsvattnet 2 timmar under återflöde. Därefter avlägsnades bensenen i vakuum vid ca 500. Den kvarblivande sirapen bestod av etylendioxiföreningen, löst i etylenglykol. 5 b) 03,N-di-(5-furoyl)-14-hydroxi~7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- normorfin Produkten från föregående reaktionssteg löstes i 45 ml absolut metylenklorid under tillsats av 1,62 ml trietylamin och lösningen för- sattes under en tidsperiod av 15 minuter under omröring med 5,75 g (0,044 mol) furan-5-karbonsyraklorid i 25 ml absolut metylenklorid.Example Gel 23. N- (3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydromorphormone hydrochloride (according to procedure d by reduction of the thioamide) a) 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6- ethylenedioxide-deoxynormorphine. 6.48 g (0.02 mol) of 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-deoxy-normorphine hydrochloride, 40 ml of ethylene glycol, 0.5 g of p-toluenesulfonic acid and 50 ml of absolute benzene were boiled. while separating the reaction water for 2 hours under reflux. Then the benzene was removed in vacuo at about 500. The remaining syrup consisted of the ethylenedioxy compound, dissolved in ethylene glycol. B) 03, N-di- (5-furoyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxide-deoxymorphine The product from the previous reaction step was dissolved in 45 ml of absolute methylene chloride with the addition of 1.62 ml of triethylamine and the solution was added over a period of 15 minutes with stirring with 5.75 g (0.044 mol) of furan-5-carboxylic acid chloride in 25 ml of absolute methylene chloride.

Reaktionsblandningen kokades 4 timmar under áterflöde, avkyldes därefter och tvättades därefter i närvaro av is i tur och ordning med två gånger om vardera 20 ml 2 n HCl och tre gånger om vardera 20 ml vatten. Mety- lenkloridlösningen torkades med natriumsulfat och indunstades i rota- tionsindunstare i vakuum. Återstod: 10,4 g gul olja. c) O3-(5-furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxinormorfin Produkten från föregående reaktionssteg löstes med 100 ml absolut pyridin och lösningen kokades efter tillsats av 2,56 g fosforpentasulfid 5 timmar under àterflöde. Pyridinen avlägsnades i vakuum i rotations- indunstare och indunstningsâterstoden skakades med 100 ml metylenklorid och 100 ml vatten. Den avskilda vattenfasen extraherades ytterligare en 7310781-5 gång med 50 ml metylenklorid. De förenade metylenkloridlösningarna tvät- tades i närvaro av is i tur och ordning med 50 ml 2 n HCl och tre gånger med vardera 50 ml vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstade man i rotationsindunstare i vakuum. Återstod: 10 g gul olja. d) N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-normorfin Produkten från föregående reaktionssteg (5,0 g) löstes med 60 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen indroppades under omröring i en med is kyld suspension av 0,76 g LíAlH4 i 20 ml absolut tetrahydrofuran.The reaction mixture was boiled for 4 hours under reflux, then cooled and then washed in the presence of ice in turn twice with 20 ml of 2 n HCl each and three times with 20 ml of water each. The methylene chloride solution was dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator in vacuo. Remaining: 10.4 g yellow oil. c) O3- (5-furoyl) -N- (5-thiofuroyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxynormorphine The product from the previous reaction step was dissolved with 100 ml of absolute pyridine and the solution was boiled after addition of 2.56 g of phosphorus pentasulfide for 5 hours under reflux. The pyridine was removed in vacuo on a rotary evaporator and the evaporation residue was shaken with 100 ml of methylene chloride and 100 ml of water. The separated aqueous phase was extracted once more with 50 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride solutions were washed in the presence of ice successively with 50 ml of 2 n HCl and three times with 50 ml of water each. After drying over sodium sulphate, it was evaporated on a rotary evaporator in vacuo. Remaining: 10 g yellow oil. d) N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxymorphorphine The product from the previous reaction step (5.0 g) was dissolved with 60 ml of absolute tetrahydrofuran and the solution was added dropwise with stirring to a ice-cooled suspension of 0.76 g of LiAlH4 in 20 ml of absolute tetrahydrofuran.

När isbadet avlägsnats omrörde man 50 minuter vid rumstemperatur och kokade därefter blandningen 2 timmar under återflöde. Bearbetningen av reaktionsblandningen skedde analogt med exempel 15 c). Indunstningsàter- stoden av kloroformextraktet vidareomsattes i nästa reaktionssteg. e) N-(5-furylmetyl)-lü~hydroxi-7,8-dihydro-normorf1non~hydroklorid Produkten från föregående reaktionssteg kokades till ketalspalt- ning 50 minuter med 50 ml 2 n HCl under àterflöde. Efter avkylning gjor- des reaktionsblandningen ammoniakalisk och extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Den såsom indunstningsåterstod erhållna råprodukten renades analogt med exempel 1 genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid.After the ice bath was removed, the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes and then the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was processed analogously to Example 15 c). The evaporation residue of the chloroform extract was further reacted in the next reaction step. e) N- (5-furylmethyl) -luorohydroxy-7,8-dihydromorphormonone hydrochloride The product from the previous reaction step was boiled to ketal decomposition for 50 minutes with 50 ml of 2 n HCl under reflux. After cooling, the reaction mixture was made ammoniacal and extracted three times with 50 ml of chloroform each. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product obtained as evaporation residue was purified analogously to Example 1 by chromatography on silica gel and crystallized as hydrochloride.

Utbyte 1,1 g, smältpunkt 229 - 2500. Efter omkristallisation ur 25 ml etanol, l ml vatten och 25 ml eter smälte substansen vid 250 - 2510.Yield 1.1 g, melting point 229 - 2500. After recrystallization from 25 ml of ethanol, 1 ml of water and 25 ml of ether, the substance melted at 250 - 2510.

Exemgel 54.Example 54.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande e) a) 03-(5-furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-l4~hydroxi-7,8-dihydro-6,6~etylen- dioxi-normorfin~metojodid 5 g 03-(furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-lä-hydroxi-7,8~dihydro-6,6-ety- lendioxi~normorfin (jfr. exempel 55 c)) löstes 1 60 ml absolut aceton och kokades efter tillsats av 5 ml metyljodid 2 timmar under återflöde.N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to process e) a) O 3 - (5-furoyl) -N- (5-thiofuroyl) -14-hydroxy-7, 8-Dihydro-6,6-ethylene-dioxy-normorphine-methiodide 5 g 03- (furoyl) -N- (5-thiofuroyl) -la-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylenedioxy-normorphine (cf. Example 55 c)) was dissolved in 60 ml of absolute acetone and boiled after the addition of 5 ml of methyl iodide for 2 hours under reflux.

Därvid färgades reaktionsblandningen mörkröd och kristaller avskildes ur reaktionsprodukten. Efter avkylning omsattes blandningen såsmåningom med 180 ml absolut eter och fick stå över natten i kylskåp, Därefter avsögs kristallisatet, tvättades med absolut eter och torkades i exsicka- tor över P205. Utbyte 5,9 g, smältpunkt 158 - l6l°. Ett ur aceton/eter omkrïstaiiiserat prov smälte vid 160 - 162°. b) N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid Till en lösning av l g natriumborhydrid i 10 ml vatten och 20 ml etanol tillsattes 5,Ä g av produkten från föregående reaktionssteg under omröring inom 5 minuter portionsvis. Temperaturen steg därvid från 25° till 50°. För att göra omsättningen fullständig omrörde man ytterligare l timme. Därefter tillsatte man 50 ml 2 n HCl för 0-acyl- och ketalspalt- 7310781-5 2% ning och kokade 30 minuter under återflöde. Blandningen avkyldes, gjor- des ammoniakalisk och extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloro- form. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i rotationsindunstare 1 vakuum. Återstoden renades analogt med exempel l b) genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,6 g, smältpunkt 229 - 2300.The reaction mixture was colored dark red and crystals separated from the reaction product. After cooling, the mixture was gradually reacted with 180 ml of absolute ether and allowed to stand overnight in a refrigerator. The crystallizate was then filtered off with suction, washed with absolute ether and dried in a desiccator over P2 O5. Yield 5.9 g, m.p. 158 DEG-16 DEG. A sample recrystallized from acetone / ether melted at 160 DEG-162 DEG. b) N- (5-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride To a solution of 1 g of sodium borohydride in 10 ml of water and 20 ml of ethanol was added 5 g of the product from the previous reaction step with stirring within 5 minutes portionwise. The temperature then rose from 25 ° to 50 °. To make the turnover complete, stir for another hour. Then 50 ml of 2 n HCl for 0-acyl and ketal cleavage were added and boiled for 30 minutes under reflux. The mixture was cooled, made ammoniacal and extracted three times with 50 ml of chloroform each. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator in vacuo. The residue was purified analogously to Example 1 b) by chromatography on silica gel and crystallized as hydrochloride. Yield 0.6 g, melting point 229 - 2300.

Efter omkristallisation analogt med exempel 53 e) smälte substansen vid 2319.After recrystallization analogous to Example 53 e) the substance melted at 2319.

Exempel 35.Example 35.

N-furfury1~14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-nyaroxiorid (enligt förfarande f) a) N-(5-karbometoxi-furfuryl)-lä-hydroxi-7,8-dihydró-norkodeinon- -hydroklorid 3,38 g (0,01 moi) ih-nydroxi-7,8-ainydro-norxoaelnon-nydrokloria omsattes i dimetylformamid/tetrahydrofuran i närvaro av 2,1 g natrium- vätekarbonat med 1,92 g 5-karbometoxi-furfurylklorid (5 timmar, reak- tionsblandning analogt med exempel 2) och reaktionsprodukten kristalli- serades såsom hydroklorid. 4,0 g = 84 % av det teoretiska värdet; smält- punkt l6Ä°. b) N-(5-karboxi-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-díhydro-norkodeinon Genom förtvålning av 2,0 g av produkten från föregående reaktions- steg erhöll man genom 2 timmars kokning med 20 ml 2 n Na0H under åter- flöde N-(5-karboxi-furfuryl)-föreningen. Denna isolerades genom fällning vid pH 6,5. Utbyte 1,6 g = 87 %. Smältpunkt 300°, sönderdelning. dc) N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid. 1,5 g 2-(5-karboxi-furfuryl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodelnon, 0,75 g kopparpulver och 15 ml kinolin upphettades i oljebad med tempera- turen 225° under 15 minuter. Därefter avlägsnades kinolinet genom des- tillation i vattenånga och återstoden avlägsnades och fördelades mellan vatten och kloroform. Kloroformfasen avskildes, vattenfasen extraherades ytterligare två gånger med Kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel l genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,1 g. Smält- punkt 245°.N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinone-nyaroxyoride (according to process f) a) N- (5-carbomethoxy-furfuryl) -la-hydroxy-7,8-dihydron-norcodeine-hydrochloride 3, 38 g (0.01 mol) of 1H-hydroxy-7,8-aminodynoroxoaelnone hydrochloride were reacted in dimethylformamide / tetrahydrofuran in the presence of 2.1 g of sodium bicarbonate with 1.92 g of 5-carbomethoxy-furfuryl chloride (5 hours, reaction mixture analogous to Example 2) and the reaction product was crystallized as hydrochloride. 4.0 g = 84% of theory; melting point l6Ä °. b) N- (5-Carboxy-furfuryl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone By saponification of 2.0 g of the product from the previous reaction step, by boiling for 2 hours with 20 ml of 2 n NaOH under reflux The N- (5-carboxy-furfuryl) compound. This was isolated by precipitation at pH 6.5. Yield 1.6 g = 87%. Melting point 300 °, decomposition. dc) N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride. 1.5 g of 2- (5-carboxy-furfuryl) -la-hydroxy-7,8-dihydronorcodelnone, 0.75 g of copper powder and 15 ml of quinoline were heated in an oil bath at a temperature of 225 ° for 15 minutes. Thereafter, the quinoline was removed by distillation in water vapor and the residue was removed and partitioned between water and chloroform. The chloroform phase was separated, the aqueous phase was extracted twice more with chloroform. The combined chloroform solutions were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified analogously to Example 1 by chromatography on silica gel and crystallized as hydrochloride. Yield 0.1 g. Melting point 245 °.

Exempel Q6.Example Q6.

N-(3-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-metansulfonat (enligt förfarande g) _ a) N-QR-fenyletyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon 3,2H g (0,01 mol) lﬂ-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid upphettades 1 40 ml absolut dimetylformamid i närvaro av 2,1 g natrium- 7310781 -5 25 vätekarbonat med 2,04 g 0-fenyletylbromid 4 timmar under omröring vid 60°. Reaktionsblandningen índunstades i rotationsförångare i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel 1 a) genom kromatografi på alu- miniumoxid. De såsom ren reaktionsprodukt erhållna fraktionerna förenades och indunstades i rotationsföràngare i vakuum. b) N-(ß-fenyletyl)-N-(3-tienylmetyl)-lÄ-hydroxi-7,8-dlhydro- -normorfinonium-bromid 0 Produkten från föregående reaktionssteg löstes i 60 ml absolut nitrometan och lösningen kokades under tillsats av 1,95 g (0,0ll mol) 3-brommetyl~tiofen 60 timmar under àterflöde. Nitrometanen avlägsnades i rotationsförångare i vakuum. Indunstningsåterstoden kristalliserades genom sönderdelning med aoeton. Kristallisatet avsögs och tvättades med aceton. Utbyte 2,0 g, smältpunkt 287 - 289° (efter torkning vid 800). o) N-(5-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfínon-metansulfo- nat 6 Produkten från föregående reaktionssteg (2,0 g) kokades med 60 ml 3 n NaOH 2 timmar under återflöde. Efter avkylning surgjordes produkten med HCl och därefter gjordes den ammoniakalisk. Man extraherade tre gånger med vardera 20 ml kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum i rotations- förångare. Återstoden renades analogt med exempel l a) genom kromatogra- fi på alumíniumoxid och kristalliserades såsom metansulfonat. Utbyte 0,7 g, smältpunkt 3l7°, efter omkristallisation ur alkohol/eter 3190.N- (3-thienylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone methanesulfonate (according to process g) - a) N-QR-phenylethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone 3,2H g (0.01 mol) of 1H-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride was heated in 40 ml of absolute dimethylformamide in the presence of 2.1 g of sodium bicarbonate with 2.04 g of 0-phenylethyl bromide for 4 hours. while stirring at 60 °. The reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator in vacuo. The residue was purified analogously to Example 1 a) by chromatography on alumina. The fractions obtained as pure reaction product were combined and evaporated in rotary evaporators in vacuo. b) N- (β-Phenylethyl) -N- (3-thienylmethyl) -1H-hydroxy-7,8-dihydro--normorphinonium bromide The product from the previous reaction step was dissolved in 60 ml of absolute nitromethane and the solution was boiled with the addition of 1 95 g (0.0 μl mol) of 3-bromomethyl-thiophene 60 hours under reflux. The nitromethane was removed in a rotary evaporator in vacuo. The evaporation residue was crystallized by decomposition with acetone. The crystallizate was filtered off with suction and washed with acetone. Yield 2.0 g, melting point 287 - 289 ° (after drying at 800). o) N- (5-thienylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone methanesulfonate 6 The product from the previous reaction step (2.0 g) was boiled with 60 ml of 3 n NaOH for 2 hours under reflux. After cooling, the product was acidified with HCl and then made ammoniacal. It was extracted three times with 20 ml of chloroform each. The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The residue was purified analogously to Example 1a) by chromatography on alumina and crystallized as methanesulfonate. Yield 0.7 g, melting point 317 °, after recrystallization from alcohol / ether 3190.

Exempel 21.Example 21.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande h) a) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-nortebain 6,68 g (0,02 mol) nortebain-hydroklorid, Ä,2 g natriumvätekarbo- nat och 2,9 g (0,022 mol) 2-metyl-3-klormetyl-furan kokades med 18 ml absolut dimetylformamid och 50 ml absolut tetrahydrofuran U timmar under återflöde. Upparbetningen av reaktionsblandningen och reningen av reak- tionsprodukten genom kromatografi på aluminiumoxid skedde analogt med exempel 1 a). Kristallisationen av den renade basen ur metanol/vatten gav N-(2-metyl-5-furylmetyl)-nortebain i ett utbyte av 6,0 g med en smäitpunxt av 1519. b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-norkodeinon Produkten från föregående reaktionssteg (6,0 g) löstes med 20 ml isättika och lösningen försattes under omröring inom loppet av 16 timmar vid 40° med 2,64 ml 30 %-ig väteperoxid. Därefter indunstades reaktions- blandningen i rotationsföràngare i vakuum. Indunstningsàterstoden skaka- des med 50 ml vatten och 50 ml kloroform under tillsats av ammoniak till 7310781 -5 26 ammoniakalisk reaktion. Det avskilda vattenskiktet extraherades ytter- ligare en.gång med 25 ml kloroform. Man förenade kloroformextrakten, tvättade dem med vatten, torkade med natriumsulfat och indunstade 1 ' rotationsförångare 1 vakuum. Indunstningsåterstoden löstes med 200 ml kloroform och lösningen kromatograferades analogt med exempel 1 a) på 50 g aluminiumoxid (aktivitet II). Fraktionerna med de rena substanserna förenades och índunstades i vakuum. Indunstningsàterstoden gav efter kristallisation ur 50 ml metanol och 10 ml vatten, 2,4 g N-(2-metyl-3- -furylmetyl)-14-hydroxi-norkodeinon med en smältpunkt av 1560. c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon- -hydroklorid 1,2 g (0,00505 mol) av produkten från föregående reaktionssteg löstes i 100 ml metanol och hydrerades i närvaro av 0,5 g 5 %-ig Pd/kol vid normaltryck. När den beräknade mängden väte upptagits (ca 10 minuters reaktionstid vid rumstemperatur) avbröts hydreringen (70 ml H2). Kata- lysatorn avlägsnades genom filtrering av lösningen över kiselgur och filtratet indunstades. Indunstningsàterstoden kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,7 g. Smältpunkt 2720, oförändrad efter omkristal- lisation ur etanol/eter. 5 Exempel 28.N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure h) a) N- (2-methyl-3-furylmethyl) -nortebain 6.68 g ( 0.02 mol) of nortebain hydrochloride, Ä, 2 g of sodium bicarbonate and 2.9 g (0.022 mol) of 2-methyl-3-chloromethyl-furan were boiled with 18 ml of absolute dimethylformamide and 50 ml of absolute tetrahydrofuran for U hours under reflux. The reaction mixture was worked up and the reaction product was purified by chromatography on alumina analogously to Example 1 a). The crystallization of the purified base from methanol / water gave N- (2-methyl-5-furylmethyl) -nortebain in a yield of 6.0 g with a melting point of 1519. b) N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxy-norcodeinone The product from the previous reaction step (6.0 g) was dissolved with 20 ml of glacial acetic acid and the solution was added with stirring over 16 hours at 40 ° with 2.64 ml of 30% hydrogen peroxide. Then the reaction mixture was evaporated in a rotary evaporator in vacuo. The evaporation residue was shaken with 50 ml of water and 50 ml of chloroform while adding ammonia to the ammoniacal reaction. The separated aqueous layer was extracted once more with 25 ml of chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator in vacuo. The evaporation residue was dissolved with 200 ml of chloroform and the solution was chromatographed analogously to Example 1 a) on 50 g of alumina (activity II). The fractions with the pure substances were combined and evaporated in vacuo. After crystallization from 50 ml of methanol and 10 ml of water, the evaporation residue gave 2.4 g of N- (2-methyl-3-furylmethyl) -14-hydroxynorcodeinone, m.p. 1560. c) N- (2-methyl- 3-Furylmethyl) -14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride 1.2 g (0.00505 mol) of the product from the previous reaction step were dissolved in 100 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 0.5 g of 5% -ig Pd / carbon at normal pressure. When the calculated amount of hydrogen was taken up (about 10 minutes reaction time at room temperature), the hydrogenation was stopped (70 ml H2). The catalyst was removed by filtration of the solution over kieselguhr and the filtrate was evaporated. The evaporation residue was crystallized as hydrochloride. Yield 0.7 g. Melting point 2720, unchanged after recrystallization from ethanol / ether. Example 28.

N-furfuryl-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande l) 100 mg N-furfuryl-14-acetoxi-7,8-dihydro-norkodeinon kokades med 2 ml metanol och 2 ml 2 n NaOH 20 minuter under återflöde. Därefter ut- späddes blandningen med vatten och försattes med 5 ml 2 n ammoniumklorid.N-furfuryl-1α-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride (according to procedure 1) 100 mg of N-furfuryl-14-acetoxy-7,8-dihydronorcodeinone were boiled with 2 ml of methanol and 2 ml of 2N NaOH 20 minutes under reflux. Then the mixture was diluted with water and added with 5 ml of 2 n ammonium chloride.

Man extraherade tre gånger med vardera 10 ml klorofcrm, tvättade de förenade extrakten med vatten, torkade med natriumsulfat och indunstade i vakuum. Indunstningsåterstoden renades analogt med exempel l a) på aluminiumoxid och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 60 mg, smäitpunkt 245°..It was extracted three times with 10 ml of chloroform each, the combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue was purified analogously to Example 1a) on alumina and crystallized as hydrochloride. Yield 60 mg, melting point 245 ° ..

Exempel 39.Example 39.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande m)_ 0,2 g N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid sammansmältes med 2 g pyridin-hydroklorid i oljebad och hölls 45 minuter vid denna temperatur. Efter avkylning försattes blandningen med 20 ml vatten och 4 g soda och destillerades med vattenånga, för att avlägsna pyridinen. Den därvid såsom olja avskilda reaktionsprodukten avskildes genom extraktion tre gånger med kloroform. De förenade kloroformlös- ningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunsta- des i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel 1 a) genom kromato- . grafi på aluminiumoxid och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 7310781-5 P7 0,1 5, smültpunkt CES - ?58°, efter omkristallísation ur etanol/eter 259 - 26o°.N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride (according to procedure m) - 0.2 g of N-tenyl-14-hydroxy-7,8-dihydronorcodeinone hydrochloride was melted with 2 g of pyridine- hydrochloride in an oil bath and kept at this temperature for 45 minutes. After cooling, the mixture was added with 20 ml of water and 4 g of soda and distilled with water vapor, to remove the pyridine. The reaction product thus separated as oil was separated by extraction three times with chloroform. The combined chloroform solutions were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified analogously to Example 1 a) by chromatography. alumina and crystallized as hydrochloride. Yield 7310781-5 P7 0.1 5, melting point CES -? 58 °, after recrystallization from ethanol / ether 259 - 26o °.

Exemocl ÄO.Exemocl ÄO.

N-(É-tíenylmetylÉ-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodelnon-hydrokloríd (enlíat förfarande p) 480 mg N-(3-tienylmetyl1-lﬂ-hydroxi-7,8-díhydro~normorfinon- -hydrolclorid löstes med '2 ml absolut metanol och lösningen tillsattes till en blandning av 190 mg fenyltrimetyl-ammoniumkloríd och 108 mg natriummetylat i 2 ml absolut metanol. Den utfallna natriumkloriden avsögs och filtratet indunstades 1 rotationsförångare i vakuum. Åter- stoden löstes för att avlägsna metanolresten med l ml absolut dimetyl- formamid och lösningen indunstades åter i vakuum. Därefter löstes bland- ningen ytterligare med l ml absolut dimetylformamíd och upphettades 2 timmar under àterflöde. Därefter indunstades blandningen i vakuum och återstoden skakades med Q5 ml kloroform och 5 ml 2 n natriumhydroxid.N- (E-thienylmethyl-1H-hydroxy-7,8-dihydronorcodelnone hydrochloride (enlyte procedure p) 480 mg of N- (3-thienylmethyl-1,1-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinone hydrochloride was dissolved with 2 ml of absolute methanol and the solution was added to a mixture of 190 mg of phenyltrimethylammonium chloride and 108 mg of sodium methylate in 2 ml of absolute methanol. The precipitated sodium chloride was filtered off with suction and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator in vacuo. absolute dimethylformamide and the solution was evaporated again in vacuo, then the mixture was further dissolved with 1 ml of absolute dimethylformamide and heated for 2 hours under reflux, then the mixture was evaporated in vacuo and the residue was shaken with Q5 ml of chloroform and 5 ml of 2 n sodium hydroxide.

Kloroformfasen tvättades två gånger med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades i vakuum. Indunstningsåterstoden kromatografera- des analogt med exempel a b) på kiselgel och den renade reaktionsproduk- ten krístalliserades såsom metansulfonat. Utbyte 260 mg; smältpunkt 279 - 281°, efter omkriscallisation ur etanol/ever 2832.The chloroform phase was washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue was chromatographed analogously to Example a b) on silica gel and the purified reaction product was crystallized as methanesulfonate. Yield 260 mg; mp 279 - 281 °, after recrystallization from ethanol / ever 2832.

Claims

1.? 31o7s1-s 28; á-- V PATENTKRAV. A process for the preparation of compounds of the general formula wherein J 1 represents hydrogen, methyl or acetyl, R 2 represents hydrogen or acetyl, R 3 represents hydrogen or methyl, Q represents oxygen, a dimethoxy, diethoxy, ethylenedioxy or propylene ~ (1,3) -dioxy group and X represents oxygen or sulfur, their acid addition salts and optically active derivatives, characterized in that a) l alkylates compounds of the general formula in OR 2 II \\ RIO Q wherein B1, R2 and Q have the meaning given above, with compounds of the general formula Y - CH '- 2 EX / H3 III wherein R3 and X have the meaning given above and Y represents an ationic readily leaving group such as halogen' preferably chlorine, bromine or iodine) or an arylsulfonyloxy, aralkylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy group, or b) compounds of the general formula ï according to Mannich are reacted with compounds of the general formula 73mm -s' .AH; n 1 in the presence of formaldehyde, or c) reacting compounds of general formula II according to Leuckart -wallach with compounds of general formula O,. \ C Ünö V 11 / 'wherein H5 and I have the meaning given in formula I, in the presence of formic acid, or that one ﬁ_ g d} reduces carbonic acid amides resp. -thioamides with the general formula - a VI w; wherein R 1, R 2, R, Q and X have the meaning given in formula I and Z represents oxygen or sulfur, or that one e) reduces compounds of the general formula Y 'ÄH * VII wherein H 1 - R B, Q and X have above and R RA represents lower alkyl, preferably methyl and Y represents the anion of an inorganic or organic acid, preferably the halide, or that f) in compounds of the general formula VIII wherein B1, RQ, Q and X have the In formula I and Z represents a group which can be transferred to R such as a carboxyl group (converted by dezarboxylation in hydrogen), an aldehyde or hydroxymethyl group (converted by reduction in methyl) or halogen (converted by catalytic hydrogenation in hydrogen), transfer the substituent Z in the group RE, or that it is 5) subjected to compounds of the general formula rm <ö +> * fs- N - cnz 33 0R2 I IX '\ R10 p Q p wherein B1 - 3, X and Q have it in formula I and R5 denotes a Hofmann elimination removable gr up, a Hoffmannék decomposition, or that one hydrates compounds of the general formula wherein B1 - H3, X and Q have the meaning given in formula I, or that one k) in compounds of the general formula XII wherein R1 - R3 and X has the meaning given in formula I, the group D is converted to oxygen, or compounds are reacted with the general formula XIII wherein RB, X and Q have the meaning given in formula I and R6 and R7 are equal or various and denote lower aliphatic or aromatic acyl groups, especially formyl, acetyl, propionyl and benzoyl groups; they may also individually but not simultaneously denote hydrogen, or that m) dealkylate compounds of the general formula XIV wherein R 2, R B, X and Q have the meaning given in formula I and R 8 represents lower alkyl, methoxymethyl or benzyl, or that n) ketalize such compounds of the general formula I, wherein E1 - R 3 and X have the meaning given therein and Q represents only oxygen, or that one) acetylate such compounds of the general formula I, wherein R 5 and Q have the meaning given therein and B 1 and RE and RE represent only hydrogen, or n) methylate compounds of the general formula I, wherein H 2, R 3, X and Q have the meaning given therein and R 1 represents only hydrogen and thereafter , if desired, the compounds obtained according to processes a) - p) are converted into their acid addition salts and / or cleave racemic compounds of the general formula I by means of optically active auxiliary acids known per se. PROMISED PUBLICATIONS: Sweden 363 826 (C07d 43/28), 409 D35 (C07d 43/28) France 2 051 532 (C07d 43/28) Switzerland 493 522 (C07d 43/28)