NO137695B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO137695B NO137695B NO1495/73A NO149573A NO137695B NO 137695 B NO137695 B NO 137695B NO 1495/73 A NO1495/73 A NO 1495/73A NO 149573 A NO149573 A NO 149573A NO 137695 B NO137695 B NO 137695B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- -1 1,2-diphenylethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FIPGEHJAIBQQOO-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CS1 FIPGEHJAIBQQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUZXOSDSFIUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dimethylpiperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(C)C(C)(O)CCN1 QCUZXOSDSFIUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSDNPFCMUYRWNG-CEWLAPEOSA-N C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC1=CC=CS1 Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC1=CC=CS1 PSDNPFCMUYRWNG-CEWLAPEOSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHYGMVWGPZFHC-YRISNDGFSA-N [(1R,9R,10R)-4-hydroxy-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-17-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1(=CC=CS1)C(=O)N1[C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@]3(C=3C=C(C=CC3C2)O)CC1 ZRHYGMVWGPZFHC-YRISNDGFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PGVFOPHELUCTDQ-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;thiophene Chemical compound ClC(Cl)=O.C=1C=CSC=1 PGVFOPHELUCTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CWBAQHYKHFVBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)S1 CWBAQHYKHFVBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N nordextrorphan Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-KBMXLJTQSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MQAYPFVXSPHGJM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 MQAYPFVXSPHGJM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gjenstanden for oppfinnelsen er fremstillingen av nye forbindelser med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske egenskaper- I formelen I betyr R et hydrogenatom eller en metyl-eller acetylgruppe, betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-,.
n-propyl- eller i-propylgruppe, R« betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propylgruppe, eller og R,, betyr sammen en 1,4-butylenrest -(CI^)^-.
Forbindelser med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav, hvor R^ og B.^ har ovennevnte betydning, er foretrukne.
I forbindelsene med de generelle
formler I og Ia er restene R^ og R^ anbrakt i cis-stilling, og forbindelsene er optisk aktive. Oppfinnelsen omfatter såvel fremstilling av optisk inaktive racemater, henholdsvis racemiske blandinger, som de rene optiske isomerer.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
Betydning av symbolene:
R : H, CH3, CH3CO
RL: H, CH3, C2H5, n-C^, i-C^ ^
R2: H, CH3, C2H5, n-C^, irC3H? J lCH2;4
R_: alkyl, aralkyl, acyl
-i ( + )
X : halogen, foretrukket Cl eller Br, trialkylammonium, særlig (CH3)3N-.
Fremstillingen etter fremgangsmåte (a) foregår ved
omsetning av en forbindelse med formel II med et tienylmetyl-
derivat med formel III til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres eh for-
bindelse med formel IV hvor R3 ikke betyr hydrogen, og eventuelt,
for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 betyr et hydrogenatom.
Omsetningen av derivatet med formel II blir gjennomført med den beregnede mengde, eller med et lite overskudd, av alkylerings-midlet med formel III, eventuelt i nærvær av syrebindéride stoffer.
Som syrebindende middel kan anvendes aminer, som f.eks. trietylamin, dicykloheksylétylamin t eller metallkarbonater, som f.eks. : ..triumkarbonat'. eller kaliumkarbbnat, eller metallhydrogenkarb.on.ater, fortrinnsvis nåtriumhydrogenkarbonåt, eller metallhydroksyder eller
-oksyder. Omsetningen blir med fordel gjennomført i et inert oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i tetrahydrofuran, dioksan, metylenklbrid, dimétylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og- dimetylf ormamid. Réåksj onstémperaturen kari varieres innen vide grenser, og det foretrekkes temperaturer som ligger mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet eller oppløsnings-middelblandingen. Etter omsetningen blir reaksj onsprodiiktet ved hjelp av kjente metoder isolert og krystallisert.
når R, / R
Fremstillingen etter fremgangsmåte (b) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel II med et tiofenaldehyd med formel V i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre,
til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ er et hydrogenatom.
Ved den reduserende alkylering i nærvær av katalytisk dannet hydrogen blir aldehydet tilsatt i den beregnede mengde, eller i overskudd, fortrinnsvis inntil 2 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formel II. Man arbeideir i egnede oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller étanol.. De for-skjelligste hydreringskatalysatorer kan komme til anvendelse, eksempelvis Raney-nikkel og beslektede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, spesielt palladium- og platinakatalysatorer. Sistnevnte kan anvendes i finfordelt form, fri eller på bære-materialer, som f.eks. karbon, bariumsulfat, kalsiumkarbonat, kiselgur og lignende. Eventuelt kan aktiviteten til katalysatoren avgrenses, f.eks. ved sulfidering, for å unngå sidereaksjoner. Katalysatormengden er ikke kritisk og kan derfor varieres innen vide grenser. Man gjennomfører hensiktsmessig hydreringen under omrøring og risting ved normalt trykk eller et lavt overtrykk, fortrinnsvis ved 1-3 ata. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger sidereaksjoner, og derfor blir det fortrinnsvis arbeidet ved romtemperatur, eller bare svakt forhøyet temperatur inntil ca. 60°C. Reaksjonsproduktene blir isolert og krystallisert etter kjente
metoder.
Omsetningen av forbindelser med formel II med aldehyder med formel V i nærvær av maursyre kan foregå i vandig oppløsning, men også i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsnings-middelblandinger. Man anvender aldehyder med formel V i beregnede mengder eller i et overskudd, fortrinnsvis inntil 1,5 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formel II. Maursyre blir hensiktsmessig tilsatt i overskudd. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved 80-150°C. Reaksjonsproduktene blir isolert etter kjente metoder.
Fremstillingen etter fremgangsmåte (c) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel II med et tiofen-karbonsyre-klorid med formel VI til en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ er et hydrogenatom.
I første trinn foregår omsetningen etter Schotten-Baumann-metoden under dannelse av et amid med formel VII. Dersom man går ut fra en forbindelse med formel II hvor R. betyr et hydrogenatom, kommer man ved anvendelse av 2 mol av syrekloridet med formel VI til N,0-ditenoyl-derivater med formel VII (R3 er i dette tilfelle en tenoylrest).
I andre trinn av denne fremgangsmåte blir karbonsyreamidene med formel VII redusert til forbindelsene med formel IV. Av egnede reduksjonsmetoder blir fortrinnsvis anvendt reduksjonen med komplekse hydrider, spesielt med litiumaluminiumhydrid. Det blir enten tilført den beregnede mengde, eller fortrinnsvis et overskudd med hydrider, fortrinnsvis inntil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger, eksempelvis etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Foretrukne temperaturer ligger mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, henholdsvisløsnings-middelblandingen. Ved reduksjonen av N,O-ditenoyl-derivater med formel VII med komplekse metallhydrider blir ved siden av reduksjonen av karbonylgruppen, samtidig også 0-acyl-resten av-spaltet, og man oppnår i dette tilfelle forbindelser med formel IV hvor R^ er hydrogen. Reaksjonsproduktene blir ved hjelp av kjente metoder isolert og krystallisert.
Betydning av symbolene:
R, R^, R2. R^ og X har den ovennevnte betydning.
R^: en gruppe som lett kan fjernes ved Hoffman-eliminering,
fortrinnsvis en fenetyl-, 1,2-difenyletyl- eller naftyletyl-gruppe.
Fremstillingen etter fremgangsmåte (d) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel VIII med et tienylmetylderivat med formel III til et kvartært ammoniumsalt med formel IX, og overføring ved Hoffman-avbygning til en forbindelse med fcrr.iel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres en forbindelse med formel IV hvor R, betyr en alkyl- eller aralkylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl-eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R3 betyr et hydrogenatom.
Betydning av symbolene:
R, , R2 og R3 har den ovennevnte betydning.
Y: halogen, foretrukket Cl, Br, alk-O-, acyl-O-, alk-S02~0-,
ar-S02-0-, OH.
Fremstillingen etter fremgangsmåte (e) foregår ved omsetning av en forbindelse med formel X a eller X b med et tienylmetylderivat med formel III til en mellomforbindelse med åpen ring med formel XI a eller XI b, og cyklisering til en forbindelse med formel IV, og nødvendigvis, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke er hydrogen, og nødvendigvis, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Ringluknings-omsetningen foregår etter kjente metoder, f.eks. ved anvendelse av katalysatorer av Friedel-Crafts-typen i inerte oppløsningsmidler eller med sterke syrer, som konsentrert bromhydrogensyre, bromhydrogen/iseddik, fosforsyre, polyfosforsyre og lignende. Den temperatur hvorved ringlukningen blir gjennomført, kan varieres innen vide grenser, og ligger eksempelvis mellom 0 og 150°C. Produktene blir krystallisert og isolert etter tradisjonelle metoder.
Fremstillingen etter fremgangsmåte (f) foregår ved dekarboksylering av en forbindelse med formel XI under dannelse av en forbindelse med formel IV, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, deacyleres eller dealkyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ ikke er hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr.en acetyl- eller metylrest, acetyleres eller metyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Utgangsmaterialene som anvendes ved fremstillings-fremgangsmåtene er vel kjente og kan fremstilles ved tradisjonelle metoder- De ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåter kan gjennomføres såvel med racemiske som med optisk aktive utgangs-forbindelser. Det sistnevnte tilfelle resulterer i optisk aktive sluttprodukter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av slutt-forbindelsene med formel I i optisk aktive antipoder etter metoder som er kjent i litteraturen.
Forbindelsene med den generelle formel I
er baser,, og kan på vanlig måte bli overført til
deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse er for eksempel saltsyre, bromhydrogen-
syre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-
syre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerian-
syre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre,
maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, 8-klor-teofyllin, metansulfonsyre og lignende.
De nye morfinaner og 6,7-benzomorfaner og syre-
addis jonssalter derav utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De viser en utpreget morfin-antagonisme på mus, og kan derfor anvendes som motgift ved opiatforgiftninger og til bekjempelse av opiat-hunger.
Forbindelsene med den generelle formel I såvel som
deres syreaddisjonssalter, kan anvendes enteralt eller også
parenteralt. Doseringen ved oral anvendelse ligger på 10-300 mg, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg.
Følgende eksempler belyser oppfinnelsen uten å begrense
den.
Eksempel 1 ( fremgangsmåte a)
2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-
hydroklorid
2,17 g (0,01 mol) 2"-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzo-
morfan, 1,26 g (0,015 mol) NaHC03 og 1,95 g (0,011 mol) 3-brom-metyltiofen blir kokt i 2 timer under røring og tilbakeløp i en blanding av 15 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran.
I tilslutning til dette blir reaksjonsblandingen inndampet i.v.,
og resten blir ristet med 50 ml kloroform og 25 ml vann.
Kloroformskiktet blir fraskilt,, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og igjen inndampet. Resten blir løst i ca. 20 ml
absolutt etanol, og
oppløsningen blir, etter surgjøring med 5 ml 2n etanolisk HC1,
tilsatt absolutt eter inntil det akkurat inntrer fordunkling. Ved henstand natten over i kjøleskap krystalliserer hydrokloridet,
det blir avsugd og deretter vasket med etanol/eter 1:1, og så
med eter, og det blir tørret ved 80°C. Utbytte 2,9 g = 83% av teoretisk. Smeltepunkt 258-260°c. En fra etanol/eter omkrystallisert prøve smelter uforandret ved 258-260°C.
Eksempel 2 ( etter fremgangsmåte a)
(-)- N-( 2- tienvlmetvl)- 3- hydroksv- morfinan- metansulfonat
9,7 g (0,04 mol) (-)-3-hydroksy-morfinan, 5 g NaHC03 og
5,9 g (0,044 mol) 2-klormetyl-tiofen blir kokt i 2 timer under tilbakeløp med 45 ml dimetylformamid og 75 ml tetrahydrofuran.
I tilslutning til dette blir det inndampet, og resten blir ristet
med 180 ml kloroform, 20 ml n-butanol og 100 ml vann. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med 50 ml vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten krystalliserer ved behandling med 50 ml aceton. Den krystalliserte base blir avsugd,
vasket med aceton og tørret ved 80°C: 12,5 g = 92,5% av teoretisk. Smeltepunkt 220-225°C.
For å overføres til metansulfonatet blir den krystallinske
base (12,5 g) , under tilsetning av 4,0 g metansulfonsyre, oppløst i ca. 75 ml metanol, og oppløsningen blir tilsatt absolutt eter inntil det akkurat inntrer fordunkling. Metansulfonatet
krystalliserer, etter henstand natten over i kjøleskap blir det avsugd og vasket med metanol/eter 1:2, deretter vasket med absolutt eter og tørret ved 80°C. Utbytte: 15,5 g = 97% av teoretisk (referert til 12,5 g krystallisert base), henholdsvis 89% av teoretisk (referert til 9,7 g utgangsforbindelse). Smeltepunktet på 144°C forandrer seg ikke ved omkrystallisering
fra metanol/eter.
Eksempel 3 ( fremgangsmåte a)
(+)- 2-( 3- tienylmetyl- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat
2,17 g (0,01 mol) (+)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir omsatt på samme måte som i eksempel 2. Kloroformresten blir uten isolering av den krystallinske base løst i ca. 20 ml etanol under tilsetning av 1,0 g metansulfonsyre, og oppløsningen blir tilsatt eter inntil begynnende fordunkling. Det utkrystalliserende metansulfonat blir isolert på samme måte som i eksempel 2.
Utbytte 3,3 g = 81,0% av teoretisk. Smeltepunkt 206°C. En prøve som er omkrystallisert fra etanol/eter smelter likeledes ved 206°C.
Eksempel 4 ( fremgangsmåte a)
(+)- N-( 2- tienylmetyl)- 3- hydroksy- morfinan
2,34 g (0,01 mol) (+)-3-hydroksy-morfinan og 8,4 g tenyl-trimetylammoniumjodid blir oppvarmet ved 150°C i en time på oljebad i 5 ml dimetylformamid. Deretter blir det inndampet i.v., og resten blir ristet med 50 ml kloroform, 25 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk. Kloroformoppløsningen blir fraskilt, vasket 2 ganger med hver gang 20 ml vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir igjen løst i 25 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over 50 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet III). Derpå elueres med kloroform og eluat-fraksjonen blir undersøkt tynnskiktkromatografisk. Etter inndampning av fraksjonen som inneholder den rene substans, blir det tilbake en rest som krystalliserer ved behandling med aceton. Utbytte 1,8 g = 53,5% av teoretisk. Smeltepunkt 213-214°C.
Med samme arbeidsmåte som beskrevet i eksemplene 1 til 4, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt:
Eksempel 20 ( fremgangsmåte b)
2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 9o;- dimetyl- 6, 7- benzomorf an - hydroklorid
2,17 g (0,01 mol) 2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan og 2,6 g frisk destillert tiofen-2-aldehyd blir oppløst i 120 ml metanol, og oppløsningen blir hydrert i nærvær av ca. 1 g Ranéy-nikkel under risting ved 20°C og normaltrykk. Omsetningen blir avbrutt etter 10 timer, henholdsvis etter opptagelse av 300 ml hydrogen, og oppløsningen blir befridd for katalysator ved filtrering og inndamping i.v. Den gulaktig-brune rest blir opptatt i 25 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over en søyle med 75 g aluminiumoksyd (aktivitet III) under anvendelse av kloroform. Etter et sterkt gulfarvet begynnelses-produkt, kom den søkte substans til syne i eluatet. Man eluerer nå videre med kloroform/metanol 98:2 ml. Eluat-fraksjonen med den rene substans blir undersøkt tynnskiktkromatografisk, samlet sammen og inndampet i.v. Resten blir på samme måte som i eksempel 1 krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 0,45 g - 12,9% av teoretisk. Smeltepunkt 255-257°C, etter omkrystallisering fra etanol/eter 258-259°C.
Eksempel 21 ( fremgangsmåte b)
(-)- 2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-met an s ulfon at
2,17 g (0,01 mol) (-)-2-hydroksy-5,9a-diraetyl-6,7-benzomorfan blir sammen med 1,0 g (0,02 mol) 98%ig maursyre rørt til en homogen smelte i et oljebad på 150°C (ca. 15 minutter).. Deretter blir det tilsatt 1,25 g (0,011 mol) tiofen-2-aldehyd,
og reaksjonsblåndingen blir, med oppsatt tilbakeløpskjøler, enda rørt i 30 minutter ved 150°C. I tilslutning til dette blir den oppvarmet til koking med 25 ml vann og 25 ml 2n saltsyre og
overført til en skilletrakt, hvorved man etterpå spyler med varmt vann. Etter avkjøling blir den gjort ammoniakalsk med kons. ammoniakk, og ekstrahert med 50 ml og enda en gang med 25 ml kloroform. De samlede kloroform-ekstrakter blir vasket med vann,
tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir, på
samme måte som i eksempel 3, krystallisert som metansulfonat.
Utbytte 3,1 g = 75,5% av teoretisk. Smeltepunkt 254-255°C. En
fra etanol/eter omkrystallisert prøve smelter ved 256-257°C.
Eksempel 22 ( fremgangsmåte c)
N-( 2- tienylmetyl)- 3- hydroksy- morfinan
2,43 g (0,01 mol) 3-hydroksy-morfinan blir under oppvarming
oppløst i 35 ml metanol, og oppløsningen blir under omrøring til-
satt en oppløsning av 2,5 g K2C03 i 4 ml vann. Etter avkjøling ved 20°C blir i løpet av 10 minutter tilsatt 1,6 g (0,011 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid, og reaksjonsblandingen blir rørt enda en time ved romtemperatur. I tilslutning til dette blir metanolen fjernet i.v., og resten blir ristet med kloroform (50 ml) og vann (25 ml)..Kloroformskiktet blir fraskilt, vasket med vann,
tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir løst i 50 ml absolutt benzen, og oppløsningen blir igjen inndampet.
Resten (bestående av N-(2-tenoyl)-3-hydroksy-morfinan) blir oppløst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen dryppes under røring og avkjøling ved ca. 10°C inn i en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) LiAlH^ i 25 ml absolutt tetrahydrofuran. I tilslutning til dette blir reaksjonsblandingen kokt i 2 timer under omrøring og tilbakeløpsbehandling. Deretter avkjøler man i isbad, tilfører dråpevis under kraftig omrøring 1,5 ml vann, og til-
setter i tilslutning til dette 75 ml .mettet ammoniumtartrat-
oppløsning. Etter en times omrøring blir tetrahydrofuranskiktet
(øvre fase) fraskilt og inndampet i.v. Den vandige fase blir
ekstrahert tre ganger med kloroform. Inndampningsresteh av tetrahydrofuranoppløsningen blir oppløst i de samlede kloroform-ekstrakter, og denne oppløsning blir vasket med vann. Etter tørring med natriumsulfat blir det inndampet, og resten blir krystallisert (fra eddikester (ca..50 ml). Utbytte 2,6 g = 76,5% av teoretisk. Smeltepunkt 189-191 c.
Eksempel 23 ( fremgangsmåte c)
(-)- 2-( 2- tienvlmétvl)- 2'- hydroksy- 5, 9o?- dimetvl- 6, 7- benzomorfan-metansulfohåt
2,17 g (0,01 mol) (-)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir suspendert i 25 ml absolutt metylenklorid, og oppløsningen blir, etter tilsats av 4 ml trietylamin, i løpet av en time under omrøring tilsatt 3,2 g (0,022 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid som er oppløst i 10 ml absolutt metylenklorid.
I tilslutning til dette blir det kokt i enda 4 timer under tilbakeløp, så blir det avkjølt og i nærvær av is blir det vasket to ganger med hver gang 10 ml 2n saltsyre, og deretter tre ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat blir oppløsningen inndampet i.v. Resten (bestående av N,0-di-(2-tenoyl)-derivatet av utgangsforbindelsen) blir oppløst i 75 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen blir under omrøring og avkjøling ved ca. 10°C dryppet inn i en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) LiAlH^.
I tilslutning til dette blir det kokt i enda 2 timer under om-røring og tilbakeløp, og så blir det opparbeidet på samme måte som i eksempel 22.
Inndampningsresten fra kloroformoppløsningen blir på samme måte som i eksempel 3 uten isolering av basen krystallisert som metansulfonat.
Utbytte 3,25 g = 79,5% av teoretisk. Smeltepunkt 257°C, hvilket er uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 24 ( fremgangsmåte c)
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
2,6 g (0,01 mol) 2'-acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan blir på samme måte som i eksempel 23 omsatt med 1,6 g (0,011 mol) tiofen-2-karbonsyreklorid til 2-(2-tenoyl)-2'-acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, og dette blir, som der beskrevet, redusert. Forbindelsen blir" som base krystallisert fra lite etanol.
Utbytte 2,4 g = 73,5% av teoretisk. Smeltepunkt 164-165°C.
Eksempel 25 ( fremgangsmåte c)
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5- etyl- 9- a- metyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
Ved å gå ut fra 2'-hydroksy-5-etyl-9-a-metyl-6,7-benzomorfan og tiofen-2-karbonsyreklorid oppnår man ovennevnte forbindelse etter fremgangsmåten i eksempel 23, med et utbytte på 82,0% og
med et smeltepunkt på 274-276°C.
Eksempel 26 ( fremgangsmåte d)
2-( 3- tienylmetyl)- 2'- hydroksv- 5, 9- a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hvdroklorid
1,86 g 2-[2-(a-naftyl)-etyl]-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan, suspendert i 30 ml aceton, blir kokt i 48 timer under tilbakeløp sammen med 1 g 3-brommetyl-tiofen. Etter av-kjøling blir det dannede kvartære 2-[2-(a-naftyl)-etyl]-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan-bromid avsugd, vasket med lite aceton og tørret ved 80°C. Utbytte 85% av det teoretiske. Smeltepunkt 286°C.
1,9 g av kvartærsaltet blir kokt i 2 timer under tilbakeløp sammen med 55 ml 3 n NaOH. I tilslutning til dette blir det avkjølt og surgjort med 80 ml 3n HCl og gjort ammoniakalsk med kons. ammoniakk. Man ekstraherer tre ganger, hver gang med 50 ml eter, og rister de samlede eteroppløsninger 3 ganger, hver gang med 25 ml 1 n metansulfonsyre, og så med 25 ml vann. De vandige fasene blir forenet, gjort ammoniakalsk med kons. NH^ og ekstrahert med kloroform (tre ganger med 25 ml hver gang). Kloroform-ekstraktene blir forenet, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte (referert til tilsatt kvartærsalt) ,0,55 g = 46% av teoretisk. Smeltepunkt 257-260°C.
Eksempel 27 ( fremgangsmåte e)
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
1. 1-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. 4,7 g (0,02 mol) 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin blir kokt i 15 timer under tilbakeløp sammen med 3,9 g (0,03 mol) 2-klormetyl-tiofen og 2,5 g natriumbikarbonat, i 30 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v. og resten blir ristet med kloroform og vann. Kloroform-fasen blir fraskilt, vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir oppløst i ca. 40 ml etanol. Oppløsningen blir direkte surgjort med etanolisk HCl,
bg blir tilsatt eter inntil fordunkling. Tittel-forbindelsen krystalliserer ut, etter henstand natten over i kjøleskap blir den avsugd, blir så vasket med etanol/eter og tilsist med eter, og så tørret ved 80°C. Utbytte 6,6 g = 89,5% av teoretisk. Smeltepunkt 208-210°C. 2. 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid.
6,6 g 1-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksypiperidin-hydroklorid blir oppvarmet sammen med 32 g fosforsyre (100% H^PO^) i nitrogen-atmosfære i 20 timer under omrøring ved 135°C. I tilslutning til dette blir fortynnet med 35 ml vann og det blir kokt i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blir tilsatt 60 ml benzen + 60 ml n-butanol + 65 ml kons. ammoniakk, og det blir ristet kraftig. Den organiske fase blir fraskilt, og den vandige løsning blir ristet enda to ganger med benzen/butanol. De samlede benzen/butanol-faser blir vasket 3 ganger med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v.
Resten blir løst i 50 ml kloroform, og oppløsningen blir kromatografert over en søyle med 50 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet III). Eluatene med den rene substans blir samlet, inndampet i.v., og resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 2,3 g =
37,0% av teoretisk. Smeltepunkt 258-259°C.
Eksempel 28 ( fremgangsmåte e)
2- ( 3- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 9e;- dimetvl- 6, 7- benzomorf an- hydroklorid 1. 1-(3-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid oppnår man på samme måte- som i eksempel 27 fra 4,7 g 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin, 5,3 g 3-brommetyl-tiofen og 2,5 g NaHCO^ etter fem timers koking under tilbakeløp. Opparbeidingen foregår som beskrevet i eksempel 27. Utbytte 5,8 g = 79,0% av teoretisk. Smeltepunkt 212-214°C. 2. 2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid oppnår man på samme måte som i eksempel 27 med et utbytte på 39,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 258-260°C.
Eksempel 29 ( fremgangsmåte f)
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hvdroklorid
0,5 g 2-(5-karboksy-2-tienylmetyl)-2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan blir sammen med 0,25 g Cu-pulver og 5 ml kinolin oppvarmet i 15 minutter i oljebad på 225°C under tilbakeløp.
I tilslutning til dette blir det avkjølt, og kinolinet blir fjernet
i vanndampstrømmen. Resten blir ristet med 25 ml kloroform, og-kloroformskiktet blir vasket med vann. Etter tørring med natrium-
sulfat blir det inndampet til tørrhet i.v. Resten blir renset ved kromatografi, og krystallisert fra etanol/eter som hydroklorid. Utbytte 0,25 g = 45,0% av teoretisk. Smeltepunkt 258-259°C.
Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
Man alkylerer 2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, på samme
måte som i eksempel 1, med 5-klormetyl-tiofen-2-karbonsyre-metylester til 2-(5-karbometoksy-2-tienylmetyl)-2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, hvilket blir isolert som hydroklorid. Utbytte 89% av teoretisk. Smeltepunkt 256°C. Dette blir forsåpet ved koking med 20%ig NaOH til 2-(5-karboksy-2-tienyl-metyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, hvilket blir isolert ved utfelling ved pH 6,5, avsuging og vasking med vann. Den amorfe substans blir tørret ved 80°C.
Eksempel 30
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
0,5 g 2-(2-tienylmetyl)-2'-acetoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir løst i 15 ml metanol, og oppløsningen blir kokt i 20 minutter under tilbakeløp etter tilsetning av 10 ml 2n NaOH.. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v. og resten blir ristet med 25 ml 2n NH^Cl og 50 ml kloroform. Kloroform-skiktet blir fraskilt, det vandige skikt blir ekstrahert enda to ganger med kloroform. De samlede kloroform-faser blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v.
Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert, som hydroklorid. Utbytte 0,35 g = 78% av teoretisk. Smeltepunkt 258-260°C.
Eksempel 31
(-)- 2-( 3- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat
0,5 g (-)-2-(3-tienylmetyl)-2'-acetoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt.etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppløst i 15 ml metanol, og oppløsningen blir kokt under tilbakeløp i 30 minutter etter tilsetning av
10 ml 2n HCl., I tilslutning til dette blir det inndampet i.v*
- og resten blir ristet med 2.5 ml 2n ammoniakk og 50 ml kloroform.:
Kloroformskiktet blir fraskilt, og den vandige fase blir
ekstrahert enda en gang med kloroform. Etter samling av kloroform-
fasene, vasking med vann og tørring med natriumsulfat, blir det inndampet i.v. og resten krystalliseres på samme måte som i eksempel 3. Utbytte 0,45 g = 86,0% av teoretisk. Smeltepunkt 206°C.
Eksempel 32
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- hydroksy- 5, 9«- dimetyl- 6, 7- benzomorfari-hydroklorid
0,5 g 2-(2-tienylmetyl)-2<1->metoksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfanhydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppvarmet i 30 minutter i et oljebad på 210°C sammen med 5 g pyridinhydroklorid. Etter avkjøling blir smeiten løst i 50 ml vann, og oppløsningen blir, etter tilsetning av 10 g soda, destillert med vanndamp, for å fjerne pyridinet.
I tilslutning til dette blir det avkjølt og ekstrahert 2 ganger
med kloroform, hver gang med 25 ml. De samlede kloroform-ekstrakter blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i.v. Resten kan, på samme måte som i eksempel 1, krystalliseres som hydroklorid. Men det er fordelaktig å først foreta en rensing ved kromatografi på aluminiumoksyd. Til dette oppløser man igjen i ca. 25 ml kloroform og kromatograferer opp-løsningen over en søyle med 25 g aluminiumoksyd (aktivitet III) under anvendelse av kloroform. De første 150 ml med eluat blir inndampet, og resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert som hydroklorid. Utbytte 0,3 g = 62,5% av teoretisk. Smeltepunkt 257-258°C.
Eksempel 33
2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5- metyl- 9o!- etyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
2,0 g (0,005 mol) 2-(2-tienylmetyl) -2 1 -metoksy-5-metyl-9a-etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir oppvarmet 5 timer i oljebad sammen med 10 g KOH i 75 ml dietylenglykol. I tilslutning til dette blir det fortynnet med 450 ml vann, surgjort med kons. saltsyre og så gjort ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform (tre ganger 100 ml), vasker de samlede ekstrakter med vann,
tørrer med natriumsulfat og inndamper i.v. Resten blir, på samme måte som i eksempel 1, krystallisert som hydroklorid. Utbytte 1,25 g = 69% av teoretisk. Smeltepunkt 241-244°C. En prøve som blir omkrystallisert fra etanol/eter smelter ved 243-245°C.
Eksempel 34
2-( 2- tienylmetyl)- 2'- acetoksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
Man oppnår tittel-forbindelsen f.eks. ved omsetning av 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzmorfan, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), med 1 ekvivalent eddiksyreanhydrid i metylenklorid i nærvær av trietylamin, etter utførelsesformen med acylering i samsvar med eksempel 23.
En annen utførelsesform er acetyleringen i overskytende acetanhydrid som.oppløsningsmiddel: 3 ,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl) -2 ' -hydroksy-5 , 9o?-dimetyl-6,7 benzqmorfan-hydroklorid, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir overført til basen ved risting med 25 ml vann, 10_ml 2n ammoniakk og 50 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørret méd natriumsulfat og inndampet i.v. Resten blir oppvarmet i 3 timer på kokende vannbad sammen med 50 ml eddiksyreanhdrid. I tilslutning til dette blir det overskytende anhydrid vidtgående fjernet i.v. Resten blir ristet inntil vedvarende ammoniakalsk reaksjon, med 100 ml eter, 50 ml vann i nærvær av is og under tilsetning av 2n ammoniakk. Eteren blir fraskilt) vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet. Resten blir oppløst i 10 ml absolutt etanol, og oppløsningen så vidt -surgjort med 2n etanolisk HCl . Man tilsetter eter inntil en begynnende fordunkling og oppnår hydrokloridét i krystallisert form. Dette blir stående natten over i kjøleskap og blir så avsugd, vasket med etanol/eter og tilsist vasket med eter. Etter tørring ved 80°C oppnår man 3,5 g (89,5% av teoretisk). Substansen har smeltepunkt 192°c, som etter omkrystallisering fra etanol/eter stiger til 194°C.
Eksempel 35
2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - metoksy- 5 , 9o?- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat
3,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfah-hydroklorid, som er oppnådd etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir som beskrevet i eksempel 34 overført til basen,-, og denne blir oppløst i 25 ml tetrahydrofuran. Opp-løsningen blir tilsatt 0,02 mol diazometan (95 ml eterisk oppløsning) og reaksj onsblandingen får henstå i 3 dager under CaC^-rør-lukking.. Deretter blir det, for å oppløse det overskytende diazometan, tilsatt 5 ml 2n etanolisk HCl og inndampet i.v.
Resten blir oppløst i 50 ml kloroform, og oppløsningen blir ekstrahert med 20 ml 2n NaOH, og i tilslutning til dette vasket to ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat og inndamping i.v., blir det tilbake en rest som blir oppløst i litt alkohol under tilsetning av 5 ml 2n etanolisk HCl. Av oppløsningen, tilsatt eter til fordunkling, krystalliserte hydrokloridet, hvilket ble vasket med eter og tørret ved 80°c. Utbytte 2,0 g = 55% av teoretisk. Smeltepunkt 213-216°C, hvilket er uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 36
2- ( 2- tienylmetyl) - 2 ' - metoksy- 5 , 9a?- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-hydroklorid
3,5 g (0,01 mol) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan, som er fremstilt etter en av fremgangsmåtene (a) til (f), blir omvandlet til basen som beskrevet i eksempel 34. Denne blir oppløst i 3 ml absolutt alkohol og blir tilsatt en blanding av 1,91 g (0,011 mol) fenyl-trimetyl-ammoniumklorid i 2,5 ml metanol og 0,54 g (0,01 mol) natriummetylat. Det utfeldte NaCl blir avsugd og filtratet blir inndampet. Resten blir løst
i 2 ml dimetylformamid, og oppløsningen blir igjen inndampet,
for å fjerne metanol-rester. Man løser nå opp i 10 ml dimetylformamid og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Deretter blir det inndampet i.v. og resten blir ristet, med 50 ml kloroform og 20 ml 2n NaOH. Den videre opparbeidelse og krystallisering av hydrokloridet foregår på samme måte som i eksempel 35. Utbytte 1,85 g = 51% av teoretisk. Smeltepunkt 213-216°C fra etanol/eter.
r
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelhvor betyr et hydrogenatom eller en metyl-, eller acetyl- gruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-eller i-propylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propylgruppe, eller R^ og R2 betyr sammen en butylengruppe -{ CR^^-, °9 syreaddis jonssalter derav, karakterisert ved at a) . en forbindelse med formelen hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt og R^ betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, omsettes med et tienylmetylderivat med formelen hvor X er et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom eller en trialkylammoniumgruppe, fortrinnsvis en trimetylammoniumgruppe, til en forbindelse med formelen hvor R^ til R3 har den ovennevnte betydning; eller b) en forbindelse med formel II omsettes med et tiofenaldehyd med formeleni nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til en forbindelse med formel IV; eller c) en forbindelse med formelenhvor til R^ har den ovennevnte betydning, reduseres med et fortrinnsvis komplekst metallhydrid til en forbindelse med formel IV; eller d) en forbindelse med formelen hvor til og X har den ovennevnte betydning og betyr en gruppe som lett kan fjernes ved Hoffmann-eliminering, fortrinnsvis en fenetyl-, 1,2-difenyletyl- eller naftyletyl-gruppe, overføres med sterke baser til en forbindelse med formel IV; eller e) en forbindelse med formelenhvor ti.1 R^ har den ovennevnte betydning og Y betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom eller en alkoksy-, hydroksy-, acyloksy-, alkyl- eller aralkylsulfonyl-oksygruppe, ringsluttes til en forbindelse med formel IV; eller f) en forbindelse med formelendekarboksyleres til en forbindelse med formel IV;og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, metyleres eller acetyleres en forbindelse med formel IV hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2217420A DE2217420C3 (de) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137695B true NO137695B (no) | 1977-12-27 |
NO137695C NO137695C (no) | 1978-04-05 |
Family
ID=5841625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1495/73A NO137695C (no) | 1972-04-12 | 1973-04-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3917606A (no) |
DE (1) | DE2217420C3 (no) |
DK (1) | DK133555C (no) |
FI (1) | FI57409C (no) |
GB (1) | GB1425347A (no) |
NO (1) | NO137695C (no) |
SE (1) | SE408642B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
GB1575009A (en) * | 1976-06-21 | 1980-09-17 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphan derivatives |
CA2143318A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Hiroshi Nagase | Antitussive agents |
AU686203B2 (en) * | 1993-07-23 | 1998-02-05 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
US6844438B2 (en) * | 2001-08-15 | 2005-01-18 | Mclean Hospital Corporation | N-substituted derivatives of morphinan and uses thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE582575A (no) * | 1958-09-22 | |||
US3647806A (en) * | 1966-04-18 | 1972-03-07 | Syntex Corp | Tetrahydropyranyl and tetrahydro-furanyl benzomorphan ethers |
-
1972
- 1972-04-12 DE DE2217420A patent/DE2217420C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-04-02 US US347158A patent/US3917606A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-11 GB GB1745873A patent/GB1425347A/en not_active Expired
- 1973-04-11 DK DK198173A patent/DK133555C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 FI FI1142/73A patent/FI57409C/fi active
- 1973-04-11 SE SE7305148A patent/SE408642B/sv unknown
- 1973-04-11 NO NO1495/73A patent/NO137695C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK133555C (da) | 1976-10-25 |
DE2217420B2 (de) | 1980-08-07 |
FI57409B (fi) | 1980-04-30 |
DK133555B (da) | 1976-06-08 |
SE408642B (sv) | 1979-06-25 |
FI57409C (fi) | 1980-08-11 |
DE2217420A1 (de) | 1973-10-31 |
DE2217420C3 (de) | 1981-03-12 |
NO137695C (no) | 1978-04-05 |
GB1425347A (en) | 1976-02-18 |
US3917606A (en) | 1975-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
Cava et al. | Photochemical routes to aporphines. New syntheses of nuciferine and glaucine | |
FI63229C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9 beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
US3716528A (en) | Derivatives of ibogamine,ibogaine and ibogaline lactams | |
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
Van Tamelen et al. | Total syntheses of dl-ajmalicine and emetine | |
CA1053675A (en) | Isoquinoline derivatives and process for the production thereof | |
NO132979B (no) | ||
MAY et al. | Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan | |
NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
NO134055B (no) | ||
US4425353A (en) | Analgesic 5-oxygenated-6,7-benzomorphan derivatives | |
Boekelheide et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. VII. Some 1-Skatylisoquinoline Derivatives and a Novel Method for their Synthesis1, 2 | |
NO137695B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser | |
Brown et al. | 8-Azasteroids. III. 1 8-Azaestrogens and 8-Aza-19-norandrogens | |
NO134054B (no) | ||
Spencer et al. | Novobiocin. VII. Synthesis of novobiocic acid, dihydronovobiocic acid and cyclonovobiocic acid | |
NO138063B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive normorfinon-derivater | |
NO139050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater | |
LEONARD et al. | Synthesis of 2-Hydroxymethylquinolizidine (dl-2-Lupinine) | |
US2809199A (en) | Process and intermediates for preparing rauwolscine and derivatives | |
Cardellini et al. | Indolizine derivatives related to ergoline. Derivatives of 7H-pyrrolo [3, 2, 1-i, j] quinoline, 7H-naphtho [1, 2, 3-h, i] indolizine, and 7H-pyrrolo [3, 2, 1-g, h]-4, 7-phenanthroline | |
US2806034A (en) | 3-(heterocyclic-substituted alkyl) thianaphthenes and salts thereof | |
NO771771L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin |