NO134055B

NO134055B -

Info

Publication number: NO134055B
Application number: NO491/72A
Authority: NO
Inventors: H Merz; A Langbein; H Wick; K Stockhaus
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1971-02-19
Filing date: 1972-02-18
Publication date: 1976-05-03
Also published as: ZA721072B; CA969180A; BG22833A3; SU481155A3; NL7202153A; FR2125599A1; DE2107989A1; RO63019A; CS166807B2; SU466658A3; AT318599B; CH567501A5; AT318600B; ES420629A1; CS166808B2; PL77393B1; RO63262A; AT312588B; AU468490B2; US3793329A

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(furyl-metyl)-morfinaner»

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formel:

og syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formel I betyr R et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.

Særlig foretrekkes morfinaner med den generelle formel:

og syreaddisjonssaltene derav, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.

De nye forbindelser med formel I er optisk aktive. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av såvel optisk inaktive racemater resp. racemiske blandinger, som de rene optiske antipoder.

De nye mor f inaner med den generelle formal I fresKSbilles

i henhold tii oppfinnelsen ved flere fremgangsmåter ved å gå ut fra et nor-morfinan med den generelle formel

hvor R' er et hydrogenatom, en alkyl-, aralkylgruppe eller en acylrest, som følger:

Betydning av symbolene:

R = H, CH3, CH3CO

R' = H, alkyl, aralkyl, acyl

RL = H, CH3, C2H5

Z = H, CH_, C„Hr eller en substituent som kan overføres til H, CH-,,

i 2. o -i el,ler C 2H 5

X = halogen, fortrinnsvis Cl eller Br, eller Alk-S02-0 eller Ar-S02-0.

Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (a) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med et furyl-metylderivat med formel III til en forbindelse med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa,

hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylgruppe, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.

Omsetningen av morfinanet med formel II utføres med den beregnede mengde eller et lite overskudd av alkyleringsmidlet med formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer. Som syrebindende midler kan man anvende aminer, f.eks. trietylamin eller dicykloheksyletylamin, eller metallkarbonater, f.eks. natrium-karbonat eller kaliumkarbonat, eller metallhydrogenkarbonater, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller metallhydroksyder eller

-oksyder. Omsetningen utføres fordelaktig i et inert oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser, men temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen foretrekkes. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder.

Betydning av symbolene:

R = H, CH3, CH3CO

R<*> = H, alkyl, aralkyl, acyl

RL = H, CH3, C2H5

Z = H, CH3< C2H5 eller en substituent som kan overføres til H, CH3

eller C,Hr.

Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (b) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med formaldehyd og et furanderivat med formel V til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.

Omsetningen av morfinanet med formel II med formaldehyd og furaner med formel V utføres i svakt sur, særlig eddiksur opp-løsning, fortrinnsvis i 50%ig eddiksyre.

Egnede oppløsningsmidler er dessuten vann, alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan osv., som også kan anvendes som blandinger.

Furanderivatene med formel V anvendes i den beregnede mengde eller

i et lite overskudd oppløst eller suspendert i oppløsningsmidlet.

Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig oppløsning i den beregnede mengde eller i et overskudd. Som reaksjonstemperatur kan man anvende -10°C til oppløsningsmidlets koketemperatur, og fortrinnsvis arbeides ved 0 til 40°C. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder.

Betydning av symbolene:

R = H, CH3, CH3CO

R' = H, alkyl, aralkyl, acyl

R^ = H, CH3, C^H^

Z = H, CH3, ^ 2^ 5 eller en substituent som kan overføres til H, CH3

eller C«HC.

Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (c) utføres ved omsetning av et morfinan med formel II med et furanaldehyd med formel VI i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.

Ved den reduktive alkylering i nærvær av katalytisk dannet hydrogen anvendes aldehydene i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 2 mol aldehyd pr. mol morfinan.

Man arbeider i egnede oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller etanol. Det kan anvendes de mest forskjellige hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel og beslektede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, særlig palladium- og platinakontakter. Sistnevnte kan anvendes i findelt form i fri tilstand eller på bærematerialer, som f.eks. kull, barium-sulfat, kalsiumkarbonat, kiselgur o.l. For å unngå bireaksjoner kan eventuelt katalysatorenes aktivitet svekkes, f.eks. ved sulfidering. Katalysatormengden er ikke kritisk og kan således varieres innenfor vide grenser. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig under omrøring eller rysting ved normaltrykk eller svakt overtrykk, fortrinnsvis ved 1 til 3 ato. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger bireaksjoner, og man arbeider derfor fortrinnsvis ved romtemperatur eller ved bare svakt forhøyede temperaturer på opptil ca. 60°C. Reaksjonsproduktene isoleres og krystalliseres ved kjente metoder.

Omsetningen av morfinaner med formel II med aldehyder med formel VI i nærvær av maursyre kan utføres i vandig oppløsning, men kan også utføres i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Aldehydene med formel VI anvendes i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 1,5 mol aldehyd pr. mol morfinan. Maursyre anvendes hensiktsmessig i overskudd, fortrinnsvis opp til 10 mol. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis 80 til 150°C. Reaksjonsproduktene isoleres ved kjente metoder.

Betydning av symbolene:

R = H, CH3, CH3CO

R" = H, alkyl, aralkyl, acyl

R^ = H, CH3, C^H^

Z = H, CH3» ^ 2^ 5 eHer en substituent som kan overføres til H, CH3

eller C„HC.

Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (d) utføres

ved omsetning av et morfinan med formel II med et furankarboksylsyreklorid med formel VII over et mellomtrinn med formel VIII til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R' ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R' betyr et hydrogenatom.

Omsetningen utføres i første trinn ifølge Schotten-Baumann-metoden under dannelse av N-furoylmorfinanet med formel VIII.

Hvis man går ut fra morfinaner med formel II hvor R<1> betyr et hydrogenatom (3-hydroksy-morfinan), får man ved anvendelse av 2 mol av et furankarboksylsyreklorid med formel VII N,O-difuroyl-derivater med formel VIII (R<1> er i dette tilfelle en eventuelt substituert furoylrest).

I annet trinn av denne fremgangsmåte reduseres karboksyl-syreamidene med formel VIII til forbindelsene med formel IV. Av egnede reduksjonsmetoder anvendes fortrinnsvis reduksjon med komplekse hydrider, særlig med litiumaluminiumhydrid. Enten anvendes den beregnede mengde eller fordelaktig et overskudd av hydridet, fortrinnsvis opptil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, f.eks. etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Det fDetrekkes temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen. Ved reduksjonen av N,O-difuroylderivatene med formel VIII med komplekse metall-hydrider skjer i tillegg til reduksjonen av karbonylgruppen samtidig også en avspaltning av O-acylresten, og man får i dette tilfelle forbindelser med formel IV hvor R' betyr hydrogen. Reaksjons-

produktene isoleres og krystalliseres ved hjelp av kjente metoder.

I forbindelsene med formel IV kan Z i tillegg til betydningen for R^ .f.eks. være en karboksyl-, formyl-, hydroksymetyl-, acetyl-eller formylmetylgruppe eller et halogenatom, fortrinnsvis et klor-eller bromatom. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr en karboksylgruppe, kan f.eks. omdannes ved dekarboksylering til derivater med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr en formyl-, hydroksymetyl-, acetyl- eller formylmetylgruppe, kan ved reduksjon overføres til forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe. Reduksjonen kan utføres i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, reduksjon med natrium/alkohol eller sink/eddiksyre eller i henhold til Wolff-Kishner. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, kan ved katalytisk hydrogenering omdannes til forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom.

De for fremstillingene (a) til (d) anvendte utgangsmaterialer, særlig normorfinanene med formel II, er kjent og kan fremstilles ved tilgjengelige metoder. Fremgangsmåtene (a) til (d) kan utføres med både racemiske og med optisk aktive morfinanderivater med formel II og i sistnevnte tilfelle får man optisk aktive slutt-produkter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av sluttforbindelsene med formel I i optiske antipoder etter metoder som er kjent fra litteraturen.

De nye N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluor-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyire o.l.

De nye N-(furyl-metyl)-morfinaner og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De kan anvendes som smertestillende og hostestillende midler som ikke medfører avhengighet. Noen av de nye forbindelser oppviser dessuten en utpreget morfin-antagonisme i mus. Ved farmakologisk undersøkelse av smertestillelse på forsøksdyr så som mus og rotter, viser samtlige av de nye forbindelser seg å være uvirksomme ved Haffner-prøven (Deutsche Medizinische Wochenschrift, bd. 55, s. 731

(1929)). Forbindelsene oppviser imidlertid ved en mer ømfintlig farmakologisk undersøkelse av smertestillelse, f.eks. varmeplate-prøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 80, s. 300 (1944)), eller vridningsprøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 154, s. 319 (1966)), en entydig, doseavhengig smertestillende virkning. I henhold til den herskende oppfatning (Adv. Chem. Ser. bd. 49, s 162-169 (1964)) er uvirksomheten ved Haffner-prøven et sikkert tegn på at forbindelsene ikke fremkaller noen morfinlignende avhengighet. Ved den 'positive reaksjon ved varmeplateprøven eller vridningsprøven bevises på den annen side at de har en smertestillende virkning.

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan anvendes oralt, enteralt eller, også parenteralt. Doseringen for oral anvendelse ligger ved 10 - 300, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg. Forbindelsene med formel I eller deres syreaddisjonssalter kan også blandes med andre smertestillende midler eller med anderledes virkende stoffer, f.eks. sedativer, beroligende midler eller hypnotika. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, suspensjoner eller pulvere. For fremstilling av disse kan man anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som med-fører en depotvirkning. Fremstillingen av slike galeniske tilberedelsesformer kan utføres på vanlig måte etter kjente metoder.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1 (fremgangsmåte a)

(-)- N- fur furyl- 3- hydroksy- morfinan

9,72 g (0,04 mol) (±)-3-hydroksy-morfinan, 5 g (0,06 mol) natriumhydrogenkarbonat og 5,12 -g (0,044 mol) furfurylklorid kokes i en blanding av 24 ml dimetylformamid og 40 ml tetrahydrofuran i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter inndampes i vakuum og residuet rystes med vann og kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 50 - 80 ml absolutt etanol under tilsetning av 8 ml 5N etanolisk saltsyre, og oppløsningen tilsettes absolutt eter akkurat inntil uklarhet oppstår. Derved dannes hydrokloridet.

Etter henstand natten over i kjøleskap avsuger man og vasker med etanol/eter og deretter med eter. Etter tørring i luft og deretter ved 80°C får man 11,2 g krystallisat med sm.p. 232-234°C, svarende til et utbytte på 78% av det teoretiske. Etter omkrystallisering fra etanol/eter ligger smeltepunktet ved 238-240°C.

Eksempel 2 (fremgangsmåte a)

(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan

9,72 g (0,04 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omsettes med

5,12 g (0,044 mol) furfurylklorid analogt med eksempel 1. Kloroformresiduet som oppnås etter opparbeidelsen, krystalliseres fra

metanol. Utbytte 10,0 g svarende til 80,5% av det teoretiske,

sm.p. 197-198°C. Etter omkrystallisering fra etylacetat ligger smeltepunktet ved 206-207°C. Forbindelsen oppviser en spesifikk dreining på

[a]J<5>= -106° (c = 1 g/100 ml metanol).

Eksempel 3 (fremgangsmåte a)

N-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å

gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 74% med sm.p. 206°C.

Eksempel 4 (fremgangsmåte a)

(-)- N-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å

gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran, den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 51% med sm.p. 243°C.

Eksempel 5 (fremgangsmåte a)

( + )-[ furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å

gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 81% med sm.p. 242°C.

Eksempel 6 (fremgangsmåte a)

N-[ 2'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å

gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 80% med sm.p. 180-182°C.

Eksempel 7 (fremgangsmåte a)

(-)- N-[ 2'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å

gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 74% med sm.p. 176°C.

Eksempel 8 (fremgangsmåte a)

(+)- N-[ 2'- metyl- furyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 2-metyl-3-klormetylfuran den

i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 63% med

sm.p. 175°C.

Eksempel 9 (fremgangsmåte a)

N- [ 2 '- etyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 95% med sm.p. 180°C.

Eksempel 10 (fremgangsmåte a)

N-[ 2'- etyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 91% med sm.p. 160°C.

Eksempel 11 (fremgangsmåte a)

( + ) - N-[ 2'- etyl- furyl- metyl-( 3') 3- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (+)-3-hydroksy-morfinan og 2-etyl-3-klormetylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 74% med sm.p. 158°C.

Eksempel 12 (fremgangsmåte a)

N- furfuryl- 3- acetoksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-acetyl-morfinan og furfurylklorid den i titelen angitte forbindelse som hydroklorid med sm.p. 165-170°C.

Eksempel 13 (fremgangsmåte a)

N- fur furyl- 3- metoksy- morfinan

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-metoksy-morfinan cg furfurylklorid den i titelen angitte forbindelse med sm.p. 202-204°C (hydroklorid).

Eksempel 14 (fremgangsmåte a)

( ±)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan

0,37 g (0,001 mol) N-(5'-karboksy-furfuryl)-3-hydroksy-morf inan, 0,2 g kobberpulver og 2 ml kinolin oppvarmes i oljebad på 255°C i 15 minutter. Deretter fjernes kinolinet ved vanndamp-destillasjon, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformfasen tørres med natriumsulfat og filtreres. Deretter inndampes, og residuet kromatograferes på en kolonne med 100 g silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk 90 : 10 : 0,1. Fraksjonene med ren forbindelse samles og inndampes i vakuum . Residuet krystalliseres som hydroklorid som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 0,18 g svarende til 50% av det teoretiske,

sm.p. 238-240°C.

Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles som følger:

Man alkylerer (±)-3-hydroksy-morfinan med 5-karbometoksy-furfurylklorid analogt med eksempel 1. Hydrokloridet av reaksjonsproduktet smelter ved 212°C. Det forsepes ved kokning med 20%ig natronlut til (±)-N-(5'-karboksy-furfuryl)-3-hydroksy-morfinan. Man isolerer dette ved utfelling ved pH 6,5 og krystallisasjon fra vandig metanol. Smelter fra 226°C med spaltning.

Eksempel 15 (fremgangsmåte a)

(+)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

4,0 g (0,01 mol) (+)-N-(5'-formyl-furfuryl)-3-hydroksy-morf inan kokes med 5,0 g 85%ig hydrazinhydrat og 2,3 g finpulverisert KOH i 20 ml trietylenglykol under tilbakeløpskjøling inntil nitrogenutviklingen er avsluttet etter ca. 1,5 til 2 timer. Der-

etter fortynnes med vann, ammoniumklorid tilsettes, og reaksjonsproduktet opptas med kloroform etter dekantering av vannet. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses på en kolonne med 500 g silikagel som beskrevet i eksempel 14, og den i titelen angitte forbindelse krystalliseres fra vandig metanol. Utbytte 0,65 g svarende til 19% av det teoretiske, sm.p. 205-207°C.

Utgangsforbindelsen får man ved alkylering av (+)-3-hydroksy-morfinan med 5-formyl-furfurylbromid som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 16 (fremgangsmåte b)

(+)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 1,1 g 30%ig formalin (0,011 mol CH20) oppløses i 10 ml 50%ig eddiksyre, og under omrøring tilsettes oppløsningen 0,90 g (0,011 mol) 2-metylfuran. Man omrører i 15 timer ved romtemperatur og inndamper deretter i vakuum. Residuet rystes med kloroform og vann under tilsetning av ammoniakk til tydelig ammoniakalsk reaksjon. Kloroform-oppløsningen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 10 ml aceton. Utbytte 2,9 g svarende til 86% av det teoretiske, sm.p. 200-203°C. Etter omkrystallisering fra vandig metanol smeltet forbindelsen ved 206-207°C.

Eksempel 17 (fremgangsmåte b)

(-)-N-(5'- metvl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 77% med sm.p. 208°c.

Eksempel 18 (fremgangsmåte b)

( 1)- N-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 56% med sm.p. 209°c.

Eksempel 19 (fremgangsmåte b)

N-( 5'- etyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra racemisk 3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 63%

med sm.p. 200-203°C.

Eksempel 20 (fremgangsmåte b)

(-)- N-( 5'- etyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra (-)-3-hydroksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 49% med sm.p. 160-163°C.

Eksempel 21 (fremgangsmåte b)

K-( 5'- metyl- furfuryl)- 3- metoksy- morfinan

Analogt med eksempel 16 får man den i titelen angitte forbindelse fra 3-metoksy-morfinan, formaldehyd og 2-metylfuran.

Eksempel 22 (fremgangsmåte b)

N- ( 5'- etyl- furfuryl)- 3- metoksy- morfinan

Analogt med eksempel 16 får man den i titelen angitte forbindelse fra 3-metoksy-morfinan, formaldehyd og 2-etylfuran.

Eksempel 23 (fremgangsmåte c)

(+)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 1,92 g (0,02

mol) nydestillert furfurol oppløses i 110 ml metanol og hydrogeneres straks i nærvær av 0,2 g pd/kull (10%) med hydrogen ved normaltrykk og under rysting. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen

(ca. 45 minutter) avbrytes hydrogeneringen. Etter filtrering inn-d ampes oppløsningen i vakuum. Det brune residuum kokes opp med

100 ml vann og 1 g metansulfonsyre under omrøring. Deretter fjerner man uoppløselige bestanddeler fra den varme oppløsning ved av-

sugning og gjør filtratet alkalisk med ammoniakk. Deretter ekstraheres med kloroform, de samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne (300 g silikagel) under anvendelse av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk 90 : 10 : 0,1. Fraksjonene med forbindelsen samles og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 0,55 g svarende til 17% av det teoretiske, sm.p. 205-206°C.

[a]^<5>= + 104° (c = 1 g/100 ml metanol).

Eksempel 24 (fremgangsmåte c)

(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omrøres i 10 ml

98%ig maursyre ved 100°C, og med 6 timers mellomrom tilsettes 3 ganger nydestillert furfurol i en mengde på 0,012 mol hver gang.

I nærvær av is gjøres deretter blandingen ammoniakalsk med 2N ammoniakk. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer med natriumsulfat og av-

damper oppløsningsmidlet. Residuet behandles med 200 ml 4N saltsyre og det uoppløste, brune materiale fjernes ved filtrering. Filtratet utrystes flere ganger med benzen og behandles deretter med aktivt kull. Deretter gjøres det ammoniakalsk og ekstraheres tre ganger

med 50 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra vandig metanol og deretter fra etylacetat. Utbytte 0,8 g svarende til 25% av det teoretiske, sm.p. 205-206°C.

Eksempel 25 (fremgangsmåte d)

( 1)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan oppløses i 35 ml metanol under oppvarming og tilsettes en oppløsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann under omrøring. Etter avkjøling til 20°C tilsettes i løpet av 10 minutter 1,74 g (0,011 mol) 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 5 timer. Deretter fjernes metanolen i vakuum, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformskiktet fraskilles og vaskes med 2N saltsyre og deretter to ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes i vakuum. For å fjerne vann- og kloroform-

rester oppløses residuet i absolutt benzen, og oppløsningen inndampes påny.

Residuet av (±)-N-(3'-metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morfinan oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og under omrøring og avkjøling ved 10°C settes oppløsningen dråpevis til en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur. Man avkjøler

så i isbad, tilsetter 1,5 ml vann under kraftig omrøring og til-

setter deretter 75 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Etter 1 times omrøring foretar man adskillelse i skilletrakt og inndamper tetrahydrofuranskiktet i vakuum. Det vandige skikt ekstraheres tre ganger med kloroform. Med de samlede kloroformekstrakter opp-løses inndampningsresiduet fra tetrahydrofuranoppløsningen, og oppløsningen vaskes med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes oppløsningen. Residuet krystalliseres som hydroklorid. Deretter oppløser man det i 20 ml etanol, surgjør oppløsningen straks med 5N etanolisk saltsyre og tilsetter absolutt eter inntil uklarhet oppstår. Det krystalliserende hydroklorid avsuges etter henstand natten over i kjøleskap og vaskes med etanol/eter og deretter med eter. Man tørrer i luften og deretter kort ved 80°C. Utbytte 2,8 g svarende til 75% av det teoretiske, sm.p. 235°C.

Eksempel 26 (fremgangsmåte d)

(-)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

1,84 g (0,0075 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan suspenderes i

19 ml absolutt metylenklorid og 3 ml trietylamin og tilsettes i løpet av 30 minutter under omrøring en oppløsning av 0,40 g (0,0185 mol) 3-metyl-3-furankarboksylsyreklorid i 9,5 ml absolutt metylenklorid. Deretter kokes i ytterligere 4 timer under tilbake-løpskjøling. Man avkjøler så i nærvær av is og vasker to ganger med 7,5 ml saltsyre hver gang og deretter tre ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes metylenkloridoppløsningen i vakuum. Residuet består av (-)-N,0-di-(3'-metyl-2<1->furoyl)-3-hydroksy-morfinan, som uten ytterligere rensning kan underkastes reduksjon med litiumaluminiumhydrid.

I denne hensikt oppløses residuet i 70 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen settes dråpevis under omrøring og av-kjøling ved 5-10°C til en suspensjon av 0,57 g (0,0150 mol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur, og endelig kokes i 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man i isbad og tilsetter under omrøring dråpevis 1,2 ml vann og deretter 60 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Man omrører kraftig i 1 time og opparbeider deretter analogt med eksempel 25. Residuet fra kloroform-oppløsningen krystalliseres fra metanol/vann. Utbytte 2,4 g svarende til 71,5% av det teoretiske, sm.p. 108°C. Smeltepunktet endrer seg ikke ved omkrystallisering fra metanol/vann.

Eksempel 27 (fremgangsmåte d)

(+)- N-( 3'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåte omsettes (+)-3-hydroksy-morfinan med den dobbelte molare mengde 3-metyl-2-furankarboksylsyreklorid til (+)-N,0-di-(3-metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morfinan, som reduseres med litiumaluminiumhydrid til den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 92% med et smeltepunkt på 108°C.

Eksempel 28 (fremgangsmåte d)„

(-) - N-( 4'- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 25 omsettes (-)-3-hydroksy-morfinan med 4-metyl-2-furankarboksylsyreklorid til (-)-N-(4'-metyl-2<1->furoyl)-3-hydroksy-morfinan som reduseres med litiumalanat. Man får den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 49% med sm.p. 172°C.

Eksempel 29 (fremgangsmåte d)

(-)- N-[ 4'- metyl- furyl- metyl-( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåte får man

fra (-)-3-hydroksy-morfinan og 4-metyl-furan-3-karboksylsyreklorid den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 61% med sm.p. 195-198°C.

Eksempel 30 (fremgangsmåte d)

(-)- N-[ 5'- metyl- furyl- metyl( 3')]- 3- hydroksy- morfinan

Ved den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåte får man ved omsetning av (-)-3-hydroksy-morfinan og 5-metyl-furan-3-karboksyl-syreklorid og reduksjon med litiumalanat den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 80% med sm.p. 196-198°C.

.Eksempel 31

N- furfuryl- 3- acetoksy- morfinan

Forbindelsen oppnås ved acetylering av N-furfuryl-3-hydroksy-morfinan med eddiksyreanhydrid i pyridin. Hydrokloridet smelter ved 165-167°C.

Eksempel 32

N- furfuryl- 3- metoksy- morfinan

Denne forbindelse får man fra N-furfuryl-3-hydroksy-morfinan ved 0-metylering med diazometan i tetrahydrofuran eller fenyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd i dimetylformamid. Reaksjonsproduktet isoleres som hydroklorid som smelter ved 202-204°c.

Eksempel 33

( ±)- N- fur furyl- 3- hydroksy- mor finan

4,0 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppløses i 100 ml metanol, og oppløsningen tilsettes 25 ml 2N natronlut. Reaksjonsblåndingen kokes i 10 minutter under tilbakeløpskjøling, og deretter fjernes metanolen i vakuum. Residuet rystes med 25 ml 2N ammoniumklorid og 50 ml klorofor- , kloroformskiktet fraskilles, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid anal. /?■ med eksempel 1. Utbytte 2,9 g svarende til 80,5% av det teoretiske, sm.p. 238-240°C.

Eksempel 34

( t)- N- furfuryi- 3- hydroksy- morfinan

4,0 g (0,oi mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, kokes i en blanding av 100 ml metanol og 25 ml 2N saltsyre i 5 minutter under tilbakeløpskjøling. Deretter gjøres blandingen ammoniakalsk, og metanolen fjernes i vakuum. Residuet fordeles mellom kloroform og vann, og kloroformfasen opparbeides som beskrevet i eksempel 33,

og residuet isoleres som hydroklorid. Utbytte 2,7 g svarende til 75% av det teoretiske, sm.p. 238-240°C.

Eksempel 35

(_)- N- furfuryl- 3- hydroksy- morfinan

4,0 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-acetoksy-morfinan-hydroklorid fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, rystes med 25 ml vann, 5 ml 2N ammoniakk og 50 ml eter. Eterfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 50 ml absolutt eter, og oppløsningen settes dråpevis under omrøring ved 10°C til en suspensjon av 0,38 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt eter. Deretter omrøres i 15 timer ved romtemperatur, og deretter kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man i isbad og tilsetter dråpevis under omrøring 0,4 ml vann, 0,4 ml 15%ig natronlut og

ytterligere 1,2 ml vann. Bunnfallet avsuges og vaskes grundig med eter. Etter inndampning av filtratet blir det tilbake et reaksjons-produkt som isoleres som hydroklorid slik som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 3,0 g svarende til 83,5% av det teoretiske, sm.p. etter omkrystallisering fra etanol/eter 238-240°C.

Eksempel 36

(-)- N- furfuryl- 3- hydrok sy- mor f inan

3,8 g (0,01 mol) (±)-N-furfuryl-3-metoksy-morfinan fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppvarmes sammen med 35 g pyridin-hydroklorid i oljebad på 200°C i 30 minutter,. Deretter tilsettes 20 g natrlumkarbonat og 50 ml vann og pyridinet fjernes ved vanndampdestillasjoru Deretter avkjøler man, ekstraherer med kloroform og renser oppløsningen som er tørret med natriumsulfat ved filtrering over aluminiumoksyd (25 g, aktivitetstrinn III, nøytralt). Man samler ca. 300 ml eluat i fraksjoner, blander fraksjonene med ren forbindelse og inndamper i vakuum. Residuet krystalliseres som-hydroklorid sl;Lk som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 2,2 g svarende til 61% av det teoretiske, sm.p^ for den omkrystalliserte forbindelse 238-240°C.

Eksempel 37

(-)- N- furfuryl- 3- hydroksy- mor finan

3,8 g (0,01 mol) ( ±)-N-furfuryl-3-metoksy-morfinan-hydroklorid oppvarmes med 21 g KOH i 140 ml dietylenglykol i 5 timer i oljebad på 200°C. Deretter fortynnes med 860 ml vann, surgjøres med konsentrert saltsyre og gjøres ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform og vasker de samlede kloroformekstrakter med vann.

Etter tørring med natriumsulfat foretas rensning på aluminiumoksyd som beskrevet i eksempel, 36, og forbindelsen krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 2,5 g svarende til 69,5% av det teoretiske,

sm.p. 238-240°C.

Eksempel 38

( 1)- N-( 31- metyl- furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (±)-3-hydroksy-morfinan acyleres som beskrevet i eksempel 6 til (±)-N-(3<1->metyl-2'-furoyl)-3-hydroksy-morf inan. Dette oppløses i 50 ml absolutt pyridin, og oppløsningen tilsettes 1,5 g eddiksyreanhydrid. Etter 24 timer inndampes i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og klorform i nærvær av is. Kloroform vaskes i nærvær av is to ganger med 10 ml 2N saltsyre

hver gang og deretter to ganger med vann. Deretter tørres med

natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet, bestående av ( + )_n_(3 >-metyl-21-furoyl)-3-acetoksy-morfinan, reduseres anrlogt med eksempel 25. Utbytte 2,65 g svarende til 71% av det teo-~

sm.p. 235°C.

Eksempel 39 (fremgangsmåte c)

(-)- N-( furfuryl)- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan omrøres med 1,0 g

98%ig maursyre i et åpent reaksjonskar ved 150°C til en smelte,

som holdes i 15 minutter ved denne temperatur. Deretter tilsetter man 1,05 g nydestillert furfurol og oppvarmer under anvendelse av tilbakeløpskjøler i ytterligere 30 minutter til 150°C. Deretter tilsettes 50 ml 2N HCl og blandingen oppvarmes til kokning. Reaksjonsblåndingen overføres i varm tilstand til en skilletrakt.

Etter avkjøling vasker man reaksjonskaret med 50 ml kloroform og 75 ml

2N NH^ og setter vaskevæskene til reaksjonsblandingen i skilletrakten.

Etter kraftig rysting får lagene avsette seg, og fasene adskilles.

Det vandige lag ekstraheres nok en gang med 25 ml kloroform, de

samlede kloroformoppløsninger vaskes med vann, tørres med natrium-

sulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 10 ml etanol. Utbytte 1,4 g svarende til 43,5% av det teoretiske, sm.p. 205-207°C, etter omkrystallisering fra etanol 206-207°c.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(furyl-metyl)-morfinaner med den generelle formel

hvor R betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, og R-^ betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et morfinan med formelen: hvor R' betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, omsettes med et furylmetylderivat med formelen: hvor Z betyr ét hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller en substituent som ved kj-emisk reaksjon kan overføres til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloksygruppe, fortrinnsvis-en tosylrest, til en forbindelse med formelen: hvor RJ og Z har de ovenfor angitte betydninger; eller b) et morfinan med formel II omsettes med formaldehyd og et furanderivat med formelen hvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med formel IV; eller c) et morfinan med formel II omsettes med et furanaldehyd med formelen: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre, til en forbindelse med den generelle formel IV; eller d) et morfinan med formel II omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel hvor R' og Z har de ovenfor angitte betydninger, og produktet med formel VIII reduseres med et, fortrinnsvis komplekst metallhydrid til en forbindelse med den generelle formel IV hvor Z er som ovenfor angitt og R' betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller aralkylgruppe; og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; og eventuelt for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formelen: hvor har den ovenfor angitte betydning og R<1> betyr en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylgruppe, metyleres eller acetyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og R' betyr et hydrogenatom, og eventuelt overføres forbindelsene med den generelle formel I til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, idet det som utgangsforbindelser med formel II eventuelt anvendes racemater resp. racemiske blandinger eller optisk aktive former.