DE2217420B2

DE2217420B2 - N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2217420B2
Application number: DE2217420A
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr. Langbein; Herbert Dr. Merz; Klaus Dr. Stockhaus; Helmut Dr. Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-04-12
Filing date: 1972-04-12
Publication date: 1980-08-07
Also published as: DK133555B; NO137695B; SE408642B; GB1425347A; FI57409B; DE2217420A1; DK133555C; US3917606A; FI57409C; DE2217420C3; NO137695C

Description

COOH

(XII)

R³O

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV decarboxyliert; und gewünxehtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bezeichnet, entalkyliert oder ehtacyliert;
und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest darstellt —

eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, methyliert oder acetylierL

ίο 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn

zeichnet, daß man die Umsetzungen mit Racematen bzw. racemischen Gemischen oder optisch aktiven Formen der Ausgangsverbindungen durchführt
7. Verfahren nach Anspruch 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von — 10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt

9. Verfahren nach Anspruch 5 bis 8, dadurch

gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere in Gegenwart von Aminen, Metallcarbonaten, Hydrogencarbonaten,

ω Hydroxiden oder Oxiden durchführt

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung mit Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat bzw. Natriumhydrogencarbonat durchführt.

11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgl^;che Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung
allgemeinen Formel I

N-CH₂

R¹-''

und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.

In der allgemeinen Formel 1 bedeutet R ein

sind Verbindungen der w Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, R² ein Wasserstoff a torn, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R¹ und R² bedeuten zusammen einen 1,4-Butylenrest

M -(CHj)₄-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R = H bedeutet sowie deren (I) Säureadditionssalze.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der bo allgemeinen Formel I sind die Reste R¹ und R² in cis-Stellung angeordnet und die Verbindungen sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Racemate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Isomeren.

Die Herstellung der crfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben:

(a)

R³O

+ χ

Rl..'

(UD

R³O

ι N-CH₂

(IV)

Bedeutungen der Symbole:
R : H, CH₃, CH₃CO

wenn R³ RO

(I)

R : H, CH₃, C₂Hs, 11-C3H7, i-C₃H7 1 (οχ\ \ R²: H, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇,1-C₃H₇ I ^ⁿ™ Alkyl, Aralkyl, Acyl Halogen, bevorzugt Cl, Br, AIk-SO₂-O-, Ar-SO₂-O-, (CHj)₃N —

Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thienylmethylderivat der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacylitrung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyloder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet.

Die Umsetzung des Derivates der allgemeinen Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel IH, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe, durchgeführt Als säurebindende Mittel sind Amine, z. B. Triethylamin, Dicyclohexyläthylamin oder Metallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxide oder -oxide verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlond, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid durchgeführt Vorzugsweise werden Gemische aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

(b)

R³O

(Π)

-NH

H₂/Katalysator oder HCOOH _IV J^nnjV^

(V)

Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thiophenaldehyd der allgemeinen Formel V in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. — Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyloder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV, in der R³ ein Wasserstoffatom ist.

Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Verbindungen der allgemeinen Formel II, eingesetzt Man arbeitet in Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien, z. B. Kohle, Bariumsulfat, Calciumcarbonat oder Kieselgur verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen abgeschwächt werden, z. B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise 1 bis 3 bar durch. Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 60° C gearbeitet Die Reaktionsprodukte wurden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel V in

ίο Gegenwart von Ameisensäure kann in wäßriger Lösung, aber auch in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erfolgen. Von den Aldehyden der allgemeinen Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 15

is Mo! Aldehyd je Mo! Verbindung der allgemeinen Formel II. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß eingesetzt Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 200° C, vorzugsweise 80 bis 150° C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert

(C)

-NH

R³O

J^BD. Jl!^!:?^ ι

R³O

Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thiophen-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyloder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel rv, in der R³ ein Wasserstoff atom ist

Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Methode unter Bildung eines Amids der allgemeinen Formel VII. Geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II aus, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, so gelangt bei Verwendung von 2 Mol des Säurechlorids der allgemeinen Formel VI zu N,O-Dithenoyl-Derivaten der allgemeinen Formel VII (R³ ist in diesem Fall ein Thenoyirest).

In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV reduziert

so Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, angewandt Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge eingesetzt Man arbeitet zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperatüren zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion von N,O-Dithenoyl-Derivaten der allgemeinen Formel VII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R³ Wasserstoff ist Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert

R³O

> + πι

R¹-'

(vra)

N-CH₂

R³O

(ix)

starkes Alkali₎

_*^εϋΒ^_^5^ ι

Χ^θ

Bedeutungen der Symbole:

R, R¹, R², R³ und X haben die angegebene Bedeutung.

R⁴: eine durch Hoffmann-Eliminierung leicht entfembare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenyl-

äthyl- oder Naphthyläthylgruppe.

Die Herstellung nach Verfahren (d) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Thienylmethyl-Derivat der allgemeinen Formel III zu einem quartären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel IX und Überführung durch Hoffmann-Abbau in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein

Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet

-Ν—Η

R³O

(XIa)

Ν—Η

R³O

+ ΠΙ

iv J^TiD .Bi ^ ?L> ι

R³O

WWIlII I\ —f— IX ι

SRl...''

(XIb)

Bedeutungen der Symbole:

R, R¹, R² und R³ haben die angegebene Bedeutung

Y: Halogen, bevorzugt Cl, Br, Alk — 0,0— Acyl — O—, Alk — SO₂ — O—, Ar—SO₂—O—, OH

Die Herstellung nach Verfahren (e) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X a oder X b mit einem Thienyl-methyl-Derivat der allgemeinen Formel III zu einer ringoffenen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XI a oder XI b und Cyclisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und erforderlichenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkyiierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff ist, und erforderlichenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet

Die Ringschluß-Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. unter Verwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ in inerten Lösungsmitteln oder mit starken Säuren, wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff/Eisessig, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure. Die Temperaturen, bei denen der Ringschluß durchgeführt wird, können innerhalb weiter Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen 0 und 15O⁰C. Die Produkte werden nach herkömmlichen Methoden kristallisiert und isoliert

(0

N — CH₂

^s/

R³O

(XU)

— CO₂₎

Die Herstellung nach Verfahren (f) erfolgt durch Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entacylierung oder Entalkyiierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. in der R³ nicht Wasserstoff ist, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Acetyl- oder Methylrest bedeutet — Acetylierung oder Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet

Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Ausgangsverbindungen durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der allgemeinen Formel I in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin oder
Methansulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Morphinane und 6,7-Benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiat-Sucht angewandt werden.

13

Vergleichsversuche

Die folgenden Verbindungen wurden auf ihre Hialgetische Wirksamkeit sowie auf antagonisierende Wirkung der Morphinanalgesie an der Maus geprüft:

A. N-(Thienyl-2-methyl)-2'-hydroxy-5,9ix-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

B. N-[2-(Thienyl-2")-äthyl]-2'-hydroxy-5,9*-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (bekannt*)

C. N-(Thienyl-2-methyl)-3-hydroxy-morphinan (bekannt*)

D. N-[2-(Thienyl-2")-äthyl]-3-hydroxy-morphinan

*) Die Verbindungen B und D sind aus »Bulletin on Narcotics«, Band X, Seiten 23 bis 41 (Ϊ958), United Nations, bekannt

Mäusen vom Tierstamm NMRI beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 15 bis 24 g wird eine Dosis von 15 mg/kg Morphin-hydrochlorid subcutan injiziert und zur Kontrolle die analgetische Wirkung mit Hilfe des Haffner-Test (Haffner, F.: Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel. Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731 —733, 1929) bestimmt. Bei dieser Dosis zeigen etwa 60 bis 90% der Tiere Analgesic Die Werte schwanken etwas in den einzelnen Versuchsserien, da es sich um biologisches Versuchsmaterial handelt.

Danach wird den Tieren eine bestimmte Dosis der zu untersuchenden Verbindung in Form einer wäßrigen Lösung subcutan injiziert und die analgetische Wirkung nach der gleichen Methode ermittelt.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Morphinantagonismus

Verbindung	15 mg/kg Morphin	Verbindung	Analgesie
	Kontrolle	Dosis, mg/kg
A.	8 von 10 Tieren analgetisch	1,0	6 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	3,0	2 von 10
	8 von 10	10,0	0 von 10
	8 von 10	100,0	0 von 10
B.	8 von 10 Tieren analgetisch	1,0	10 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	3,0	10 von 10
	8 von 10	10,0	10 von 10
	8 von 10	100,0	10 von 10
C	8 von 10 Tieren analgetisch	3,0	7 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	10,0	2 von 10
	8 von 10	30,0	0 von 10
	8 von 10	100,0	0 von 10
D.	9 von 10 Tieren analgetisch	1,0	10 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	3,0	10 von 10
	9 von 10	10,0	10 von 10
	9 von 10	100,0	10 von 10

Die obigen Verbindungen wurden ferner auf analgetische Eigenwirkung im Haffner-Test an Mäusen untersucht. Pro Dosis wurden 5 Tiere eingesetzt

Haffner-Analgesie

Verbindung

Dosis mg/kg S.C.

Analgesie

Nebenwirkungen

In allen Dosisbereichen tritt keine analgetische Wirkung ein 0,1 0% der Tiere analgetisch

03 40,0%

1,0

10,0

100,0

ED5o=038 mg/kg

100,0% 100,0% Straubschwanz

Manegetrieb

Straubschwanz

Manegetrieb

Straubschwanz

Manegetrieb

Straubschwanz

Manegetrieb

Krämpfe

Fortsetzung Verbindung

Dosis mg/kg sx.

Analgesie

Nebenwirkungen

In allen Dosisbereichen tritt keine analgetische Wirkung ein 0,1 40% der Tiere analgetisch

0,3

1,0

10,0

100,0

80%

100%

Straubschwanz Manege trieb

Ataxie

Straubschwanz Manegetrieb

Ataxie

Straubschwanz Manegetrieb

Ataxie

Straubschwanz Manegetrieb

Ataxie

Krämpfe

Straubschwanz Manegetrieb

Ataxie

Krämpfe

Die erfindungsgemäßen Verbindungen A und C unterscheiden sich von den Derivaten des Standes der Technik in charakteristischer Weise:

1. Die Thienylmethyl-Derivate heben bei steigender Dosierung die Morphinanalgesie auf, die Thienyläthyi-Verbindungen bewirken dagegen eine Verstärkung.

2. Die erfindungsgemäßen Benzomorphan- und Morphinan-Derivate sind Haffner-inaktiv, die Substanzen des Standes der Technik zeigen die für morphinähnliche Analgetica typische positive Haffner-Reaktion. Im übrigen erzeigen die Verbindungen B und D die für morphinähnliche Substanzen charakteristischen Phänomene des Straub-Schwanzes (Toxicology and appl. Pharmacology 6, 334—339 [1964]) sowie des Manegetriebes (Naunyn Schmiedeberg'schen Archiv 189,288-297 [1938]}.

Nach herrschender Lehrmeinung besteht bei den Verbindungen B und D des Standes der Technik der Verdacht einer suchtmachenden Wirkung, bei den erfindungsgemäßen Thienylmethylderivaten auf Grund des nachgewiesenen Morphinantagonismus und des Fehlens von Straubschwanz und Manegetrieb dagegen nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze, können auch als Zusatz zu Opiaten verwendet oder auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen

Hilfe- Träapr- Snr«»nar- nAcr .«»rhmiermittfil

Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung Tuiden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 (Verfahren a)

2-(3-Thienylmethyl-2'-hydroxy-5,9ix-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochiorid

2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5_t9«-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g (0,015 Mol) NaHCO₃ und 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethylthiophen werden in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser geschüttelt Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft Der Rückstand wird mit etwa 20 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach dem Ansäuern mit 5 ml 2 η äthanolischer HG mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochloric!, das abgesaugt und zunächst mit Äthanol/Äther 1:1, dann mit Äther gewaschen und bei 80° C getrocknet wird. Ausbeute 2,9 g « 83% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260°C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 258 bis 260° C

Beispiel 2 (nach Verfahren a)

—)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinanmethansulfonat

9,7 g (0,04 Mol (—)-3-Hydroxy-morphinan, 5 g NaHCOj und 5,9 g (0,044 Mo!) 2-Chlormethyl-thionhen

030 132/90

werden mit 45 ml Dimethylformamid und 75 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird eingedampft und der Rückstand mit 180 ml Chloroform, 20 ml n-Butanol und ICO ml Wasser geschüttelt Die organische Phase wird abgetrennt mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand kristallisiert beim Behändem mit 50 ml Aceton. Die kristallisierte Base wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 80⁰C getrocknet: 12p g = 92JS% der Theorie; Schmelzpunkt 220 bis 225° C

Zur Oberführung in das Methansulfonat wird die kristalline Base (124 g) unter Zugabe von 4,0 g Methansulfonsäure in etwa 75 ml Methanol gelöst und die Lösung bis eben zur Trübung mit absolutem Äther versetzt Es kristallisiert das Methansulfat, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Methanol/Äther 1:2, danach mit absolutem Äther gewaschen und bei 80⁰C getrocknet wird. Ausbeute: 15,5 g = 97% (bezogen auf 12£ g kristallisierte Base) bzw. 89% der Theorie (bezogen auf 9,7 g Ausgangsverbindung). Der Schmelzpunkt von 144° C ändert sich beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther nicht

Beispiel 3 (Verfahren a)

(+)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

2,17 g (0,01 Mol) (+)-2'-Hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan werden analog Beispiel 2 umgesetzt Der Chloroformrückstand wird ohne Isolierung der kristallisierten Base mit etwa 20 ml Äthanol unter Zugabe von 1,0 g Methansulfonsäure gelöst und die Lösung mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt Das auskristallisierende Methansulfonat wird analog Beispiel 2 isoliert Ausbeute 33 g = 81,0% der Theorie; Schmelzpunkt 206⁰C Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt ebenfalls bei 206⁰C.

Beispiel 4

(Verfahren a)

(+)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan

234 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 8,4 g Thienyltrimethyl-ammoniumjodid werden in 5 ml Dimethylformamid 1 Stunde im ölbad von 150° C erhitzt Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Cloroform, 25 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak geschüttelt Die Chloroformlösung wird abgetrennt, 2mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 25 ml Chloroform wieder gelöst und die Lösung über 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) Chromatographien. Die Elution erfolgt mit Chloroform, die Aluat-Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht Nach dem Eindampfen der die reine Substanz enthaltenden Fraktionen hinterbleibt ein Rückstand, der beim Behandeln mit Aceton kristallisiert Ausbeute 1,8 g = 53^% der Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 214° C.

Analog der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen der

Formel I hergestellt:

Beispiel	R	R'	RJ	Thienyl-	Opt	F.	Ausbeute	i! ■•ü
Nr.				methyl-	Drehung		%der	I
				Rest		"C	Theorie	ν-
5	H		**-(CH₂)-***	2	(-)	214	54,5	1
6	H		-(CH₂),-	3	(±)	231	76,5
7	H		-(CH₂J₄-	3	(-)	250	78,5
8	H	CH₃	CH₃	2	( + )	256-257	93,0
						(Methansulfonat)
9	H	CH₃	C₂H₅	3	(±)	242	60,5
						(Hydrochlorid)
10	H	C₂H₅	CH₃	3	(±)	286-288	60,5
						(Hydrochlorid)
11	H	C₂H₅	C₂H₅	2	(±)	261	82,0
						(Hydrochlorid)
12	H	CH₃	H	2	(±)	190	73,0
						(Hydrochlorid)
13	H	CH₃	H	3	(±)	170-171	40,0
14	H	C₂H₅	H	2	(±)	200	71,0
						(Hydrochlorid)
15	H	n-C₃H₇	H	2	(±)	165	66,5
16	H	n-C₃H₇	H	3	(±)	178-179	80,0
17	H	i-C₃H₇	H	3	(±)	208-212	54,0
18	H	i-C₃H₇	H	2	(±)	188-192	52,0
						(Methansulfonat)
19	H	H	H	3	*(±)*	169	53,0

Beispiel 20 (Verfahren b)

2-(2-Thienyünethyl)-2'-hydroxy-53*-dimethyl-6J-benzomorphan-hydrochlorid

2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-53«-dimetiiyl-6,7-benzomorphan und 2JS g frisch destillierter Thiophen-2-aldehyd werden in 120 ml Methanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von etwa 1 g Raney-Nickel unter Schütteln bei 20⁰C und Normaldruck hydriert Die Reaktion wird nach 10 Stunden bzw. nach Aufnahme von 300 ml Wasserstoff abgebrochen und die Lösung durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft Der gelblich-braune Rückstand wird mit 25 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert Nach einem stark gelb gefärbten Vorlauf erscheint die gesuchte Substanz im Eluat Man eluiert nun mit Chloroform/Methanol 98 :2 ml weiter. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden dünnschichtchromatographisch ermittelt, zusammengefaßt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochloric! kristallisiert Ausbeute 0,45 g = 123% der Theorie; Schmelzpunkt 255 bis 257⁰C, nach dem U.nkrmallisieren aus Äthanol/Äther 258 bis 259° C.

Beispiel 21 (Verfahren b)

(—}-2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

2,17 g (0,01 Mol) (-)-2-Hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan werden mit 1,0 g (0,02 Mol) 98%iger Ameisensäure im ölbad von 150° C zu einer homogenen Schmelze verrührt (ca. 15 Minuten). Darauf werden 1,25 g (0,011 Mol) Thiophen-2-aldehyd zugefügt und das Reaktionsgemisch bei aufgesetztem Rückflußkühler noch 30 Minuten bei 150° C gerührt Anschließend wird mit 25 ml Wasser und 25 ml 2 η Salzsäure zum Sieden erhitzt und in einen Scheidetrichter überführt, wobei man mit heißem Wasser nachspült Nach dem Erkalten wird mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht und mit 50 ml und nochmals mit 25 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert Ausbeute 3,1 g = 75,5% der Theorie; Schmelzpunkt 254 bis 255° C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 256 bis 257° C.

Beispiel 22

(Verfahren c)

N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan

2,43 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-morphinan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g IC₂COa in 4 ml Wasser versetzt Nach dem Abkühlen auf 20° C werden innerhalb von 10 Minuten 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform (50 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt Die Chloroformschicht wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat

getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung wieder eingedampft Der Rückstand (bestehend aus N-(2-Thenoyl)-3-hy droxy-morphinan) wird mit 50 ml absolutem Tetrahy drofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei etwa 1O⁰C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LLAlH₄ in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2

ίο Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht Dann kühlt man im Eisbad, gibt unter kräftigem Rühren tropfenweise 1,5 ml Wasser zu und versetzt anschließend mit 75 ml gesättigter Ammoniumtartrat-Lösung. Nach einstündigem Rühren wird die Tetrahydrofuran-

Schicht (obere Phase) abgetrennt und im Vakuum eingedampft Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert Mit den vereinigten Chloroformextrakten wird der Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert (etwa 50 ml). Ausbeute 2,6 g = 76,5% der Theorie; Schmelzpunkt 189 bis 191°Q

Beispiel 23 (Verfahren c)

(—)-2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

2,17 g (0,01 Mol) (-)-2'-Hydroxy-5,9«-dimethyI-6,7-benzomorphan werden in 25 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und die Lösung nach Zugabe von 4 ml Triäthylamin innerhalb von 1 Stunde unter Rühren mit 3,2 g (0,022 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis zweimal mit je 10 ml 2 η Salzsäure und danach dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit

Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (bestehend aus dem N,O-Di-(2-the-

noyl)-Derivat der Ausgangsverbindung) wird mit 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter

Rühren und Kühlen bei etwa 1O⁰C in eine Suspension

von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH₄ eingetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel 22 aufgearbeitet.

Der Eindampfungsrückstand der Chloroformlösung

wird ohne Isolierung der Base analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3,25 g = 79,5% der Theorie; Schmelzpunkt 257°C, unverändert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.

Beispiel 24 (Verfahren c)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan

2,6 g (0,01 Mol) 2'-Acetoxy-5-n-propyl-benzomorphan werden analog Beispiel 23 mit 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zum 2-(2-Thenoyi)-2'-acetoxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan umgesetzt und dieses wie dort beschrieben reduziert. Die Verbindung wird als Base aus wenig Äthanol kristallisiert. Ausbeute 2,4 g = 73,5% der Theorie; Schmelzpunkt 164 bis 165° C.

Beispiel 25 (Verfahren c)

2-{2-ThienyImethyI)-2'-hydroxy^5-?thyl-9«-methyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Ausgehend von 2'-Hydroxy-5-äthyl-9«-methyl-6,7-benzomoφhan und Thiophen^-carbonsäurechlorid erhält man die obige Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 23 in einer Ausbeute von 82,0% mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 276° C.

Beispiel 26 (Verfahrend)

2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5_>9-«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

15

1,86 g 2-[2-(«-Naphthyl)-äthyl]-2'-hydroxy-53a-dimethy 1-6,7-benzomorphan, suspendiert In 30 ml Aceton, werden mit 1 g 3-Brommethyl-thiophen 48 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird das gebildete quartäre 2-[2-(«-Naphthyl)-äthyI]-2-(3-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9-«-dimethyl-6,7-benzomorphaniumbromid abgesaugt mit wenig Aceton gewaschen und bei 8O⁰C getrocknet Ausbeute 85% der Theorie; Schmelzpunkt 286°C

1,9 g des Quartärsalzes werden mit 55 ml 3 η NaOH 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird abgekühlt mit 80 ml 3 η HCl angesäuert und mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther und schüttelt die vereinigten Ätherlösungen dreimal mit je 25 ml 1 η Methansulfonsäure und danach mit 25 ml Wasser aus. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt mit konz. NH3 ammoniakalisch gemacht und die Chloroform (dreimal je 25 ml) extrahiert Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Quartärsalz) 0,55 g - 46% der Theorie; Schmelzpunkt 257 bis260°C

Beispiel 27

(Verfahren e)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrocMortd

1. 1 -(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-S^-dimethyl^-hydroxy-piperidin-hydrochlorid

4,7 g (0,02 Mol) 2-{p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin werden in 30 ml Dimethylformamid und 50 ml Tetrahydrofuran mit 3,9 g (0,03 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen und 2,5 g Natriumcarbonat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt Die Chloroform-Phase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ω Rückstand wird mit etwa 40 ml Äthanol gelöst die Ijösung mit äthanolischer HCI gerade angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert die TiI el verbindung, die nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, mit Äthanol/Äther und zuletzt b5 mit Äther gewaschen und bei 8O⁰C getrocknet wird. Ausbeute 6,6 g = 89,5% der Theorie; Schmelzpunkt 208 bis 210⁰C.

2.2-(2-Thienyimethyl)-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

6,6 g i-(2-Thienyhnethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid werden mit 32 g Phosphorsäure (100% H₃PO₄) in Stickstoff-Atmosphäre 20 Stunden unter Rühren auf 135°C erhitzt Anschließend wird mit 35 ml Wasser verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Erkalten wird mit 60 ml Benzol + 60 ml n-Butanol + 65 ml konz. Ammoniak versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt die wäßrige Lösung noch zweimal mit Benzol/Butanol ausgeschüttelt Die vereinigten Benzol/Butanol-Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung über eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid (neutral. Aktivität III) chromatographiert Die Eluate mit der reinen Substanz werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid aus Äthanol/Äther kristallisiert Ausbeute 23 g = 37,0% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 259° C

Beispiel 28 (Verfahren e)

2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyI-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

1. 1 -{3-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 27 aus 4,7 g 2-{p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin, 5,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 2\5g NaHCO₃ nach 5 Stunden Kochen unter Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 27 beschrieben. Ausbeute 5,8 g = 79,0% der Theorie; Schmelzpunkt 212bis214°C.

2. 2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53Ä-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochiorid erhält man analog Beispiel 27 in einer Ausbeute von 393% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C

Beisp iel 29 (Verfahren f)

2-(2-Thienylm«2thyl)-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0,5 g 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9Ä-dimethyl-6,7-benzomorphan werden mit 0,25 g Cu-PuI-ver und 5 ml Chinolin 15 Minuten im ölbad von 225° C unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird abgekühlt und das Chinolin im Wasserdampfstrom entfernt Der Rückstand wird mit 25 ml Chloroform geschüttelt und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute 0,25 g = 45,0% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 259°C

Die Ausgangsverbindung kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden: Man alkyliert 2'-Hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan analog Beispiel i mit

5-Chlormethyl-t'niophen-2-carbonsäuremethylester zum 2-(5-Carbomethoxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7 -benzomorphan, das als Hydrochlorid isoliert wird. Ausbeute 89% der Theorie; Schmelzpunkt 256°C. Dieses wird durch Kochen mit 20%iger NaOH

zum 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan verseift, das durch Ausfällung bei pH 6,5, Absaugen und Waschen mit Wasser isoliert wird. Die amorphe Substanz wird bei 80" C getrocknet

Beispiel 30

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0,5 g 2-{2-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5,9«-dimethyI-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η NaOH 20 Minuten unter Rückfluß gekocht Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η NHUCl und 50 ml Chloroform geschüttelt Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch zweimal mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute 035 g = 78% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260° C.

Beispiel 31

(—)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53(X-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

°-⁵ g (—)-2-(3-ThienyImethyl)-2'-acetoxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (J), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform geschüttelt Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit Chloroform extrahiert Nach dem Vereinigen der Chloroformphasen, Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 3 kristallisiert Ausbeute 0,45 g = 86,0% der Theorie; Schmelzpunkt 206° C.

Beispiel 32

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0,5 g 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-53ix-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 5 g Pyridin-hydrochlorid in einem ölbad von 210° C 30 Minuten erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Schmelze mit 50 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Versetzen mit 10 g Soda mit Wasserdampf destilliert, um das Pyridin abzutrennen. Anschließend wird abgekühlt und 2mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand kann analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert werden. Es empfiehlt sich aber eine vorherige Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid. Hierzu löst man wieder in etwa 25 ml Chloroform und chromatographiert die Lösung über eine Säule mit 25 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform. Die ersten 150 ml Eluat werden eingedampft und der Rückstand analog Beispiel

1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 03 g = 62,5% der Theorie; Schmelzpunkt 257 bis 258° C.

Beispiel 33

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-methyl-9«-äthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

2,0 g (0,005 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5-methyl-9«-äthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, her- gestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mil 10 g KOH in 75 ml Diäthylenglykol 5 Stunden im Ölbad erhitzt Anschließend wird mit 450 ml Wasser verdünnt mit konz. Salzsäure angesäuert und dann ammoniakalisch gemacht Man extrahiert mit Chloroform (dreimal

is 100 mi), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute U5 g = 69% der Theorie Schmelzpunkt 241 bis 244° C. Eine aus Äthanol/Äthei umkristallisierte Probe schmilzt bei 243 bis 245° C.

Beispiel 34

2-{2-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5,9ix-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Man erhält die Titelverbindung z. B. durch Umsetzung von 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem dei Verfahren (a) bis (f), mit 1 Äquivalent Essigsäureanhy· drid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamir nach der Arbeitsweise der Acylierung gemäß Beispiel 23.

Eine andere Variante ist die Acetylierung in überschüssigem Acetanhydrid als Lösungsmittel:

3^ g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«- dimethyl-e^-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden durch Schütteln mit 25 ml Wasser, 10 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform in die Base übergeführt

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt Anschließend wird das überschüssige Anhydrid im Vakuum weitgehend entfernt Der Rückstand wird mit 100 ml Äther, 50 ml Wasser in Gegenwart von Eis und unter Zugabe von 2 η Ammoniak bis zu bleibender ammoniakalischer Reaktion geschüttelt Der Äther wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat

so getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit 10 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit

2 η äthanolischer HCl eben gerade angesäuert Man fügt Äther bis zur beginnenden Trübung zu und erhält als KristaUisat das Hydrochlorid, das über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und dann abgesaugt mil Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen wird Nach dem Trocknen bei 80° C erhält man 33 g (893% der Theorie). Substanz vom Schmelzpunkt 192"C, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/Ather auf 194°C ansteigt

Beispiel 35

2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

33 g (0,01 MoI) 2-(2-ThienylmethyI)-2'-hydroxy-5,9« dimethyl-ej-benzomorphan-hydrochlorid, erhalter nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden wie in

Beispiel 34 beschrieben in die Base überführt und diese in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst Die Lösung wird mit 0,02 Mol Diazomethan (95 ml ätherische Lösung) versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Tage unter CaCfe-Rohr-Verschluß stehengelassen. Danach wird zur Zersetzung des überschüssigen Diazomethans mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl versetzt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 20 ml 2 η NaOH extrahiert und anschließend zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der mit wenig Äthanol unter Zugabe von 5 ml 2 η äthanolischer HCl gelöst wird. Aus der mit Äther bis zur Trübung versetzten Lösung kristallisiert das Hydrochlorid, das mit Äther gewaschen und bei 8CrC getrocknet wird. Ausbeute 2,0 g = 55% der Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 216° C, unverändert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.

Beispiel B

Dragees

2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-

hydrochlorid 75,0 mg

Milchzucker 100,0 mg Maisstärke 65,0 mg

kolloidale Kieselsäure 2,0 mg

lösliche Stärke 5,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellung

Der Wirkstoff und die Hüfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.

20

Beispiel 36

2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9adimethyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden wie im Beispiel 34 beschrieben in die Base umgewandelt Diese wird mit 3 ml absolutem Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus 1,91 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-ammoniumchlorid in 2,5 ml Methanol und 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat gegeben. Das ausgefallene NaCl wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wird mit 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wieder eingedampft, um Methanol-Reste zu beseitigen. Nun löst man in 10 ml Dimethylformamid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 20 ml 2 η NaOH geschüttelt Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation des Hydrochlorids erfolgt analog Beispiel 35. Ausbeute 1,85 g = 51% der Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 216°C aus Äthanol/Äther.

Formulierungsbeispiele	Tabletten	insgesamt	50,0 mg
Beispiel A	2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-		95,0 mg
5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan		45,0 mg
Milchzucker		2,0 mg
Maisstärke		5,0 mg
kolloidale Kieselsäure	3,0 mg
lösliche Stärke	200,0 mg
Magnesiumstearat

Beispiel C Suppositorien

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorpnan Milchzucker Suppositorienmasse q. s. ad

45

so

55

60

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert Nach dem Trocknen des Granulates wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt

50,0 mg

250,0 mg

1.7 g

Herstellung

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert Die Sus-Pensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.

40

Beispiel D

Ampullen

2-(3-ThienylmethyI)-2'-hydroxy- 5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan- methansulfonat

Natriumchlorid

bidestilliertes Wasser q. s. ad

75,0 mg 5,0 mg 5,0 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt

Beispiel E Tropfen

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-

5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan 0,70 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g

entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt

Beispiel F Tabletten

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan
Milchzucker
Maisstärke
kolloidale Kieselsäure
lösliche Stärke
Magnesiumstearat

50,0 mg

95,0 mg

45,0 mg

2,0 mg

5,0 mg

3,0 mg

insgesamt 200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert Nach dem Trocknen des Granulates wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.

Beispiel G	Dragees	75,0 mg
(—)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-	100,0 mg
morphinan	65,0 mg
Milchzucker	2,0 mg
Maisstärke	5,0 mg
kolloidale Kieselsäure	3,0 mg
lösliche Stärke
Magnesiumstearat

Herstellung

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.

Beispiel H	Suppositorien	50,0 mg
(+)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-	250,0 mg
morphinan	1.7 g
Milchzucker
Suppositorienmasse q. s. ad

Herstellung

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.

ίο Beispiel I

Ampullen

N -(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-

morphinan 75,0 mg

₎₅ Natriumchlorid 5,0 mg

bidestilliertes Wasser q. s. ad 5,0 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.

Beispiel K Ampulle

N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxymorphinan-methansulfonat
Natriumchlorid
bidestilliertes Wasser q. s. ad

50,0 mg 7,0 mg 2,0 ml

Beispiel L Tropfen

N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxymorphinan 0,70 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g

entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

RO

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R¹ und R² zusammen eine Butylengruppe—(CHj)»— bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Racemate bzw. racemische Gemische, sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 in der R = H bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

4. 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II -N-H

(Π)

R¹---'

in der R¹ und R² wie oben angegeben definiert sind und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, mit einem Thienylmethylderivat der allgemeinen Formel III

-CH-

(ΠΙ)

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. eine Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

R³O

in der R¹ bis R³ die genannte Bedeutung bcSitZcn. Umsetzt; OucT

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thiophenaldehyd der allgemeinen Formel V

(V)

in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel !V umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

R³O

(VH)

^R¹-

in der R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem vorzugsweise komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert; oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

R³O

(ix)

in der R¹ bis R³ und X die angegebene Bedeutung besitzen und R⁴ eine durch Hoffmann-EIim dung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenyläthyl- oder Naphthyläthylgruppe bedeutet, mit starken Basen in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI a

N-CH,

(XIa)

oder der allgemeinen Formel XI b

R³O

(XIb)

in denen R¹ bis R³ die genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oaer eine Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVcyclisiert,-oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII