NO134055B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134055B NO134055B NO491/72A NO49172A NO134055B NO 134055 B NO134055 B NO 134055B NO 491/72 A NO491/72 A NO 491/72A NO 49172 A NO49172 A NO 49172A NO 134055 B NO134055 B NO 134055B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- hydrogen atom
- morphinan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- DLKZLCYLOHSIOQ-HBMCJLEFSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-triene Chemical class O1C(=CC=C1)CN1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=CC=CC=3C2)CC1 DLKZLCYLOHSIOQ-HBMCJLEFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 N-furoylmorphinane Chemical compound 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- SLGUAJQWZVMGFJ-CEWLAPEOSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)O)CC1 SLGUAJQWZVMGFJ-CEWLAPEOSA-N 0.000 description 7
- IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N nordextrorphan Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylfuran Chemical compound CCC1=CC=CO1 HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- SLROTKFSBGWEDD-PDTFXZCISA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-1,2,4,4a,7,7a,10,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9,9-triol Chemical compound O[C@H]([C@@H]1O2)C=C[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@@]31C1=C2C(O)(O)CC=C1C4 SLROTKFSBGWEDD-PDTFXZCISA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UNOVUFCKLCCGEU-KSEOMHKRSA-N (1R,9R,10R)-17-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(CN2CC[C@]34CCCC[C@H]3[C@H]2CC2=C4C=C(O)C=C2)O1 UNOVUFCKLCCGEU-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 3
- XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-ethylfuran Chemical compound CCC=1OC=CC=1CCl XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC=1C=COC=1 WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 3-methoxy-morphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(OC)C=C4[C@]21CCN3 ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKTNPXAQSJXTPD-TYMHPWAKSA-N [(1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-yl] acetate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC(C)=O)CC1 LKTNPXAQSJXTPD-TYMHPWAKSA-N 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SYBIFAOTBKJVTN-KSEOMHKRSA-N (1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-4-methoxy-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 SYBIFAOTBKJVTN-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 2
- IHCBNYUHZNMHPG-CZTZKLFOSA-N (1R,9R,10R)-17-[(3-methylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound CC1=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC=C1 IHCBNYUHZNMHPG-CZTZKLFOSA-N 0.000 description 2
- SULMLDLKFPWNNP-MDNUFGMLSA-N (1R,9R,10R)-17-[(5-ethylfuran-2-yl)methyl]-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C(C)C1=CC=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)O1 SULMLDLKFPWNNP-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=COC=1C(Cl)=O DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- ZSXOMZNITRYAGE-MDNUFGMLSA-N [(1R,9R,10R)-17-(furan-2-ylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-yl] acetate Chemical compound C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC(C)=O)CC1 ZSXOMZNITRYAGE-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VCAYJGGOEVQAQS-CGTJXYLNSA-N (-)-1-(morphinan-3-yl)ethanone Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(C(C)=O)=CC=C1C3 VCAYJGGOEVQAQS-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGNDZGCUZOKFV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2H-furan-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1(COC=C1)C(=O)Cl QJGNDZGCUZOKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC(C(Cl)=O)=C1 DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGUAUPXWYQAAN-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC=C1C(Cl)=O QFGUAUPXWYQAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYHSCTYDCMXPG-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound BrCC1=CC=C(C=O)O1 HJYHSCTYDCMXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CO1 PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZSRCJYWFJSPDPQ-KSEOMHKRSA-N CC=1C=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC1 Chemical compound CC=1C=C(CN2[C@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C=4C=C(C=CC4C3)O)CC2)OC1 ZSRCJYWFJSPDPQ-KSEOMHKRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- OEJPNXLYXZJXHP-JVFQMWRPSA-N Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CO1)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)OC)CC1 OEJPNXLYXZJXHP-JVFQMWRPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)O1 PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005486 sulfidation Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(furyl-metyl)-morfinaner»
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formel:
og syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formel I betyr R et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.
Særlig foretrekkes morfinaner med den generelle formel:
og syreaddisjonssaltene derav, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.
De nye forbindelser med formel I er optisk aktive. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av såvel optisk inaktive racemater resp. racemiske blandinger, som de rene optiske antipoder.
De nye mor f inaner med den generelle formal I fresKSbilles
i henhold tii oppfinnelsen ved flere fremgangsmåter ved å gå ut fra et nor-morfinan med den generelle formel
hvor R' er et hydrogenatom, en alkyl-, aralkylgruppe eller en acylrest, som følger:
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R' = H, alkyl, aralkyl, acyl
RL = H, CH3, C2H5
Z = H, CH_, C„Hr eller en substituent som kan overføres til H, CH-,,
i 2. o -i el,ler C 2H 5
X = halogen, fortrinnsvis Cl eller Br, eller Alk-S02-0 eller Ar-S02-0.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (a) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med et furyl-metylderivat med formel III til en forbindelse med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa,
hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylgruppe, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.
Omsetningen av morfinanet med formel II utføres med den beregnede mengde eller et lite overskudd av alkyleringsmidlet med formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer. Som syrebindende midler kan man anvende aminer, f.eks. trietylamin eller dicykloheksyletylamin, eller metallkarbonater, f.eks. natrium-karbonat eller kaliumkarbonat, eller metallhydrogenkarbonater, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller metallhydroksyder eller
-oksyder. Omsetningen utføres fordelaktig i et inert oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser, men temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen foretrekkes. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R<*> = H, alkyl, aralkyl, acyl
RL = H, CH3, C2H5
Z = H, CH3< C2H5 eller en substituent som kan overføres til H, CH3
eller C,Hr.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (b) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med formaldehyd og et furanderivat med formel V til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.
Omsetningen av morfinanet med formel II med formaldehyd og furaner med formel V utføres i svakt sur, særlig eddiksur opp-løsning, fortrinnsvis i 50%ig eddiksyre.
Egnede oppløsningsmidler er dessuten vann, alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan osv., som også kan anvendes som blandinger.
Furanderivatene med formel V anvendes i den beregnede mengde eller
i et lite overskudd oppløst eller suspendert i oppløsningsmidlet.
Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig oppløsning i den beregnede mengde eller i et overskudd. Som reaksjonstemperatur kan man anvende -10°C til oppløsningsmidlets koketemperatur, og fortrinnsvis arbeides ved 0 til 40°C. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R' = H, alkyl, aralkyl, acyl
R^ = H, CH3, C^H^
Z = H, CH3, ^ 2^ 5 eller en substituent som kan overføres til H, CH3
eller C«HC.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (c) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med et furanaldehyd med formel VI i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.
Ved den reduktive alkylering i nærvær av katalytisk dannet hydrogen anvendes aldehydene i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 2 mol aldehyd pr. mol morfinan.
Man arbeider i egnede oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller etanol. Det kan anvendes de mest forskjellige hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel og beslektede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, særlig palladium- og platinakontakter. Sistnevnte kan anvendes i findelt form i fri tilstand eller på bærematerialer, som f.eks. kull, barium-sulfat, kalsiumkarbonat, kiselgur o.l. For å unngå bireaksjoner kan eventuelt katalysatorenes aktivitet svekkes, f.eks. ved sulfidering. Katalysatormengden er ikke kritisk og kan således varieres innenfor vide grenser. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig under omrøring eller rysting ved normaltrykk eller svakt overtrykk, fortrinnsvis ved 1 til 3 ato. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger bireaksjoner, og man arbeider derfor fortrinnsvis ved romtemperatur eller ved bare svakt forhøyede temperaturer på opptil ca. 60°C. Reaksjonsproduktene isoleres og krystalliseres ved kjente metoder.
Omsetningen av morfinaner med formel II med aldehyder med formel VI i nærvær av maursyre kan utføres i vandig oppløsning, men kan også utføres i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Aldehydene med formel VI anvendes i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 1,5 mol aldehyd pr. mol morfinan. Maursyre anvendes hensiktsmessig i overskudd, fortrinnsvis opp til 10 mol. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis 80 til 150°C. Reaksjonsproduktene isoleres ved kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R" = H, alkyl, aralkyl, acyl
R^ = H, CH3, C^H^
Z = H, CH3» ^ 2^ 5 eHer en substituent som kan overføres til H, CH3
eller C„HC.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (d) utføres
ved omsetning av et morfinan med formel II med et furankarboksylsyreklorid med formel VII over et mellomtrinn med formel VIII til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.
Omsetningen utføres i første trinn ifølge Schotten-Baumann-metoden under dannelse av N-furoylmorfinanet med formel VIII.
Hvis man går ut fra morfinaner med formel II hvor R<1> betyr et hydrogenatom (3-hydroksy-morfinan), får man ved anvendelse av 2 mol av et furankarboksylsyreklorid med formel VII N,O-difuroyl-derivater med formel VIII (R<1> er i dette tilfelle en eventuelt substituert furoylrest).
I annet trinn av denne fremgangsmåte reduseres karboksyl-syreamidene med formel VIII til forbindelsene med formel IV. Av egnede reduksjonsmetoder anvendes fortrinnsvis reduksjon med komplekse hydrider, særlig med litiumaluminiumhydrid. Enten anvendes den beregnede mengde eller fordelaktig et overskudd av hydridet, fortrinnsvis opptil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, f.eks. etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Det fDetrekkes temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen. Ved reduksjonen av N,O-difuroylderivatene med formel VIII med komplekse metall-hydrider skjer i tillegg til reduksjonen av karbonylgruppen samtidig også en avspaltning av O-acylresten, og man får i dette tilfelle forbindelser med formel IV hvor R' betyr hydrogen. Reaksjons-
produktene isoleres og krystalliseres ved hjelp av kjente metoder.
I forbindelsene med formel IV kan Z i tillegg til betydningen for R^ .f.eks. være en karboksyl-, formyl-, hydroksymetyl-, acetyl-eller formylmetylgruppe eller et halogenatom, fortrinnsvis et klor-eller bromatom. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr en karboksylgruppe, kan f.eks. omdannes ved dekarboksylering til derivater med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr en formyl-, hydroksymetyl-, acetyl- eller formylmetylgruppe, kan ved reduksjon overføres til forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe. Reduksjonen kan utføres i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, reduksjon med natrium/alkohol eller sink/eddiksyre eller i henhold til Wolff-Kishner. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, kan ved katalytisk hydrogenering omdannes til forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom.
De for fremstillingene (a) til (d) anvendte utgangsmaterialer, særlig normorfinanene med formel II, er kjent og kan fremstilles ved tilgjengelige metoder. Fremgangsmåtene (a) til (d) kan utføres med både racemiske og med optisk aktive morfinanderivater med formel II og i sistnevnte tilfelle får man optisk aktive slutt-produkter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av sluttforbindelsene med formel I i optiske antipoder etter metoder som er kjent fra litteraturen.
De nye N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluor-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyire o.l.
De nye N-(furyl-metyl)-morfinaner og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De kan anvendes som smertestillende og hostestillende midler som ikke medfører avhengighet. Noen av de nye forbindelser oppviser dessuten en utpreget morfin-antagonisme i mus. Ved farmakologisk undersøkelse av smertestillelse på forsøksdyr så som mus og rotter, viser samtlige av de nye forbindelser seg å være uvirksomme ved Haffner-prøven (Deutsche Medizinische Wochenschrift, bd. 55, s. 731
(1929)). Forbindelsene oppviser imidlertid ved en mer ømfintlig farmakologisk undersøkelse av smertestillelse, f.eks. varmeplate-prøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 80, s. 300 (1944)), eller vridningsprøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 154, s. 319 (1966)), en entydig, doseavhengig smertestillende virkning. I henhold til den herskende oppfatning (Adv. Chem. Ser. bd. 49, s 162-169 (1964)) er uvirksomheten ved Haffner-prøven et sikkert tegn på at forbindelsene ikke fremkaller noen morfinlignende avhengighet. Ved den 'positive reaksjon ved varmeplateprøven eller vridningsprøven bevises på den annen side at de har en smertestillende virkning.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan anvendes oralt, enteralt eller, også parenteralt. Doseringen for oral anvendelse ligger ved 10 - 300, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg. Forbindelsene med formel I
eller deres syreaddisjonssalter kan også blandes med andre smertestillende midler eller med anderledes virkende stoffer, f.eks. sedativer, beroligende midler eller hypnotika. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, suspensjoner eller pulvere. For fremstilling av disse kan man anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som med-fører en depotvirkning. Fremstillingen av slike galeniske tilberedelsesformer kan utføres på vanlig måte etter kjente metoder.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1 (fremgangsmåte a)
(-)- N- fur furyl- 3- hydroksy- morfinan
9,72 g (0,04 mol) (±)-3-hydroksy-morfinan, 5 g (0,06 mol) natriumhydrogenkarbonat og 5,12 -g (0,044 mol) furfurylklorid kokes i en blanding av 24 ml dimetylformamid og 40 ml tetrahydrofuran i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter inndampes i vakuum og residuet rystes med vann og kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 50 - 80 ml absolutt etanol under tilsetning av 8 ml 5N etanolisk saltsyre, og oppløsningen tilsettes absolutt eter akkurat inntil uklarhet oppstår. Derved dannes hydrokloridet.
Etter henstand natten over i kjøleskap avsuger man og vasker med etanol/eter og deretter med eter. Etter tørring i luft og deretter ved 80°C får man 11,2 g krystallisat med sm.p. 232-234°C, svarende til et utbytte på 78% av det teoretiske. Etter omkrystallisering fra etanol/eter ligger smeltepunktet ved 238-240°C.
Eksempel 2 (fremgangsmåte a)
(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan
9,72 g (0,04 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omsettes med
5,12 g (0,044 mol) furfurylklorid analogt med eksempel 1. Kloroformresiduet som oppnås etter opparbeidelsen, krystalliseres fra
metanol. Utbytte 10,0 g svarende til 80,5% av det teoretiske,
sm.p. 197-198°C. Etter omkrystallisering fra etylacetat ligger smeltepunktet ved 206-207°C. Forbindelsen oppviser en spesifikk dreining på
[a]J<5>= -106° (c = 1 g/100 ml metanol).
Eksempel 3 (fremgangsmåte a)
N-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å
gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 74% med sm.p. 206°C.
Eksempel 4 (fremgangsmåte a)
(-)- N-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å
gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran, den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 51% med sm.p. 243°C.
Eksempel 5 (fremgangsmåte a)
( + )-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å
gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 81% med sm.p. 242°C.
Eksempel 6 (fremgangsmåte a)
N-[ 2'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å
gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 80% med sm.p. 180-182°C.
Eksempel 7 (fremgangsmåte a)
(-)- N-[ 2'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å
gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 74% med sm.p. 176°C.
Eksempel 8 (fremgangsmåte a)
(+)- N-[ 2'- metyl- furyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den
i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 63% med
sm.p. 175°C.
Eksempel 9 (fremgangsmåte a)
N- [ 2 '- etyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 95% med sm.p. 180°C.
Eksempel 10 (fremgangsmåte a)
N-[ 2'- etyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 91% med sm.p. 160°C.
Eksempel 11 (fremgangsmåte a)
( + ) - N-[ 2'- etyl- furyl- metyl-( 3') 3- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 74% med sm.p. 158°C.
Eksempel 12 (fremgangsmåte a)
N- furfuryl- 3- acetoksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-acetyl-morfinan og furfurylklorid den i titelen angitte forbindelse som hydroklorid med sm.p. 165-170°C.
Eksempel 13 (fremgangsmåte a)
N- fur furyl- 3- metoksy- morfinan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-metoksy-morfinan cg furfurylklorid den i titelen angitte forbindelse med sm.p. 202-204°C (hydroklorid).
Eksempel 14 (fremgangsmåte a)
( ±)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan
0,37 g (0,001 mol) N-(5'-karboksy-furfuryl)-3-hydroksy-morf inan, 0,2 g kobberpulver og 2 ml kinolin oppvarmes i oljebad på 255°C i 15 minutter. Deretter fjernes kinolinet ved vanndamp-destillasjon, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformfasen tørres med natriumsulfat og filtreres. Deretter inndampes, og residuet kromatograferes på en kolonne med 100 g silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk 90 : 10 : 0,1. Fraksjonene med ren forbindelse samles og inndampes i vakuum . Residuet krystalliseres som hydroklorid som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 0,18 g svarende til 50% av det teoretiske,
sm.p. 238-240°C.
Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles som følger:
Man alkylerer (±)-3-hydroksy-morfinan med 5-karbometoksy-furfurylklorid analogt med eksempel 1. Hydrokloridet av reaksjonsproduktet smelter ved 212°C. Det forsepes ved kokning med 20%ig natronlut til (±)-N-(5'-karboksy-furfuryl)-3-hydroksy-morfinan. Man isolerer dette ved utfelling ved pH 6,5 og krystallisasjon fra vandig metanol. Smelter fra 226°C med spaltning.
Eksempel 15 (fremgangsmåte a)
(+)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
4,0 g (0,01 mol) (+)-N-(5'-formyl-furfuryl)-3-hydroksy-morf inan kokes med 5,0 g 85%ig hydrazinhydrat og 2,3 g finpulverisert KOH i 20 ml trietylenglykol under tilbakeløpskjøling inntil nitrogenutviklingen er avsluttet etter ca. 1,5 til 2 timer. Der-
etter fortynnes med vann, ammoniumklorid tilsettes, og reaksjonsproduktet opptas med kloroform etter dekantering av vannet. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses på en kolonne med 500 g silikagel som beskrevet i eksempel 14, og den i titelen angitte forbindelse krystalliseres fra vandig metanol. Utbytte 0,65 g svarende til 19% av det teoretiske, sm.p. 205-207°C.
Utgangsforbindelsen får man ved alkylering av (+)-3-hydroksy-morfinan med 5-formyl-furfurylbromid som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 16 (fremgangsmåte b)
(+)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 1,1 g 30%ig formalin (0,011 mol CH20) oppløses i 10 ml 50%ig eddiksyre, og under omrøring tilsettes oppløsningen 0,90 g (0,011 mol) 2-metylfuran. Man omrører i 15 timer ved romtemperatur og inndamper deretter i vakuum. Residuet rystes med kloroform og vann under tilsetning av ammoniakk til tydelig ammoniakalsk reaksjon. Kloroform-oppløsningen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 10 ml aceton. Utbytte 2,9 g svarende til 86% av det teoretiske, sm.p. 200-203°C. Etter omkrystallisering fra vandig metanol smeltet forbindelsen ved 206-207°C.
Eksempel 17 (fremgangsmåte b)
(-)-N-(5'- metvl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 77% med sm.p. 208°c.
Eksempel 18 (fremgangsmåte b)
( 1)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 56% med sm.p. 209°c.
Eksempel 19 (fremgangsmåte b)
N-( 5'- etyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 63%
med sm.p. 200-203°C.
Eksempel 20 (fremgangsmåte b)
(-)- N-( 5'- etyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 49% med sm.p. 160-163°C.
Eksempel 21 (fremgangsmåte b)
K-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- metoksy- morfinan
Analogt med eksempel 16 får man den i titelen angitte forbindelse fra 3-metoksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran.
Eksempel 22 (fremgangsmåte b)
N- ( 5'- etyl- furfuryl)- 3- metoksy- morfinan
Analogt med eksempel 16 får man den i titelen angitte forbindelse fra 3-metoksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran.
Eksempel 23 (fremgangsmåte c)
(+)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 1,92 g (0,02
mol) nydestillert furfurol oppløses i 110 ml metanol og hydrogeneres straks i nærvær av 0,2 g pd/kull (10%) med hydrogen ved normaltrykk og under rysting. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen
(ca. 45 minutter) avbrytes hydrogeneringen. Etter filtrering inn-d ampes oppløsningen i vakuum. Det brune residuum kokes opp med
100 ml vann og 1 g metansulfonsyre under omrøring. Deretter fjerner man uoppløselige bestanddeler fra den varme oppløsning ved av-
sugning og gjør filtratet alkalisk med ammoniakk. Deretter ekstraheres med kloroform, de samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne (300 g silikagel) under anvendelse av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk 90 : 10 : 0,1. Fraksjonene med forbindelsen samles og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 0,55 g svarende til 17% av det teoretiske, sm.p. 205-206°C.
[a]^<5>= + 104° (c = 1 g/100 ml metanol).
Eksempel 24 (fremgangsmåte c)
(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omrøres i 10 ml
98%ig maursyre ved 100°C, og med 6 timers mellomrom tilsettes 3 ganger nydestillert furfurol i en mengde på 0,012 mol hver gang.
I nærvær av is gjøres deretter blandingen ammoniakalsk med 2N ammoniakk. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer med natriumsulfat og av-
damper oppløsningsmidlet. Residuet behandles med 200 ml 4N saltsyre og det uoppløste, brune materiale fjernes ved filtrering. Filtratet utrystes flere ganger med benzen og behandles deretter med aktivt kull. Deretter gjøres det ammoniakalsk og ekstraheres tre ganger
med 50 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra vandig metanol og deretter fra etylacetat. Utbytte 0,8 g svarende til 25% av det teoretiske, sm.p. 205-206°C.
Eksempel 25 (fremgangsmåte d)
( 1)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan oppløses i 35 ml metanol under oppvarming og tilsettes en oppløsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann under omrøring. Etter avkjøling til 20°C tilsettes i løpet av 10 minutter 1,74 g (0,011 mol) 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 5 timer. Deretter fjernes metanolen i vakuum, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformskiktet fraskilles og vaskes med 2N saltsyre og deretter to ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes i vakuum. For å fjerne vann- og kloroform-
rester oppløses residuet i absolutt benzen, og oppløsningen inndampes påny.
Residuet av (±)-N-(3'-metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morfinan oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og under omrøring og avkjøling ved 10°C settes oppløsningen dråpevis til en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur. Man avkjøler
så i isbad, tilsetter 1,5 ml vann under kraftig omrøring og til-
setter deretter 75 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Etter 1 times omrøring foretar man adskillelse i skilletrakt og inndamper tetrahydrofuranskiktet i vakuum. Det vandige skikt ekstraheres tre ganger med kloroform. Med de samlede kloroformekstrakter opp-løses inndampningsresiduet fra tetrahydrofuranoppløsningen, og oppløsningen vaskes med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes oppløsningen. Residuet krystalliseres som hydroklorid. Deretter oppløser man det i 20 ml etanol, surgjør oppløsningen straks med 5N etanolisk saltsyre og tilsetter absolutt eter inntil uklarhet oppstår. Det krystalliserende hydroklorid avsuges etter henstand natten over i kjøleskap og vaskes med etanol/eter og deretter med eter. Man tørrer i luften og deretter kort ved 80°C. Utbytte 2,8 g svarende til 75% av det teoretiske, sm.p. 235°C.
Eksempel 26 (fremgangsmåte d)
(-)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
1,84 g (0,0075 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan suspenderes i
19 ml absolutt metylenklorid og 3 ml trietylamin og tilsettes i løpet av 30 minutter under omrøring en oppløsning av 0,40 g (0,0185 mol) 3-metyl-3-furankarboksylsyreklorid i 9,5 ml absolutt metylenklorid. Deretter kokes i ytterligere 4 timer under tilbake-løpskjøling. Man avkjøler så i nærvær av is og vasker to ganger med 7,5 ml saltsyre hver gang og deretter tre ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes metylenkloridoppløsningen i vakuum. Residuet består av (-)-N,0-di-(3'-metyl-2<1->furoyl)-3-hydroksy-morfinan, som uten ytterligere rensning kan underkastes reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
I denne hensikt oppløses residuet i 70 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen settes dråpevis under omrøring og av-kjøling ved 5-10°C til en suspensjon av 0,57 g (0,0150 mol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur, og endelig kokes i 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man i isbad og tilsetter under omrøring dråpevis 1,2 ml vann og deretter 60 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Man omrører kraftig i 1 time og opparbeider deretter analogt med eksempel 25. Residuet fra kloroform-oppløsningen krystalliseres fra metanol/vann. Utbytte 2,4 g svarende til 71,5% av det teoretiske, sm.p. 108°C. Smeltepunktet endrer seg ikke ved omkrystallisering fra metanol/vann.
Eksempel 27 (fremgangsmåte d)
(+)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåte omsettes (+)-3-hydroksy-morfinan med den dobbelte molare mengde 3-metyl-2-furankarboksylsyreklorid til (+)-N,0-di-(3-metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morfinan, som reduseres med litiumaluminiumhydrid til den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 92% med et smeltepunkt på 108°C.
Eksempel 28 (fremgangsmåte d)„
(-) - N-( 4'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 25 omsettes (-)-3-hydroksy-morfinan med 4-metyl-2-furankarboksylsyreklorid til (-)-N-(4'-metyl-2<1->furoyl)-3-hydroksy-morfinan som reduseres med litiumalanat. Man får den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 49% med sm.p. 172°C.
Eksempel 29 (fremgangsmåte d)
(-)- N-[ 4'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåte får man
fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 4-metyl-furan-3-karboksylsyreklorid den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 61% med sm.p. 195-198°C.
Eksempel 30 (fremgangsmåte d)
(-)- N-[ 5'- metyl- furyl- metyl( 3')]- 3- hydroksy- morfinan
Ved den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåte får man ved omsetning av (-)-3-hydroksy-morfinan og 5-metyl-furan-3-karboksyl-syreklorid og reduksjon med litiumalanat den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 80% med sm.p. 196-198°C.
.Eksempel 31
N- furfuryl- 3- acetoksy- morfinan
Forbindelsen oppnås ved acetylering av N-furfuryl-3-hydroksy-morfinan med eddiksyreanhydrid i pyridin. Hydrokloridet smelter ved 165-167°C.
Eksempel 32
N- furfuryl- 3- metoksy- morfinan
Denne forbindelse får man fra N-furfuryl-3-hydroksy-morfinan ved 0-metylering med diazometan i tetrahydrofuran eller fenyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd i dimetylformamid. Reaksjonsproduktet isoleres som hydroklorid som smelter ved 202-204°c.
Eksempel 33
( ±)- N- fur furyl- 3- hydroksy- mor finan
4,0 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppløses i 100 ml metanol, og oppløsningen tilsettes 25 ml 2N natronlut. Reaksjonsblåndingen kokes i 10 minutter under tilbakeløpskjøling, og deretter fjernes metanolen i vakuum. Residuet rystes med 25 ml 2N ammoniumklorid og 50 ml klorofor- , kloroformskiktet fraskilles, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid anal. /?■ med eksempel 1. Utbytte 2,9 g svarende til 80,5% av det teoretiske, sm.p. 238-240°C.
Eksempel 34
( t)- N- furfuryi- 3- hydroksy- morfinan
4,0 g (0,oi mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, kokes i en blanding av 100 ml metanol og 25 ml 2N saltsyre i 5 minutter under tilbakeløpskjøling. Deretter gjøres blandingen ammoniakalsk, og metanolen fjernes i vakuum. Residuet fordeles mellom kloroform og vann, og kloroformfasen opparbeides som beskrevet i eksempel 33,
og residuet isoleres som hydroklorid. Utbytte 2,7 g svarende til 75% av det teoretiske, sm.p. 238-240°C.
Eksempel 35
(_)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan
4,0 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, rystes med 25 ml vann, 5 ml 2N ammoniakk og 50 ml eter. Eterfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 50 ml absolutt eter, og oppløsningen settes dråpevis under omrøring ved 10°C til en suspensjon av 0,38 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt eter. Deretter omrøres i 15 timer ved romtemperatur, og deretter kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man i isbad og tilsetter dråpevis under omrøring 0,4 ml vann, 0,4 ml 15%ig natronlut og
ytterligere 1,2 ml vann. Bunnfallet avsuges og vaskes grundig med eter. Etter inndampning av filtratet blir det tilbake et reaksjons-produkt som isoleres som hydroklorid slik som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 3,0 g svarende til 83,5% av det teoretiske, sm.p. etter omkrystallisering fra etanol/eter 238-240°C.
Eksempel 36
(-)- N- furfuryl- 3- hydrok sy- mor f inan
3,8 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-metoksy-morfinan fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppvarmes sammen med 35 g pyridin-hydroklorid i oljebad på 200°C i 30 minutter,. Deretter tilsettes 20 g natrlumkarbonat og 50 ml vann og pyridinet fjernes ved vanndampdestillasjoru Deretter avkjøler man, ekstraherer med kloroform og renser oppløsningen som er tørret med natriumsulfat ved filtrering over aluminiumoksyd (25 g, aktivitetstrinn III, nøytralt). Man samler ca. 300 ml eluat i fraksjoner, blander fraksjonene med ren forbindelse og inndamper i vakuum. Residuet krystalliseres som-hydroklorid sl;Lk som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 2,2 g svarende til 61% av det teoretiske, sm.p^ for den omkrystalliserte forbindelse 238-240°C.
Eksempel 37
(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- mor finan
3,8 g (0,01 mol) ( ±)-N-furfuryl-3-metoksy-morfinan-hydroklorid oppvarmes med 21 g KOH i 140 ml dietylenglykol i 5 timer i oljebad på 200°C. Deretter fortynnes med 860 ml vann, surgjøres med konsentrert saltsyre og gjøres ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform og vasker de samlede kloroformekstrakter med vann.
Etter tørring med natriumsulfat foretas rensning på aluminiumoksyd som beskrevet i eksempel, 36, og forbindelsen krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 2,5 g svarende til 69,5% av det teoretiske,
sm.p. 238-240°C.
Eksempel 38
( 1)- N-( 31- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (±)-3-hydroksy-morfinan acyleres som beskrevet i eksempel 6 til (±)-N-(3<1->metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morf inan. Dette oppløses i 50 ml absolutt pyridin, og oppløsningen tilsettes 1,5 g eddiksyreanhydrid. Etter 24 timer inndampes i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og klorform i nærvær av is. Kloroform vaskes i nærvær av is to ganger med 10 ml 2N saltsyre
hver gang og deretter to ganger med vann. Deretter tørres med
natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet, bestående av ( + )_n_(3 >-metyl-21-furoyl)-3-acetoksy-morfinan, reduseres anrlogt med eksempel 25. Utbytte 2,65 g svarende til 71% av det teo-~
sm.p. 235°C.
Eksempel 39 (fremgangsmåte c)
(-)- N-( furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omrøres med 1,0 g
98%ig maursyre i et åpent reaksjonskar ved 150°C til en smelte,
som holdes i 15 minutter ved denne temperatur. Deretter tilsetter man 1,05 g nydestillert furfurol og oppvarmer under anvendelse av tilbakeløpskjøler i ytterligere 30 minutter til 150°C. Deretter tilsettes 50 ml 2N HCl og blandingen oppvarmes til kokning. Reaksjonsblåndingen overføres i varm tilstand til en skilletrakt.
Etter avkjøling vasker man reaksjonskaret med 50 ml kloroform og 75 ml
2N NH^ og setter vaskevæskene til reaksjonsblandingen i skilletrakten.
Etter kraftig rysting får lagene avsette seg, og fasene adskilles.
Det vandige lag ekstraheres nok en gang med 25 ml kloroform, de
samlede kloroformoppløsninger vaskes med vann, tørres med natrium-
sulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 10 ml etanol. Utbytte 1,4 g svarende til 43,5% av det teoretiske, sm.p. 205-207°C, etter omkrystallisering fra etanol 206-207°c.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formelhvor R betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, og R-^ betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et morfinan med formelen: hvor R' betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, omsettes med et furylmetylderivat med formelen: hvor Z betyr ét hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller en substituent som ved kj-emisk reaksjon kan overføres til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloksygruppe, fortrinnsvis-en tosylrest, til en forbindelse med formelen: hvor RJ og Z har de ovenfor angitte betydninger; eller b) et morfinan med formel II omsettes med formaldehyd og et furanderivat med formelen hvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med formel IV; eller c) et morfinan med formel II omsettes med et furanaldehyd med formelen: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre, til en forbindelse med den generelle formel IV; eller d) et morfinan med formel II omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel hvor R' og Z har de ovenfor angitte betydninger, og produktet med formel VIII reduseres med et, fortrinnsvis komplekst metallhydrid til en forbindelse med den generelle formel IV hvor Z er som ovenfor angitt og R' betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller aralkylgruppe; og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; og eventuelt for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formelen: hvor har den ovenfor angitte betydning og R<1> betyr en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylgruppe, metyleres eller acetyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og R' betyr et hydrogenatom, og eventuelt overføres forbindelsene med den generelle formel I til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, idet det som utgangsforbindelser med formel II eventuelt anvendes racemater resp. racemiske blandinger eller optisk aktive former.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712107989 DE2107989A1 (de) | 1971-02-19 | 1971-02-19 | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO134055B true NO134055B (no) | 1976-05-03 |
NO134055C NO134055C (no) | 1976-08-11 |
Family
ID=5799263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO491/72A NO134055C (no) | 1971-02-19 | 1972-02-18 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3793329A (no) |
AT (3) | AT318599B (no) |
AU (1) | AU468490B2 (no) |
BE (1) | BE779582A (no) |
BG (4) | BG20356A3 (no) |
CA (1) | CA969180A (no) |
CH (2) | CH567501A5 (no) |
CS (4) | CS166808B2 (no) |
DD (1) | DD96484A5 (no) |
DE (1) | DE2107989A1 (no) |
DK (1) | DK136721C (no) |
ES (4) | ES399875A1 (no) |
FR (1) | FR2125599B1 (no) |
GB (1) | GB1379781A (no) |
HU (1) | HU162947B (no) |
IE (1) | IE36116B1 (no) |
IL (1) | IL38788A (no) |
NL (1) | NL7202153A (no) |
NO (1) | NO134055C (no) |
PH (1) | PH10385A (no) |
PL (1) | PL77393B1 (no) |
RO (4) | RO63019A (no) |
SE (1) | SE363826B (no) |
SU (4) | SU440837A3 (no) |
ZA (1) | ZA721072B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2229770A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
DE2230154A1 (de) * | 1972-06-21 | 1974-01-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
US3923987A (en) * | 1972-08-07 | 1975-12-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing an n-furyl-or thienyl-methyl)- -oxy-7,8 -dihydro-normorphinone or norcodeinone and method of use |
DE2238839A1 (de) * | 1972-08-07 | 1974-02-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
US3975368A (en) * | 1972-09-14 | 1976-08-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing an N-(furyl- or thienyl-methyl)-desoxy-normorphine or norcodeine and method of use |
DE2245141A1 (de) * | 1972-09-14 | 1974-03-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-(heteroarylmethyl)-desoxynormorphine und -norcodeine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
US4232026A (en) * | 1978-07-20 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them |
US7923454B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
GB0421687D0 (en) † | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
EP2032579A2 (en) * | 2006-05-25 | 2009-03-11 | Alpharma (Bermuda) Investments Ltd | Process useful in the preparation of morphinan antagonists |
GB2471800B (en) * | 2006-05-25 | 2011-03-09 | Alpharma | Preparation of N-alkylated morphinans by reduction of an iminium group |
KR100780932B1 (ko) * | 2006-05-30 | 2007-11-30 | 엠텍비젼 주식회사 | 컬러 보간 방법 및 장치 |
EP3294714B1 (en) | 2015-05-08 | 2023-03-15 | Nektar Therapeutics | Morphinan derivatives for the treatment of neuropathic pain |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL233807A (no) * | 1957-12-04 |
-
1971
- 1971-02-19 DE DE19712107989 patent/DE2107989A1/de active Pending
-
1972
- 1972-02-09 US US00224973A patent/US3793329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-02-10 RO RO7200076826A patent/RO63019A/ro unknown
- 1972-02-14 PH PH13267A patent/PH10385A/en unknown
- 1972-02-16 RO RO7200076824A patent/RO63012A/ro unknown
- 1972-02-16 CH CH219772A patent/CH567501A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-16 RO RO7200076825A patent/RO63262A/ro unknown
- 1972-02-16 CH CH755175A patent/CH567503A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-16 RO RO7200069780A patent/RO62412A/ro unknown
- 1972-02-17 SU SU1750069A patent/SU440837A3/ru active
- 1972-02-17 HU HUBO1351A patent/HU162947B/hu unknown
- 1972-02-17 CS CS3427*A patent/CS166808B2/cs unknown
- 1972-02-17 BG BG021203A patent/BG20356A3/xx unknown
- 1972-02-17 SU SU1939073A patent/SU481155A3/ru active
- 1972-02-17 CS CS3425*A patent/CS166806B2/cs unknown
- 1972-02-17 CS CS3426*A patent/CS166807B2/cs unknown
- 1972-02-17 BG BG019747A patent/BG20584A3/xx unknown
- 1972-02-17 BG BG021205A patent/BG22833A3/xx unknown
- 1972-02-17 BG BG021204A patent/BG20357A3/xx unknown
- 1972-02-17 CS CS1036A patent/CS166805B2/cs unknown
- 1972-02-17 ES ES72399875A patent/ES399875A1/es not_active Expired
- 1972-02-17 SU SU1939076A patent/SU466658A3/ru active
- 1972-02-18 AT AT108273A patent/AT318599B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-18 AT AT01364/72A patent/AT312588B/de active
- 1972-02-18 AU AU39140/72A patent/AU468490B2/en not_active Expired
- 1972-02-18 FR FR7205575A patent/FR2125599B1/fr not_active Expired
- 1972-02-18 DD DD160981A patent/DD96484A5/xx unknown
- 1972-02-18 CA CA135,013A patent/CA969180A/en not_active Expired
- 1972-02-18 ZA ZA721072A patent/ZA721072B/xx unknown
- 1972-02-18 PL PL1972153546A patent/PL77393B1/pl unknown
- 1972-02-18 GB GB765072A patent/GB1379781A/en not_active Expired
- 1972-02-18 IL IL38788A patent/IL38788A/xx unknown
- 1972-02-18 NL NL7202153A patent/NL7202153A/xx unknown
- 1972-02-18 SE SE02039/72A patent/SE363826B/xx unknown
- 1972-02-18 NO NO491/72A patent/NO134055C/no unknown
- 1972-02-18 BE BE779582A patent/BE779582A/xx unknown
- 1972-02-18 IE IE206/72A patent/IE36116B1/xx unknown
- 1972-02-18 AT AT108373A patent/AT318600B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-18 DK DK76972A patent/DK136721C/da active
-
1973
- 1973-06-25 SU SU1940421A patent/SU488411A3/ru active
- 1973-11-17 ES ES420630A patent/ES420630A1/es not_active Expired
- 1973-11-17 ES ES420629A patent/ES420629A1/es not_active Expired
- 1973-11-17 ES ES420628A patent/ES420628A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO134055B (no) | ||
NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
CA1053675A (en) | Isoquinoline derivatives and process for the production thereof | |
DE2105743C3 (de) | 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
US5409929A (en) | Hydroisoindolines and hydroisoquinolines as psychotropic drugs | |
DE2108954A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
NO134054B (no) | ||
US4087532A (en) | Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
JPS6113472B2 (no) | ||
DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
NZ195329A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4100288A (en) | N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, their salts, and analgesic compositions and methods employing them | |
NO139050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater | |
CH638784A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
DE69430074T2 (de) | Analgetische 4-arylisoindolen | |
NO137695B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser | |
NO137998B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tebain- og oripavin-derivater | |
US3865943A (en) | Pharmaceutical compositions containing an n-(furyl-methyl)-3-oxy-morphinan and method of use | |
US3887686A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 2-(furyl-methyl)-6,7-benzomorphan and method of use | |
US3018286A (en) | Methoxy-z-j | |
US2975184A (en) | Yohimbone derivatives and process therefor | |
JPH0414664B2 (no) | ||
US3681361A (en) | Disubstituted phenyl-4-piperidones | |
US2657211A (en) | Preparation of 1-methylpiperidylmethanols |