NO138063B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive normorfinon-derivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive normorfinon-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO138063B NO138063B NO3128/73A NO312873A NO138063B NO 138063 B NO138063 B NO 138063B NO 3128/73 A NO3128/73 A NO 3128/73A NO 312873 A NO312873 A NO 312873A NO 138063 B NO138063 B NO 138063B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- hydroxy
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- -1 dimethoxy, diethoxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 38
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 35
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=COC=1 BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical group [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 3
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 3
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004392 norcodeine Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC=1OC=CC=1C(Cl)=O AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC=1C=COC=1 WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCO OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- AABLHGPVOULICI-BRJGLHKUSA-N hydromorphinol Chemical class O([C@H]1[C@H](CC[C@]23O)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O AABLHGPVOULICI-BRJGLHKUSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- HKOIXWVRNLGFOR-UHFFFAOYSA-N norcodeine Natural products O1C2C(O)C=CC3C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4 HKOIXWVRNLGFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002447 thiram Drugs 0.000 description 1
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
For.lig9«,ae oppfinnelse v^«r —UUn, av nye forbindelser med den generer formel
a Ac=n npnerelle formel
hvor
Ri er hydrogen, metyl eller acetyl
1*2 er hydrogen eller acetyl
R, er hydrogen eller metyl
Q er oksygen, en dimetoksy-, dietoksy-, etylendioksy- eller
propylen(1,3)-dioksygruppe og
X er oksygen eller svovel og syreaddisjonssalter derav med verdi-fulle terapeutiske egenskaper, fremgangsmåte til fremstilling av disse så vel som anvendelsen av disse til fremstilling av lege-midlet -
Foretrukne forbindelser er forbindelser med den generelle formel I, hvor til R^ og X har den ovenfor angitte betydning og Q er et oksygenatom og blandt disse igjen forbindelser, hvor R^ og X har den ovenfor angitte betydning, R^ og R» er hydrogen og
Q er oksygen. En spesiell verdifull undergruppe er forbindelser hvor R^ tar den ovenfor angitte betydning, X og Q er oksygen og såvel som er hydrogen.
Forbindelsene kan fremstilles ved at:
a) Forbindelser med den generelle formel
hvor R-^, R2 og Q har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med
forbindelser med den generelle formel
hvor R-. og X har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr en lett avspaltbar anionisk gruppe slik som halogen (fortrinnsvis klor, brom eller jod) eller en arylsulfonyloksy-, aralkylsulfonyloksy-eller alkylsulfonyloksyrest.
Man anvender den beregnede mengde eller et lite overskudd
av alkyleringsmidler og arbeider passende, i nærvær av syrebindende forbindelser slik som f.eks. trietylamin, dicykloheksyletylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumoksyd eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat. Det er fordelaktig å gjennomføre reaksjonen
..i et inert løsnirigsmiddeL,- f. eks. i kloroform, metylenklorid, benzen, aceton, dioksan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Gunstig er blandinger av dimetyl, formamid og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Det er foretrukket å anvende temperaturer mellom 0° og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel. Efter omsetningen isolerer man reaksjonsproduktet ved hjelp av kjente metoder, renser.og krystalliserer og overfører eventuelt til- egnede syreaddisj onsforbindelser.. b) Forbindelser med den generelle formel II omsettes ifølge Mannich med forbindelser med den generelle formel
i nærvær av formaldehyd.
Omsetningen utføres i sur, særlig svakt sur og fortrinnsvis eddiksur løsning i'-egnede løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger som vann, alkohol, tetrahydrofuran, dioksan. Man kan anvende de frie baser eller salter av disse, f.eks. hydroklorid. Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig løsning (formalin) i beregnet mengde eller et overskudd. Furan anvendes i beregnet mengde eller i et lite overskudd. Som reaksjonstemperatur anvendes temperaturer mellom 0° og kokepunktet av løsningsmidlene, fortrinnsvis arbeider man mellom 20 og 40°C. Efter omsetningen isolerer man reaksjonsproduktet ved hjelp av kjente metoder, renser og krystalliserer og overfører om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
c) Forbindelser med den generelle formel II omsettes ifølge Leuckart-Wallach med forbindelser med den generelle formel
hvor R3 og X har den under formel I angitte betydning, i nærvær av maursyre.
Omsetningen kan gjennomføres i vandig løsning, i et annet egnet løsningsmiddel eller i en'smelte uten løsningsmiddel. Man anvender aldehydet og maursyren i beregnet mengde eller et overskudd fortrinnsvis 1,5-2 mol pr. mol av forbindelsen. Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis mellom
80 og 150°c. Reaksjonsproduktene kan isoleres efter kjente metoder, renses og krystalliseres og om ønsket overføres til egnede syre-addis j ons forbindelser . d) Karboksylsyreamider eller -tioamider med den generelle
formel
hvor R^, R2/ R3/ Q og X har de under formel I angitte betydninger, og Z betyr oksygen eller svovel.
Reduksjonen av amidet kan utføres efter forskjellige metoder. Særlig egnet er reduksjon med egnede komplekse hydrider, spesielt LiAlH^. Man tilsetter hydridet i den beregnede mengde eller et overskudd, fortrinnsvis den dobbelte mengde av beregnet.
Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter, diisopropyleter og spesielt tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser og ligger fortrinnsvis mellom 0° og kokepunktet av løsningsmidlene. Reaksjonsproduktet blir isolert ved hjelp av kjente metoder, renset, krystallisert og om ønsket overført til egnede syreaddisjonssalter.
Ved reduksjonen av forbindelser med den generelle formel II, hvor Z er oksygen (karboksylsyreamid), kan anvendes bare slike forbindelser, hvor Q er forskjellig fra oksygen (ketaler), mens man ved anvendelse av forbindelser med formel VI hvor X = svovel ikke finnes en slik begrensning.
Det er kjent reduksjonsmetoder for tioamider. Man kan redusere med komplekse hydrider, nascerende hydrogen (f.eks. Zn/eddiksyre eller aluminiumamalgam/vann), med Raney-nikkel eller elektrokjemisk. Man følger de analoge oppskrifter. Reaksjonsproduktet isoleres ved hjelp av kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
e) Forbindelser med den generelle formel
hvor R^' til R^ , Q og X har den ovenfor angitte betydning og R^ er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl og Y er anionet av en uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis halogenid, reduseres.
Det er kjent reduksjonsmetoder for forbindelsen VII. Man kan i prinsipp anvende de reduksjonsmidler som er benyttet for tioamider (fremgangsmåte V). Det er fordelaktig å anvende natriumborhydrid. Det gir seg en innskrenkning av reduksjonsmetoden på grunn av forbindelsenes ømfintlighet og deres tilbøyelighet til bireaksjoner (f.eks. hydrolyse, aminolyse osv.). Man unngår disse bireaksjoner idet man arbeider i inerte løsningsmidler og blant annet sikter på isoleringen av forbindelsene før reduksjonen. Reaksjonsproduktet isoleres ved hjelp av kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
f) I forbindelser med den generelle formel
hvor R^, R2, Q og x har den under formel I angitte betydning, og
Z betyr en gruppe som kan overføres til , slik som en karboksylgruppe (går over til hydrogen ved dekarboksylering), en aldehyd-eller hydroksymetylgruppe (går over til metyl ved reduksjon)
eller halogen (går over til hydrogen ved katalytisk hydrogenering), overføres substituenten Z til gruppen R3 •
Man gjennomfører omsetningen efter metoder som ér beskrevet i litteraturen. Reaksjonsproduktet isoleres ved hjelp av kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
g) Forbindelser med den generelle formel
hvor til R^, X og Q har de under formel I angitte betydninger
og Rj. er en gruppe som kan fjernes ved Hofmann-eliminering, f. eks. /3-f enyletyl, naftyletyl eller 1, 2-dif enyl-etyl, underkastes en Hofmann-avbygning. Reaksjonen finner sted under innvirkning av baser på kvaternærsalter og kan gjennomføres på forskjellige måter som er angitt i litteraturen. Reaksjonsproduktet isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser„
h) Forbindelser med den generelle formel
hvor R^ til R3, X og Q har de under formel I angitte betydninger,
hydrogeneres.
i) I forbindelser med den generelle formel
. hvor R^ til R^ og X har de under formel I angitte betydninger og
= D har de følgende betydninger: = NOH, = N-NH2# = N-NH-CO-NH2, = N-NH-(C=NH)-NH2, eller to enkeltbundne oksaalkylgrupper (ketal-gruppering) henholdsvis en dioksyalkylengruppe (cykloketal-gruppering), spaltes funksjonelle oksygruppederivater.
Spaltningen av forbindelsene skjer ved hydrolyse i surt medium efter kjente metoder. Reaksjonsproduktet blir isolert, renset, krystallisert og overføres om ønsket i egnede syre-addis j onsf orbindelser .
k) O-acyl-forbindelser med den generelle formel
hvor RJ ,,- X og Q har den under formel I angitte betydning, og R 6og R7 er like eller forskjellige og betyr lavere alifatiske eller aromatiske acylrester, særlig formyl-, acetyl-, propionyl- og benzoylrester; og dessuten enkeltvis, men ikke samtidig et hydrogenatom, spaltes..
Spaltningen kan gjennomføres efter kjente .metoder, f.eks. hydrolytisk i alkalisk eller surt medium. Man kan også fjerne acylgruppen reduktivt, f.eks. med LiAlH^, Reaksjonsproduktet isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
1) O-alkylforbindelser med den generelle formel
hvor R^ i R3< X og Q har den under formel I angitte betydning, og Ro_ er lavere alkyl, metoksymetyl eller benzyl, spaltes,
Eterspaltningen kan gjennomføres efter kjente metoder.
Alt efter betydningen av resten Rg er det nødvendig med mer eller mindre drastiske betingelser. Således kan f.eks. metoksymetyleter allerede spaltes med fortynnede syrer, mens man for metyleter må anvende konsentrerte mineralsyrer (fortrinnsvis HBr og HJ) eller Lewis-syrer (f.eks. AlCl^ eller BBr^). Godt egnet er også pyridin-hydroklorid. Det er også mulig med en spaltning i alkalisk miljø, f.eks. med NaOH eller KOH i dietylenglykol. Reaksjonsproduktet isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
m) Forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ til R^ og X har de der angitte betydninger og Q bare betyr oksygen,
ketaliser-es.
Reaksjonen kan utføres efter kjente metoder. Man omsetter f.éks. ketonet med de ønskede hydroksy f orbindelser i nærvær aven sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, konsentrert svovelsyre, perklorsyre, aluminiumklorid eller bortrifluorid i et egnet løsnings-middel. Hensiktsmessig omsetter man hydroksyforbindelsen i over- . skudd og anvender den direkte som reaksjonsmedium. Eventuelt kan reaksjonsvannet fjernes under reaksjonen i vakuum eller ved hjelp av azeotrop destillasjon. Det er fordelaktig å anvende et sketaliseringsmiddel slik>som ortomaursyreester, ester av svovel-syrling, kiselsyreester,. Reaksjonsproduktet kan isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i
.-egnede syreaddisjonsforbindelser.
n) Forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og Q
har de der angitte betydninger og R-^ og R2 bare betyr hydrogen, - acyleres.
Acyleringen kan gjennomføres efter kjente metoder med forskjellige acetyleringsmidler, f.eks. eddiksyreanhydrid, acetylklorid eller keten.. Man arbeider i et egnet inert løsnings-middel eller også (særlig ved anvendelse av eddiksyreanhydrid)
uten løsningsmiddel i overskudd av acyleringsmiddel. Et egnet løsningsmiddel er f.eks. pyridin. Reaksjonsproduktet isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syreaddisjonsforbindelser.
o) Forbindelser med den generelle formel I hvor R2, ' x
og Q har de der angitte betydninger og R^ bare betyr hydrogen, metyleres.
Man kan gjennomføre foretringen efter kjente metoder, hvorved metyleringsmidlet må velges slik at nitrogenatomet ikke blir kvaternisert. Egnet er f.eks. diazometan eller fenyl-trimetylammoniumhydroksyd. Man arbeider i egnede inérte løsnings-midler, ved anvendelse av diazometan fortrinnsvis i tetrahydrofuran/- dietyleter ved værelsestemperatur, ved anvendelse av kvaternært ammoniumhydroksyd fortrinnsvis i dimetylformamid ved forhøyet temperatur. Reaksjonsproduktet isoleres efter kjente metoder, renses, krystalliseres og overføres om ønsket i egnede syre-addis jonsforbindelser»
Mellomprodukt for fremgangsmåtene a) til o) kan . fremstilles som følger:
Fremstilling av mellomprodukter
Mellomproduktene II, hvor R, = H eller CH^, R2 = H og
Q = 0 er kjente forbindelser (sammenlign f.eks. Takamine Kenkyusho Nempo 12, 56-62 (1960); C. A. 5_5, 8449 d, e og f) . De tilsvarende mellomprodukter II henholdsvis XIII, hvor R^ og/eller er en acetyl- henholdsvis acylgruppering, får man ved hjelp av kjente metoder idet man f.eks. acylerer efter N-benzylering og derefter katalytisk fjerner N-benzyl-beskyttelsesgruppen. Mellomproduktene II henholdsvis XII, hvor Q er en ketal-gruppering, får man ut fra de tilsvarende Oksoforbindelser (Q = 0) ved-ketalisering efter kjente metoder, slik som det f.eks. er angitt under fremgangsmåte n) for ketalisering av N-substituerte forbindelser.
Amid henholdsvis tioamid VI får man på kjent måte fra de ovenfor angitte mellomprodukter. Typiske arbeidsmetoder er angitt i de tilsvarende eksempler.
Imidoester- henholdsvis imidotioester-salter VII fremstilles efter kjente metoder f.eks. ved alkylering av amid med den generelle formel VI.
Forbindelsene VIII kan man fremstille f.eks. ved å alkylere forbindelsene II efter kjente metoder.
Ved fremstillingen av forbindelsene IX går man ut fra de tilsvarende forbindelser II, som man først N-alkylerer med alkyleringsmidlene R^-Hal og derefter kvaterniserer reaksjonsproduktet med alkyleringsmiddel II.
Forbindelsene X, hvor R-j^ = CH3, R2 = H og Q = 0 får man f.eks. ved å gå ut fra nortebain efter reaksjonsserien alkylering med alkyleringsmidlet III, oksydasjon av reaksjonsproduktet med vannstoffperoksyd og derefter hydrolyse. Om ønsket kan mellomproduktet som oppnås ytterligere modifiseres ved acetylering, fenol-eterspaltning eller ketalisering, før man hydrerer efter fremgangsmåte h) .
Forbindelser med den generelle formel XI kan oppnås ved alkylering av de tilsvarende 14-hydroksy-7,8-dihydromorfin-derivater.
Forbindelsene XII kan man f.eks. fremstille fra de tilsvarende ketoforbindelser (D = oksygen) efter kjente reaksjoner (ketalisering, oksimering etc).
Forbindelser med den generelle formel XIII kan fremstilles ved N-alkylering (analogt fremgangsmåte a) fra de tilsvarende NH-forbindelser.
Forbindelsene XIV, hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles f.eks. fra forbindelsene II efter i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter. Egnede syrer for saltdannelse er f.eks. saltsyre, bromsyre, jodsyre, fluorsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, maionsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre og lignende.
Normorfinonderivatet med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har en terapeutisk nyttig virkning på sentral-nervesystemet. De viser en utpreget morfinantagonisme på mus og kan derfor anvendes som motgift ved opiatforgiftninger eller ved bekjempning av opiat-avhengighet.
Forbindelsene med den generelle formel I så vel som deres syreaddisjonssalter kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen ved oral anvendelse er 10-300, fortrinnsvis mellom. 50 og 150 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- furfuryl- 14- hydroksy- 7, 8- dihvdro- normorfinon og N- furfuryl- 14-hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a) 6,26 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid oppvarmes under tilbakeløp i 60 ml dimetylformamid og 10 ml tetrahydrofuran med 4,2 g natriumhydrogenkarbonat og 2,6 g (0,022 mol) furfurylklorid i 4 timer under omrøring. Derefter
inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform og 50 ml vann. Det adskilte, vandige skikt ekstraheres enda to ganger med porsjoner på 25 ml kloroform, de samlede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum.
Resten består av urenset N-furfuryl-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon som kan krystalliseres direkte som base eller hydroklorid. Det er fordelaktig med en forutgående rensning ved hjelp av kromatografi på aluminiumoksyd eller kiselgel. Man løser resten i kloroform til et volum på 50 ml og anvender porsjoner på 25 ml for den følgende rensning. a) Rensning på aluminiumoksyd og krystallisasjon som base.
En 25 ml kloroformløsning av den urensede basen innføres
i en søyle med 40 g aluminiumoksyd (aktivitet III, nøytral) og søylen elueres med kloroform. Man samler opp eluatet i fraksjoner på 20 ml. Efter tynnskiktskromatografisk undersøkelse samler man fraksjoner med ren substans og inndamper i vakuum. Inndampningsresten krystalliseres fra eddiksyre. Utbytte 2,1 g = 57% av teoretisk; sm.p. 240°C. En prøve omkrystallisert fra eddikester smelter ved 2 41°C.
b) Rensning på kiselgel og krystallisasjon som hydroklorid
En 25 ml kloroformløsning av urenset base innføres i en
kiselgelsøyle som er fremstilt av 250 g kiselgel og flytemiddel av kloroform/metanol/kons. ammoniakk 90:10:0,5. Man eluerer med det angitte flytemiddel og samler eluatet i fraksjoner på 25 ml. Efter tynnskiktskromatografisk undersøkelse samler man fraksjonene med ren substans og inndamper i vakuum. Resten oppløses med litt etanol i nærvær av 4,0 ml 2,5 n etanolisk HCl og løsningen tilsettes absolutt eter inntil man får en uklarhet. Hydrokioridet krystalliserer ut. Man lar stå i kjøleskap over natten, suger av, vasker først med etanol/eter 1:1 og derefter med eter. Efter tørking ved 80°C får man 2,5 g (61,5% av teoretisk). Det krystalliserte produkt har smeltepunkt 230 C som ikke endrer seg ved omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 2
N- tienyl- 14- hvdroksy- 7, 8- dihvdro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a)
3,24 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid omrøres med 1,45 g (0,011 mol) tienylklorid og 2,1 g natriumbikarbonat i 50 ml dimetylformamid i 5 timer ved 60°C.
Derefter inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform
og 50 ml vann- Den vandige fasen adskilles og ekstraheres ytterligere med to porsjoner av 25 ml kloroform. De samlede kloroformfaser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i litt etanol under tilsetning av 4,0 ml 2,5 n etanolisk saltsyre og løsningen tilsettes absolutt eter inntil uklarhet. Hydrokloridet krystalliserer ut, efter henstand natten over i kjøleskap avsuges, vaskes med etanol/eter 1:1 og derefter med eter og tørkes ved 80°C. Utbytte 2,7 g = 64% av teoretisk; sm.p. 290-291°c. Smeltepunktet forandrer seg ikke efter omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 3
N-( 3- tienylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a)
Efter omsetning av 3,24 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid med 1,95 g (0,011 mol) 3-brom-metyltiofen analogt eksempel 2 får man sluttproduktet i et utbytte på 2,9 g = 69% av teoretisk; sm.p. 319°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 4
N- furfuryl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a)
3,37 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 2 med 1,26 g (0,011 mol) furfurylklorid og reaksjonsproduktet krystalliserer som beskrevet som hydroklorid. Utbytte 3,7 g = 88,5% av teoretisk; sm.p. 2 41°C. Efter omkrystallisasjon fra etanol/eter smelter forbindelsen ved 243°C.
Eksempel 5
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a)
3,37 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 2 i 20 ml dimetylformamid og 15 ml tetrahydrofuran med 1,26 g (0,011 mol) 3-klormetyl-furan
og sluttproduktet krystalliseres som beskrevet som hydroklorid. Utbytte 3,1 g = 74% av teoretisk; sm.p. 265°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 6
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon-hydroklorid ( efter fremgangsmåte a)
3.37 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 2 i 15 ml dimetylformamid og - 20 ml tetrahydrofuran med 1,43 g 2-metyl-3-klormetylfuran og sluttproduktet isoleres som beskrevet og krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 3,5 g = 81% av teoretisk; sm.p. 272°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 7
N- tenyl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte a)
3.38 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 2 med 1,45 g tenylklorid og sluttproduktet opparbeidet som beskrevet og krystalliserer som hydroklorid. Utbytte 73% av teoretisk; sm.p. 259-260°c, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 8
N-( 3- tienylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid 3,38 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 2 med 1,95 g (0,011 mol) 3-brommetyl-tiofen og sluttproduktet krystalliseres som beskrevet som hydroklorid. Utbytte 3,7 g = 85% av teoretisk; sm.p. 280-281°c, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 9
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy-desoksynorcodein ( efter fremgangsmåte a)
6,58 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein oppvarmes under omrøring og tilbakeløp i 30 ml dimetylformamid og 40 ml tetrahydrofuran med 2,5 g natriumhydrogenkarbonat og 2,9 g (0,011 mol) 2-metyl-3-klormetyl-furan. Derefter inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform og 50 ml vann. Den vandige fasen adskilles og ekstraheres to ganger med porsjoner av 25 ml kloroform. De forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra 100 ml metanol + 50 ml vann. Efter henstand natten over avsuges og vaskes med vandig metanol. Derefter tørker man i luft og til slutt ved 80°c. Utbytte 4,2 g = 65% av teoretisk; sm.p. 155°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra
metanol/vann.
Eksempel 10
N-( 5- metyl- furfuryi)- 14- hvdroksv- 7, 8- dihydro- normorfinon
( efter fremgangsmåte b)
3,24 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid løses i 10 ml 50%ig eddiksyre og løsningen tilsettes 1,1 ml 30%ig formalin (0,011 mol CH20) og 0,9 g (0,011 mol) 5-metyl-furan. Man rører 8 timer ved værelsestemperatur og inndamper derefter i vakuum. Resten rystes med 50 ml kloroform, 50 ml vann og overskuddsammoniakk, den vandige fasen adskilles, ekstraheres enda to ganger med porsjoner på 25 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes med natrium-, sulfat og inndampes i vakuum. Resten består av urenset slutt-produkt, som hensiktsmessig renses kromatografisk før krystallisasjonen. Man anvender aluminiumoksyd og går frem analogt eksempel la). Den rensede basen krystalliseres fra toluen og det krystalliserte produkt tørkes ved 105°C. Utbytte 1,5 g,
sm.p. 180-181°c, uforandret efter omkrystallisasjon fra toluen.
Eksempel 11
N-( 5- metyl- furfuryl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte b)
3.37 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 15 i 10 ml 50%ig eddiksyre med 1,1 g 30%ig formalin (0,011 mol CH20) og 0,9 g (0,011 mol) 5-metylfuran og reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet der. Basen (2 g) som er renset ved hjelp av søylekromatografi på aluminiumoksyd løses med 5 ml etanol under tilsetning av 2,5 n etanolisk HCl til sur reaksjon og løsningen tilsettes absolutt eter til begynnende uklarhet. Det utkrystalliserte hydroklorid står natten over i kjøleskap, suges derefter av, vaskes med etanol/eter og derefter med eter. Efter tørking ved 80°C får man 1,2 g krystallisert forbindelse med sm.p. 204-205°C, som ikke forandrer seg efter omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 12
N- tenyl- 14- hydroksv- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte c)
3.38 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid blir oppløst i absolutt metanol og løsningen tilsettes 0,54 g (0,01 mol) natriummetylat. Resten som oppnås efter inn-
dampning består av 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon og natriumklorid. Til inndampningsresten tilsettes 2 ml 98%ig maursyre oppvarmet på oljebad under omrøring og tilbakeløp 15 minutter ved 150°C. Derefter tilsetter man 1,2 g tiofen-2-aldehyd og oppvarmer ytterligere 30 minutter ved 150°c.. Derefter oppvarmes reaksjonsblandingen med 50 ml 2 n HCl 15 minutter under tilbakeløp, derefter avkjøles, gjøres ammoniakkalsk og ekstraheres tre ganger med kloroform. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i 25 ml kloroform og løsningen renses analogt eksempel 1 a) ved hjelp av søylekromatografi på aluminiumoksyd og den rensede forbindelse krystalliserer som hydroklorid. Utbytte 1,9 g = 44% av teoretisk; sm.p. 246-250°C, efter omkrystallisasjon fra etanol/eter 259-260°C.
Eksempel 13
N- furfurvl- 14- hydroksy- 7, 8- dihvdro- 6, 6- etylendioksy- desoksynorcodein
( efter fremgangsmåte d)
a) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein
20,3 g (0,06 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid i 80 ml etylenglykol i nærvær av 2,3 g p-toluensulfonsyre holdes 2 timer i vakuum (0,01 mm Hg) ved en temperatur på 80°C. Derefter avkjøles og reaksjonsblandingen innblandes i 50 ml
2n NaOH. Derved krystalliserer sluttproduktet. Det suges av, vaskes flere ganger med vann og i luft og tørkes derefter ved 80°C. Utbytte: 17,5 g = 84,5% av teoretisk; sm.p. 201°C. En prøve på 2,0 g løses i etanol under tilsetning av den beregnede mengde 2,5n etanolisk HCl og løsningen tilsettes absolutt eter til uklarhet. Hydrokloridet krystalliserer, suges av, vaskes med etanol/eter og derefter med eter og tørkes ved 80°C. 2,0 g smeltepunkt 307°c, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter. b) N-(2-furoyl) -14-hydroksy-7,8-dihydro-6-, 6-etylendioksy desoksynorcodein.
6,9 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein løses i 140 ml metanol og lysningen tilsettes under kraftig røring. En løsning av 5 g kaliumkarbonat i 8 ml vann. Til suspensjonen tilsetter man under omrøring 2,88 g (0,022 mol) furan-2-karbonsyreklorid i løpet av 15 minutter i fem porsjoner og rører derefter ytterligere i 1 time. Derefter damper man inn og resten rystes med 50 ml kloroform og 25 ml vann.
Den vandige fasen ekstraheres efter adskillelsen en gang med 25 ml kloroform. Kloroformløsningene forenes og i nærvær av is vaskes hurtig efter" hverandre med 25 ml 2n HCl, 25 ml vann og 25 ml ln natriumhydrogenkarbonat. Derefter tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum... Resten som består av N-(2-furoyl) -14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein anvendes i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning. En liten prøve, krystallisert fra vandig metanol, smelter ved 196°C.
c) N-furfuryl-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein
Reaksjonsproduktet fra foregående reaksjonstrinn løses i 50 ml -absolutt tetrahydrofuran og løsningen tilsettes dråpevis under omrøring i en-suspensjon av 2,4 g litiumaluminiumhydrid i
30 ml tetrahydrofuran som er avkjølt ved hjelp av is i løpet av
30 minutter. Derefter fjernes isbadet, omrøres ytterligere
30 minutter ved værelsestemperatur og til slutt oppvarmes 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter kjøler man igjen med is, tilsetter under raring dråpevis 6 ml vann og tilsetter derefter 150 ml mettet diammoniumtartratløsning. Efter god omrystning i skilletrakt skiller man tetrahydrofuranfasen (den øvre) og damper inn i vakuum. Den vandige fasen ekstraherer man med kloroform (50, 25 og 25 ml). Ved hjelp av de forenede kloroformfaser løser man inndampningsresten fra tetrahydrofuranfasen. Løsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra 45 ml metanol og 15 ml vann. Den krystalliserte forbindelse avsuges og vaskes med litt vandig metanol. Efter tørking i luft og ved 80°C får man 7,5 g krystallisert forbindelse, som tilsvarer et totalutbytte i reaksjonstrinnene b) og c) på 91,5% av teoretisk. Forbindelsen smelter ved 92-94°C, efter omkrystallisasjon fra vandig metanol 99°C.
Eksempel 14
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy- norcodein
( efter fremgangsmåte d)
a) N-(3-furpyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon 20,3 g (0,06 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid løses i 350 ml metanol og løsningen tilsettes under kraftig røring 15 g kaliumkarbonat i 24 ml vann. Til suspensjonen tilsetter man under røring i løpet av 15 minutter 5 porsjoner tilsammen 8,7 g (0,066 mol) furan-3-karbonsyreklorid og rører derefter ytterligere i 1 time. Derefter damper man inn og ryster resten med lOO ml kloroform og 50 ml vann. Den vandige fasen avskilles og ekstraheres enda en gang med 50 ml kloroform. Man samler kloroformekstraktene og vasker dem hurtig i nærvær av is efter hverandre med 50 ml 2n HCl, 50 ml vann og 50 ml ln natriumhydrogenkarbonat. Derefter tørkes løsningen med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon som en sirup (26,4 g), som uten ytterligere rensning kan anvendes i det neste reaksjonstrinn.
b) N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein
Reaksjonsproduktet fra foregående reaksjonstrinn i 100 ml etylenglykol i nærvær av 2 g p-toluensulfonsyre holdes i 2 timer i vakuum (0,01 mm Hg) ved en temperatur på 80°C. Derefter avkjøles og røres inn i en løsning av 30 g natriumkarbonat i 90 ml vann.
Man ekstraherer med 100, 50 og 50 ml kloroform, vasker de forenede kloroformløsninger med sodaløsning og inndamper efter tørking med natriumsulfat i vakuum. Resten krystalliseres fra 80 ml metanol. Man lar stå i kjøleskap natten over, suger av og vasker med litt metanol. Efter tørking i luft og derefter ved 80°C får man 18,6 g krystallisert forbindelse, som tilsvarer et totalutbytte i reaksjonstrinnene a) og b) på 73,5% av teoretisk. Forbindelsen smelter ved 162°C.
c) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein
9,3 g (0,0212 mol) N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein løses i 150 ml absolutt tetrahydrofuran. Løsningen tilsettes dråpevis i løpet av ca. 1 time under røring til en suspensjon av 2,6 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran som er avkjølt ved hjelp av is, omrører videre i 1 time ved værelsestemperatur og til slutt 2 timer under tilbakeløps-koking. Opparbeidelsen skjer analogt eksempel 13 c). Ved krystallisasjon fra 100 ml metanol og 15 ml vann får man sluttproduktet i et utbytte på 7,2 g = 80% av teoretisk; sm.p. 127°C, efter omkrystallisasjon fra vandig metanol 130°C.
Eksempel 15
N-( 3- metyl- furfuryl)- 14- hvdroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etvlendioksy-desoksynorcodein ( efter fremgangsmåte d)
Analogt med eksempel 13 får man ved å gå ut fra 6,9 g
(0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein og 3,2 g (0,022 mol) 3-metyl-furan-2-karbonsyreklorid
mellomproduktet N- (3-metyl-2-furoyl) -14-hydroksy-7., 8-dihydro-6, 6-etylendioksy-desoksynorcodein (smeltepunkt 223°C fra vandig metanol) og ved reduksjon med 2,4 g litiumaluminiumhydrid sluttproduktet i et totalutbytte på 6,7 g = 79% av teoretisk; sm.p. 144°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra 40 ml dimetylformamid og 15 ml vann.
Eksempel 16 N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy-desoksynorcodein ( efter fremgangsmåte d)
Analogt eksempel 13 får man ved å gå ut fra 6,9 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein og 3,2 g 2-metyl-3-furoylklorid mellomproduktet N-(2-metyl-3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein (sm.p. 226°C fra vandig metanol), og ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid sluttproduktet i et totalutbytte på 6,05 g = 71,5% av teoretisk; sm.p. 155°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra vandig metanol.
Eksempel 17
N- tenyl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy- desoksynorcodein
( efter fremgangsmåte d)
Analogt eksempel 13 får man ved å gå ut fra 6,9 g
(0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein og 3,2 g tiofen-2-karbonsyreklorid mellomproduktet N-(2-tenoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein og ved reduksjon med 2,4 g litiumaluminiumhydrid sluttproduktet i et totalutbytte på 6,4 g = 75% av teoretisk; sm.p. 125°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra vandig metanol.
Eksempel 18
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- propylendioksy-desoksynorcodein ( efter fremgangsmåte d)
Analogt eksempel 14 får man ved å gå ut fra 10,15 g
(0,03 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid og 4,35 g furan-3-karbonsyreklorid mellomproduktet. N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon, som ketaliseres ved anvendelse av 50 ml propylenglykol og 1 g p-toluensulfonsyre til N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-propylendioksy-desoksynorcodein. Ved påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid får man sluttproduktet.
Eksempel 19
N-( 3- furylmetvl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- dimetoksy- desoksv-norcodein ( efter fremgangsmåte d)
a) N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon
3,45 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes analogt eksempel 14 a) med 1,44 g furan-3-karbonsyreklorid og reaksjonsblandingen opparbeides som der beskrevet. Man får reaksjonsproduktet som en sirup som kan anvendes uten ytterligere rensning i neste reaksjonstrinn.
b) N-(3-furoyl)-i4-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-dimetoksy-desoksynorcodein
Reaksjonsproduktet fra foregående reaksjonstrinn løses i
40 ml absolutt metanol og løsningen tilsettes 2 ml 72%ig perklorsyre og 20 ml ortomaursyretrimetylester. Reaksjonsblandingen får stå 2 timer ved værelsestemperatur og tilsettes derefter til 150 ml mettet sodaløsning. Man ekstraherer hver 3 ml med 50 ml kloroform. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat
og inndampes i vakuum. Resten kan anvendes uten ytterligere rensning i neste reaksjonstrinn.
c) N-(3-furyImetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-dimetoksy-desoksynorcodein
Reaksjonsproduktet fra foregående reaksjonstrinn reduseres analogt eksempel 13 c) ved å anvende 1,2 g litiumaluminiumhydrid og reaksjonsblandingen opparbeides som der beskrevet. Man får sluttproduktet.
Eksempel 20
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- dietoksy-desoksynorcodein ( efter fremgangsmåte d)
Analogt eksempel 19 a) får man ved å gå ut fra 3,45 g
(0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid og
1,44 g furan-3-karbonsyreklorid mellomproduktet N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon. Man ketaliserer analogt eksempel 19 b) ved å anvende 40 ml absolutt etanol, 2 ml 72%ig perklorsyre og 20 ml ortomaursyretrietylester, hvorved reaksjonstiden forhøyes til 24 timer. Man opparbeider som der beskrevet og får reaksjonsproduktet N-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-dietoksy-desoksynorcodein, som reduseres analogt eksempel 19 c). Man får sluttproduktet i et totalutbytte på 1,1 g = 24% av teoretisk; sm.p. 118°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra vandig metanol.
Eksempel 21
N- furfuryl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy- desoksynormorfin ( efter fremgangsmåte d)
a) N-(2-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon
9,75 g (0,03 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfin-hydroklorid omsettes analogt eksempel 14 a) i 200 ml metanol i nærvær av 7,5 g kaliumkarbonat og 12 ml vann med 4,3 g furan-2-karbonsyreklorid og reaksjonsblandingen opparbeides som der beskrevet. Man får reaksjonsproduktet som en sirup (9 g). En liten prøve krystallisert fra eddikester: sm.p. 253°C.
b) N-(2-furoyl)-14-hydroksy-7,8-hydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorf in
3,0 g av det sirupaktige reaksjonsproduktet fra foregående reaksjonstrinn i 15 ml etylenglykol i nærvær av 0,5 g p-toluensulfonsyre holdes 2 timer i vakuum (0,01 mm Hg) ved en temperatur på 80°C. Derefter avkjøles og tilsettes til en løsning av 5 g soda i 50 ml vann. Man ekstraherer tre ganger med kloroform (50., 25 og 25 ml) , vasker de forenede ekstrakter med 25 ml vann, tørket med natriumsulfat og inndamper i vakuum. Resten anvendes uten ytterligere rensning i neste reaksjonstrinn.
c) N-furfuryl-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorf in
Resten fra foregående reaksjonstrinn reduseres analogt eksempel 13 c) ved å anvende 1,2 g litiumaluminiumhydrid. Reaksjonsproduktet isoleres som beskrevet og krystalliseres fra vandig metanol. Totalutbyttet 1,8 g = 43% av teoretisk;
sm.p. 221°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra vandig metanol.
Eksempel 22
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy-desoksynormorf in (efter fremgangsmåte d)
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 21. Totalutbyttet ved å gå ut fra 13,0 g (0,04 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid utgjør 9,0 g = 55% av teoretisk;
sm.p. 235°C, efter omkrystallisasjon fra vandig metanol 238°C.
Eksempel 23
N-( 3- metyl- furfuryl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon-hydroklorid ( efter fremgangsmåte i)
3,7 g (0,0087 mol) N-(3-metyl-furfuryl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynorcodein (se eksempel 15) ble
oppvarmet under tilbakeløp i 50 ml 2n HCl i 30 minutter. Efter avkjøling ble tilsatt 15 ml konsentrert ammoniakk og ekstrahert med kloroform (3 ganger 25 ml). De forenede ekstrakter ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble løst i 40 ml etanol under tilsetning av 4 ml 2,5n etanolisk HCl og løsningen ble tilsatt absolutt eter inntil uklarhet. Hydrokloridet krystalliserte ut og ble oppbevart natten over i kjøleskap for å fullstendiggjøre krystallisasjon. Derefter ble suget av, tilsatt etanol/eter og til slutt vasket med eter og derefter med luft, og derefter tørket ved 80°C. -Utbytte 3,4 g 90% av teoretisk; sm.p. 239°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra 50 ml metanol, 5 ml vann og 100 ml eter.
Eksempel 24
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte i)
Ved å gå ut fra 3,24 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf in-hydroklorid får man analogt eksempel 21 ved omsetning med 1,44 g furan-2-karbonsyreklorid, ketalisering av produktet med etylenglykol og derefter reduksjon med 1,2 g litiumaluminiumhydrid N-(3-furyl-metyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorf in som en sirupsaktig rest. Denne ble analogt eksempel 40 underkastet ketalspaltning med 2n HCl og sluttproduktet ble isolert som der beskrevet som hydroklorid og krystallisert. Totalutbytte 2,2 g = 54,5% av teoretisk; sm.p. 231°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra etanol/eter.
Eksempel 25
N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon
( efter fremgangsmåte i)
a) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorfin
Ved å gå ut fra 6,5 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf inon-hydroklorid får man analogt eksempel 13 a) det ønskede produkt i et utbytte på 4,1 g ved tilsetning av den krystalliserte forbindelse til vann. Ved ekstraksjon av moderluten med kloroform-butanol 2:1 får man efter vasking av ekstrakten med vann, tørking med natriumsulfat og inndampning i vakuum ytterligere 2,5 g av forbindelsen. Totalutbyttet = 6,6 g er nesten kvantitativt.
b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorfin
3,3 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-
hydroklorid omsettes analogt eksempel 21 med 1,6 g 2-metyl-furan-3-karbonsyreklorid, ketalisering av produktet og påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid til N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorfin, efter opparbeidelse får man en sirupsaktig rest som uten rensning ved krystallisasjon kan omsettes videre i neste reaksjonstrinn.
c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf in
Resten fra foregående reaksjonstrinn underkastes analogt eksempel 40 en ket al spaltning, med. 2n HCl...Reaks j.onsproduktet som isoleres ved kloroformekstraksjon krystalliseres fra 250 ml metanol og 100 ml vann. Utbytte 2,7 g = 71% for reaksjonstrinnene b) og c). Smeltepunkt 229°C, efter omkrystallisasjon fra 150 ml metanol.og
10 ml vann 230°C.
Eksempel 2 6
N-( 3- metyl- furfuryl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon
( efter fremgangsmåte i)
Ved å gå ut fra 3,3 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorfin får man analogt eksempel 42 sluttproduktet i et utbytte på 2,5 g = 65,5% av teoretisk;
sm.p. 263°C (fra toluen). Smeltepunktet endrer seg ikke efter omkrystallisasjon fra toluen.
Eksempel 27
N- tenyl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- etylendioksy- desoksynormorfin
( efter fremgangsmåte iri)
8,4 g (0,02 mol) N-tenyl-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf inon-hydroklorid (eksempel 2) i 30 ml etylenglykol i nærvær av 2,0 g p-toluensulfonsyre holdes i vakuum på 0,01 mm Hg i 2 timer ved en temperatur på 80°C. Derefter avkjøles og det røres inn 40 ml 2n ammoniakk. Derved krystalliserer produktet. Det suges av og vaskes med vann. Efter tørking i luft og derefter ved 80°c, får man 6,6 g av sluttproduktet, som tilsvarer et utbytte på 77% av teoretisk. Smeltepunkt 191°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra metanol/vann.
Eksempel 28
N-( 3- furylmetyl)- 14- acetoksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåten)
2,7 g (0,0645 mol) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid rystes for overføring i basen med
100 ml kloroform og 50 ml 2n ammoniakk. Kloroformfasen adskilles, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten oppvarmes med 9 ml eddiksyreanhydrid i 15 minutter på
kokende vannbad. Derefter inndampes i vakuum og resten rystes med 30 ml kloroform og isvann under tilsetning av ammoniakk til pH 7.
Man ryster så lenge inntil det bibeholdes en pH-verdi på 7. Derefter adskilles kloroformfasen, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i litt metanol under tilsetning av etanolisk HCl inntil pH 6 og løsningen tilsettes absolutt eter til uklarhetL Hydrokloridet- krystalliserer ut, man lar stå i kjøleskap natten over, suger derefter av, vasker med etanol/eter og til slutt med eter. Utbytte 1,9 g = 61,5% av teoretisk; sm.p. 100-103°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra metanol/eter.
Eksempel 2 9
N- furfuryl- 14- acetoksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon ( efter fremgangsmåte n)
Ved å gå ut fra 4,2 g (0,01 mol) N-furfuryl-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid får man analogt eksempel 47 sluttproduktet som inndampningsrest av kloroformekstrakten. Resten krystalliseres fra etanol. Utbytte 3,1 g = 73% av teoretisk. Smeltepunkt 202 til 203°C. En prøve omkrystallisert fra etanol smeltet ved 203°C.
Eksempel 30
N-( 3- furylmetyl)- 0 3- acetyl- 14- acetoksy- 7, 8- dihydro- normorfinon
( efter fremgangsmåte n)
0,5 g (0,00124 mol) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid overføres analogt eksempel 47 til basen og acyleres med 5 ml acetanhydrid. Opparbeidelsen skjer som der beskrevet. Man får reaksjonsproduktet ved krystallisasjon fra isopropanol i ren form. Utbytte 0,4 g = 71,5% av teoretisk; sm.p. 180°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra isopropanol.
Eksempel 31
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- propylendioksy-desoksynormorfin ( efter fremgangsmåte m)
1,85 g (0,005 mol) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf inon i 20 ml absolutt benzen oppvarmes med 1,0-g 1,3-propylenglykol og 1,72 g p-toluensulfonsyre. i 4 timer under tilbakeløpskjøling og under adskillelse av xeaksjonsvannet ved azeotrop destillasjon. Derefter inndampes i vakuum og resten renses
analogt eksempel 1 ved hjelp av søylekromatografi på 200 g kiselgel. Den rensede forbindelsen krystalliserer fra vandig metanol.
Utbytte 1,2 g 55% av teoretisk; sm.p. 223°C.
Eksempel 32
N- tenyl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- 6, 6- dimetoksv- desoksynorcodein
( efter fremgangsmåte m)
1,7 g (0,0033 mol) N-tenyl-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid løses i 16 ml absolutt metanol og løsningen tilsettes 0,8 ml 72%ig perklorsyre og 8,0 ml ortomaursyretrimetyl-., ester. Reaksjonsblandingen får stå natten over ved værelsestemperatur og uten fuktighetstilgang. Derefter tilsettes 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres tre ganger med porsjoner av 25 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra 20 ml metanol og 5 ml vann. Utbytte 1,1 g 73,5% av teoretisk; sm.p. 128°C, uforandret efter omkrystallisasjon fra vandig metanol.
Eksempel 33
N-( 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte d ved reduksjon av tioamider)
a) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorfin 6,48 g (0,02 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksy-normorfin-hydroklorid, 40 ml etylenglykol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 50 ml absolutt benzen oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer under adskillelse av reaksjonsvannet. Derefter fjernes benzen i vakuum ved ca. 50°. Den tilbakeblevne sirup består av etylendioksydforbindelsen løst i etylenglykol. b) 0 3,N-Di-(3-furoyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-desoksynormorf in
Produktet fra foregående reaksjonstrinn løses i 43 ml absolutt metylenklorid under tilsetning av 1,6 2 ml trietylamin og løsningen tilsettes under røring 5,75 g (0,044 mol) furan-3-karbonsyreklorid i 25 ml absolutt metylenklorid i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes 4 timer under tilbakeløp, avkjøles derefter og vaskes i nærvær av is efter hverandre to ganger med 20 ml 2n HCl og 3 ganger med 20 ml vann. Metylenklorid-løsningen tørkes med natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Rest: 10,4 g gul olje.
t"r;) - O 3-(3-furoyl) -N-(3-tiofuroyl) -14-hydroksy-7 ,8-dihydro-6,6-etylendioksynormorfin
Produktet fra foregående trinn løses i 100 ml absolutt pyridin og løsningen oppvarmes under tilbakeløp efter tilsetning av 2,56 g fosforpentasulfid. Pyridinet fjernes i vakuum i rotasjonsfordamper og inndampningsresten rystes med 100 ml metylenklorid og 100 ml vann. Den adskilte vandige fasen ekstraheres enda en gang med 50 ml metylenklorid. De forenede metylenklorid-løsninger vaskes i nærvær av is i rekkefølge med 50 ml 2n HCl og 3 ganger med 30 ml vann. -Efter tørking med natriumsulfat-inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Rest: 10 g gul olje.
d) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-normorfin
Produktet fra foregående reaksjonstrinn (5,0 g) løses i
60 ml absolutt tetrahydrofuran og løsningen tilsettes under om-røring til en suspensjon av 0,76 g LiAlH^ i 20 ml absolutt tetrahydrofuran som er avkjølt i is. Efter fjernelse av isbad røres videre i 30 minutter ved værelsestemperatur og derefter oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen skjer analogt eksempel 13 c). Inndampningsresten fra kloroformekstrakten omsettes videre i neste reaksjonstrinn.
e) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid
Produktet fra foregående reaksjonstrinn kokes for ketalspaltning 30 minutter med 50 ml 2n HCl. Efter avkjølningen av reaksjonsblandingen gjør man denne basisk med ammoniakk og ekstraherer 3 ganger med 50 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. inndampningsresten som oppnås som råprodukt renses analogt eksempel 1 ved kromatografi på kiselgel og krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 1,1 g, sm.p. 229-230°. Efter omkrystallisasjon fra 25 ml etanol, 1 ml vann og 25 ml eter smelter forbindelsen ved 230-231°C.
Eksempel 34
N-( 3- furylmetyl)- 14- hvdroksv- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid ( efter fremgangsmåte e)
a) 0<3->(3-furoyl)-N-(3-tiofuroyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-normorfin-metojodid
5 g 0 -(furoyl)-N-(3-tiofuroyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-6,6-etylendioksy-normorfin (se eksempel 33, c) oppløses i 60 ml absolutt aceton og oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer efter tilsetning av 3 ml metyijodid. Reaksjonsblandingen farves mørkerød og det utskilles krystaller av reaksjonsproduktet. Efter av-
kjølingen tilsetter man efterhvert 180 ml absolutt eter og lar sta i kjøleskap natten over. Derefter avsuges den krystallinske forbindelsen, vaskes" med absolutt eter og tørkes i eksikator over'
P„0 . Utbytte 3,9 g, sm.p. 158-161°C. En prøve som er omkrystallisert fra aceton/eter smelter ved 160-162 oc.
b) N-(3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid
Til en løsning av 1 g natriumborhydrid i 10 ml vann og 20 ml etanol tilsettes porsjonsvis 3,4 g av produktet fra foregående reaksjonstrinn under omrøring i løpet av 5 minutter. Temperaturen stiger derved fra 25 til 50°C. Man rører ytterligere 1 time for å fullstendiggjøre omsetningen. Derefter tilsetter man.til 0-acyl-
og ketal-spaltningen 50 ml 2n HCl og oppvarmer 30 minutter under tilbakeløp. Man avkjøler, gjør basisk med ammoniakk og ekstraherer 3 ganger med 50 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 b) ved kromatografi på kiselgel og krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 0,6 g,
sm.p. 229-230°C. Efter omkrystallisering analogt, eksempel 33 e) smelter forbindelsen ved 231°C.
Eksempel 35
N- furfuryl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte f)
a) N-(5-karbometoksy-furfuryl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon -hy dr oki or id
3,38 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid omsettes i dimetylformamid/tetrahydrofuran i nærvær av
2,1 g natriumhydrogenkarbonat med 1,92 g 5-karbometoksy-furfuryl-. klorid (5 timer reaksjonsblanding analogt eksempel 2 og krystalliserer reaksjonsproduktet som hydroklorid, 4,0 g 84%
av teoretisk, sm.p. 164°C.
b) N-(5-karboksy-furfuryl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-
norcodeinon
Ved forsåpning av 2,0 g av produktet fra foregående trinn
ved oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer med 20 ml 2n NaOH får man N-(5-karboksy-furfuryl)-forbindelser. Forbindelsen isoleres ved felning ved pH 6,5, Utbytte 1,6 g = 87%. Sm.p. 300°C (Z).
c) N-furfuryl-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid
1,5 g 2-(5-karboksy-furfuryl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon, 0,75 g kobberpulver og 15 ml kinolin oppvarmes på oljebad ved 225°C i 15 minutter. Derefter fjernes kinolin ved vanndampdestillasjon og resten fjernes og resten fordeles mellom vann og kloroform. Kloroformfasen adskilles, den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med kloroform. De forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 ved kromatograf i på kiselgel.-og vhydrokloridet krystalliserer. Utbytte 0,1 g. Smeltepunkt 2 43°C.
Eksempel 36
N-( 3- tienylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- metansulfonat
( efter fremgangsmåte g)
a) N- (/3-f enyletyl) -14-hydroksy-7 ,8-dihydro-normorf inon.
3,24 g (0,01 mol) 14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid i 40 ml absolutt dimetylformamid i nærvær av 2,1 g natriumhydrogenkarbonat med 2,04 g /3-fenyletylbromid oppvarmes under omrøring ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 a) ved kromatografi på aluminiumoksyd. Fraksjonene som inneholder de rene reaksjonsprodukter renses og inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum.
b) N-(/3-fenyl etyl) -N- (3-tienylmetyl) -14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinonium-bromid
Produktet fra foregående reaksjonstrinn løses i 60 ml absolutt nitrometan og løsningen kokes under tilbakeløp efter tilsetning av 1,95 g (0,011 mol) 3-brommetyl-tiofen i 60 timer. Nitrometan fjernes i rotasjonsfordamper i vakuum. Inndampningsresten krystalliserer ved rivning med aceton. Den krystalliserte forbindelsen avsuges og vaskes med aceton. Utbytte 2,0 g,
sm.p. 287-289°C (efter tørking ved 80°C).
c) N-(3-tienylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorfinon-metansu1fonat
Produktet fra foregående reaksjonstrinn (2,0 g) oppvarmes under tilbakeløp med 60 ml 3n NaOH i 2 timer. Efter avkjøling sur-gjøres med HCl og gjøres basisk med ammoniakk. Man ekstraherer
3 ganger med 20 ml kloroform. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 a) ved kromatografi
på aluminiumoksyd og krystalliseres som metansulfonat.
Utbytte 0,7 g, sm.p. 317°C, efter omkrystallisasjon fra alkohol/- eter 319°C.
Eksempel 37 N-( 2- metyl- 3- furylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon-hydroklorid ( efter fremgangsmåte' h)
a) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-nortebain
6,68 g (0,02 mol) nortebain-hydroklorid, 4,2 g natriumhydrogenkarbonat og 2,9 g, (0,022 mol) 2-metyl-3-klormetyl-furan kokes under tilbakeløp med 18 ml absolutt dimetylformamid og 30 ml absolutt tetrahydrofuran i 4 timer. Opparbeidelsen av reaksjons- . blandingen og rensningen av reaksjonsproduktet skjer ved kromatografi på aluminiumoksyd analogt eksempel la). Krystallisasjonen av renset base fra metanol/vann ga N-(2-metyl-3-furylmetyl)-nortebain i et utbytte på 6,0 g og et smeltepunkt på 134°C.
b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-norcodeinon
Produktet fra foregående reaksjonstrinn (6,0 g) ble oppløst
i 20 ml eddiksyre og løsningen ble ved 40°C under omrøring tilsatt 2,64 ml 30%ig vannstoffperoksyd i løpet av 16 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen inndampet i rotasjonsfordamper i vakuum. Inndampningsresten ble rystet med 50 ml vann og 50 ml kloroform under tilsetning av ammoniakk til alkalisk reaksjon. Det adskilte vandige skikt ble ekstrahert enda en gang med 25 ml kloroform.
Man forener kloroformekstraktene, vasker med vann, tørker med natriumsulfat og inndamper i rotasjonsfordamper i vakuum. Inndampningsresten løses i 200 ml kloroform og løsningen kromatograferes analogt eksempel 1 a) på 50 g aluminiumoksyd (aktivitet II). Fraksjonene som inneholder ren forbindelse renses og inndampes i vakuum. Inndampningsresten gir efter krystallisering fra 50 ml metanol og 10 ml vann 2,4 g N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-norcodeinon med et smeltepunkt på 156°C.
c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon -hydroklorid
1,2 g (0,00305 mol) av produktet fra foregående reaksjonstrinn oppløses i 100 ml metanol og hydreres i nærvær av 0,5 g 5%ig Pd/kull ved normalt trykk. Efter opptak av. den beregnede mengde hydrogen, (ca. 10 minutters reaksjonstid ved værelsestemperatur) blir hydreringen avbrutt (70 ml H2). Katalysatoren fjernes ved filtrering av løsningen over kiselgur og filtratet .
inndampes. Inndampningsresten krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 0,7 g, sm.p. 272°C, uforandret efter omkrystallisering
fra etanol/eter.
Eksempel 38
N- furfurvl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hvdroklorid
( efter fremgangsmåte k)
100 mg N-furfuryl-14-acetoksy-7,8-dihydro-norcodeinon
ble oppvarmet under tilbakeløp med 2 ml metanol og 2 ml 2n NaOH i 20 minutter. Derefter fortynnes med vann og tilsettes 5 ml 2n ammoniumklorid. Man ekstraherer 3 ganger med porsjoner av 10 ml kloroform, vasker de forenede ekstrakter med vann, tørker med natriumsulfat og inndamper i vakuum. Inndampningsresten renses analogt eksempel 1 a) på aluminiumoksyd og krystalliserer som hydroklorid. Utbytte 60 mg, sm.p. 243°C.
Eksempel 39
N- tenyl- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- normorfinon- hydroklorid
( efter fremgangsmåte 1)
0,2 g N-tenyl-14-hydroksy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydroklorid sammensmeltes med 2 g pyridin-hydroklorid i oljebad og holdes ved denne temperaturen i 45 minutter. Efter avkjøling tilsettes 20 ml vann og 4 g soda og destilleres med vanndamp for å fjerne pyridinet. Reaksjonsproduktet som adskilles som en olje adskilles ved 3 gangers ekstraksjon med kloroform. De forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten renses analogt eksempel 1 a) ved kromatografi på aluminiumoksyd og krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 0,1 g, sm.p. 255-258°C, efter omkrystallisasjon fra etanol/eter 259-260°C.
Eksempel 40
N-( 3- tienylmetyl)- 14- hydroksy- 7, 8- dihydro- norcodeinon- hydroklorid ( efter fremgangsmåte o)
480 mg N-(3-tienylmetyl)-14-hydroksy-7,8-dihydro-normorf inon-hydroklorid løses i 2 ml absolutt metanol og løsningen tilsettes til en blanding av 190 mg fenyl-trimetyl^ammoniumklorid og 108 mg natriumtylat i 2 ml absolutt -metanol. Det utfelte natriumklorid avsuges, og filtratet inndampes i rotasjonsfordamper i vakuum. Resten oppløses i 1 ml absolutt dimetylformamid for å fjerne metanolresten og løsningen dampes ytterligere inn. Derefter løser man igjen med 1 ml absolutt dimetylformamid og oppvarmer i 2 timer under tilbakeløp- Derefter inndampes i vakuum og resten rystes med 25 ml kloroform og 5 ml 2n hatronlut. Kloroformfasen vaskes to ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten kromatograferes analogt eksempel 1 b) på kiselgel og det rensede reaksjonsprodukt krystalliseres som metansulfonat. Utbytte 260 mg; sm.p. 279-281°C, efter omkrystal-JLisering fra etanol/eter 283°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelhvor betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R2 betyr hydrogen eller acetyl, R^ betyr hydrogen eller metyl Q betyr oksygen, en dimetoksy-, dietoksy-, etylendioksy- eller propylen(1,3)-dioksygruppe, og X betyr oksygen eller svovel, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at (a) forbindelser med den generelle formel hvor , R^ og Q har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med forbindelser med den generelle formel hvor R^ og X har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr_en lett anionisk avspaltbar gruppe såsom halogen (fortrinnsvis klor, brom eller jod) eller en arylsulfonyloksy-, aralkylsulfonyloksy-eller alkylsulfonyloksyrest,-eller (b) forbindelser med den generelle formel II omsettes ifølqe Mannich med forbindelser med den generelle formel i nærvær av formaldehyd, eller (c) forbindelser med den generelle formel II omsettes ifølgeLeuckart- Wallach med forbindelser med den generelle formel hvor R3 og X har den under formel I angitte betydning, i nærvær av maursyre, eller (d) karboksylsyreamider eller -tioamider med den generelle formel hvor R1, R2, <R>3, Q og X har de under formel I angitte betydninger, og Z betyr oksygen eller svovel, reduseres, eller (e) forbindelser med den generelle formel hvor R^ til. R^, Q og X har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr lavere alkyl, fortrinnsvis metyl,og Y~ betyr anionet av en uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis halogenid, reduseres, eller (f) i forbindelser med den generelle formel hvor R^, R2, Q og X har den under formel I angitte betydning, og Z betyr en gruppe som kan overføres til R^, såsom en karboksylgruppe (går over til hydrogen ved dekarboksylering), en aldehyd- eller hydroksymetylgruppe (går over til metyl ved reduksjon) eller halogen (går over til hydrogen ved katalytisk hydrogenering), overføres substituenten Z til gruppen R3< eller (g) forbindelser med den generelle formel hvor R^ til R^, X og Q har de under formel I angitte betydninger, og R,- betyr en gruppe som kan fjernes ved Hofmann-eliminering, underkastes en Hofmann-avbygning, eller (h) forbindelser med den generelle formel hvor til Rj, X og Q har de under formel I angitte betydninger, hydrogeneres, eller"(i) i forbindelser med den generelle formel hvor R^ til R^ og X har de under formel I angitte betydninger overføres resten D til oksygen, eller (k) forbindelser med den generelle formel hvor R3, X og Q har den under formel I angitte betydning, og R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr lavere alifatiske eller aromatiske acylrester, særlig formyl-, acetyl-, propionyl- og benzoyl-rester; og dessuten enkeltvis men ikke ;samtidig >et hydrogenatom, deacyleres, eller (1) forbindelser med den generelle formel hvor R2 , R3< X og Q har den under formel I angitte betydning/ og RQ o betyr lavere alkyl, metoksymetyl eller benzyl,' dealkyleres, eller (m) slike forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ til R3 og X har de der angitte betydninger og Q bare betyr oksygen, ketaliseres, eller (n) slike forbindelser med den generelle formel I hvor og Q har de der angitte betydninger og R.^ og R2 bare betyr hydrogen acetyleres, eller (o) forbindelser med den generelle formel I hvor R2, R3, X og Q har de der angitte betydninger og R betyr bare hydrogen, metyleres, og eventuelt overføres derefter de ved fremgangsmåtene<:>a) til o) erholdte forbindelser til sine syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2238839A DE2238839A1 (de) | 1972-08-07 | 1972-08-07 | Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO138063B true NO138063B (no) | 1978-03-13 |
NO138063C NO138063C (no) | 1978-06-21 |
Family
ID=5852917
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3128/73A NO138063C (no) | 1972-08-07 | 1973-08-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive normorfinon-derivater |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3872127A (no) |
DE (1) | DE2238839A1 (no) |
DK (1) | DK141875C (no) |
FI (1) | FI55511C (no) |
GB (1) | GB1435187A (no) |
NO (1) | NO138063C (no) |
SE (1) | SE410606B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US4141897A (en) * | 1976-12-20 | 1979-02-27 | Research Corporation | N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof |
US7501433B2 (en) | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
EP2987788A1 (en) * | 2002-05-17 | 2016-02-24 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
US7923454B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
US8017622B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
EP2580218B1 (en) | 2010-06-11 | 2015-02-25 | Rhodes Technologies | Process for n-dealkylation of tertiary amines |
JP5736040B2 (ja) | 2010-06-11 | 2015-06-17 | ローズ テクノロジーズ | N−アリル化合物の調製のための遷移金属触媒プロセスおよびその使用 |
WO2012151669A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed n-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2107989A1 (de) * | 1971-02-19 | 1972-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
-
1972
- 1972-08-07 DE DE2238839A patent/DE2238839A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-08-06 US US386065A patent/US3872127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-06 FI FI2466/73A patent/FI55511C/fi active
- 1973-08-06 GB GB3724473A patent/GB1435187A/en not_active Expired
- 1973-08-06 SE SE7310781A patent/SE410606B/sv unknown
- 1973-08-06 NO NO3128/73A patent/NO138063C/no unknown
- 1973-08-06 DK DK430573A patent/DK141875C/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO138063C (no) | 1978-06-21 |
US3872127A (en) | 1975-03-18 |
DE2238839A1 (de) | 1974-02-14 |
DK141875C (da) | 1980-11-17 |
FI55511C (fi) | 1979-08-10 |
DK141875B (da) | 1980-07-07 |
FI55511B (fi) | 1979-04-30 |
SE410606B (sv) | 1979-10-22 |
GB1435187A (en) | 1976-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
NO174506B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
US3045021A (en) | Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines | |
NO143460B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
SU508193A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил-фурилметил)-6,7-бензоморфанов или-морфинанов | |
NO178764B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner | |
NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
NO138063B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive normorfinon-derivater | |
NO862408L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater. | |
US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
NO154116B (no) | Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat. | |
Karak et al. | Thermodynamically driven, syn-selective vinylogous aldol reaction of tetronamides | |
NO134055B (no) | ||
NO752493L (no) | ||
NO134054B (no) | ||
NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
NO149958B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater | |
NO143349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av daunorubicin | |
Nore et al. | A new synthesis of methoxalen | |
NO864455L (no) | Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner. | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
NO139050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater | |
NO163068B (no) | Bygningskonstruksjon. | |
NO137695B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser |