NO134054B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO134054B NO134054B NO325/72*[A NO32572A NO134054B NO 134054 B NO134054 B NO 134054B NO 32572 A NO32572 A NO 32572A NO 134054 B NO134054 B NO 134054B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzomorphan
- hydroxy
- formula
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 199
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 159
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylfuran Chemical compound CCC1=CC=CO1 HLPIHRDZBHXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=COC=1C(Cl)=O DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC=1C=COC=1 WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-ethylfuran Chemical compound CCC=1OC=CC=1CCl XXTMIGSYISUNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QFGUAUPXWYQAAN-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC=C1C(Cl)=O QFGUAUPXWYQAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC(C(Cl)=O)=C1 DNXMWVZQLPNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAZRCBVXUOCTIO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound ClCC1=CC=C(C=O)O1 KAZRCBVXUOCTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAUAVDWXYXXGQ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorofuran-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)O1 DGAUAVDWXYXXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CO1 PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)O1 PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC=1OC=CC=1C(Cl)=O AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOAOMLBTQLSMLX-UHFFFAOYSA-N 3-ethylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CCC=1C=COC=1C=O GOAOMLBTQLSMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOQLZOZPDVYCB-UHFFFAOYSA-N 4-ethylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CCC1=COC(C=O)=C1 KYOQLZOZPDVYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKXSUASESZSOC-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=C(C(O)C)O1 ILKXSUASESZSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGVGDXHVCDEAN-UHFFFAOYSA-N 5-acetylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C=O)O1 COGVGDXHVCDEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=COC=1 BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000005486 sulfidation Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,7-benzomorfaner med den generelle formel
og deres syreaddisjonssalter med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formelen betyr R et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl- eller butylgruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en metyl-eller etylgruppe, og R3 betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe. Særlig foretrekkes benzomorfaner med den generelle formel:
og syreaddisjonssalter derav, hvor R^ R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning.
I de nye forbindelser med de generelle formler I og Ia er restene R^ og R^ anordnet i cis-stilling. Hvis R^ og/eller R^ betyr alkylgrupper, er forbindelsene optisk aktive. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av såvel optisk inaktive racemater resp. racemiske blandinger som også de rene optiske isomerer.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I, går man ut fra et benzomorfan med den generelle formel
hvor R^ og R2 er som ovenfor angitt, og R^ betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aralkylgruppe eller en acylrest, og man går frem som følger:
R = H, CH3, CH3CO
^ = CH3, C2H5, n-C3H7, i-C^H.,, C4Hg, H
R2 = CH3' C2H5' H
R3 = H, CH3, C,jH^
R^ = H, alkyl, aralkyl, acyl
Z = H, CH3, C2H5 eller en substituent som kan overføres til H, CH3,
<C>2<K>5
X = Halogen, fortrinnsvis Cl, Br, eller Alk-S02-0, Ar-SO^-0.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (a) utføres ved omsetning av et 6,7-benzomorfan med formel II med et furylmetylderivat med formel III til en forbindelse med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R3 ønskede betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Omsetningen av benzomorfanderivatet med formel II utføres med den beregnede mengde eller et lite overskudd av alkyleringsmidlet med formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer.
Som syrebindende midler kan man anvende aminer, som f.eks. trietylamin, dicykloheksyletylamin, eller metallkarbonater, som f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller metallhydrogenkarbonater, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, eller metallhydroksyder eller
-oksyder. Omsetningen utføres fordelaktig i et inert oppløsnings-middel eller i en blanding av slike, f. eks. tetrahydrofu.ran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser, men det foretrekkes temperaturer mellom Q°C og kokepunktet for oppløsnings-midlet eller oppløsningsmiddelblandingen. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres produktene ved kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R1 = CH3, C2H5, n-C3H7, i-C^, C4Hg, H
R2 = CH3, C2H5, H
R3 = H, CH3, C2H^
R^ = H, alkyl, aralkyl, acyl
Z = H, CH3, C2H^ eller en substituent som kan overføres til H,
CH- eller C,H„ .
3 2 d
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (b) utføres ved omsetning av et 6,7-benzomorfan med formel II med formaldehyd og et furanderivat med formel V til forbindelser med formel IV, og,
hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R3 ønskede betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa, hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Omsetningen av benzomorfanderivatet med formel II med formaldehyd og furaner med formel V utføres i eri svakt sur, særlig eddiksur oppløsning, fortrinnsvis i 50%ig eddiksyre.
Egnede oppløsningsmidler er dessuten vann, alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan osv-, som også kan anvendes som blandinger. Furanderivatene med formel V anvendes i den beregnede mengde eller
i et lite overskudd oppløst eller suspendert i oppløsningsmidlet. Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig oppløsning i den beregnede mengde eller i et overskudd. Som reaksjonstemperatur kan man anvende -10°C til oppløsningsmidlets koketemperatur, og fortrinnsvis arbeides ved 0-40°C. Etter omsetningen isoleres og krystalliseres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R^ = CH3, C^H,- , n-C^H.^ , ±— C^ H. y, C^Hg, H
R2 = CH3' C2H5' H
R3 = H, CH3, C^H^
R^ = H, alkyl, aralkyl, acyl
Z = K, CH3, ^ 2^ 5 ellsr en substituent som kan overføres til H,
CH3 eller C2H5.
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (c) 'utføres ved omsetning av et 6,7-benzomorfan med formel II med et furanaldehyd med formel VI i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til forbindelser med formel IV, og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R3 angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller a.cyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom.
Ved den reduktive alkylering i nærvær av katalytisk dannet hydrogen anvendes aldehydene i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 2 mol aldehyd pr. mol ben2;omorfan. Man arbeider i egnede oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller etanol. Det kan anvendes de mest forskjellige hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel og beslektede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, sa;rlig palladium- og platinakontakter. Sistnevnte kan anvendes i findelt form i fri tilstand eller på bærematerialer, som f.eks. kull, barium-sulfat, kalsiumkarbonat, kiselgur o.l. For å unngå bireaksjoner kan eventuelt katalysatorenes aktivitet svekkes, f.eks. ved sulfidering. Katalysatormengden er ikke kritisk, og kan således varieres innenfor vide grenser. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig under omrøring eller rysting ved normaltrykk eller svakt overtrykk, fortrinnsvis 1-3 ato. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger bireaksjoner, og man arbeider derfor fortrinnsvis ved romtemperatur eller bare ved svakt forhøyede temperaturer på opp til ca. 60°C. Reaksjonsproduktene isoleres og krystalliseres ved kjente metoder.
Omsetningen av benzomorfaner med formel II med aldehyder med formel VI i nærvær av maursyre kan utføres i vandig oppløsning, men kan også utføres i egnede organiske oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger. Aldehydene med formel VI anvendes i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis opp til 1,5 mol aldehyd pr. mol benzomorfan. Maursyre anvendes hensiktsmessig i overskudd, fortrinnsvis opp til 10 mol. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis 80-150°C. Reaksjonsproduktene isoleres ved kjente metoder.
Betydning av symbolene:
R = H, CH3, CH3CO
R^ = CH3 , C2H^, n— C^ H- j # i—^ 2^ 7' ^4^9' ^
R2 = ^"^2' ^2^5' ^
R3 = H, CH3, C2H5
R^ = H, alkyl, aralkyl, acyl
Z = H, CH3<C2H5 eHer en substituent som kan overføres til H,
CH3 eller
Fremstillingen i henhold til fremgangsmåte (d) utføres ved omsetning av et 6,7-benzomorfan med formel II med et furankarboksylsyreklorid med formel VII til forbindelser med formel IV,
og, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den for R3 angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon
til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt,
for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dealkyl-eres eller deacyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ ikke betyr hydrogen, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr en metyl- eller acetylrest, alkyleres eller acyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ er et hydrogenatom.
Omsetningen utføres i første trinn ifølge Schotten-Baumann-metoden under dannelse av N-furoylbenzomorfaner med formel VIII.
Hvis man går ut fra benzomorfaner med formel II hvor R^ betyr et hydrogenatom (2'-hydroksy-6,7-benzomorfan),. får man ved anvendelse av 2 mol av et furankarboksylsyreklorid med formel VII N, O-di-furoylderivater med formel VIII (R^ er i dette tilfelle en eventuelt substituert furoylrest).
I annet trinn av denne fremgangsmåte reduseres karboksylsyre-amidene med formel VIII til forbindelsene med formel IV. Av egnede reduksjonsmetoder anvendes fortrinnsvis reduksjon med komplekse hydrider, særlig med litiumaluminiumhydrid. Enten anvendes den beregnede mengde eller fordelaktig et overskudd av hydridet, fortrinnsvis opptil det dobbelte av den beregnede mengde. Man arbeider hensiktsmessig i egnede inerte oppløsningsmidler eller i 'blandinger av slike, f.eks. etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Det foretrekkes te mperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblåndingen. Ved reduksjonen av N,O-difuroyl-derivater med formel VIII med komplekse metallhydrider skjer i tillegg til reduksjonen av karbonylgruppen samtidig også en avspaltning av O-acylresten, og man får i dette tilfelle forbindelser med formel IV hvor R. betyr hydrogen.
Reaksjonsproduktene isoleres og krystalliseres ved kjente metoder.
I forbindelsene med formel IV kan Z i tillegg til betydningen for R3 f.eks. være en karboksyl-, formyl-, hydroksymetyl-, acetyl- eller formylmetylgruppe eller et halogencttom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr en karboksylgruppe, kan f.eks. omdannes ved dekarboksylering til derivater med formel IVa hvor R^ betyr et hydrogenatom. Forbindelser med formel IV hvor Z representerer en formyl-, hydroksymetyl-, acetyl- eller formylmetylgruppe, kan ved reduksjon overføres til forbindelser med formel IVa hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe. Reduksjonen kan utføres i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, reduksjon med natrium/alkohol eller sink/eddiksyre eller i henhold til Wolff-Kishner. Forbindelser med formel IV hvor Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, kan ved katalytisk hydrogenering omdannes til forbindelser med formel IVa hvor R3 betyr et hydrogenatom.
De for fremstillingene a-d anvendte utgangsmaterialer, særlig nor-benzomorfanene med formel II, er i stor utstrekning kjent og kan fremstilles ved tilgjengelige metoder. Fremgangsmåtene a-d kan utføres med både racemiske og med optisk aktive benzomorfan-derivater med formel II, og i sistnevnte tilfelle får man optisk aktive sluttpordukter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av sluttforbindelsene med formel I i optiske antipoder etter metoder som er kjent fra litteraturen.
De nye 2-(furylmetyl)-6,7-benzomorfaner med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre og lignende.
De nye 2-(furylmetyl)-6,7-benzomorfaner og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentral-nervesystemet. De kan anvendes som smertestillende og hoste-stillende midler, som ikke medfører avhengighet. Noen av de nye forbindelser oppviser dessuten en utpreget morfin-antagonisme i mus. Ved farmakologisk undersøkelse av smertestillelse på forsøksdyr så som mus og rotter, viser samtlige av de nye forbindelser seg å være uvirksomme ved Haffner-prøven (Deutsche Medizinische Wochenschrift, bd. 55, s 731 (1929)). Forbindelsene oppviser imidlertid ved en mer ømfintlig farmakologisk undersøkelse av smertestillelse, f.eks. varmeplateprøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 80, s. 300 (1944)), eller vridningsprøven (J. Pharmacol. exp. Therap. bd. 154, s. 319
(1966)), en entydig, doseavhengig smertestillende virkning. I
henhold til den herskende oppfatning (Adv. Chem. Ser. Bd. 49,
s. 162-169 (1964)) er uvirksomheten ved Haffner-prøven et sikkert tegn på at forbindelsene ikke fremkaller noen morfinligne:nde avhengighet. Ved den positive reaksjon ved varmeplateprøven eller vridningsprøven bevises på den annen side at de har en smertestillende virkning.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan anvendes oralt, enteralt eller også parenteralt. Doseringen for oral anvendelse ligger ved 10-300, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg. Forbindelsene med formel I eller deres syreaddisjonssalter kan også blandes med andre smertestillende midler eller med anderledes virkende stoffer, f.eks. sedativer, beroligende midler eller hypnotika. Egnede galeniske tilberedelses-former er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, suspensjoner eller pulvere. For fremstilling av disse kan man anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører en depot-virkning. Fremstillingen av slike galeniske tilberedelsssformer kan utføres på vanlig måte etter kjente metoder.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1 (Fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetvl- 6, 7- benzomorfan
21,7 g (0,1 mol) 2 1 -hydroksy-a-5 , 9-dimetyl-6, 7-benzomorfan, 12,6 g (0,15 mol) natriumhydrogenkarbonat og 12,8 g (0,11 mol) furfurylklorid kokes i en blanding av 60 ml dimetylformamid og 100 ml tetrahydrofuran i 3 timer under omrøring og tilbakeløps-kjøling. Deretter inndampes i vakuum, og residuet rystes med
kloroform og vann. Kloroformfasen fraskilles, vaskes to ganger med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet tilsettes 100 ml varm benzen, og under krystallisasjonen som finner sted
spontant, omrøres inntil avkjøling har funnet sted. Etter henstand natten over i kjøleskap avsuges og vaskes med benzen og deretter med petroleter. Ved tørring i luft får man krystaller med sm.p. 104-106°C, som inneholder 1 mol krystallbenzen. Tørrer man deretter ved 80°C til konstant vekt, får man den oppløsningsmiddelfrie base med sm.p. 121-122°C. Utbytte 50 g svarende til 84% av det teoretiske.
For å overføre basen til metansulfonatet suspenderes den i 50 ml absolutt etanol, og ved tilsetning av en 2 m oppløsning av metansulfonsyre i etanol surgjøres og oppløses den straks. Opp-løsningen tilsettes absolutt eter inntil vedvarende uklarhet oppnås. Etter tilsetning av podekrystaller finner krystallisasjon sted.
Man omrører i ca. 2 timer, tilsetter deretter nok en gang den samme mengde eter og omrører videre i 2 timer. Deretter lar man blandingen stå i kjøleskap natten over for å oppnå fullstendig krystallisasjon. Deretter avsuger man og vasker med etanol/eter og til slutt med eter. Krystallisatet tørres først i luft og deretter ved 80°C. Utbytte 35,5 g svarende til 90,5% av det teoretiske. Sm.p. 162-164°C. En prøve omkrystallisert fra etanol/eter smelter ved .163-165°C.
Eksempel 2 (fremgangsmåte a)
(-) - 2- furfuryl- 2 ' - hydroksy- o?- 5 , 9- dimetyl- 6, 7- benzomorf an
Under anvendelse av det optisk aktive (-)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan fremstilles ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte den venstredreiende form for 2-furfuryl-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan.
Utbytte: 74%
Sm.p. 135°C.
Optisk dreining: [a]D 25 = - 129 o C (c = 1 g/100 ml metanol)
Ved å gå ut fra høyredreiende (+)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan får man på analog måte (+)-sluttforbindelsen.
Optisk dreining: [a]^<5>= + 128° C (c=l, metanol).
Eksempel 3 (fremgangsmåte a)
2 - 1 furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
2,31 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorf an, 1,26 g (0,015 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,28 g (0,011 mol) 3-klormetylfuran kokes i 15 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran i 4 timer under omrøring og tilbakeløpskjøling. Deretter foretas inndampning i vakuum, og residuet fordeles mellom kloroform og vann. Kloroformfasen vaskes to ganger med vann,
tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses med
10-20 ml absolutt etanol og surgjøres med 5N etanolisk HCl. Opp-løsningen tilsettes absolutt eter inntil varig uklarhet oppnås. Derved utkrystalliserer hydrokloridet som etter henstand natten over i kjøleskap avsuges og vaskes med etanol/eter, deretter med absolutt eter. Etter tørring i luft og deretter ved 80°C får man 3,0 g (96,5% av det teoretiske) forbindelse med sm.p. 268°C, som etter omkrystallisasjon fra etanol/eter ikke forandres.
Eksempel 4 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2 ' - hydroksy- o;- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomorf ah
I henhold til den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid, metansulfonatet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 55% av det teoretiske med sm.p. 156-157°C.
Eksempel 5 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2 ' - hydroksy- o?- 5- etyl- 9.- metyl- 6, 7- benzomorf an
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2<1->hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan.og furfurylklorid, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 87% med et sm.p. 254°C.
Eksempel 6 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2 ' - hydroksy- o;- 5 , 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2 ' -hydroksy-n?-5 , 9-dietyl-6, 7-benzomorfan og furfurylklorid, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 72% og med et smeltepunkt på 236°C.
Eksempel 7 (fremgangsmåte a)
2-[ furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og 3-klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 78% og med et smeltepunkt på 252°C.
Eksempel 8 (fremgangsmåte a)
2- [ furylmetyl- ( 3) ] - 2 ' - hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- ben2somor f an
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan og 3- klormetylfuran, den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 81% og med et smeltepunkt på 268°C.
Eksempel 9 (fremgangsmåte a)
2-[ furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan og 3-klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 80% og med et smeltepunkt på 278°C.
Eksempel 10 (fremgangsmåte a)
2- [ 2- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3- klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 86% og med et smeltepunkt på 270°C.
Eksempel 11 (fremgangsmåte a)
2- [ 2- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2<1->hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3- klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 89% og med et smeltepunkt på 261°C.
Eksempel 12 (fremgangsmåte a)
2 -[ 2- metyl- furylmetyl- ( 3) ] - 2 '- hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3-klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 97% og med et smeltepunkt på 300°C.
Eksempel 13 (fremgangsmåte a)
2- [ 2- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 21-hydroksy-a-5 <9-dietyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3- klormetylfuran, den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 71% og med et smeltepunkt på 216°C.
Eksempel 14 (fremgangsmåte a)
2 - [ 2- etylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og 2-etyl-3- klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 94% og med et smeltepunkt på 133-134°C.
Eksempel 15 (fremgangsmåte a)
2 - [ 2- etylfurylmetyl-( 3) 1- 2'- hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomor fan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2 ' -hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6, 7-benzomorf an og 2-etyl-3-klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 79% og med et smeltepunkt på 285°C.
Eksempel 16 (fremgangsmåte a)
2- [ 2- etylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan og 2-etyl-3- klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 95% og med et smeltepunkt på 165-170°C.
Eksempel 17 (fremgangsmåte a)
2- [ 2- etylfurylmetyl-( 3) 1- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2<1->hydroksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan og 2-etyl-3- klormetylfuran, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 87% og med et smeltepunkt på 265-266°C.
Eksempel 18 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2!- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 21-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse med et smeltepunkt på 210°C.
Eksempel 19 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- acetoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved
å gå ut fra 2'-acetoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse med smeltepunkt fra 134-135°C.
Eksempel 20 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan med 5-karbometoksy-furfurylklorid til 2-(5-karbometoksyfurfuryl)-2<1->hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, som isoleres som hydroklorid med et smeltepunkt på 215°C. Ved kokning med 20%ig natronlut forsepes dette til 2-(5-karboksyfurfuryl)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan. Man isolerer denne forbindelse ved utfelling ved pH 6,5 og etter krystallisasjon fra vandig metanol får man en forbindelse med sm.p. 290°C.
0,34 g (0,001 mol) 2-(5-karboksyfurfuryl)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, 0,2 g kobberpulver og 2 ml kinolin oppvarmes i oljebad på 225°C i 15 minutter. Deretter fjernes kinolinet ved vanndampdestillasjon, og residuet fordeles mellom vann og kloroform. Kloroformfasen tørres med natriumsulfat og befris for rester av kobber ved filtrering. Deretter foretas inndampning, og residuet krystalliseres fra 1 ml benzen. Utbytte 0,12 g svarende til 40, 5% av det teoretiske; sm.p. 105-110°C. Etter omkrystallisasjon fra 2 ml benzen og 0,5 ml petroleter under av-farging med aktivt kull stiger smeltepunktet til 120-122°C.
Eksempel 21 (fremgangsmåte a)
2-( 5- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man ved å gå ut fra 2<1->hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og 5-formyl-furfurylklorid, 2-(5-formylfurfuryl)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan.
3,0 g (0,01 mol) 2-(5-formylfurfuryl)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan kokes med 5,0 g 85%ig hydrazinhydrat-oppløsning og 2,3 g finpulverisert kaliumhydroksyd i 20 ml trietylenglykol under tilbakeløpskjøling inntil nitrogenutviklingen er opphørt etter 1,5-2 timer. Deretter fortynnes med vann, NH^Cl tilsettes, og det utfelte reaksjonsprodukt opptas i kloroform etter dekantering av vannet, oppløsningen vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes påny. Det er hensiktsmessig å rense råproduktet ved kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk, 95:5:0,1.
De rene fraksjoner, samles og inndampes. Residuet krystalliseres
fra benzen og tørres ved 80°C. Utbytte 0,75 g svarende til 25%
av det teoretiske; hydroklorid fra etanol/eter, sm.p. 232°C.
Eksempel 22 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan og 1,0 g 30%ig vandig formaldehydoppløsning (0,01 mol CI^O) oppløses etter hverandre i 10 ml 50%ig eddiksyre. Oppløsningen tilsettes under omrøring 0,82 g (0,01 mol) 2-metylfuran og omrøres deretter videre i 15 timer. Under tilsetning av is gjøres blandingen deretter alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den derved utfelte fase ekstraheres med kloroform, kloroformoppløsningen vaskes med vann,
tørres med natriumsulfat og inndampes. Det er hensiktsmessig å
rense basen ved kromatografi og krystallisasjon. Man filtrerer således oppløsningen av baseresiduet i 50 ml handelsvanlig kloroform over en kolonne med 75 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn III). De første 200-250 ml eluat inneholder den rene base. Fordampningsresiduet av eluatet oppløses med 10-20 mi etanol, opp-løsningen surgjøres med 5N etanolisk saltsyre og tilsettes absolutt eter inntil den blir uklar. Derved utkrystalliseres hydrokloridet som etter henstand natten over i kjøleskap avsuges og tørres i luft og til slutt ved 80°C. Utbytte 2,1 g svarende til 63% av det teoretiske; sm.p. 232°C. En omkrystallisert prøve smelter igjen ved 232°C.
Eksempel 23 (fremgangsmåte b)
2- ( 5- etyl- furfuryl) - 2 ' - hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomorfan
2,31 g (0,01 mol) 2 '-hydroksy-o;-5-metyl-9-etyl-6, 7-benzomorfan, 1,1 g 30%ig vandig formaldehydoppløsning (0,011 mol CR^ O) oppløses etter hverandre i 10 ml 50%ig eddiksyre, og oppløsningen tilsettes under omrøringen 1,06 g (0,011 mol) 2-etylfuran. Man omrører deretter videre i 15 timer og opparbeider som beskrevet i eksempel 22. Utbytte av hydroklorid: 2,4 g svarende til 64% av det teoretiske. Smeltepunktet 192°C endrer seg ikke etter omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 24 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man ved den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte, den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 52% med et smeltepunkt på 169°C.
Eksempel 25 (fremgangsmåte b)
2- ( 5- metylfurfuryl) - 2 ' - hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2 ' -hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-<5, 7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man ved den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 83% med et smeltepunkt på 140°C.
Eksempel 2 6 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->hydroksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man, ved den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 47% med et smeltepunkt på 147°C.
Eksempel 27 (fremgangsmåte b)
2- ( 5- etylfurfuryl) - 2 ' - hydroksy- a- 5 , 9- dimetyl- 6, 7- benzomorf an
Under anvendelse av 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man, ved den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 71% med et smeltepunkt på 151°C.
Eksempel 28 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etylfurfuryl)- 21- hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man, ved den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåte den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 86% med et smeltepunkt på 172°C.
Eksempel 29 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-hydroksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 48% med et smeltepunkt på 161°C.
Eksempel 30 (fremgangsmåte b)
2-[ 2- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man den i titelen angitte forbindelse.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Sm.p.: 128°C (hydroklorid).
Eksempel 31 (fremgangsmåte b)
2-[ 2- metylfurylmetyl-( 3)]- 21- acetoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-acetoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man det i titelen angitte forbindelse.
Utbytte: 5 6% av det teoretiske.
Sm.p.: 212-215°C (hydroklorid).
Eksempel 32 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehyd-oppløsning og 2-hydroksymetylfuran omsettes analogt med fremgangs-
måten ifølge eksempel 22 til 2-(5-hydroksymetylfurfuryl)-21 - hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan. Denne forbindelse reduseres med natrium/etanol til den ønskede forbindelse, hvis hydroklorid smelter ved 232°C.
Eksempel 33 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2<1->hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan
og 1,92 g (0,02 mol) nydestillert furfurol oppløses i 110 ml metanol og hydrogeneres straks i nærvær av 0,2 g Pd/kull (10% Pd) med hydrogen ved normaltrykk under rysting. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen (ca. 45 minutter) avbrytes hydrogeneringen og etter filtrering inndampes oppløsningen.- Det brune residuum kokes kort tid under tilbakeløpskjøling med 25 ml av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk, 90:10:0,1, og det uoppløselig residuum frafiltreres. Filtratet kromatograferes på
en silikagelkolonne (300 g silikagel) under anvendelse av den ovenfor angitte oppløsningsmiddelblanding. Fraksjonene med den ønskede forbindelse samles og inndampes i vakuum. Residuet oppløser man i 5 ml etanol under tilsetning av 60%ig HBr til sur reaksjon,
og setter eter til oppløsningen inntil den blir uklar. Etter flere dagers henstand i kjøleskap foretas avsugning og ora-krystallisasjon fra etanol/eter. Utbytte 0,65 g svarende til 17%
av det teoretiske; sm.p. 195-197°C.
Eksempel 34 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
4,34 g (0,02 mol) 2<1->hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan holdes ved 100°C i 10 ml 98%ig maursyre under omrøring, og med 6 timers mellomrom tilsettes tre ganger nydestillert furfurol i en mengde på 0,024 mol hver gang. I nærvær av is gjøres deretter blandingen alkalisk med 2N ammoniakk. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer med natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet. Residuet behandles med 200 ml 4N HCl, og det uløste, brune materiale fjernes ved filtrering. Filtratet utrystes flere ganger med benzen og behandles deretter med aktivt kull. Deretter gjøres det ammoniakkalsk og ekstraheres 3 ganger med 50 ml kloroform hver gang.
De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra kokende benzen. Utbytte 1,2 g svarende til 20,5% av det teoretiske}
sm.p. 89-93°C, etter omkrystallisasjon 103-105°C (1 mol krystallbenzen).
Eksempel 35 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 21- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 33 hydrogeneres 2'-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av furfurol, hvorved man får den ønskede forbindelse, hvis hydroklorid smelter ved 210°C.
Eksempel 36 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- acetoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåte ifølge eksempel 33 hydrogeneres 2'-acetoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av. furfurol, hvorved man får den ønskede forbindelse, hvis hydroklorid smelter ved 134-135°C.
Eksempel 37 (fremgangsmåte c)-2- furfuryl- 2'- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 33 hydrogeneres 2'-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av 5-klorfurfurol, hvorved samtidig reduktiv alkylering og avspaltning av halogenatomet finner sted. Hydrokloridet av den ønskede forbindelse smelter ved 210°C.
Eksempel 38 (fremgangsmåte c)
2-( 5- etylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 34 omsettes 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan og 5-acetylfurfurol med maursyre til 2-(5-acetylfurfuryl)-2<1->hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan. Denne forbindelse reduseres som beskrevet i eksempel 21 under anvendelse av hydrazinhydrat ifølge Wolff-Kishner til den i titelen angitte forbindelse som smelter ved 172°C.
Eksempel 39 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan
2,45 (0,01 mol) 2<1->hydroksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan oppløses i 35 ml metanol under oppvarming, og tilsettes under om-røring en oppløsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann. Etter avkjøling til 20°C tilsettes i løpet av 10 minutter, 1,74 g (0,011 mol) 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 5 timer. Deretter fjernes metanolen ved inndampning, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformskiktet fraskilles og vaskes med 2N HCl og deretter to ganger med vann. Etter tørring fjernes kloroformen ved inndampning. For å fjerne kloroformrester oppløses residuet i benzen, og oppløsningen
inndampes påny.
Residuet som består av 2-[3-metylfuroyl-(2)]-2'-hydroksy-a-5 ,9-dietyl-6,7-benzomorfan og inneholder små mengder 2-(3-metyl-2-furoyl)-2'-(3-metyl-2-furoyloksy)-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan, kan reduseres uten ytterligere rensing (ren forbindelse, krystallisert fra benzen: sm.p. 87-98°C). Deretter oppløser man det i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og setter denne oppløsning dråpevis under omrøring og avkjøling ved 5-10°C til en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur. Man avkjøler deretter i isbad og tilsetter deretter dråpevis under kraftig om-røring 1,5 ml vann, og tilsetter deretter 75 ml mettet diammonium-tartratoppløsning. Etter 1 times omrøring får blanding avsette seg i skylletrakt, tetrahydrofuranskiktet (det øvre) fraskilles og inndampes. Det vandige skikt utrystes tre ganger med 25 ml kloroform hver gang. Med de samlede kloroformekstrakter oppløser man residuet fra tetrahydrofuranoppløsningen og vasker kloroform-oppløsningen med vann. Etter tørring med natriumsulfat foretas inndampning i vakuum, og det gjenværende reduksjonsprodukt krystalliseres fra metanol. Utbytte 2,2 g; sm.p. 195°C. Etter omkrystallisering fra vandig metanol får man tilbake 1,6 g ren forbindelse (47% av det teoretiske), hvis smeltepunkt på 201°c ikke forandrer seg etter flere gangers omkrystallisering Eksempel 40 (fremgangsmåte d)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
a) N,0-di-(2-furoyl)-2<1->hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan. len suspensjon av 21,7 g 2 ' -hydroksy-a-5, 9-dimetyl-6,7-benzomorfan (0,1 mol) i 217 ml absolutt metylenklorid og 40 ml trietylamin tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av
28,7 g (0,22 mol) furan-2-karboksylsyreklorid i 109 ml absolutt metylenklorid i løpet av ca. 1 time. Deretter kokes reaksjonsblandingen i ytterligere 4 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter foretas avkjøling, og i nærvær av is vaskes to ganger med 100 ml 2N saltsyre hver gang og deretter tre ganger med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes metylenkloridoppløsningen i vakuum. Residuet krystalliseres ved oppslutning med 250 ml varm etanol. Man omrører inntil blandingen er avkjølt og lar den stå natten over i kjøleskap. Deretter avsuges, vaskes med ctbsolutt eter og tørres ved 80°C. Utbytte 38,5 g svarende til 95% av det teoretiske; sm.p. 176-177°C. En prøve omkrystallisert fra etanol
smelter ved 177-178°C.
b) 2-furfuryl-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan
38,5 g (0,095 mol) N,O-di-(2-furoyl)-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan oppløses i 770 ml absolutt tetrahydrofuran, og opp-løsningen settes dråpevis under omrøring og avkjøling ved 5-10°C
til en suspensjon av 7,6 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres videre natten over ved romtemperatur. Man avkjøler så i isbad og tilsetter dråpevis 15 ml vann under kraftig omrøring og tilsetter deretter 750 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Man omrører i ytterligere 1 time og foretar opparbeidelse som beskrevet i eksempel 39. Den ved fordampning av kloroformoppløsningen resulterende base oppsluttes med 100 ml varm benzen, og under krystallisasjonen som straks begynner, omrøres blandingen inntil avkjøling har funnet sted. Man lar den stå natten over i kjøleskap, avsuger og vasker med benzen og deretter med petroleter. Etter forhåndstørring i luft tørres i tørkeskap ved 80°C til konstant vekt. Utbytte 27 g svarende til 96% av det teoretiske, sirup. 121-122°C.
Eksempel 41 (fremgangsmåte d)
2- furfuryl- 2'- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 39 omsettes 2'-metoksy-a-5 , 9-dimetyl-6 , 7-benzomorf an med furan-2-karboksylsyreklorid til 2-furoyl-2'-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, som reduseres videre med litiumaluminiumhydrid til den ønskede forbindelse og overføres til hydrokloridet med smeltepunkt 210°C.
Eksempel 42 (fremgangsmåte d) .
2-( 3- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 40 omsettes 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan med 3-metylfuran-2-karboksylsyre-klorid til 2,2'-di-[3-metylfuroyl-(2)]-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat. Man får forbindelsen i et utbytte på 71% med et smeltepunkt på 119°C.
Eksempel 43 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5- metyl- 9- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 40 får man fra 2'-hydroksy-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan og 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid forbindelsen 2,2'-di-[3-metylfuroyl-(2)]-a-5-metyl-9-etyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumaluminiumhydrid til den ønskede forbindelse i. et utbytte på 57% med et smeltepunkt på 177°C.
Eksempel 44 (fremgangsmåte d)
2- ( 3- metylfurfuryl) - 2 ' - hydroksy- a- 5- etyl- 9- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 40 omsettes 2'-hydroksy-a-5-etyl-9-metyl-6,7-benzomorfan med 3-metylfuran-2-karboksylsyre-klorid til 2,2 '-di-[3-metylfuroyl-(2) ]-a-5-etyl-9-metyl-<5,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat. Man får den ønskede forbindelse i et utbytte på 92% med et smeltepunkt på 173°c.
Eksempel 45 (fremgangsmåte d)
2-( 4- metylfurfuryl)- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 39 omsettes 2'-hydroksy-a-5 , 9-dimetyl-6, 7-benzomorf an med 1 mol 4-metylfuran-2-karboksylsyre-klorid til 2-[4-metylfuroyl-(2) 1- 2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan som reduseres med litiumalanat til den ønskede forbindelse i et utbytte på 58% med et smeltepunkt på 144-146°C.
Eksempel 46 (fremgangsmåte d)
2 - 1 4- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 39 omsettes 2'-hydroksy-a-5 ,9-dimetyl-6,7-benzomorfan med 4-metylfuran-3-karboksylsyre-klorid til 2-[ 4-metylfuroyl-(3) ]-2 '-hydroksy-a-5 , 9-dimet:yl-6, 7-benzomorfan som reduseres med litiumalanat. Man får hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 67% med et smeltepunkt på 250°C.
Eksempel 47 (fremgangsmåte d)
2-[ 5- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 39 omsettes 2'-hydroksy-a-5 , 9-dimetyl-6, 7-benzomorfan med 5-metylfuran-3-karbok!sylsyre-klorid til 2-t5-metylfuroyl-(3)]-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat. Man får hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 83% med et smeltepunkt på 248°C.
Eksempel 48 (fremgangsmåte d)
2- ( 3- metylfurfuryl)- 2 '- hydroksy- a- 5 , 9- dietyl- 6, 7- benzomorfan 2-[3-metylfuroyl-(2)]-2'-acetoksy-a-5,9-dietyl-6,7-benzomorfan reduseres analogt med eksempel 40 med litiumaluminiumhydrid, og man får med et utbytte på 95% forbindelsen med smeltepunkt 201°C.
Eksempel 49
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-acetoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-
benzomorfan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene
a) til d), oppløses i 100 ml metanol, og oppløsningen tilsettes 25 ml 2N NaOH. Reaksjonsblandingen kokes i 10 minutter under
tilbakeløpskjøling, og deretter fjernes metanolen i vakuum. Residuet rystes med 25 ml 2N ammoniumklorid og 50 ml kloroform, kloroformskiktet fraskilles, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved oppslutning av residuet med 10 ml varm benzen, finner krystallisasjon sted. Man avkjøler natten over i kjøleskap, avsuger og vasker med litt benzen og deretter med petroleter. Etter tørring i luft og deretter ved 80°C får man 2,65 g (98,5%) av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 121°C.
Eksempel 50
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
4,02 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-benzoyloksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (sm.p. 224°C), fremstilt ved en av fremgangsmåtene a) til d), kokes i en blanding av 100 ml metanol og 25 ml 2N HCl i 5 minutter. Deretter gjøres blandingen ammoniakalsk og metanolen fjernes i vakuum. Residuet fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen fraskilles, tørres og inndampes i vakuum. Residuet overføres til metansulfonatet som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 3 g svarende til 76,5% av det teoretiske; sm.p. 162-164°C, etter omkrystallisasjon 163-165°C.
Eksempel 51
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) av svovelsyreesteren av den i titelen angitte forbindelse, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a) til d), sm.p. 204°C, forsepes som beskrevet i eksempel 50, og reaksjonsproduktet isoleres som metansulfonat. Utbytte 2,9 g svarende til 74% av det teoretiske; sm.p. 163-164°C.
Eksempel 52
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-acetoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a) til
d), rystes med 25 ml vann, 5 ml 2N ammoniakk og 50 ml eter. Eter-fasen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og
inndampes i vakuum. Residuet oppløses med 50 ml absolutt eter, og oppløsningen settes dråpevis under omrøring ved 10°C til en suspensjon av 0,38 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt eter. Deretter omrøres videre i 15 timer ved romtemperatur,
og deretter kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man i isbad og tilsetter dråpevis under omrøring 0,4 ml
vann, 0,4 ml 15%ig NaOH og til slutt ytterligere 1,2 ml vann. Bunnfallet avsuges og vaskes med eter. Etter inndampning av
filtratet blir det tilbake et reaksjonsprodukt som krystalliseres fra benzen som beskrevet ovenfor. Utbytte 2,2 g svarende til
74% a<y> det teoretiske; smeltepunkt 122°c.
Eksempel 53
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
3,5 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-metoksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, fremstilt i henhold til en av fremgangsmåtene a) til d), oppvarmes med 35 g pyridin-hydroklorid i oljebad på 200°C i 30 minutter. Deretter avkjøles, 20 g natriumkarbonat og 50 ml vann tilsettes, og pyridinet fjernes ved vanndampdestillasjon. Deretter avkjøler man, ekstraherer med kloroform og filtrerer den
med natriumsulfat tørrede oppløsning over 75 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III, nøytral). Man oppsamler 300 ml eluat og inndamper fraksjonene med den rene forbindelse. Residuet krystalliseres fra benzen, og krystallisatet overføres i hydrobromidet.
For å oppnå dette oppløses krystallisatet i ca. 20 ml etanol,
surgjøres med 60%ig vandig bromhydrogensyre direkte og tilsettes absolutt eter inntil oppløsningen blir uklar. Derved utkrystalliserer hydrobromidet .som etter flere dagers henstand i kjøleskap avsuges og vaskes med eter. Utbytte 2,5 g svarende til 66% av det teoretiske; sm.p. 189-192°C. Forbindelsen omkrystallisert fra etanol/eter smelter ved 195-197°c.
Eksempel 54
2- furfuryl- 2'- hydroksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
3,5 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-metoksy-a-5.9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a)
til d), .oppvarmes med 21 g kaliumhydroksyd i 140 ml dietylenglykol i 5 timer i oljebad på 200°C. Deretter fortynnes med 860 ml vann, surgjøres med konsentrert HCl, og blandingen gjøres så ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform (3 ganger med 150 ml hver gang),
vasker de samlede kloroformekstrakter med vann, tørrer med natriumsulfat og inndamper i vakuum. Residuet krystalliseres fra benzen. Utbytte 2,1 g svarende til 70% av det teoretiske; sm.p. 120-122°C.
Eksempel 55
2- furfuryl- 2'- acetoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Ved omsetning av 2-furfuryl-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan med eddiksyreanhydrid i pyridin får man den i titelen angitte forbindelse, hvis hydroklorid smelter ved 134-135°C.
Eksempel 56
2- furfuryl- 2'- metoksy- a- 5, 9- dimetyl- 6, 7- benzomorfan
Man får den i titelen angitte forbindelse ved omsetning
av 2-furfuryl-2'-hydroksy-a-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan med diazometan i tetrahydrofuran/eter eller ved omsetning med fenyl - trimetyl - ammoniumhydroksyd i dimetylformamid under oppvarming. Reaksjonsproduktet overføres på kjent måte til hydrokloridet som smelter ved 210°C.
Eksempel 57 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 21- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan, 1,26 g (0,015 mol) NaHC03 og 1,28 g (0,011 mol) furfurylklorid kokes i 3 timer under tilbakeløpskjøling i en blanding av 6 ml dimetylformamid og 10 ml tetrahydrofuran. Deretter inndampes i vakuum, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformfasen fraskilles, vaskes to ganger med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 10-20 ml absolutt etanol og surgjøres straks med 5N etanolisk saltsyre. Oppløsningen tilsettes absolutt eter inntil begynnende uklarhet. Derved utkrystalliserer hydrokloridet som etter henstand natten over i kjøleskap avsuges, vaskes med etanol/eter og deretter med absolutt eter, og til slutt tørres i luften og deretter ved 80°C. Utbytte 2,7 g svarende til 79,5%
av det teoretiske; sm.p. 242°C. Smeltepunktet endrer seg ikke ved omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 58 (fremgangsmåte a)
2-[ 2- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
2,3 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, 1,26 g (0,015 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,42 g (0,011 mol) 2-metyl-3-klormetylfuran kokes i 4 timer under omrøring og tilbake-løpskjøling i en blanding av 6 ml dimetylformamid og 10 ml tetrahydrofuran. Deretter inndampes i vakuum, og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformoppløsningen vaskes to ganger med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 70 ml aceton og 10 ml vann. Utbytte 2,4 g svarende til 73,5% av det teoretiske; sm.p. 159-160°C. Etter omkrystallisering fra aceton/vann ligger smeltepunktet ved 160-161°C.
Eksempel 59 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- i- propyl- 6, 7- benzomorfan
Den for eksempelet nødvendige utgangsforbindelse fremstilles som følger: N-metyl-2 ' -hydroksy-5-i-propyl-6, 7-benzomorf ein demetyleres med fosgen i toluen. Etter fraskillelse av den uomsatte N-metylforbindelse forsepes det isolerte mellomprodukt med for-tynnet saltsyre til norforbindelsen (Utbytte: 48% av det teoretiske).
2,3 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-i-propyl-6,7-benzomorfan, 1,28 g (0,011 mol) furfurylklorid og 1,26 g (0015 mol).natriumhydrogenkarbonat kokes i 3 timer under tilbakeløpskjøling i 45 ml tetrahydrofuran/dimetylformamid (2:1). Blandingen inndampes i en rotasjonsfordamper, opptas i kloroform og utrystes flere ganger med vann. Etter tørring og inndampning kromatograferes residuet over en kolonne med aluminiumoksyd (basisk med aktivitet III) med kloroform og 1% metanol. Det rene residuum omkrystalliseres fra metanol. Man får 0,5 g svarende til 16% av det teoretiske, av en base som krystalliserer ved 173-176°C.
Eksempel 60 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2<1->hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan med furfurylklorid. Man får forbindelsen som base i et utbytte på 56,5% med et smeltepunkt på 188°c.
Eksempel 61 (fremgangsmåte a)
2-[ furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-5-mety1-6,7-benzomorfan med 3-klormetylfuran. Man får forbindelsen som base i et utbytte på 74,5% med et smeltepunkt på 179°C.
Eksempel 62 (fremgangsmåte a)
2-[ furylmetyl-( 3) 1- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med 3-klormetylfuran. Forbindelsen isoleres som hydroklorid i et utbytte på 75% med et smeltepunkt på 225°C.
Eksempel 63 (fremgangsmåte a)
2 - 1 furylmetyl-( 3) 1- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan med 3-klormetylfuran. Man får forbindelsen som base i et utbytte på 61% med smeltepunkt 182°C.
Eksempel 64 (fremgangsmåte a)
2 - 1 2- metvlfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte får man,
ved å gå ut fra 2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3-klormetylfuran, den i titelen angitte forbindelse som hydroklorid i et utbytte på 81% med smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 65 (fremgangsmåte a)
2-[ 2- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med 2-metyl-3-klormetylfuran. Man isolerer forbindelsen som hydroklorid i et utbytte på 89% med et smeltepunkt på 253°C.
Eksempel 66 (fremgangsmåte a)
2-[ 2- etylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte omsetter man 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med 2-etyl-3-klormetylfuran. Man isolerer forbindelsen som hydroklorid i et utbytte på 74,5% med et smeltepunkt på 2 65°C.
Eksempel 67 (fremgangsmåte a)
(-)- 2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Analogt med eksempel 57 omsettes (-)-2<1->hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan med furfurylklorid.
Eksempel 68 (fremgangsmåte a)
(+)- 2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 57 omsettes (+)-2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan med furfurylklorid Eksempel 69 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- acetoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte isoleres, ved å gå ut fra 2<1->acetoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid, hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse med et smeltepunkt på 222-223°C.
Eksempel 70 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'^ metoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Analogt med eksempel 57 omsettes 2'-metoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med furfurylklorid. Hydrokloridet smelter ved 202°C.
Eksempel 71 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
0,72 g (0,002 mol) 2-(5-karboksyfurfuryl)-2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, 0,4 g kobberpulver og 4 ml kinolin oppvarmes i oljebad på 225°C i 15 minutter. Deretter fjernes kinolinet ved vanndampdestillasjon, og residuet fordeles mellom vann og kloroform. Kloroformfasen tørres med natriumsulfat og filtreres. Deretter inndampes filtratet, og residuet renses ved kromatografi på silikagel (150 g, oppløsningsmiddel: kloroform/metanol/- konsentrert ammoniakk 90:10:0,5). Fraksjonene med ren forbindelse samles og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra etanol/vann. Utbytte 0,3 g svarende til 48,5% av det teoretiske; smeltepunkt 169-171°C. Forbindelsen renset ved ytterligere omkrystallisasjon smelter ved 173-174°C.
Utgangsforbindelsen kan f.eks. fremstilles på følgende måte: .Man alkylerer 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan analogt med eksempel 57 med 5-karbometoksy-furfurylklorid til 2-(5-karbometoksy-furfuryl) -2 ' -hydroksy-5-n-propyl-6, 7-benzomorfan, som isoleres som hydroklorid (sm.p. 240°C). Ved forsepning med 2N natronlut over-føres dette i 2-(5-karboksy-furfuryl)-2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan og isoleres ved felling ved pH 6,0 og krystalliseres fra metanol/vann. Smeltepunkt 239°C.
Eksempel 72 (fremgangsmåte a)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,0 g (0,01 mol 2-(5-formyl-furfuryl)-2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan kokes under tilbakeløpskjøling med 5,0 g 85%ig hydrazinhydrat-oppløsning og 2,3 g finpulverisert kaliumhydroksyd i 20 ml trietylenglykol, inntil nitrogenutviklingen opphører (ca. 1,5 time). Deretter fortynnes med 400 ml vann, ammoniumklorid tilsettes, og reaksjonsproduktet ekstraheres med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres med natrium-sulf at og inndampes. Det gjenværende produkt renses ved kolonnekromatografi på silikagel (200 g; oppløsningsmiddel: kloroform/- metanol/konsentrert ammoniakk 90:10:0,5). Fraksjonene med ren forbindelse inndampes sammen, og residuet krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 1,1 g svarende til 32% av det teoretiske, smeltepunkt 230-231°C.
Utgangsforbindelsen får man ved alkylering av 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med 5-formyl-furfurylklorid analogt med eksempel 1.
Eksempel 73 (fremgangsmåte a)
2-[ 2- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- metoksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 57 fremstilles den i titelen angitte forbindelse fra 2'-metoksy-n-propyl-6,7-benzomorfan og 2-metyl-3-klormetylfuran.
Eksempel 74 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- metoksy- 5- i- propyl- 6, 7- benzomorfan
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 57 fremstilles den i titelen angitte forbindelse ved å gå ut fra 2'-metoksy-5-i-propyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid.
Eksempel 75 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- acetoksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåte får man den i titelen angitte forbindelse ved å gå ut fra 2'-acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan og furfurylklorid.
Eksempel 76 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 21- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
2,1 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan, 1,1 g 30%ig formalin (0,011 mol CH20) og 0,9 g (0,011 mol) 2-metylfuran omrøres i 10 ml 50%ig eddiksyre i 15 timer ved romtemperatur. Deretter foretas inndampning i vakuum, og rysting med vann, kloroform og ammoniakk (til ammoniakalsk reaksjon). Kloroform-oppløsningen fraskilles, vaskes med vann og tørres med natrium-sulf at. Ved avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum får man reaksjonsproduktet som residuum. Det krystalliseres fra 20 ml metanol. Utbytte 1,8 g svarende til 60,5% av det teoretiske, smeltepunkt 191°C.
For fremstilling av hydrokloridet oppløses basen under til setning av 1,3 ml etanolisk saltsyre i 15 ml absolutt etanol,
og oppløsningen tilsettes absolutt eter inntil den blir uklar. Derved utkrystalliserer hydrokloridet. Etter henstand natten over i kjøleskap avsuges, vaskes med etanol/eter og tørres i luft og til slutt ved 80°C. Utbytte 1,8 g. Smeltepunktet på 217°C endrer seg ikke ved omkrystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 77 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan om-røres med 1,1 g 30%ig formalin (0,011 mol CH20) og 1,06 g
(0,011 mol) 2-etylfuran i 10 ml 50%ig eddiksyre i 15 timer ved
romtemperatur. Deretter opparbeides som beskrevet i eksempel 20. Den som kloroformresiduum erholdte urensede base krystalliseres
fra aceton/vann. Utbytte 1,6 g svarende til 49% av det teoretiske; smeltepunkt 158°C. Ved omkrystallisasjon fra aceton/vann stiger smeltepunktet til 161°C.
Eksempel 78 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, 2-metylfuran og vandig formaldehydoppløsning får man analogt med eksempel 76 den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 37% med et smeltepunkt på 199°C.
Eksempel 79 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etyl- furfuryl)- 21- hydroksy- 5- mety1- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man analogt med eksempel 76 den i titelen angitte forbindelse som base i et utbytte på 42% med et smeltepunkt på 169°C.
Eksempel 80 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man analogt med eksempel 76 hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 74% med et smeltepunkt på 188°C.
Eksempel 81 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- metoksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2'-metoksy-5-metyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man ved den i eksempel 76 beskrevne fremgangsmåte den i titelen angitte forbindelse Eksempel 82 (fremgangsmåte b)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- acetoksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-metylfuran får man den i titelen angitte forbindelse.
Eksempel 83 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etyl- furfuryl)- 2'- metoksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->metoksy-5-metyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man den i titelen angitte forbindelse.
Eksempel 84 (fremgangsmåte b)
2-( 5- etyl- furfuryl)- 2'- acetoksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Under anvendelse av 2<1->acetoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, vandig formaldehydoppløsning og 2-etylfuran får man ved den i eksempel 76 beskrevne fremgangsmåte den i titelen angitte forbindelse.
Eksempel 85 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og
1,92 g (0,02 mol) nydestillert furfurol oppløses i 150 ml metanol og hydrogeneres straks i nærvær av 0,2 g Pd/kull (10% Pd) med hydrogen ved normaltrykk og under rysting. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avbrytes hydrogeneringen, og opp-løsningen inndampes etter filtrering. Det brune residuum kokes med 25 ml av en blanding av kloroform/metanol/konsentrert ammoniakk 90:10:0,1 i kort tid under tilbakeløpskjøling, og det uoppløselige residuum frafiltreres. Filtratet kromatograferes på en kolonne med 300 g silikagel under anvendelse av den nevnte oppløsningsmiddel-blanding. Fraksjonene med ren forbindelse samles og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres som beskrevet i eksempel 1 som hydroklorid. Utbytte 0,8 g svarende til 24% av det teoretiske; smeltepunkt 242°C.
Eksempel 86 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan holdes ved 100°C i 10 ml 98%ig maursyre under omrøring, og med 6 timers mellomrom tilsettes tre ganger nydestillert furfurol i en mengde på 1,15 g (0,012 mol) hver gang. Deretter avkjøles blandingen og gjøres ammoniakalsk i nærvær av is. Man ekstraherer med metylen- - klorid, vasker de samlede ekstrakter med vann, tørrer med natrium-sulf at og avdamper oppløsningsmidlet. Residuet behandles med 100 ml 4N saltsyre, og det uoppløste, brune materiale fjernes ved filtrering. Filtratet utrystes flere ganger med benzen og behandles deretter med aktivt kull. Deretter gjøres blandingen ammoniakalsk og ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses som beskrevet i eksempel 85 ved kolonnekromatografi og krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 0,5 g svarende til 15% av det teoretiske, smeltepunkt 242°C.
Eksempel 87 (fremgangsmåte c)
2-( 3- etyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 85 hydrogeneres 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av 3-etylfurfurol.
Eksempel 88 (fremgangsmåte c)
2-( 4- etyl- furfuryl)- 21- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 85 hydrogeneres 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av 4- etylfurfurol.
Eksempel 89 (fremgangsmåte c)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- metoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 85 omsettes 2'-metoksy-5- etyl-6,7-benzomorfan og 5-hydroksy-metylfurfurol i nærvær av katalytisk dannet hydrogen til 2-(5-hydroksy-metylfurfuryl)-2'-metoksy-6,7-benzomorf an, som reduseres til den i titelen angitte forbindelse med sink/eddiksyre.
Eksempel 90 (fremgangsmåte c)
2-( 5- metyl- furfuryl)- 2'- acetoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 85 hydrogeneres 2'-acetoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av 5-metylfurfurol.
Eksempel 91 (fremgangsmåte c)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 85 hydrogeneres 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan katalytisk i nærvær av 5-klorfurfurol, hvorved samtidig reduktiv alkylering og avspaltning av halogenatomet finner sted. Basen av den ønskede forbindelse smelter ved 173-174°C.
Eksempel 92 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
2,05 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan
oppløses under oppvarming i 35 ml metanol, og tilsettes under om-røring en oppløsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann. Etter avkjøling til 20°C tilsettes i løpet av 10 minutter 1,74 g (0,011 mol) 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid, og reaksjonsblåndingen omrøres kraftig i 5 timer. Deretter fjernes metanolen i vakuum,
og residuet rystes med kloroform og vann. Kloroformskiktet fraskilles og vaskes med 2N saltsyre og deretter to ganger med vann.
Etter tørring med natriumsulfat inndampes kloroformoppløsningen i vakuum. For å fjerne vann- og kloroformrester oppløses residuet med absolutt metanol, og oppløsningen inndampes påny.
Residuet av 2-(3-metyl-2-furoyl)-2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og opp-løsningen settes dråpevis under omrøring og avkjøling ved 5-10°C
til en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Omrøring fortsettes over natten ved romtemperatur. Deretter avkjøler man i isbad og tilsetter dråpevis under kraftig omrøring 1,5 ml vann og tilsetter deretter 75 ml mettet diammoniumtartratoppløsning. Etter 1 times omrøring foretar man adskillelse i skilletrakt og inndamper tetrahydrofuranskiktet i vakuum. Det vandige skikt utrystes tre ganger med 25 ml kloroform hver gang. Med de samlede kloroformekstrakter oppløser man inndampningsresiduet fra tetrahydrofuranoppløsningen og vasker oppløsningen med vann. Etter tørring med natriumsulfat inndampes i vakuum, og det gjenværende reduksjonsprodukt renses ved krystallisasjon fra petroleter og deretter fra metanol/vann.
Utbytte 1,7 g svarende til 57% av det teoretiske; sm.p. 162°C, uforandret etter gjentatt krystallisasjon.
Eksempel 93 (fremgangsmåte d)
2- ( 3- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
2,3 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan suspenderes i 23 ml absolutt metylenklorid, og etter tilsetning av 4 ml trietylamin under omrøring tilsettes 3,2 g (0,022 mol) 3- metyl-2-furankarboksylsyreklorid dråpevis. Deretter kokes i ytterligere 4 timer under tilbakeløpskjøling. Det hele avkjøles og vaskes i nærvær av is to ganger med 10 ml 2N saltsyre hver gang og deretter tre ganger med vann. Metylenkloridoppløsningen inndampes i vakuum etter tørring med natriumsulfat. Residuet oppløses med absolutt benzen for å fjerne metylenklorid- og vannrester, og oppløsningen inndampes påny i vakuum.
Residuet av N,0-di-(3-metyl-2-furoyl)-2'-hydroksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan reduseres som beskrevet i eksempel 92 under anvendelse av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid, og opparbeides. Man får ved behandling med petroleter 3,0 g forbindelse, som renses ved krystallisasjon fra metanol/vann. Utbytte 2,2 g svarende til 67,5% av det teoretiske; smeltepunkt 120°C.
Eksempel 94 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metyl- furfuryl)- 21- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Fra 2<1->hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid får man ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 21,5% med et smeltepunkt på 171°c.
Eksempel 95 (fremgangsmåte d)
2-( 4- metyl- furfuryl)- 2'- hydroksy- 6, 7- benzomorfan
Fra 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og 4-metylfuran-2-karboksylsyreklorid får man hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 92 i et utbytte på 57,5% med et smeltepunkt på 214°C.
Eksempel 96 (fremgangsmåte d)
2-[ 4- metyl- furylmetyl-( 3)]- 21- hydroksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Fra 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og 4-metylfuran-3-karboksylsyreklorid får man ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 60% med et smeltepunkt på 278°C.
Eksempel 97 (fremgangsmåte d)
2-[ 5- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomor fan
Ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte får man fra 2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan og 5-metylfuran-3-karboksylsyre-klorid hydrokloridet av den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 58% med et smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 98 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metylfurfuryl)- 2'- metoksy- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-metoksy-5-metyl-6,7-benzomorfan med 3-metylfuran-2-karboksyl-syreklorid til den i titelen angitte forbindelse.
Eksempel 99 (fremgangsmåte d)
2-( 3- metylfurfuryl)- 2'- metoksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-metoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan med 3-metylfuran-2-karboksyl-syreklorid til 2-[3-metyl-furoyl-(2)]-2<1->metoksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat til den ønskede forbindelse.
Eksempel 100 (fremgangsmåte d)
2-[ furylmetyl-( 3)]- 2'- metoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 92 omsettes 2'-metoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med furan-3-karboksylsyreklorid til 2-[furoyl-(3)]-2'-metoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat til den ønskede forbindelse.
Eksempel 101 (fremgangsmåte d)
2-[ 4- metyl- furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 92 omsettes 2<1->benzyloksy-5-etyl-6,7-benzomorfan med 4-metyl-furan-3-karboksylsyreklorid til 2-[4-metylfuroyl-(3)]-2'-benzyloksy-5-etyl-6,7-benzomorfan, som reduseres med litiumalanat til 2-[4-metyl-furylmetyl-(3)]-2<1->benzyloksy-5-etyl-6,7-benzomorfan. Fra denne forbindelse fjernes benzyloksy-beskyttelsesgruppen ved katalytisk hydrogenering, og den ønskede forbindelse isoleres som hydroklorid med et smeltepunkt på 278°C.
Eksempel 102
2- furfuryl- 21- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-acetoksy-5-etyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppløses i 100 ml metanol, og oppløsningen tilsettes 25 ml 2N natronlut. Reaksjonsblandingen kokes i 10 minutter under tilbakeløps-kjøling, og deretter fjernes metanolen i vakuum.
Residuet rystes med 25 ml 2N ammoniumklorid og 50 ml kloroform, kloroformskiktet fraskilles, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 10 ml absolutt etanol + 2,0 ml 5N etanolisk saltsyre, og oppløsningen tilsettes absolutt eter inntil den blir uklar. Det utkrystalliserende hydroklorid avsuges etter henstand natten over i kjøleskap, vaskes med alkohol/- eter og til slutt med absolutt eter. Utbytte 3,5 g svarende til 94,5% av det teoretiske; smeltepunkt 242°C.
Eksempel 103
2- furfuryl- 2'- acetoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2-furfuryl-2<1->hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan omsettes med eddiksyreanhydrid i pyridin, og forbindelsen isoleres. Hydrokloridet smelter ved 222-223°C.
Eksempel 104
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-acetoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, kokes med en blanding av 100 ml metanol og 25 ml 2N saltsyre i 5 minutter under tilbakeløpskjøling. Deretter gjøres blandingen ammoniakalsk, og metanolen fjernes i vakuum. Residuet rystes med
kloroform og vann, kloroformskiktet vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid slik som beskrevet i eksempel 102. Utbytte 2, !5 g svarende til 75% av det teoretiske; smeltepunkt 242°c.
Eksempel 105
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,8 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-acetoksy-5-etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, rystes med 25 ml vann, 5 ml 2N ammoniakk og 50 ml eter. Eterfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses med 50 ml absolutt eter, og opp-løsningen settes dråpevis under omrøring og avkjøling ved 10°C til en suspensjon av 0,38 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt eter. I tilknytning dertil omrøres blandingen videre i 15 timer ved romtemperatur og kokes deretter i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Deretter avkjøles den i isbad og tilsettes dråpevis under omrøring 0,4 ml vann, 0,4 ml 15%ig natronlut og til slutt ytterligere 1,2 ml vann. Bunnfallet avsuges og vaskes med eter. Etter inndampning av filtratet blir det tilbake et reduksjonsprodukt som krystalliseres som hydroklorid slik som beskrevet i eksempel 104. Utbytte 2,7 g svarende til 80,5% av det teoretiske; smeltepunkt 242°C.
Eksempel 106
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,5 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-metoksy-5-etyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppvarmes med 35 g pyridin-hydroklorid i oljebad på 200°C i 30 minutter. Deretter avkjøles blandingen, 20 g soda og 50 ml vann tilsettes, og pyridinet fjernes ved vanndampdestillasjon. Deretter avkjøler man, ekstraherer med kloroform og filtrerer den med natriumsulfat tørrede oppløsning over 75 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III, nøytral). Man oppsamler ca. 300 ml eluat, samler fraksjonene med ren forbindelse og inndamper i vakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid analogt med eksempel 102. Utbytte 1,1 g svarende til 32% av det teoretiske; smeltepunkt 241°C.
Eksempel 107
2- furfuryl- 21- metoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
Forbindelsen fremstilles fra 2-furfuryl-2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan ved omsetning med fenyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd i dimetylformamid under oppvarming eller ved omsetning med diazometan i tetrahydrofuran/eter. Reaksjonsproduktet krystalliseres som hydroklorid, som smelter ved 202°C.
Eksempel 108
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
3,5 g (0,01 mol) 2-furfuryl-2'-metoksy-5-etyl-6,7-benzomorf an-hydroklorid, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, oppvarmes med 21 g kaliumhydroksyd i 140 ml dietylenglykol i 5 timer i oljebad ved 200°C. Deretter fortynnes med 900 ml vann, surgjøres med konsentrert saltsyre, og blandingen gjøres deretter ammoniakalsk. Man ekstraherer med kloroform, vasker de samlede kloroformekstrakter med vann, tørrer med natriumsulfat og. inndamper i vakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid slik som beskrevet i eksempel 102. Utbytte 2,0 g svarende til 60% av det teoretiske; smeltepunkt 242°C.
Eksempel 109
2-( 2- metyl- 3- furyl- metyl)- 2'- hydroksy- 5- n- propyl- 6, 7- benzomorfan
2-(2-metyl-3-furoyl)-2'-benzoyloksy-5-n-propyl-6,7-benzomorfan fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, reduseres analogt med eksempel 93 med litiumaluminiumhydrid. Man får den i titelen angitte forbindelse med et utbytte på 66% av det teoretiske;
smeltepunkt 160-161°C.
Eksempel 110
2-[ 2- metyl- furylmetyl-( 3) 1- 2'- metoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan 2-[2-metyl-furylmetyl-(3)1-2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan, fremstilt ved en av fremgangsmåtene a til d, metyleres med diazometan i tetrahydrofuran/eter.
Eksempel 111
2-[ 2- metyl- furylmetyl-( 3) 1- 2'- acetoksy- 5- etyl- 6, 7- benzomorfan
2-[2-metyl-furylmetyl-(3)1-2'-hydroksy-5-etyl-6,7-benzomorfan acetyleres med acetylklorid i pyridin til den ønskede forbindelse.
Eksempel 112 (fremgangsmåte a)
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 5- ri- butyi- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte omsettes 2'-hydroksy-5-n-butyl-6,7-benzomorfan med furfurylklorid. Man får forbindelsen som base i et utbytte på 5 6%, med et smeltepunkt på 158-160°C.
Eksempel 113
2- furfuryl- 2'- hydroksy- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 92 omsettes 1,42 g 2'-hydroksy-6,7-benzomorfan med furan-2-karboksylsyreklorid til 2-[furoyl-(2)]-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, som deretter reduseres med. litiumaluminiumhydrid. Man får den i titelen angitte forbindelse i et utbytte på 45% av det teoretiske. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisering fra etanol/eter ved 191-192°C.
Eksempel 114
2- [ furylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 6, 7- benzomorfan
Ved å gå ut fra 1,42 g 2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 3- klormetylfuran får man den i titelen angitte forbindelse ved fremgangsmåten ifølge eksempel 57 i et utbytte på 67% av det teoretiske. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisasjon fra eter/etanol ved 239-240°C.
Eksempel 115
2-[ 2- metylfurylmetyl-( 3)]- 2'- hydroksy- 6, 7- benzomorfan
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 93 omsettes 2<1->hydroksy-6,7-benzomorfan med 2-metylfuran-3-karboksylsyreklorid til 2,2'-di-[2-metylfuroyl-(3)]-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, som deretter reduseres med litiumalanat. Utbyttet er 70%. Hydrokloridet har etter omkrystallisasjon fra etanol/eter et smeltepunkt på 222-223°C.
Eksempel 116
2-[ 3- metylfurylmetyl-( 2)]- 2'- hydroksy- 6, 7- benzomorfan
Ved den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåte får man fra 2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 3-metylfuran-2-karboksylsyreklorid den ønskede forbindelse i et utbytte på 52% av det teoretiske. Hydrokloridet smelter ved 235-236°C.
Eksempel 117 (fremgangsmåte c)
2-( furfuryl)- 2'- hydroksy- 5, 9a- dimetyl- 6, 7- benzomorfan.
2,17 g (0,01 mol) 2<1->hydroksy-5,9a-dimety1-6,7-benzomorfan omrøres sammen med 1,0 g 98%-ig maursyre i et åpent reaksjons-kar ved 150°C til en smelte, som holdes ved denne temperatur i 15 minutter. Derefter tilsetter man -1,05 g (0,011 mol) nydestillert furfurol og oppvarmer under anvendelse av tilbakeløpskjøler i ytterligere 30 minutter til 150°C. Derefter tilsettes 50 ml 2n HCl, og blandingen oppvarmes til kokning. Reaksjonsblandingen overføres i varm tilstand til en skilletrakt. Efter avkjøling vaskes reaksjonskaret med 50 ml kloroform og 75 ml 2n ammoniakk,
og alt settes til skilletrakten. Efter kraftig rysting får lagene avsette seg, og fasene adskilles. Det vandige lag ekstraheres én gang med 25 ml kloroform, de samlede kloroformoppløsninger vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum.
Residuet krystalliseres fra 10 ml benzen. Utbytte: 1,7 g = 57,5%
av det teoretiske; smeltepunkt efter to ganger omkrystallisering og tørring ved 50°C: 104 - 106°C. Forbindelsen inneholder 1 mol krystallbenzen, som avgis ved kraftigere tørring.
SAMMENLIGNINGSFORSØK
De følgende forbindelser ble undersøkt med hensyn til sin analgetiske virkning og sin antagoniserende virkning på morfinanalgesi på mus: A. N-(furyl-2-metyl)-2<1->hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan
(eksempel 1 ifølge oppfinnelsen).
B . N-(furyl-3-metyl) -2 ' -hydroksy-5,9a-dimetyl-6, 7-berizoraorfan
(eksempel 7 ifølge oppfinnelsen).
C. N-[2-(furyl-2")-etyl]-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan (eksempel 15 ifølge US-patent 2.924.603). D. N-[2-(furyl-3")-etyl]-2'-hydroksy-5,9a-dimetyl-6,7-benzomorfan (krav 4 i US-patent 2.924.603).
Mus av stammen NMRI av begge kjønn med en vekt på ca. 15-24 gram injiseres subkutant med en dose på 15 mg/kg morfin-hydroklorid, og som en kontroll bestemmes den analgetiske virkning ved hjelp av Haffner-prøven (Haffner, F: Experimentelle Pfufung schmerzstillender Mittel. Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731 - 733, 1929). Ved denne dose viser ca. 6o-90% av dyrene analgesi. Verdiene varierer noe i de enkelte forsøksserier eftersom det dreier seg om biologisk forsøksmateriale.
Derefter injiseres dyrene subkutant med en bestemt dose av forbindelsen som skal undersøkes, i form av en vandig opp-løsning, og den analgetiske virkning bestemmes på samme måte.
Følgende resultater ble oppnådd:
De ovenstående forbindelser ble videre undersøkt med hensyn til analgetisk egenvirkning ved Haffner-prøven og vridningsprøven ifølge J. Pharmacol. exp. Therap. 154, 319 (1966) på mus. Pr. dose ble 10 dyr anvendt.
Ha f fne r- analge s i
Vridnings- analgesi
De nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen ad-skiller seg fra de kjente benzomorfaner på karakteristisk måte: 1. Furylmetyl-derivatene opphever ved stigende dosering morfin-analgesien, mens furyletyl-forbindelsene derimot fremkaller en forsterkning. 2. De nye benzomorfaner er Haffner-inaktive, mens de kjente forbindelser viser en positiv Haffner-reaksjon som er typisk for morfinlignende analgetika. For øvrig viser forbindelsene C og D fenomenene med strittende hale (Toxicology and appl. Pharmacology §_, 334 - 339 (1964)) og vandring i ring (Naunyn Schmiedeberg'schen Archiv 189, 288 - 297 (1938)) som er karakteristisk for morfinlignende stoffer.
Ifølge rådende oppfatning er det for forbindelsene C og D en mistanke om at det foreligger en avhengighetsdannende virkning, mens det for de nye furylmetyl-derivater ikke foreligger noen slik mistanke på grunn av den påviste morfin-antagonisme og mangel på strittende hale og vandring i ring.
a. Morfin- Antagonisme
Den antagonistiske virkning ble bestemt som de ovenstående for-søk i henhold til Haffner-metoden. De i den følgende tabell angitte effektive doser AD^q bevirker en 5o%ig undertrykkelse av den opprinnelige morfinanalgesi.
b. Analgesi
Den analgetiske virkning av de følgende forbindelser ble bestemt ved vridningsprøven.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive 2-(furylmetyl)-6,7-benzomorfaner med den generelle formelhvor R betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller acetylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom, an metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-eller butylgruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og R^ betyr et. hydrogenatom eller en metyl- eller etyl-igruppe, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et benzomorfan med formelenhvor R^ og R^ har de ovenfor angitte -betydninger og RA betyr et hydrogenatom, en alkyl-,. aralkyl- eller acylgruppe, omsettes med et furylmetylderivat med formelen:hvor Z Jbetyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller en substituent som ved kjemisk xeaksjon kan overføres til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis at klor- eller bromatom-, eller en alkyl- resp. en arylsulfonyloksygruppe, fortrinnsvis en tosylrest, til en forbindelse med formelen:hvor R^, R^ i R^ og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller b) et 6,7-benzomorfan med formel II omsettes med formaldehyd og et furanderivat med formelenhvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med formel IV, eller c) et 6,7-benzomorfan med den generelle formel II omsettes med et furanaldehyd med formelenhvor Z er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk dannet hydrogen eller maursyre til en forbindelse med den generelle formel IV, eller d) et 6,7-benzomorfan med den generelle formel II omsettes med en forbindelse med den generelle formelhvor Z har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formelhvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger; og produktet med formel VIII reduseres med et, fortrinnsvis komplekst, metall-lydrid til en forbindelse med den generelle formel IV hvor R^, R2 og Z er som ovenfor angitt og R^ betyr et hydrogenatom eller en ilkyl- eller aralkylgruppe,:>g, hvis man får forbindelser med formel IV hvor Z ikke har den :or R^ angitte betydning, omdannes substituenten Z ved kjemisk reaksjon til et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og eventuelt, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor* betyr et hydrogenatom, dealkyleres eller deacyleres forbindelser ned formelen:hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger og R^ betyr en alkyl-, aralkyl- eller acylgruppe, ogeventuelt, for fremstilling av forbindelser med formél I hvor R betyr en metyl- eller acetylgruppe, metyleres eller acetyleres forbindelser med formel IVa hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R4 betyr et hydrogenatom, ogeventuelt overføres forbindelsene med den generelle formel I til sine fysiologisk.forlikelige syreaddisjonssalter,idet det som utgangsforbindelser med formel II eventuelt anvendes racemater resp. racemiske blandinger eller optisk aktive former.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2105743A DE2105743C3 (de) | 1971-02-08 | 1971-02-08 | 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
DE19712108954 DE2108954A1 (en) | 1971-02-25 | 1971-02-25 | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO134054B true NO134054B (no) | 1976-05-03 |
NO134054C NO134054C (no) | 1976-08-11 |
Family
ID=25760626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO325/72*[A NO134054C (no) | 1971-02-08 | 1972-02-07 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3823150A (no) |
JP (1) | JPS5545555B1 (no) |
AT (3) | AT312587B (no) |
BE (1) | BE779058A (no) |
BG (3) | BG19600A3 (no) |
CA (1) | CA969938A (no) |
CH (4) | CH574442A5 (no) |
CS (4) | CS166804B2 (no) |
DD (1) | DD95847A5 (no) |
DK (1) | DK129127B (no) |
ES (4) | ES399536A1 (no) |
FI (1) | FI57758C (no) |
FR (1) | FR2124564B1 (no) |
GB (1) | GB1384115A (no) |
HU (1) | HU162946B (no) |
IE (1) | IE36071B1 (no) |
IL (1) | IL38699A (no) |
NL (1) | NL171898C (no) |
NO (1) | NO134054C (no) |
PH (1) | PH10743A (no) |
PL (2) | PL78312B1 (no) |
RO (5) | RO58981A (no) |
SE (1) | SE363630B (no) |
SU (4) | SU469246A3 (no) |
YU (3) | YU35016B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2229695A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-31 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
US4010164A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof |
SU510999A3 (ru) * | 1973-10-27 | 1976-04-15 | К.Х.Берингер Зон, (Фирма) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов |
US4087532A (en) * | 1974-03-09 | 1978-05-02 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof |
DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
GB1575009A (en) * | 1976-06-21 | 1980-09-17 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphan derivatives |
DE2716687A1 (de) * | 1977-04-15 | 1978-10-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel |
DE3839659A1 (de) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion |
CA2704628C (en) * | 2007-11-16 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
US20110028445A1 (en) * | 2008-02-12 | 2011-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
US8765780B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
JP2014524438A (ja) | 2011-08-17 | 2014-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インデノピリジン誘導体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1281227A (fr) * | 1958-09-22 | 1962-01-12 | Smith Kline French Lab | Perfectionnements apportés aux procédés pour la préparation de dérivés d'aralcoylbenzomorphane |
FR1538362A (fr) * | 1966-05-20 | 1968-09-06 | Merck & Co Inc | Dérivés du benzomorphane |
-
1972
- 1972-01-26 CS CS7061*A patent/CS166804B2/cs unknown
- 1972-01-26 CS CS7060*A patent/CS166803B2/cs unknown
- 1972-01-26 CS CS483A patent/CS166801B2/cs unknown
- 1972-01-26 CS CS7059*A patent/CS166802B2/cs unknown
- 1972-02-01 US US00222669A patent/US3823150A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-02-03 CH CH1565475A patent/CH574442A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-03 CH CH158472A patent/CH573933A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-03 CH CH1565375A patent/CH573934A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-03 CH CH1565575A patent/CH573935A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-04 SU SU1918909A patent/SU469246A3/ru active
- 1972-02-04 SU SU1744912A patent/SU421187A3/ru active
- 1972-02-04 SU SU1918905A patent/SU467519A3/ru active
- 1972-02-04 SU SU1918908A patent/SU479290A3/ru active
- 1972-02-04 JP JP1276272A patent/JPS5545555B1/ja active Pending
- 1972-02-05 BG BG22164A patent/BG19600A3/xx unknown
- 1972-02-05 BG BG022165A patent/BG20792A3/xx unknown
- 1972-02-05 BG BG019654A patent/BG19800A3/xx unknown
- 1972-02-07 FI FI327/72A patent/FI57758C/fi active
- 1972-02-07 AT AT96272A patent/AT312587B/de active
- 1972-02-07 IL IL38699A patent/IL38699A/xx unknown
- 1972-02-07 NL NLAANVRAGE7201551,A patent/NL171898C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-07 AT AT168773A patent/AT318602B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-07 GB GB559472A patent/GB1384115A/en not_active Expired
- 1972-02-07 AT AT168673A patent/AT318601B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-07 CA CA134,023A patent/CA969938A/en not_active Expired
- 1972-02-07 BE BE779058A patent/BE779058A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-07 SE SE01397/72A patent/SE363630B/xx unknown
- 1972-02-07 YU YU1657/72A patent/YU35016B/xx unknown
- 1972-02-07 ES ES399536A patent/ES399536A1/es not_active Expired
- 1972-02-07 YU YU00279/72A patent/YU27972A/xx unknown
- 1972-02-07 DK DK53372AA patent/DK129127B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-02-07 NO NO325/72*[A patent/NO134054C/no unknown
- 1972-02-07 PL PL1972153362A patent/PL78312B1/pl unknown
- 1972-02-07 DD DD160731A patent/DD95847A5/xx unknown
- 1972-02-08 RO RO69695A patent/RO58981A/ro unknown
- 1972-02-08 FR FR7204151A patent/FR2124564B1/fr not_active Expired
- 1972-02-08 HU HUBO1349A patent/HU162946B/hu unknown
- 1972-02-08 PH PH13256A patent/PH10743A/en unknown
- 1972-02-08 RO RO72543A patent/RO59193A/ro unknown
- 1972-02-08 RO RO72541A patent/RO59251A/ro unknown
- 1972-02-08 IE IE156/72A patent/IE36071B1/xx unknown
- 1972-02-08 RO RO72542A patent/RO59165A/ro unknown
- 1972-05-09 PL PL1972155268A patent/PL84115B3/pl unknown
- 1972-10-17 RO RO7200080094A patent/RO63052A/ro unknown
- 1972-11-04 ES ES408276A patent/ES408276A1/es not_active Expired
- 1972-11-04 ES ES408275A patent/ES408275A1/es not_active Expired
- 1972-11-04 ES ES408274A patent/ES408274A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-18 YU YU1720/78A patent/YU35255B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
NO134054B (no) | ||
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
MXPA05001882A (es) | Compuestos de imidazopiridina como agonistas del receptor 5-ht4. | |
DE2105743C3 (de) | 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
HU206208B (en) | Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5409929A (en) | Hydroisoindolines and hydroisoquinolines as psychotropic drugs | |
NO134055B (no) | ||
DE2108954A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
SE410606B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat | |
US3931189A (en) | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-(endoethano or endoetheno)-7α-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavines or-northebaines and salts thereof | |
RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
Mueller-Uri et al. | Synthesis of alkyl-substituted arecoline derivatives as. gamma.-aminobutyric acid uptake inhibitors | |
NO762085L (no) | ||
US4113729A (en) | 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof | |
US3931187A (en) | N-(heteroaryl-methyl)-7α-acyl-6,14-(endoetheno or endoethano)-tetrahydro-nororipavines or-thebaines and salts thereof | |
AU781663B2 (en) | New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3887686A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 2-(furyl-methyl)-6,7-benzomorphan and method of use | |
NO137695B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser | |
US3865943A (en) | Pharmaceutical compositions containing an n-(furyl-methyl)-3-oxy-morphinan and method of use | |
US3740407A (en) | Dihydro-3-(4-hydroxy-1-phenethyl-4-piperidyl)-2-(3h)-furanones | |
IE45709B1 (en) | Tricyclic compounds |