NO137695B

NO137695B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser

Info

Publication number: NO137695B
Application number: NO1495/73A
Authority: NO
Inventors: Herbert Merz; Adolf Langbein; Klaus Stockhaus; Helmut Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-04-12
Filing date: 1973-04-11
Publication date: 1977-12-27
Also published as: FI57409B; DE2217420B2; NO137695C; FI57409C; DK133555B; DE2217420C3; GB1425347A; US3917606A; DE2217420A1; DK133555C; SE408642B

Description

Gjenstanden for oppfinnelsen er fremstillingen av nye forbindelser med den generelle formel

og syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske egenskaper- I formelen I betyr R et hydrogenatom eller en metyl-eller acetylgruppe, betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-,.

n-propyl- eller i-propylgruppe, R« betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propylgruppe, eller og R,, betyr sammen en 1,4-butylenrest -(CI^)^-.

Forbindelser med den generelle formel

og syreaddisjonssalter derav, hvor R^ og B.^ har ovennevnte betydning, er foretrukne.

I forbindelsene med de generelle

formler I og Ia er restene R^ og R^ anbrakt i cis-stilling, og forbindelsene er optisk aktive. Oppfinnelsen omfatter såvel fremstilling av optisk inaktive racemater, henholdsvis racemiske blandinger, som de rene optiske isomerer.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:

Betydning av symbolene:

R : H, CH3, CH3CO

RL: H, CH3, C2H5, n-C^, i-C^ ^

R2: H, CH3, C2H5, n-C^, irC3H? J lCH2;4

R_: alkyl, aralkyl, acyl

-i ( + )

X : halogen, foretrukket Cl eller Br, trialkylammonium, særlig (CH3)3N-.

Fremstillingen etter fremgangsmåte (a) foregår ved

omsetning av en forbindelse med formel II med et tienylmetyl-

derivat med formel III til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres eh for-

bindelse med formel IV hvor R3 ikke betyr hydrogen, og eventuelt,

for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 betyr et hydrogenatom.

Omsetningen av derivatet med formel II blir gjennomført med den beregnede mengde, eller med et lite overskudd, av alkylerings-midlet med formel III, eventuelt i nærvær av syrebindéride stoffer.

Som syrebindende middel kan anvendes aminer, som f.eks. trietylamin, dicykloheksylétylamin t eller metallkarbonater, som f.eks. : ..triumkarbonat'. eller kaliumkarbbnat, eller metallhydrogenkarb.on.ater, fortrinnsvis nåtriumhydrogenkarbonåt, eller metallhydroksyder eller

-oksyder. Omsetningen blir med fordel gjennomført i et inert oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i tetrahydrofuran, dioksan, metylenklbrid, dimétylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og- dimetylf ormamid. Réåksj onstémperaturen kari varieres innen vide grenser, og det foretrekkes temperaturer som ligger mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet eller oppløsnings-middelblandingen. Etter omsetningen blir reaksj onsprodiiktet ved hjelp av kjente metoder isolert og krystallisert.

når R, / R

Fremstillingen etter fremgangsmåte (b) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel II med et tiofenaldehyd med formel V i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre,

til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ er et hydrogenatom.

Ved den reduserende alkylering i nærvær av katalytisk dannet hydrogen blir aldehydet tilsatt i den beregnede mengde, eller i overskudd, fortrinnsvis inntil 2 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formel II. Man arbeideir i egnede oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller étanol.. De for-skjelligste hydreringskatalysatorer kan komme til anvendelse, eksempelvis Raney-nikkel og beslektede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, spesielt palladium- og platinakatalysatorer. Sistnevnte kan anvendes i finfordelt form, fri eller på bære-materialer, som f.eks. karbon, bariumsulfat, kalsiumkarbonat, kiselgur og lignende. Eventuelt kan aktiviteten til katalysatoren avgrenses, f.eks. ved sulfidering, for å unngå sidereaksjoner. Katalysatormengden er ikke kritisk og kan derfor varieres innen vide grenser. Man gjennomfører hensiktsmessig hydreringen under omrøring og risting ved normalt trykk eller et lavt overtrykk, fortrinnsvis ved 1-3 ata. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger sidereaksjoner, og derfor blir det fortrinnsvis arbeidet ved romtemperatur, eller bare svakt forhøyet temperatur inntil ca. 60°C. Reaksjonsproduktene blir isolert og krystallisert etter kjente

metoder.

Omsetningen av forbindelser med formel II med aldehyder med formel V i nærvær av maursyre kan foregå i vandig oppløsning, men også i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsnings-middelblandinger. Man anvender aldehyder med formel V i beregnede mengder eller i et overskudd, fortrinnsvis inntil 1,5 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formel II. Maursyre blir hensiktsmessig tilsatt i overskudd. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved 80-150°C. Reaksjonsproduktene blir isolert etter kjente metoder.

Fremstillingen etter fremgangsmåte (c) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel II med et tiofen-karbonsyre-klorid med formel VI til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ er et hydrogenatom.

I første trinn foregår omsetningen etter Schotten-Baumann-metoden under dannelse av et amid med formel VII. Dersom man går ut fra en forbindelse med formel II hvor R. betyr et hydrogenatom, kommer man ved anvendelse av 2 mol av syrekloridet med formel VI til N,0-ditenoyl-derivater med formel VII (R3 er i dette tilfelle en tenoylrest).

I andre trinn av denne fremgangsmåte blir karbonsyreamidene med formel VII redusert til forbindelsene med formel IV. Av egnede reduksjonsmetoder blir fortrinnsvis anvendt reduksjonen med komplekse hydrider, spesielt med litiumaluminiumhydrid. Det blir enten tilført den beregnede mengde, eller fortrinnsvis et overskudd med hydrider, fortrinnsvis inntil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger, eksempelvis etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Foretrukne temperaturer ligger mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, henholdsvisløsnings-middelblandingen. Ved reduksjonen av N,O-ditenoyl-derivater med formel VII med komplekse metallhydrider blir ved siden av reduksjonen av karbonylgruppen, samtidig også 0-acyl-resten av-spaltet, og man oppnår i dette tilfelle forbindelser med formel IV hvor R^ er hydrogen. Reaksjonsproduktene blir ved hjelp av kjente metoder isolert og krystallisert.

Betydning av symbolene:

R, R^, R2. R^ og X har den ovennevnte betydning.

R^: en gruppe som lett kan fjernes ved Hoffman-eliminering,

fortrinnsvis en fenetyl-, 1,2-difenyletyl- eller naftyletyl-gruppe.

Fremstillingen etter fremgangsmåte (d) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel VIII med et tienylmetylderivat med formel III til et kvartært ammoniumsalt med formel IX, og overføring ved Hoffman-avbygning til en forbindelse med fcrr.iel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres en forbindelse med formel IV hvor R, betyr en alkyl- eller aralkylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl-eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 betyr et hydrogenatom.

Betydning av symbolene:

R, , R2 og R3 har den ovennevnte betydning.

Y: halogen, foretrukket Cl, Br, alk-O-, acyl-O-, alk-S02~0-,

ar-S02-0-, OH.

Fremstillingen etter fremgangsmåte (e) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel X a eller X b med et tienylmetylderivat med formel III til en mellomforbindelse med åpen ring med formel XI a eller XI b, og cyklisering til en forbindelse med formel IV, og nødvendigvis, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke er hydrogen, og nødvendigvis, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.

Ringluknings-omsetningen foregår etter kjente metoder, f.eks. ved anvendelse av katalysatorer av Friedel-Crafts-typen i inerte oppløsningsmidler eller med sterke syrer, som konsentrert bromhydrogensyre, bromhydrogen/iseddik, fosforsyre, polyfosforsyre og lignende. Den temperatur hvorved ringlukningen blir gjennomført, kan varieres innen vide grenser, og ligger eksempelvis mellom 0 og 150°C. Produktene blir krystallisert og isolert etter tradisjonelle metoder.

Fremstillingen etter fremgangsmåte (f) foregår ved dekarboksylering av en forbindelse med formel XI under dannelse av en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, deacyleres eller dealkyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke er hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr.en acetyl- eller metylrest, acetyleres eller metyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.

Utgangsmaterialene som anvendes ved fremstillings-fremgangsmåtene er vel kjente og kan fremstilles ved tradisjonelle metoder- De ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåter kan gjennomføres såvel med racemiske som med optisk aktive utgangs-forbindelser. Det sistnevnte tilfelle resulterer i optisk aktive sluttprodukter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av slutt-forbindelsene med formel I i optisk aktive antipoder etter metoder som er kjent i litteraturen.

Forbindelsene med den generelle formel I

er baser,, og kan på vanlig måte bli overført til

deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse er for eksempel saltsyre, bromhydrogen-

syre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-

syre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerian-

syre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre,

maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, 8-klor-teofyllin, metansulfonsyre og lignende.

De nye morfinaner og 6,7-benzomorfaner og syre-

addis jonssalter derav utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De viser en utpreget morfin-antagonisme på mus, og kan derfor anvendes som motgift ved opiatforgiftninger og til bekjempelse av opiat-hunger.

Forbindelsene med den generelle formel I såvel som

deres syreaddisjonssalter, kan anvendes enteralt eller også

parenteralt. Doseringen ved oral anvendelse ligger på 10-300 mg, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg.

Følgende eksempler belyser oppfinnelsen uten å begrense

den.

Eksempel 1 ( fremgangsmåte a)

2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-

hydroklorid

2,17 g (0,01 mol) 2"-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzo-

morfan, 1,26 g (0,015 mol) NaHC03 og 1,95 g (0,011 mol) 3-brom-metyltiofen blir kokt i 2 timer under røring og tilbakeløp i en blanding av 15 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran.

I tilslutning til dette blir reaksjonsblandingen inndampet i.v.,

og resten blir ristet med 50 ml kloroform og 25 ml vann.

Kloroformskiktet blir fraskilt,, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og igjen inndampet. Resten blir løst i ca. 20 ml

absolutt etanol, og

oppløsningen blir, etter surgjøring med 5 ml 2n etanolisk HC1,

tilsatt absolutt eter inntil det akkurat inntrer fordunkling. Ved henstand natten over i kjøleskap krystalliserer hydrokloridet,

det blir avsugd og deretter vasket med etanol/eter 1:1, og så

med eter, og det blir tørret ved 80°C. Utbytte 2,9 g = 83% av teoretisk. Smeltepunkt 258-260°c. En fra etanol/eter omkrystallisert prøve smelter uforandret ved 258-260°C.

Eksempel 2 ( etter fremgangsmåte a)

(-)- N-( 2- tienvlmetvl)- 3- hydroksv- morfinan- metansulfonat

9,7 g (0,04 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan, 5 g NaHC03 og

5,9 g (0,044 mol) 2-klormetyl-tiofen blir kokt i 2 timer under tilbakeløp med 45 ml dimetylformamid og 75 ml tetrahydrofuran.

I tilslutning til dette blir det inndampet, og resten blir ristet

med 180 ml kloroform, 20 ml n-butanol og 100 ml vann. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med 50 ml vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten krystalliserer ved behandling med 50 ml aceton. Den krystalliserte base blir avsugd,

vasket med aceton og tørret ved 80°C: 12,5 g = 92,5% av teoretisk. Smeltepunkt 220-225°C.

For å overføres til metansulfonatet blir den krystallinske

base (12,5 g) , under tilsetning av 4,0 g metansulfonsyre, oppløst i ca. 75 ml metanol, og oppløsningen blir tilsatt absolutt eter inntil det akkurat inntrer fordunkling. Metansulfonatet

krystalliserer, etter henstand natten over i kjøleskap blir det avsugd og vasket med metanol/eter 1:2, deretter vasket med absolutt eter og tørret ved 80°C. Utbytte: 15,5 g = 97% av teoretisk (referert til 12,5 g krystallisert base), henholdsvis 89% av teoretisk (referert til 9,7 g utgangsforbindelse). Smeltepunktet på 144°C forandrer seg ikke ved omkrystallisering

fra metanol/eter.

Eksempel 3 ( fremgangsmåte a)

(+)- 2-( 3- tienylmetyl- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat

2,17 g (0,01 mol) (+)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir omsatt på samme måte som i eksempel 2. Kloroformresten blir uten isolering av den krystallinske base løst i ca. 20 ml etanol under tilsetning av 1,0 g metansulfonsyre, og oppløsningen blir tilsatt eter inntil begynnende fordunkling. Det utkrystalliserende metansulfonat blir isolert på samme måte som i eksempel 2.

Utbytte 3,3 g = 81,0% av teoretisk. Smeltepunkt 206°C. En prøve som er omkrystallisert fra etanol/eter smelter likeledes ved 206°C.

Eksempel 4 ( fremgangsmåte a)

(+)- N-( 2- tienylmetyl)- 3- hydroksy- morfinan

2,34 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 8,4 g tenyl-trimetylammoniumjodid blir oppvarmet ved 150°C i en time på oljebad i 5 ml dimetylformamid. Deretter blir det inndampet i.v., og resten blir ristet med 50 ml kloroform, 25 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk. Kloroformoppløsningen blir fraskilt, vasket 2 ganger med hver gang 20 ml vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir igjen løst i 25 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over 50 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet III). Derpå elueres med kloroform og eluat-fraksjonen blir undersøkt tynnskiktkromatografisk. Etter inndampning av fraksjonen som inneholder den rene substans, blir det tilbake en rest som krystalliserer ved behandling med aceton. Utbytte 1,8 g = 53,5% av teoretisk. Smeltepunkt 213-214°C.

Med samme arbeidsmåte som beskrevet i eksemplene 1 til 4, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt:

Eksempel 20 ( fremgangsmåte b)

2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 9o;- dimetyl- 6, 7- benzomorf an - hydroklorid

2,17 g (0,01 mol) 2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan og 2,6 g frisk destillert tiofen-2-aldehyd blir oppløst i 120 ml metanol, og oppløsningen blir hydrert i nærvær av ca. 1 g Ranéy-nikkel under risting ved 20°C og normaltrykk. Omsetningen blir avbrutt etter 10 timer, henholdsvis etter opptagelse av 300 ml hydrogen, og oppløsningen blir befridd for katalysator ved filtrering og inndamping i.v. Den gulaktig-brune rest blir opptatt i 25 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over en søyle med 75 g aluminiumoksyd (aktivitet III) under anvendelse av kloroform. Etter et sterkt gulfarvet begynnelses-produkt, kom den søkte substans til syne i eluatet. Man eluerer nå videre med kloroform/metanol 98:2 ml. Eluat-fraksjonen med den rene substans blir undersøkt tynnskiktkromatografisk, samlet sammen og inndampet i.v. Resten blir på samme måte som i eksempel 1 krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 0,45 g - 12,9% av teoretisk. Smeltepunkt 255-257°C, etter omkrystallisering fra etanol/eter 258-259°C.

Eksempel 21 ( fremgangsmåte b)

(-)- 2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-met an s ulfon at

2,17 g (0,01 mol) (-)-2-hydroksy-5,9a-diraetyl-6,7-benzomorfan blir sammen med 1,0 g (0,02 mol) 98%ig maursyre rørt til en homogen smelte i et oljebad på 150°C (ca. 15 minutter).. Deretter blir det tilsatt 1,25 g (0,011 mol) tiofen-2-aldehyd,

og reaksjonsblåndingen blir, med oppsatt tilbakeløpskjøler, enda rørt i 30 minutter ved 150°C. I tilslutning til dette blir den oppvarmet til koking med 25 ml vann og 25 ml 2n saltsyre og

overført til en skilletrakt, hvorved man etterpå spyler med varmt vann. Etter avkjøling blir den gjort ammoniakalsk med kons. ammoniakk, og ekstrahert med 50 ml og enda en gang med 25 ml kloroform. De samlede kloroform-ekstrakter blir vasket med vann,

tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir, på

samme måte som i eksempel 3, krystallisert som metansulfonat.

Utbytte 3,1 g = 75,5% av teoretisk. Smeltepunkt 254-255°C. En

fra etanol/eter omkrystallisert prøve smelter ved 256-257°C.

Eksempel 22 ( fremgangsmåte c)

N-( 2- tienylmetyl)- 3- hydroksy- morfinan

2,43 g (0,01 mol) 3-hydroksy-morfinan blir under oppvarming

oppløst i 35 ml metanol, og oppløsningen blir under omrøring til-

satt en oppløsning av 2,5 g K2C03 i 4 ml vann. Etter avkjøling ved 20°C blir i løpet av 10 minutter tilsatt 1,6 g (0,011 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid, og reaksjonsblandingen blir rørt enda en time ved romtemperatur. I tilslutning til dette blir metanolen fjernet i.v., og resten blir ristet med kloroform (50 ml) og vann (25 ml)..Kloroformskiktet blir fraskilt, vasket med vann,

tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir løst i 50 ml absolutt benzen, og oppløsningen blir igjen inndampet.

Resten (bestående av N-(2-tenoyl)-3-hydroksy-morfinan) blir oppløst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen dryppes under røring og avkjøling ved ca. 10°C inn i en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) LiAlH^ i 25 ml absolutt tetrahydrofuran. I tilslutning til dette blir reaksjonsblandingen kokt i 2 timer under omrøring og tilbakeløpsbehandling. Deretter avkjøler man i isbad, tilfører dråpevis under kraftig omrøring 1,5 ml vann, og til-

setter i tilslutning til dette 75 ml .mettet ammoniumtartrat-

oppløsning. Etter en times omrøring blir tetrahydrofuranskiktet

(øvre fase) fraskilt og inndampet i.v. Den vandige fase blir

ekstrahert tre ganger med kloroform. Inndampningsresteh av tetrahydrofuranoppløsningen blir oppløst i de samlede kloroform-ekstrakter, og denne oppløsning blir vasket med vann. Etter tørring med natriumsulfat blir det inndampet, og resten blir krystallisert (fra eddikester (ca..50 ml). Utbytte 2,6 g = 76,5% av teoretisk. Smeltepunkt 189-191 c.

Eksempel 23 ( fremgangsmåte c)

(-)- 2-( 2- tienvlmétvl)- 2'- hydroksy- 5, 9o?- dimetvl- 6, 7- benzomorfan-metansulfohåt

2,17 g (0,01 mol) (-)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir suspendert i 25 ml absolutt metylenklorid, og oppløsningen blir, etter tilsats av 4 ml trietylamin, i løpet av en time under omrøring tilsatt 3,2 g (0,022 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid som er oppløst i 10 ml absolutt metylenklorid.

I tilslutning til dette blir det kokt i enda 4 timer under tilbakeløp, så blir det avkjølt og i nærvær av is blir det vasket to ganger med hver gang 10 ml 2n saltsyre, og deretter tre ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat blir oppløsningen inndampet i.v. Resten (bestående av N,0-di-(2-tenoyl)-derivatet av utgangsforbindelsen) blir oppløst i 75 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen blir under omrøring og avkjøling ved ca. 10°C dryppet inn i en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) LiAlH^.

I tilslutning til dette blir det kokt i enda 2 timer under om-røring og tilbakeløp, og så blir det opparbeidet på samme måte som i eksempel 22.

Inndampningsresten fra kloroformoppløsningen blir på samme måte som i eksempel 3 uten isolering av basen krystallisert som metansulfonat.

Utbytte 3,25 g = 79,5% av teoretisk. Smeltepunkt 257°C, hvilket er uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 24 ( fremgangsmåte c)

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan

2,6 g (0,01 mol) 2'-acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan blir på samme måte som i eksempel 23 omsatt med 1,6 g (0,011 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid til 2-(2-tenoyl)-2'-acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, og dette blir, som der beskrevet, redusert. Forbindelsen blir" som base krystallisert fra lite etanol.

Utbytte 2,4 g = 73,5% av teoretisk. Smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 25 ( fremgangsmåte c)

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5- etyl- 9- a- metyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2'-hydroksy-5-etyl-9-a-metyl-6,7-benzomorfan og tiofen-2-karbonsyreklorid oppnår man ovennevnte forbindelse etter fremgangsmåten i eksempel 23, med et utbytte på 82,0% og

med et smeltepunkt på 274-276°C.

Eksempel 26 ( fremgangsmåte d)

2-( 3- tienylmetyl)- 2'- hydroksv- 5, 9- a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hvdroklorid

1,86 g 2-[2-(a-naftyl)-etyl]-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan, suspendert i 30 ml aceton, blir kokt i 48 timer under tilbakeløp sammen med 1 g 3-brommetyl-tiofen. Etter av-kjøling blir det dannede kvartære 2-[2-(a-naftyl)-etyl]-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan-bromid avsugd, vasket med lite aceton og tørret ved 80°C. Utbytte 85% av det teoretiske. Smeltepunkt 286°C.

1,9 g av kvartærsaltet blir kokt i 2 timer under tilbakeløp sammen med 55 ml 3 n NaOH. I tilslutning til dette blir det avkjølt og surgjort med 80 ml 3n HCl og gjort ammoniakalsk med kons. ammoniakk. Man ekstraherer tre ganger, hver gang med 50 ml eter, og rister de samlede eteroppløsninger 3 ganger, hver gang med 25 ml 1 n metansulfonsyre, og så med 25 ml vann. De vandige fasene blir forenet, gjort ammoniakalsk med kons. NH^ og ekstrahert med kloroform (tre ganger med 25 ml hver gang). Kloroform-ekstraktene blir forenet, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte (referert til tilsatt kvartærsalt) ,0,55 g = 46% av teoretisk. Smeltepunkt 257-260°C.

Eksempel 27 ( fremgangsmåte e)

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid

1. 1-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. 4,7 g (0,02 mol) 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin blir kokt i 15 timer under tilbakeløp sammen med 3,9 g (0,03 mol) 2-klormetyl-tiofen og 2,5 g natriumbikarbonat, i 30 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v. og resten blir ristet med kloroform og vann. Kloroform-fasen blir fraskilt, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir oppløst i ca. 40 ml etanol. Oppløsningen blir direkte surgjort med etanolisk HCl, bg blir tilsatt eter inntil fordunkling. Tittel-forbindelsen krystalliserer ut, etter henstand natten over i kjøleskap blir den avsugd, blir så vasket med etanol/eter og tilsist med eter, og så tørret ved 80°C. Utbytte 6,6 g = 89,5% av teoretisk. Smeltepunkt 208-210°C. 2. 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid.

6,6 g 1-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksypiperidin-hydroklorid blir oppvarmet sammen med 32 g fosforsyre (100% H^PO^) i nitrogen-atmosfære i 20 timer under omrøring ved 135°C. I tilslutning til dette blir fortynnet med 35 ml vann og det blir kokt i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blir tilsatt 60 ml benzen + 60 ml n-butanol + 65 ml kons. ammoniakk, og det blir ristet kraftig. Den organiske fase blir fraskilt, og den vandige løsning blir ristet enda to ganger med benzen/butanol. De samlede benzen/butanol-faser blir vasket 3 ganger med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v.

Resten blir løst i 50 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over en søyle med 50 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet III). Eluatene med den rene substans blir samlet, inndampet i.v., og resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 2,3 g =

37,0% av teoretisk. Smeltepunkt 258-259°C.

Eksempel 28 ( fremgangsmåte e)

2- ( 3- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 9e;- dimetvl- 6, 7- benzomorf an- hydroklorid 1. 1-(3-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid oppnår man på samme måte- som i eksempel 27 fra 4,7 g 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin, 5,3 g 3-brommetyl-tiofen og 2,5 g NaHCO^ etter fem timers koking under tilbakeløp. Opparbeidingen foregår som beskrevet i eksempel 27. Utbytte 5,8 g = 79,0% av teoretisk. Smeltepunkt 212-214°C. 2. 2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid oppnår man på samme måte som i eksempel 27 med et utbytte på 39,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 258-260°C.

Eksempel 29 ( fremgangsmåte f)

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hvdroklorid

0,5 g 2-(5-karboksy-2-tienylmetyl)-2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir sammen med 0,25 g Cu-pulver og 5 ml kinolin oppvarmet i 15 minutter i oljebad på 225°C under tilbakeløp.

I tilslutning til dette blir det avkjølt, og kinolinet blir fjernet

i vanndampstrømmen. Resten blir ristet med 25 ml kloroform, og-kloroformskiktet blir vasket med vann. Etter tørring med natrium-

sulfat blir det inndampet til tørrhet i.v. Resten blir renset ved kromatografi, og krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 0,25 g = 45,0% av teoretisk. Smeltepunkt 258-259°C.

Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

Man alkylerer 2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, på samme

måte som i eksempel 1, med 5-klormetyl-tiofen-2-karbonsyre-metylester til 2-(5-karbometoksy-2-tienylmetyl)-2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, hvilket blir isolert som hydroklorid. Utbytte 89% av teoretisk. Smeltepunkt 256°C. Dette blir forsåpet ved koking med 20%ig NaOH til 2-(5-karboksy-2-tienyl-metyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, hvilket blir isolert ved utfelling ved pH 6,5, avsuging og vasking med vann. Den amorfe substans blir tørret ved 80°C.

Eksempel 30

0,5 g 2-(2-tienylmetyl)-2'-acetoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir løst i 15 ml metanol, og oppløsningen blir kokt i 20 minutter under tilbakeløp etter tilsetning av 10 ml 2n NaOH.. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v. og resten blir ristet med 25 ml 2n NH^Cl og 50 ml kloroform. Kloroform-skiktet blir fraskilt, det vandige skikt blir ekstrahert enda to ganger med kloroform. De samlede kloroform-faser blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v.

Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert, som hydroklorid. Utbytte 0,35 g = 78% av teoretisk. Smeltepunkt 258-260°C.

Eksempel 31

(-)- 2-( 3- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat

0,5 g (-)-2-(3-tienylmetyl)-2'-acetoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt.etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppløst i 15 ml metanol, og oppløsningen blir kokt under tilbakeløp i 30 minutter etter tilsetning av

10 ml 2n HCl., I tilslutning til dette blir det inndampet i.v*

- og resten blir ristet med 2.5 ml 2n ammoniakk og 50 ml kloroform.:

Kloroformskiktet blir fraskilt, og den vandige fase blir

ekstrahert enda en gang med kloroform. Etter samling av kloroform-

fasene, vasking med vann og tørring med natriumsulfat, blir det inndampet i.v. og resten krystalliseres på samme måte som i eksempel 3. Utbytte 0,45 g = 86,0% av teoretisk. Smeltepunkt 206°C.

Eksempel 32

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9«- dimetyl- 6, 7- benzomorfari-hydroklorid

0,5 g 2-(2-tienylmetyl)-2<1->metoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfanhydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppvarmet i 30 minutter i et oljebad på 210°C sammen med 5 g pyridinhydroklorid. Etter avkjøling blir smeiten løst i 50 ml vann, og oppløsningen blir, etter tilsetning av 10 g soda, destillert med vanndamp, for å fjerne pyridinet.

I tilslutning til dette blir det avkjølt og ekstrahert 2 ganger

med kloroform, hver gang med 25 ml. De samlede kloroform-ekstrakter blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten kan, på samme måte som i eksempel 1, krystalliseres som hydroklorid. Men det er fordelaktig å først foreta en rensing ved kromatografi på aluminiumoksyd. Til dette oppløser man igjen i ca. 25 ml kloroform og kromatograferer opp-løsningen over en søyle med 25 g aluminiumoksyd (aktivitet III) under anvendelse av kloroform. De første 150 ml med eluat blir inndampet, og resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert som hydroklorid. Utbytte 0,3 g = 62,5% av teoretisk. Smeltepunkt 257-258°C.

Eksempel 33

2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5- metyl- 9o!- etyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid

2,0 g (0,005 mol) 2-(2-tienylmetyl) -2 1 -metoksy-5-metyl-9a-etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppvarmet 5 timer i oljebad sammen med 10 g KOH i 75 ml dietylenglykol. I tilslutning til dette blir det fortynnet med 450 ml vann, surgjort med kons. saltsyre og så gjort ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform (tre ganger 100 ml), vasker de samlede ekstrakter med vann,

tørrer med natriumsulfat og inndamper i.v. Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert som hydroklorid. Utbytte 1,25 g = 69% av teoretisk. Smeltepunkt 241-244°C. En prøve som blir omkrystallisert fra etanol/eter smelter ved 243-245°C.

Eksempel 34

2-( 2- tienylmetyl)- 2'- acetoksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid

Man oppnår tittel-forbindelsen f.eks. ved omsetning av 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzmorfan, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), med 1 ekvivalent eddiksyreanhydrid i metylenklorid i nærvær av trietylamin, etter utførelsesformen med acylering i samsvar med eksempel 23.

En annen utførelsesform er acetyleringen i overskytende acetanhydrid som.oppløsningsmiddel: 3 ,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl) -2 ' -hydroksy-5 , 9o?-dimetyl-6,7 benzqmorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir overført til basen ved risting med 25 ml vann, 10_ml 2n ammoniakk og 50 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørret méd natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir oppvarmet i 3 timer på kokende vannbad sammen med 50 ml eddiksyreanhdrid. I tilslutning til dette blir det overskytende anhydrid vidtgående fjernet i.v. Resten blir ristet inntil vedvarende ammoniakalsk reaksjon, med 100 ml eter, 50 ml vann i nærvær av is og under tilsetning av 2n ammoniakk. Eteren blir fraskilt) vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet. Resten blir oppløst i 10 ml absolutt etanol, og oppløsningen så vidt -surgjort med 2n etanolisk HCl . Man tilsetter eter inntil en begynnende fordunkling og oppnår hydrokloridét i krystallisert form. Dette blir stående natten over i kjøleskap og blir så avsugd, vasket med etanol/eter og tilsist vasket med eter. Etter tørring ved 80°C oppnår man 3,5 g (89,5% av teoretisk). Substansen har smeltepunkt 192°c, som etter omkrystallisering fra etanol/eter stiger til 194°C.

Eksempel 35

2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - metoksy- 5 , 9o?- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat

3,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfah-hydroklorid, som er oppnådd etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir som beskrevet i eksempel 34 overført til basen,-, og denne blir oppløst i 25 ml tetrahydrofuran. Opp-løsningen blir tilsatt 0,02 mol diazometan (95 ml eterisk oppløsning) og reaksj onsblandingen får henstå i 3 dager under CaC^-rør-lukking.. Deretter blir det, for å oppløse det overskytende diazometan, tilsatt 5 ml 2n etanolisk HCl og inndampet i.v.

Resten blir oppløst i 50 ml kloroform, og oppløsningen blir ekstrahert med 20 ml 2n NaOH, og i tilslutning til dette vasket to ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat og inndamping i.v., blir det tilbake en rest som blir oppløst i litt alkohol under tilsetning av 5 ml 2n etanolisk HCl. Av oppløsningen, tilsatt eter til fordunkling, krystalliserte hydrokloridet, hvilket ble vasket med eter og tørret ved 80°c. Utbytte 2,0 g = 55% av teoretisk. Smeltepunkt 213-216°C, hvilket er uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 36

2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - metoksy- 5 , 9a?- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-hydroklorid

3,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir omvandlet til basen som beskrevet i eksempel 34. Denne blir oppløst i 3 ml absolutt alkohol og blir tilsatt en blanding av 1,91 g (0,011 mol) fenyl-trimetyl-ammoniumklorid i 2,5 ml metanol og 0,54 g (0,01 mol) natriummetylat. Det utfeldte NaCl blir avsugd og filtratet blir inndampet. Resten blir løst

i 2 ml dimetylformamid, og oppløsningen blir igjen inndampet,

for å fjerne metanol-rester. Man løser nå opp i 10 ml dimetylformamid og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Deretter blir det inndampet i.v. og resten blir ristet, med 50 ml kloroform og 20 ml 2n NaOH. Den videre opparbeidelse og krystallisering av hydrokloridet foregår på samme måte som i eksempel 35. Utbytte 1,85 g = 51% av teoretisk. Smeltepunkt 213-216°C fra etanol/eter.

r

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor betyr et hydrogenatom eller en metyl-, eller acetyl- gruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-eller i-propylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propylgruppe, eller R^ og R2 betyr sammen en butylengruppe -{ CR^^-, °9 syreaddis jonssalter derav, karakterisert ved at a) . en forbindelse med formelen hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt og R^ betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, omsettes med et tienylmetylderivat med formelen hvor X er et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom eller en trialkylammoniumgruppe, fortrinnsvis en trimetylammoniumgruppe, til en forbindelse med formelen hvor R^ til R3 har den ovennevnte betydning; eller b) en forbindelse med formel II omsettes med et tiofenaldehyd med formelen

i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til en forbindelse med formel IV; eller c) en forbindelse med formelen

hvor til R^ har den ovennevnte betydning, reduseres med et fortrinnsvis komplekst metallhydrid til en forbindelse med formel IV; eller d) en forbindelse med formelen hvor til og X har den ovennevnte betydning og betyr en gruppe som lett kan fjernes ved Hoffmann-eliminering, fortrinnsvis en fenetyl-, 1,2-difenyletyl- eller naftyletyl-gruppe, overføres med sterke baser til en forbindelse med formel IV; eller e) en forbindelse med formelen

hvor ti.1 R^ har den ovennevnte betydning og Y betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom eller en alkoksy-, hydroksy-, acyloksy-, alkyl- eller aralkylsulfonyl-oksygruppe, ringsluttes til en forbindelse med formel IV; eller f) en forbindelse med formelen

dekarboksyleres til en forbindelse med formel IV;

og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.