NO864455L - Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner. - Google Patents
Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner.Info
- Publication number
- NO864455L NO864455L NO864455A NO864455A NO864455L NO 864455 L NO864455 L NO 864455L NO 864455 A NO864455 A NO 864455A NO 864455 A NO864455 A NO 864455A NO 864455 L NO864455 L NO 864455L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- stands
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 205
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- UZFSSWJKMZACDM-UHFFFAOYSA-N 5h-chromeno[4,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 UZFSSWJKMZACDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QLSJOGIENLKPTF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)\C=C\C(O)=O QLSJOGIENLKPTF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGVBMSJQLMRFDS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound BrC=1C(=C(C=C(C=1)OC)C(CCCl)=O)O AGVBMSJQLMRFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFAZHCVBGMSJHS-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,3-dimethoxy-3-oxoprop-1-en-1-olate Chemical compound COC([O-])=C([N+]#N)C(=O)OC UFAZHCVBGMSJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZAKGQQXJHHRKI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCNCC1C1=CC=CC=C1O GZAKGQQXJHHRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIADCVNMDHQSBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-methylphenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(SCCC(O)=O)C(C)=C1 IIADCVNMDHQSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYBZUXRVMWVTEB-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)pyridine Chemical class C=1C=NC=CC=1COC1=CC=CC=C1 VYBZUXRVMWVTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylbenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C)=C1 WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- LMCDFCKWRNBXBB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2h-chromene Chemical compound O1CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LMCDFCKWRNBXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHPRFWJNMRQEHB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC(Br)=C21 FHPRFWJNMRQEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZULOZYKHYOPSL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methoxy-2H-chromene-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(=CC=2C(=CCOC=21)C#N)OC FZULOZYKHYOPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYLLUCGKMRMQOI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methoxy-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(=CC=2C(CCOC=21)(C#N)O[Si](C)(C)C)OC KYLLUCGKMRMQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- MXHFJMDNOFWFFV-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trimethyl phosphite;iodide Chemical compound I[Cu].COP(OC)OC MXHFJMDNOFWFFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HOUKQPXGDMHJRU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6a-hexahydro-1H-chromeno[4,3-c]pyridine Chemical compound C1OC2C=CC=CC2=C2C1CCNC2 HOUKQPXGDMHJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYNTTGWZLQBKI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6a-hexahydro-1H-thiochromeno[4,3-c]pyridine Chemical class C1SC2C=CC=CC2=C2C1CCNC2 NAYNTTGWZLQBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000681 2-(2-naphthyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(C([H])=C1[H])C([H])=C(C([H])=C2[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YPHJTEHZGLJVJW-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1OC1 YPHJTEHZGLJVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CCOC2=C1 PIGDIAQNJLGVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPXUAGXAMCRMI-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CCOC2=C1 ZEPXUAGXAMCRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVUAOZSTLMGQO-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CCSC2=C1 ZNVUAOZSTLMGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 3-buten-1-amine Chemical class NCCC=C ASVKKRLMJCWVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical class ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HLPVXGODJANLGC-UHFFFAOYSA-N 5h-chromeno[4,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 HLPVXGODJANLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- KRVDMABBKYMBHG-UHFFFAOYSA-N Isoguvacine Chemical class OC(=O)C1=CCNCC1 KRVDMABBKYMBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PGUNHKOCBUHSSQ-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C2CSC3=CC=CC=C3C2=C1 Chemical class N1=CC=C2CSC3=CC=CC=C3C2=C1 PGUNHKOCBUHSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006231 alkoxy propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WBGPNPZUWVTYAA-UHFFFAOYSA-N methane;dihydrochloride Chemical compound C.Cl.Cl WBGPNPZUWVTYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører heksahydro-2H-[1] -benzopyrano- og benzotiopyrano[4,3-c]pyridiner som er aktive som serotoninreseptor-antagonister og nyttige som terapeutiske midler for behandling av sykdomstilstander som viser respons på slike, fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater innbefattende forbindelsene, og fremgangsmåter for behandling av syndromer, tilstander og sykdommer i pattedyr som viser respons på virkningen av en slik serotoninreseptorantagonist ved administrering av forbindelsene eller et farmasøytisk preparat innbefattende forbindelsene.
Spesielt vedrører oppfinnelsen nye heksahydro-2H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridin og heksahydro-2H-[1] -benzotiopyrano [4,3-c]pyridinderivater av formel I:
hvor X står for oksygen (0) eller svovel (S); ringen A er usubstituert eller substituert med en substituent eller med to eller tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen hydroksy, foretret hydroksy, acyloksy, halogen, lavere alkyl, aryl-lavere alkyl og trifluormetyl; eller ringen A er substituert på nabostilte karbonatomer med en lavere alkylendioksy; R står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere
alkynyl, aroyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl; Rj står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl, aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino)-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, (hydroksy, acyloksy eller foretret hydroksy)-lavere alkyl, eller cyano-lavere alkyl; R2-R5står for hydrogen eller lavere alkyl; RD og R7står for hydrogen; eller R5og R7står for lavere alkyl forutsatt at R\
står for lavere alkyltio-lavere alkyl, aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino)-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, (hydroksy, acyloksy eller foretret hydroksy)-lavere alkyl, eller cyano-lavere alkyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukket er forbindelser av formel I hvori X, ringen A, R, Rj, R2-R5har betydningene angitt ovenfor; og R0og R7står for hydrogen.
Foretrukket er videre forbindelsene av formel I hvori R2-R7står for hydrogen.
Foretrukket er i sin tur forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen eller svovel; ringen A er usubstituert eller substituert med en substituent eller med to eller tre forskjellige eller like substituenter valgt fra gruppen hydroksy, acyloksy, foretret hydroksy, aryl-lavere alkyl, lavere alkyl og halogen; eller ringen A er substituert på nabostilte karbonatomer med lavere alkylendioksy; R står for hydrogen eller lavere alkyl; Rj står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl; R2-R7står for hydrogen; og farmasøy-tisk akseptable salter derav.
Foretrukket er videre forbindelsene av formel I hvori ringen A er usubstituert, eller substituert med en substituent elleer med to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy og halogen; X står for oksygen eller svovel; R står for hydrogen eller lavere alkyl; R^står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltiometyl, eller lavere alkoksymetyl; R2-R7står for hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen eller svovel; ringen A er monosubstituert, eller disubstituert med like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer og halogen; R står for lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R\står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, Cj-C4-alkyltio-metyl eller Cj-C4-alkoksymetyl; R2-R7står for hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter derav.
En spesiell utførelse av oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen. En annen spesiell utførelse av oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel I hvori X står for svovel.
Foretrukket er forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen.
Forbindelsene av formel I kan foreligge i form av cis- eller trans-ringkondenserte forbindelser. Avhengig av strukturen av Rj til R7og det resulterende antallet asymmetriske karbonatomer kan forbindelsene av formel I foreligge i form av racemater, diastereomerer og optiske antipoder derav.
Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i form av geometriske isomerer eller stereoisomerer, f.eks. racemater, diastereomerer eller rene enantiomerer derav, hvorav alle er innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Foretrukket er forbindelsene av formel I med en trans-4a,10b-ringfor-bindelse. De racemiske forbindelsene svarende til dette er tilskrevet [4aS<*>, 10bR<*>] eller [4aR<*>, 10bS<*>] -konfigurasjonen.
Spesielt foretrukket er forbindelsene av formel II
fortrinnsvis med en trans 4a,10b-ringforbindelse, hvori ringen A er disubstituert, fortrinnsvis ved 9- eller 10-posisjonen med alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og fortrinnsvis ved 7-posisjonen med alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; R' står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer; R]/står for hydrogen eller Ci-C4-alkyltiometyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mest foretrukket er forbindelsene av formel II med en trans-4a,10b-ring forbind el se hvori ringen A er substituert ved 7-posisjonen med alkyl med 1 til 3 karbonatomer, brom eller klor, og substituert ved 9-posisjonen med alkoksy med 1 til 3 karbonatomer; R' står for alkyl med 1 til 3 karbonatomer; Rj' står for hydrogen eller Ci-C3-alkyltiometyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
De generelle definisjonene som her er benyttet har følgende betydninger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "lavere" anvendt ovenfor og i det følgende i forbindelse med organiske rester eller forbindelser, definerer slike inneholdende opp til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 og fordelaktig ett eller to karbonatomer.
En lavere alkylgruppe er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, og står f.eks. for etyl, propyl, butyl og fordelaktig metyl.
En lavere alkoksygruppe er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, og står f.eks. for metoksy, etoksy eller propoksy.
En lavere alkenylgruppe inneholder fortrinnsvis 3 eller 4 karbonatomer og står f.eks. for allyl eller krotyl.
En lavere alkynylgruppe inneholder fortrinnsvis 3 eller 4 karbonatomer og betyr f.eks. propargyl.
En lavere alkyltiogruppe er rettkjedet eller forgrenet og betyr f.eks. metyltio, etyltio, propyltio eller butyltio.
Lavere alkanoyl er fortrinnsvis acetyl, propionyl eller butyryl.
Aroyl er fortrinnsvis benzoyl eller benzoyl substituert med en til tre av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl.
Heteroaroyl er fortrinnsvis tienoyl, pyrroloyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl-karbonyl, fortrinnsvis nikotinoyl.
Aryl, som i aryl-lavere alkyl, er fortrinnsvis fenyl, 1- eller 2-naftyl, eller fenyl substituert med en til tre grupper valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; og aryl-lavere alkyl er fortrinnsvis benzyl eller fenetyl eventuelt substituert benzenringen med en til tre grupper valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og trifluormetyl; eller aryl-lavere alkyl er hensiktsmessig 1- eller 2-naftyl - metyl; eller 1- eller 2-naftyletyl.
Lavere alkanoyloksy er fortrinnsvis acetoksy eller propionyloksy; lavere alkanoylamino er fortrinnsvis acetamido eller propionamido.
Aroyloksy er fortrinnsvis benzoyloksy eller benzoyloksy substituert på benzenringen med 1 til 3 av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller heteroaroyloksy.
Heteroaroyloksy er fortrinnsvis 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyloksy, fortrinnsvis nikotinoyloksy.
Halogen er fortrinnsvis brom, men kan også være fluor, klor eller jod.
Lavere alkylendioksy betyr fortrinnsvis etylendioksy eller metylendioksy.
Foretret hydroksy betyr fortrinnsvis lavere alkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy; lavere alkenyloksy, f.eks. allyloksy; lavere alkynyloksy, f.eks. propargyloksy; C3_0-cykloalkyl-lavere alkoksy, f.eks. cyklopropylmetoksy; aryl-lavere alkoksy, f.eks. benzyloksy usubstituert eller substituert på fenylringen f.eks. med lavere alkyl, halogen eller lavere alkoksy, så som henholdsvis metyl, klor eller metoksy; pyridyl-(Ci-C4)-alkoksy, f.eks. pyridylmetoksy; naftyl-lavere alkoksy, f.eks. 1- eller 2-naftyl-(metoksy eller etoksy); videre fluorenyloksy, f.eks. 9-fluorenyloksy; fluorenyl-lavere alkoksy, f.eks. 1-fluorenyl-(metoksy eller etoksy).
Foretret hydroksy kan også står for gruppen
hvori ringen A kan være ytterligere substituert, fortrinnsvis med halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; R, R1-R7og X har betydningene angitt for forbindelser av formel I, og hvor fortrinnsvis -OCF^O-forbindelses-leddet er knyttet til 9-posisjonen på det tricykliske ringsystemet. De resulterende forbindelsene av formel I substituert med nevnte foretrede hydroksygrupper er fordelaktig de symmetriske bis-forbindelsene representert ved formel Ib
hvori ring A, R, R1-R7og X har betydningene angitt ovenfor for gruppen A.
Lavere alkyltio-lavere alkyl er fortrinnsvis rettkjedet Ci-C4~alkyltio-C^-C4-alkyl, fordelaktig Cl-C4-alkyltiometyl.
Aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl er fortrinnsvis aryl-Cj-C4-alkyltio-Ci-C4~alkyl, fordelaktig aryl-Ci-C4-alkyltiometyl, hvori aryl har betydningen angitt ovenfor.
(Amino, mono- og di-lavere alkylamino)-lavere alkyl betyr fortrinnsvis (amino, mono- og di-C^-C4-alkyiainino)-metyl.
(Hydroksy, acyloksy, foretret hydroksy)-lavere alkyl betyr fortrinnsvis (hydroks<y>, Ci~C4-alkanoyloksy eller Ci~C4-<a>lkoksy)-metyl.
Cyano-lavere alkyl betyr fortrinnsvis cyanometyl.
Acylamino betyr fortrinnsvis lavere alkanoylamino, aryl-lavere alkanoylamino, aroylamino, heteroaroylamino, lavere alkoksykarbonylamino, og benzyloksykarbonylamino hvori de respektive gruppene har betydningene angitt ovenfor. Acylamino står også for ftalimido.
Acyloksy betyr fortrinnsvis lavere alkanoyloksy, aroyloksy, heteroaroyloksy hvori de respektive gruppene har betydningene angitt ovenfor.
Mono- eller di-lavere alkylamino er fortrinnsvis mono- eller di-(metyl, etyl, propyl)-amino.
Farmasøytisk akseptable salter er syreaddisjonssalter, som fortrinnsvis er salter av terapeutisk akseptable uorganiske eller organiske syrer, så som sterke mineralsyrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre; alifatiske eller aromatiske karbocykliske syrer eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyruvinsyre, fenyleddik-syre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoinsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, naftalensulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylsulfaminsyre; eller ascorbinsyre.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive innenfor in vitro og in vivo forsøkssystemer ifølge teknikkens stand som viser indikasjon på serotonin-2-reseptorantagonisme for behandling av visse sykdommer i sentralnervesystemet, kardiovaskulære sykdommer og gastrointestinale sykdomstilstander hos pattedyr.
Overdreven serotonin-2-reseptoraktivitet står i forbindelse med sykdomstilstander i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og mani; med kardiovaskulære sykdomstilstander, så som hypertensjon; og med gastrointestinale så som magesår.
De ovenfor nevnte egenskapene kan demonstreres ved in vitro og in vivo forsøk, fortrinnsvis ved anvendelse av pattedyr, f.eks. rotter, hunder, aper eller isolerte organer, vev og preparater derav. Nevnte forbindelser kan anvendes in vitro i form av oppløsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige oppløsninger, og in vivo enten enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intravenøst, f.eks. i genatinkapsler, stivelsessuspensjoner eller i vandige oppløsninger. Dosen in vitro kan variere mellom konsentrasjoner på ca. 10~<5>molar og 10"^ molar. Dosen in vivo kan variere mellom ca. 0,10 og 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,50 og 25 mg/kg/dag, fordelaktig mellom ca. 1,0 og 10 mg/kg/dag.
Serotonin-2 (HT-2)-reseptorbindingsegenskapene, som tyder på serotonin-2-antagoniskaktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, bestemmes in vitro ved å bestemme forbindelsenes evne til å inhibere den spesifikke bindingen av 3H -ketanserin, i det vesentlige som beskrevet av Battaglia et al. I Life Sciences 33^2011 (1983), i membranpreparater fra panne-/perietalbarken fra Sprague-Dawley hannrotter (200-225 g). IC5fj-verdier, som representerer konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å erstatte 50% av den spesifikke bindingen av 0,4 nM av 3H -ketanserin, bestemmes ved log-logit analyse av de spesifikke bindingsdataene. Selektivitet for HT-2-reseptorene kan bestemmes ved også å måle den spesifikke bindingen til serotonin-1 (HT-1)-reseptorer, f.eks. ifølge Middlemiss, D.N. og Fozard, J.R. i Eur. J. Pharmacol. 90, 151 (1980).
Serotonin-2-antagonismen eller blokkaden bestemmes in vivo ved å måle inhiberingen av hoderykning indusert av 5-hydroksytryptofan (det metaboliske forstadiet av serotonin) i rotten. Hoderykningsundersøkelsen for å fastslå serotonin-2-reseptorantagonismen i sentralnervesystemet hos rotten er beskrevet i Neuropharmacology 16^663 (1977) og i J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, 133 (1984). Forsøket utføres på følgende måte: Wistar hannrotter (120-180 g) settes på faste i 18 timer før undersøk-elsen, men har tilgang på vann etter behov. Alle dyrene forbehandles med en perifere dekarboksylaseinhibitoren alfa-metyl-DOPA-hydrazin (karbidipa 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg) etterfulgt etter 30 minutter av 5-hydroksytryptofan (5HTP 100 mg/kg s.c., 4,0 mg/kg). 90 minutter etter å ha fått 5HTP, plasseres rottene individuelt i observasjonsbur av pleksi-glass og frekvensen av hoderykninger for hvert dyr telles i løpet av en observasjonstid på 10 minutter. Forsøksforbindelsen eller bærer administreres enten 0,5 timer ved 1,0 ml/kg i.p. eller 1, 2 eller 4 timer med 10 ml/kg p.o. før obserbasjonsperioden. ED5Q-verdiene bestemmes ved "probit"-analyse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved serotonin-2-reseptor-bindingsanalysen ved konsentrasjoner så lave som ca. 15 nM. De er også effektive ved roderykningsforsøket ved doser så lave som ca. 1 mg/kg for rotten.
Som en illustrasjon på oppfinnelsen har forbindelsen [4R*,4aS*,10bR*] -7-brom -4-( etyltiom etyl)-1,3,4,4a,5,10b -hek sahydr o-9-meto ksy-2-metyl-2H-[ 1]benzopyrano [4,3-c]-pyridinhydroklorid har en IC50på 22 nM (2,2 x 10"<8>M) ved serotonin-2-reseptoranalysen (inbef attende den spesifikke bindingen av ^fj-ketanserin) og en ED50på 1,1 mg/kg i.p. (ved 30 minutter) og 0,71 mg/kg p.o. (ved 1 time) i hoderykningsforsøket.
Ytterligere biologiske virkninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som kan tilskrives de serotonin-2-blokkerende egenskapene for forbindelsene, f.eks. virkninger på sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet, kan demonstreres ved å anvende velkjente dyreforsøk. F.eks. kan de angstdempende egenskapene demonstreres ved standard Cook-Davidson-konfliktmodellen i rotten; en forøket utførelse av den straffede opera-sjonen er en indikasjon på en anti-angst virkning. Antihypertensive egenskaper demonstreres med den spontant hypertensive rotten.
De ovenfor nevnte fordelaktige egenskapene gjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for pattedyr, spesielt som serotonin-2-reseptoranta-gonister, for behandling av psykotrope tilstander så som angst, depresjon og mani, for behandling av gastrointestinale tilstander så som magesår, og for behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander så som hypertensjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (representert ved formlene I og II) kan fremstilles ved å anvende følgende fremgangsmåter:
a) reduksjon av en forbindelse av formelen
hvori ringen A, X, R, Rj, R3-R7har betydningene angitt ovenfor;
b) reduksjon av en forbindelse av formel identisk med formel I, bortsett fra nærværet av en karbon til karbon dobbeltbinding inne i de to
heterocykliske ringene eller nærværet av en karbon til nitrogendobbelt-binding (imin eller iminiumbinding);
c) Ringslutning av en forbindelse av formelen IV eller IVa
som i tillegg kan inneholde grupper R2-R7som angitt ved formel I og
hvori ringen A, X, R, R1-R7har betydningene angitt ovenfor, Y og Y' står for forestret hydroksy;
d) reduksjon av en forbindelse av formelen V eller Va
hvori begge formlene Z står for okso og X, R og R1-R3(formel V) eller X, R og R1-R5(formel Va) har betydningen angitt ovenfor;
e) for å oppnå en forbindelse av formel I hvori R0og R7er identiske og står for lavere alkyl, kondensasjon av en forbindelse av formel V
eller Va som angitt ovenfor, med en lavere alkyl-organometallisk reagens, og, om nødvendig, reduksjon av ringforbindelseskarbon til karbon dobbeltbindingen;
f) for å oppnå en forbindelse av formel I hvori R1-R5er hydrogen, metning av pyridin- (eller pyridinium, dersom R er forskjellig fra
hydrogen) ringen i en forbindelse av formelen
hvori ring A, X, R5og R7har betydningene angitt ovenfor, og D® står for anionet av en organisk eller uorganisk syre;
g) ringslutning av en forbindelse av formelen:
hvori ring A, X, R og R1-R5har betydningene angitt ovenfor og W står for forestret hydroksy; h) for å oppnå en forbindelse av formel I hvori R4og R5er hydrogen, ringslutning av en forbindelse av formelen hvori ring A, X, R, RJ-R4, R0og R7har betydningene angitt ovenfor; i) for å oppnå en forbindelse av formelen I hvori R2og R3er hydrogen og en av R og R3er hydrogen, reduksjon av en forbindelse av formelen: hvori X, R og R\og R4-R7har betydningene angitt ovenfor eller reduksjon av en forbindelse av formelen hvori T står for okso når R' står for to hydrogenatomer eller hydrogen og lavere alkyl eller T' står for okso når T står for to hydrogenatomer eller hydrogen og lavere alkyl, og X, R, R^og R4-R7har betydningene angitt ovenfor; j) for en forbindelse av formel I hvori R står for lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, reduksjon av en forbindelse av formelen hvori ring A, X og R1-R7har betydningene angitt ovenfor; Rg står for hydrogen eller aryl; eller Rg står for lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl med ett karbonatom mindre i lavere alkyldelen enn den tilsvarende lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl representert ved R i formel I; k) for å oppnå en forbindelse av formel I hvori R4-R7er hydrogen, ringslutning av en forbindelse av formelen
hvori ring A, X, R og R1-R3har betydningene angitt ovenfor, og V står for forestret hydroksy; eller
1) avledning av en forbindelse av formelen
eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, f.eks. en lavere alkylester, og hvori n er 0 eller 1 til 6, ring A, X, R og R3til R7har betydningene angitt ovenfor, ved dekarboksylering og reduksjon, eller ved reduksjon og sidekjedetransformasjon; og utførelse av alle de nevnte fremgangsmåtene, om nødvendig under forbigående beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive funksjonelle grupper i alle disse prosessene, og deretter isolering av den resulterende forbindelsen av formel I; og, om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse av formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller, om ønsket, omvandling av en resulterende fri forbindelse til et salt eller resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, separering av en blanding av isomerer eller racemater i de enkelte isomerene eller racematene, og/eller, om ønsket, oppløsning av et oppnådd racemat i de optiske antipodene.
En reaktiv forestret hydroksygruppe V og W i g) og k) er hydroksy-forestret ved hjelp av en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, så som hydrohalogensyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, eller med en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, så som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, 4-metylfenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre. Den nevnte reaktive forestrede hydroksygruppen er spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyl-oksy, f.eks. fenylsulfonsyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy (tosyloksy) eller metylsulfonyloksy).
Et reaktivt funksjonelt derivat av en karboksylsyre innenfor rammen av reaksjon 1) er f.eks. et acylhalogenid så som syrekloridet, anhydridet av nevnte syre, et blandet anhydrid, f.eks. avledet fra lavere alkylhalogen-karbonat så som etylklorformat, en reaktiv ester, f.eks. en lavere alkylester så som en etyl- eller metylester eller en eventuelt substituert fenylester, eller et amid, f.eks. et amid avledet fra imidazol (fremstilt fra N,N-karbonyldiimidazol).
I utgangsforbindelser og mellomprodukter som omvandles til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor er funksjonelle gruppe som er tilstede, så som karbonyl-(formyl- eller keto-), karboksy-, amino-, hydroksy- og sulfhydrylgrupper, er eventuelt beskyttet ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlige innen preparativ organisk kjemi. Beskyttede krabonyl-, karboksy-, amino-, hydroksy- og sulfhydrylgrupper er grupper som kan omvandles under milde betingelser til frie karbonyl-, karboksy-, amino-, hydroksy- og sulfhydrylgrupper uten at molekylgitteret ødelegges eller at andre uønskede bireaksjoner finner sted.
Formålet med å innføre beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle gruppene mot uønskede reaksjoner med reaksjonskomponentene under betingelsene som benyttes for å utføre en ønsket kjemisk transformasjon. Behovet for, og valget av, beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon vil være kjent for fagmannen og avhenge av strukturen av funksjonell-gruppen som skal beskyttes (karbonylgruppe, karboksygruppe, amino-gruppe, osv.), strukturen og stabiliteten av molekylet hvorav substitu-enten er en del, og reaksjonsbetingelsene.
Velkjente beskyttelsesgrupper som oppfyller disse betingelsene og innføring og fjernelse av disse er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984, og også i "The Peptides", bind I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York 1965, så vel som i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ifølge fremgangsmåte
a) utføres fortrinnsvis ved reduksjon med et hydridreduksjonsmiddel eller kompleks hydridreduksjonsmiddel kjent innen teknikken for reduksjon av
en amidfunksjon, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller diboran i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter, fortrinnsvis ved romtemperatur eller forhøyet temperatur.
Fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge fremgangsmåte b) utføres ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken for reduksjon av dobbeltbindinger, så som diimid, eller spesielt for forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen, med hydrogen under hydrogeneringsbetingelser, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator så som palladium på trekull, eller med litium i flytende ammoniakk, eller når forbindelsen som skal reduseres er et enamin, et imin eller iminiumsalt med et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid under betingelser som er velkjente innen teknikken, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur i et polart oppløsningsmiddel som som isopropanol.
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåte c) utføres med eller uten basiske katalysatorer så som trietylamin, natrium- eller kaliumkarbonat i et inert oppløsningsmiddel, som velkjent innen teknikken for N-alkyleringsreak-s joner.
Fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge fremgangsmåte d) utføres fortrinnsvis ved reduksjon med et hydridreduksjonsmiddel eller komplekst metallhydridreduksjonsmiddel, fordelaktig i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærvær av bortrifluorid eller aluminiumklorid. Den eventuelle reduksjonen av dobbeltbindingen utføres som beskrevet under fremgangsmåte b).
Fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåte e) utføres fortrinnsvis ved kondensasjon med et overskudd av et lavere alkylmagnesiumhalogenid (en Grignard-reagens) i et oppløsningsmiddel så som en blanding av dietyleter og anisol ved en temperatur som fortrinnsvis varierer fra romtemperatur til kokepunktet for oppløsnings- midlet. Den eventuelle metningen av dobbeltbindingen utføres som beskrevet under fremgangsmåte b).
Fremstillingen ifølge fremgangsmåte f) utføres ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken for reduksjon av pyridin og pyridiniumfor-bindelser, f.eks. fordelaktig for forbindelser hvori X=0 ved katalytisk hydrogenering til forbindelsene av formel I, eller ved reduksjon ved enkle eller komplekse metallhydrider, så som natriumborhydrid eller aluminiumhydrid til forbindelsene av formel I bortsett fra en 4a,10b-dobbeltbinding, etterfulgt av reduksjon av dobbeltbindingen som beskrevet under fremgangsmåte b).
Fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåte g) utføres på konvensjonell måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. til en temperatur i området fra ca. -20°C til ca. 150° C, og/eller i en atmosfære av inert gass, f.eks. en nitrogenatmosfære. Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i nærvær av en base, så som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrid eller -hydroksyd, eller i nærvær av en uorganisk base, så som et alkalimetall lavere alkoksyd, eller et tertiært amin så som trietylamin eller pyridin.
Ringslutningsprosess h) utføres fortrinnsvis i nærvær av en protisk syre så som polyfosforsyre eller en Lewis-syre så som bortrifluorid eller aluminiumklorid under betingelser som er velkjente innen teknikken for Friedel-Crafts alkyleringsreaksjoner, med eller uten et egnet organisk, vannfritt oppløsningsmiddel.
Fremstillingen ved fremgangsmåte i) utføres som beskrevet under fremgangsmåte a) ovenfor.
Fremstillingen ved fremgangsmåte j) utføres også som beskrevet under fremgangsmåte a) ovenfor.
Ringslutningen ved fremgangsmåte k) utføres i det vesentlige som beskrevet for fremgangsmåte g).
Avledningen ifølge fremgangsmåte 1) utføres ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken og som er eksemplifisert nedenfor.
Dekarboksylering av en forbindelse av formel XII, spesielt hvori n=0, til en forbindelse av formel III hvori står for hydrogen, utføres fortrinnsvis ved oppvarming til en forhøyet temperatur, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt, så som etylenglykol eller xylen, fordelaktig ved en temperatur varierende mellom 150 °C og 250 °C. Etterfølgende reduksjon til en forbindelse av formel I hvori Rj står for hydrogen utføres som beskrevet for fremgangsmåte a).
En tilsvarende ester av formel XII omvandles til den frie karboksylsyren ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken, hensiktsmessig med en vandig oppløsning av et alkalimetallhydroksyd eller et alkalimetallcyanid.
Forbindelsene av formel XII eller estere, f.eks. lavere alkylestere, kan reduseres, f.eks. med diboran til forbindelser av formel I hvori Rj står for hydroksy-lavere alkyl. Forbindelsene kan videre overføres til andre forbindelser av formel I ved å anvende metodologi som er velkjent innen teknikken, som angitt nedenfor.
Nevnte forbindelser av formel I, f.eks. hvori Rj er hydroksymetyl, omvandles først til et reaktivt forestret derivat derav, f.eks. ved kondensasjon med et lavere alkylsulfonylhalogenid slik at det oppnås forbindelser hvori R\står for f.eks. lavere alkylsulfonyloksymetyl som videre kan avledes som følger: a') kondensasjon med f.eks. en lavere alkanol, en lavere alkylmerkaptan, en aryl-lavere alkylmerkaptan, ammoniakk, et mono- eller di-lavere alkylamin, fortrinnsvis i nærvær av en base fører til forbindelsene av formel I hvori R]^ står for lavere alkoksymetyl, lavere alkyltiometyl, aryl-lavere alkyltiometyl, aminometyl, mono- eller di-lavere alkylaminometyl.
b') reduksjon, f.eks. med litiumtrietylborhydrid, fører til forbindelser av formel I hvori Rj er meiyi.
c') kondensasjon med et alkalimetallcyanid, f.eks. kaliumcyanid, fører til forbindelsene av formel I hvori Rj er cyanometyl. Disse kan i sin tur omvandles til karboksylsyrene av formel XII hvori n er 1. Ytterligere avledning som beskrevet for karboksylsyren av formel XII hvori n er 0, fører til de tilsvarende forbindelsene av formel I, f.eks. hvori R\står for f.eks. lavere alkoksyetyl, lavere alkyltioetyl, aryl-lavere alkyltioetyl, aminoetyl, mono- eller di-lavere alkylaminoetyl.
d') kondensasjon med et di-lavere alkylmalonat, så som dietylmalonat i nærvær av base, så som natriumetoksyd, hydrolysering av den resulterende malonatesteren, dekarboksylering av den resulterende malonsyren slik at man oppnår en karboksylsyre av formel XII hvori n står for heltallet 2. Ytterligere avledning, som beskrevet for forbindelsene av formel XII hvori n er 0, fører til tilsvarende forbindelser av formel I hvori Rj står for f.eks. lavere alkoksypropyl, lavere alkyltiopropyl, aryl-lavere alkyltiopropyl, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino)-propyl.
Forbindelsene av formel I eller mellomprodukter som fører til disse kan omvandles til andre forbindelser av formel I eller tilsvarende mellomprodukter, ved anvendelse av kjemisk metodologi som er velkjent innen teknikken og som angitt nedenfor.
Forbindelser av formel I, Ia eller II hvori nitrogensubstituenten R eller R' står for hydrogen, kan omvandles til forbindelser hvori R og R' står for lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aroyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, f.eks. ved a) omsetning med et reaktivt forestret derivat f.eks. et halogenid av en tilsvarende lavere alkanol, lavere alkenol, lavere alkynol, aroyl-lavere alkanol eller aryl-lavere alkanol; b) omsetning med tilsvarende lavere alkylkarboksaldehyd, aryl-lavere alkylkarboksaldehyd eller arylkarboksaldehyd slik at man får en forbindelse hvori R eller R' står for lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid; eller c) reduser-ende alkylering med formaldehyd og maursyre slik at man får forbindelsen hvori R eller R' står for metyl.
Forbindelser hvori R eller R' er metyl kan også fremstilles ved å omsette de tilsvarende forbindelsene hvori R eller R' står for hydrogen med et lavere alkyl- eller fenyl-lavere alkyl-halogenformat, så som etylkloro-format, slik at man får forbindelser hvori R ellere R' er alkoksykarbonyl eller fenylalokoksykarbonyl, og reduksjon av nevnte acylderivater med enkle eller komplekse lettmetallhydrider så som litiumaluminiumhydrid, natriumtri-t-butoksy- eller bis-(2-metoksyetoksy) -aluminiumhydrid.
Forbindelsene substituert på ring A med hydroksy (fenoler) kan omvandles til forbindelser substituert med foretret hydroksy som angitt ovenfor ved å anvende fremgangsmåter som er kjente innen teknikken for alkylering av fenoler, så som omsetning av en fenol av formel I i nærvær av en base, eventuelt under betingelser for faseoverføringskatalyse med et reaktivt forestret derivat av den foretrende alkoholen, f.eks. et halogenderivat derav, eller omsetning av en fenol av formel I med alkoholen som svarer til den foretrende gruppen i nærvær av en konden-serende reagens så som dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelsene av formel I substituert på ring A med hydroksy (fenoler) kan omvandles til forbindelser av formel Ib hvori foretret hydroksy står for gruppen Ia ved omsetning av en fenol av formel I med bis-(forestret hydroksy)-substituert metan, fortrinnsvis di-jodmetan, i nærvær av en base og fortrinnsvis under betingelser for faseoverføringskatalyser.
Halogen, spesielt brom eller klor, kan innføres i ring A ved behandling med klor eller brom i et polart oppløsnnigsmiddel så som eddiksyre, som vist i eksemplene.
Forbindelser hvori ring A er substituert f.eks. med acyloksy, så som lavere alkanoyloksy eller aroyloksy, kan omvandles til forbindelser av formel I hvori ring A er substituert med hydroksy ved anvendelse av hydrolyse med f.eks. vandig syre, så som saltsyre, eller med vandig alkali, så som litium eller natriumhydroksyd.
Omvendt, kan omvandlingen av forbindelser hvori ring A er substituert med hydroksy til forbindelser av formel I hvori ring A er substituert med acyloksy, så som alkanoyloksy eiler aroyloksy, utføres ved kondensa sjon med tilsvarende karboksylsyre, eller et reaktivt derivat derav, ifølge acylerings-(forestrings-)fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.
Omvandlingen av forbindelsene hvori ringen A er substituert med foretret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy, til forbindelser hvor ring A er substituert med hydroksy utføres ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken, f.eks. med en mineralsyre, så som hydrojodsyre eller, fordelaktig, for forbindelser hvori foretret hydroksy er metoksy, med f.eks. bortribromid i metylenklorid, med natrium eller litiumdifenylfosfid i tetrahydrofuran, eller ved oppvarming med pyridinhydroklorid.
Omvandlingen av forbindelser hvori ring A er substituert, f.eks. med eventuelt substituert benzyloksy, til forbindelser hvori ring A er substituert med hydroksy utføres fordelaktig ved hydrogenolyse ved anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium.
Forbindelser hvori nitrogensubstituenten R eller R' står for benzyl eller eventuelt substituert benzyl, kan hydrogenolyseres til de tilsvarende forbindelsene hvori R eller R' står for hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydrogenolysekatalysator, f.eks. palladium på trekull.
Umettede forbindelser, så som forbindelser som bærer en alkenyl- eller alkynylrest, kan også hydrogeneres med katalytisk aktivert hydrogen slik at det oppnås forbindelser av formel I eller mellomprodukter som bærer den tilsvarende alkylresten.
Forbindelser som halogensubstituert (spesielt med brom) på ring A kan omvandles til forbindelser hvori brom på ring A er erstattet med f.eks. lavere alkyl, ved behandling først med en sterk base så som butyllitium og deretter med en reaktiv elektrofilforbindelse så som et lavere alkylhalogenid.
Utgangsmaterialene av formel III og av formel XII fremstilles fordelaktig ved ringslutning av forbindelsene av formel XIII
eller et reaktivt funksjonelt karboksylsyrederivat derav hvori ring A, X, R og R3til R7har betydningen angitt ovenfor, og Ri" står for enten Rj eller Rj' som angitt ved formel I eller II, eller står for -(CH2)n-COOH som angitt ved formel XII, under betindelser som er velkjente innen teknikken for dannelse av en amidbinding. Forbindelsene av formel XIII hvori R3er hydrogen kan fremstilles in situ ved reduksjon av tilsvarende nitriler av formel XVI
hvori ring A, X, Ri" og R4-R7har betydningene angitt ovenfor.
Nærmere bestemt kondenseres eventuelt substituerte kroman-4-oner eller tiokroman-4-oner f.eks. med trimetylsilylcyanid slik at man får de tilsvarende 4-cyano-2H-[1] -benzopyranene eller 4-cyano-2H-[1] -tiobenzo-pyranene. Etterfølgende kondensasjon derav med en di-lavere alkylester av malonsyre fører til forbindelser av formel XIV hvori Rj" står for karboksy som en di-lavere alkylester derav. Reduksjon av denne kan utføres f.eks. med natriumborhydrid/koboltklorid eller under betingelser for katalytisk hydrogenering, f.eks. med platina i iseddiksyre, slik at det oppstår forbindelser av formel XIII som ringsluttes, fordelaktig in situ, slik at det oppstår lavere aikyiesiere av forbindelsene av formel XII hvori R er hydrogen og n er 0, som kan separeres i cis og trans isomerer og avledes som beskrevet under fremgangsmåte 1).
Utgangsmaterialene av formel XIV hvori Ri" står for karboksy og hvori substituentene på den heterocykliske ringen er trans, kan i sin tur fremstilles direkte ved følgende illustrerende fremgangsmåte.
Eventuelt substituert 2H-[1]-benzopyraner eller 2H-[1]-benzotiopyraner omsettes med f.eks. dimetyldiazomalonat i nærvær av kobber (I) jodid-trimetylfosfittkompleks slik at det oppnås cis-cyklopropylkondenserte forbindelser, dvs. dimetylestrene av de tilsvarende cis-l,la,2,7b-tetra-hydrobenzo[b] cyklopropan[d]pyran-l,l-dikarboksylsyrer. Ettye r følgende åpning av cyklopropanringen, fordelaktig med dietylaluminiumcyanid, gir transisomeren av dimetylesteren av forbindelser av formel XIV hvori Rj" står for karboksy.
Utgangsmaterialene av formel IV eller I Va kan fremstilles, fordelaktig in situ, fra estere av 4-karboksy-2H-[1]-benzopyraner eller 4-karboksy-2H-[1]-benzotiopyraner ved Michael kondensasjon med den egnede alfa-(Rj-substituerte) malonsyreesteren, monodekarboksylering ava den resulterende malonsyren eller esteren, reduksjon av den resulterende dikarbok-sylsyren eller esteren til den tilsvarende diolen, omvandling til et reaktivt derivat, f.eks. dimesylatet og kondensasjon med et amin av formelen RNH2hvori R har betydningen angitt ovenfor. Utgangsmaterialene av formel IX hvori T står for okso, fremstilles i sin tur ved kondensasjon av den ovenfor oppnådde mellomproduktsdikarboksylsyren eller esteren med et amin RNH2.
Utgangsmaterialene av formel V og Va kan fremstilles f.eks. ved den generelle metodologien illustrert i US-patent nr. 3.535.327 og eventuelt hydrogenering av ringforbindelsesdobbeltbindingen.
Alternativt kan utgangsmaterialer av formel Va som mangler ringforbindelsesdobbeltbindingen fremstilles ved å kondensere et egnet substituert 4-karboksy-l,2,5,6-tetrahydropyridinderivat med en egnet o-hydroksysubsti-tuert fenyl organometallisk reagens, f.eks. en kobberlitiumorganometallisk reagens, slik at man får et egnet substituert 3-(o-hydroksyfenyl)-4-karboksypiperidinderivat som ringsluttes til laktonen av formel V.
Utgangsmaterialer av formel VII kan oppnås ved reduksjon av karboksy-eller den funksjonaliserte karboksyfunksjonen i de hensiktsmessig substituerte 3-(o-hydroksyfenyl)-4-karboksypiperidinene beskrevet ovenfor til de tilsvarende alkoholene som deretter kan omvandles til de reaktive forestrede derivatene derav.
Utgangsmaterialene av formel VI hvori R=H kan oppnås ved å kondensere f.eks. egnet substituerte 4-klormetylpyridinderivater med egnet substituerte fenoler til egnet substituerte 4-(fenoksymetyl)pyridinderivater som deretter omsettes med en Lewis-syre. De kvarternære saltene oppnås ved etterfølgende N-alkylering.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåte b), hvori en dobbeltbinding befinner seg ved ringforbindelsen, kan oppnås ved å redusere utgangsmaterialer av formel VI med f.eks. et borhydridreduksjonsmiddel.
Utgangsmaterialene av formel VIII kan fremstilles ved selektiv reduksjon, f.eks. med et borhydridreduksjonsmiddel, av de ovenfor nevnte egnet substituerte 4-(fenoksymetyl)-pyridin eller pyridiniumderivatene.
Utgangsmaterialene av formel IX kan fremstilles ved Michael-kondensasjon av f.eks. en lavere alkylester av 4-karboksy-2H-[ 1 ]benzopyran eller 4-karboksy-2H-[l]benzotiopyran med en egnet alfa-(Ri-substituert) - cyanoeddiksyreester, hydrolysering og monodekarboksylering av den resulterende diesteren, reduksjon av cyanogruppen, ringslutning av den resulterende aminosyren eller esteren til en forbindelse av formel IX hvori R står for hydrogen og, om ønsket, N-alkylering til forbindelser av formel IX.
Utgangsmaterialene av formel X kan fremstilles ved N-acylering av en forbindelse av formel I hvori R står for hydrogen med en karboksylsyre av formel Rg-COOH, hvori Rg har betydningen angitt for forbindelser av formel X, eller et reaktivt funksjonelt derivat derav.
Utgangsmaterialene av formel XI kan fremstilles ved å omvandle egnede alfa-substituerte 3-butensyreamider til de tilsvarende 3-butenylaminene, kondensasjon av nevnte butenylaminer med f.eks. egnet substituerte o-hydroksyfenyloksiraner til forbindelser av formel XI hvori X står for O og V står for hydroksy. Omvandling til forbindelser av formel XI hvori V står for reaktivt forestret hydroksy, f.eks. halogen, kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter.
2H-[l]benzopyran-, 2H-[l]benzotiopyran-, kroman-4-on- og tiokroman-4-on-utgangsforbindelsene fremstilles ifølge velkjente fremgangsmåter eller som angitt nedenfor.
Når det gjelder reaksjonene omtalt ovenfor, kan det være fordelaktig å på egnet måte beskytte de potensielt reaktive, f.eks. amino, karboksy, hydroksy, eller andre interfererende substituenter ved beskyttelsesfrem-gangsmåter som er velkjente innen teknikken, f.eks. som angitt nedenfor, slik at interfererende reaksjoner unngås, ved beskyttelse av slike substituenter før den ønskede reaksjonen og deretter, om nødvendig, fjernelse av beskyttelsesgruppen slik at man oppnår de ønskede forbindelsene, f.eks. av formel I, eller mellomprodukter.
For eksempel kan et basisk primært eller sekundært amin beskyttes i form av lett spaltbare amider, f.eks. som acylderivater så som benzyloksykarbonyl(karbobenzyloksy) eller t-butyloksykarbonylderivatene, eller en hvilken som helst annen lett fjernbar N-beskyttende gruppe.
En karboksygruppe kan beskyttes i form av en lett spaltbar ester, f.eks. benzylesteren, t-butylesteren og lignende som vanligvis anvendes.
En hydroksygruppe kan beskyttes i form av estere, f.eks. som acylderivater så som lavaere alkanoyl, benzyloksykarbonyl eller lavere alkoksy-karbonylestere, eller en slik hydroksygruppe kan beskyttes i form av etere, f.eks. som 2-tetrahydropyranyl, eller benzyletere.
I en resulterende beskyttet forbindelse av formel I eller et mellomprodukt, hvori en eller flere av de funksjonelle gruppene er beskyttet, kan de beskyttede funksjonelle gruppene frigjøres på en måte som i og for seg er kjent, f.eks. ved hjelp av solvolyse, f.eks. hydrolyse med syre, eller ved reduksjon, f.eks. hydrogenolyse.
De ovenfor nevnte omsetningene utføres ved standard fremgangsmåter, i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis er disse inerte overfor reagensene og er oppløsningsmidler for disse, av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller andre midler og/eller interte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis nær kokepunktet for oppløsningsmidlene som anvendes, ved atmosfæretrykk eller trykk over atmosfæretrykk.
Oppfinnelsen innbefatter videre en hver variant av de nevnte fremgangsmåtene, hvori et mellomprodukt som kan oppnås på et hvilket som helst trinn derav benyttes som utgangsmateriale og de gjenværende trinnene utføres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller fremgangsmåter hvori utgangsmaterialene dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori reaksjonskomponentene benyttes i form av salter eller optisk rene antipoder. Når det er ønskelig, utføres fremgangsmåtene ovenfor etter at eventuelle potensielt interfererende reaktive funksjonelle grupper først er beskyttet på egnet måte, som angitt ovenfor eller i eksemplene som følger.
Fortrinnsvis bør de utgangsmaterialene benyttes i de nevnte reaksjonene som fører til dannelsen av de forbindelsene som ovenfor er angitt som foretrukne.
Oppfinnelsen vedrører også nye utgangsmaterialer og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Avhengig av valget av utgangsmaterialer og fremgangsmåter kan de nye forbindelsene i form av en av de mulige isomerene eller blandinger derav, f.eks. som rene geometriske isomerer (cis eller trans), som rene optiske isomerer (som antipoder), eller som blandinger av optiske isomerer så som racemater, eller som blandinger av geometriske isomerer.
Dersom det oppnås geometriske eller diastereomere blandinger av forbindelsene ovenfor elier mellomprodukter, kan disse separeres i enkle racemiske eller optisk aktive isomerer ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi.
De racemiske produktene av formel I, Ia eller II, eller basiske mellomprodukter kan oppløses til de optiske antipodene, f.eks. ved separasjon av diatereomere salter derav, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d-eller l-(tartrat, dibenzoyltartrat, mandelate eller kamfersulfonat)-salter.
Eventuelle sure mellomprodukter kan oppløses ved separasjon av f.eks. d-og l-(alfa-metylbenzylamin, kinkonidin, kinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknin)-salter av en hvilken som helst av forbindelsene som har en sur saltdannende gruppe.
Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av antipodene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Endelig oppnås forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten i fri form eller som et salt derav. En hvilken som helst resulterende base kan omvandles til et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis ved anvendelse av en farmasøytisk akseptabel syre eller et anionvekslerpreparat, eller et resulterende salt kan omvandles til den tilsvarende frie basen, f.eks. ved anvendelse av en sterkere base, så som et metall- eller ammonium-hydroksyd, eller et hvilket som helst basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller et kationvekslerpreparat. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes for rensing av basene som oppnås; basene omvandles til salter. På bakgrunn av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter forstås hver gang en forbindelse henvises til i denne sammenheng også et tilsvarende salt, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under omstendighetene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører i tillegg anvendelse i pattedyr av forbindelsene av formel I, Ia eller II og deres farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, eller farmasøytiske preparater derav, som medikamenter, spesielt som serotonin-2-blokkerere (antagonister av serotonin ved serotonin-2-reseptorer), for behandling av sykdomstil stander som viser respons på serotonin-2-blokkade, dvs. hovedsakelig psykotrope sykdomstilstander så som angst, depresjon eller mani, eller gastrointestinale tilstander så som magesår, og kardiovaskulære tilstander så som hypertensjon.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen fortrinnsvis en fremgangsmåte til behandling av spykotrope sykdomstilstander i pattedyr, f.eks. slike som viser respons på serotonin-2-blokkade, spesielt angst, ved anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, f.eks. av formel I, Ia, eller II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser som farmakologisk aktive stoffer, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater.
Dosen av aktiv forbindelse som administreres er avhengig av spesies av varmblodige dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand, og av administreringsformen.
En enhetsdose for et pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan inneholde mellom 5 og 100 mg av den aktive bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt farmasøytiske preparater som har serotonin-reseptormodulerende aktivitet, spesielt serotonin-2-blokkerende aktivitet.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er preparater som er egnet for enteral, så som oral eller rektal, transdermal og parenteral administrerering til pattedyr, innbefattet mennesker, for behandling av sykdomstilstander som viser respons på antagonismen av serotonin ved serotonin-2-reseptorer, innbefattende en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse av formel I, Ia eller II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved fremstilling av farmasøytiske preparater innbefattende en effektiv mengde derav sammen med eller i blanding med eksipienser og bærere som er egnet for enteral eller parenteral tilførsel. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler innbefattende den aktive bestanddelen sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin; b) smøremidler, f.eks. silisiumoksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsiumsalter og/eller polyetylenglykol; for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; om ønsket, d) sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller brusende blandinger; og/eller e) absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-stoffer. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige isotoniske oppløs-ninger eller suspensjoner, og suppositorier fremstilles fortrinnsvis fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde adjuvanser, så som konserveringsmidler, stabiliserings-midler, fukte- eller emulgeringsmidler, oppløsningsf remre, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan preparatene også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Preparatene fremstilles ved konvensjonelle blande-, granulerings- eller beleg-ningsfremgangsmåter og inneholder fortrinnsvis ca. 1 til 50% av den aktive bestanddelen.
Egnede preparater for transdermal tilførsel innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse av formel I, Ia eller II med bærer. Fordelaktige bærere innbefatter absorberbare farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler som letter passasjen gjennom vertens hud. Karakteristisk foreligger transdermale innretninger i form av en bandasje innbefattende et bakre støtteelement, et reservoar inneholdende forbindelsen, eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere slik at forbindelsen avleveres til vertens hud med en kontrollert og på forhånd bestemt hastighet over et forlenget tidsrom, og innretninger for å feste inn-retningen til huden.
De følgende eksemplene er angitt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke begrensende. Dersom ikke annet er angitt, ble alle inndampninger utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mm Hg. Strukturen av sluttprodukter, mellomprodukter og utgangsmaterialer er bekreftet ved analytiske fremgangsmåter, f.eks. mikroanalyse og spektro- skopiske egenskaper (f.eks. MS, IR, NMR). Symbolene R<*>og S<*>angir den relative konfigurasjonen ved de asymmetriske sentrene som er innbefattet.
Eksempel 1
a) (±) - [4R*,4a S*,10bR* ] -4-hydr oksymety 1-1,3,4,4a,5,10b -heksahydro-9-metoksy-2H- [ 1 ]benzopyrano [4,3-c] pyridin
Til en omrør suspensjon av 8,3 g (±)-metyl-[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>]-1,3,4,4a,-5,10b -heksahydro-9-metoksy-3- okso-2H- [ 1 ]benzopyrano[4,3-c]pyridin-4-karboksylat i 40 ml THF under nitrogen tilsettes 175 ml boran (IM i THF). Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakestrømning i 5 timer, avkjøles og bråkjøles med 5 ml H2O etterfulgt av 100 ml 6N HCl. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til tilbakestrømning i 30 minutter, avkjøles, konsentreres under redusert trykk og gjøres basisk med 120 ml 6N NaOH. Den vandige fasen ekstraheres med seks 50 ml porsjoner av CH2CI2som tørkes og Na2S04, filtreres og konsentreres slik at forbindelsen i overskriften oppstår, smeltepunkt 282-283°C (HCl-salt).
Når rått metyl 1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9--metoksy-3-okso-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridin-4-karboksylat behandles med boran som beskrevet ovenfor, isoleres også diastereomert (±)-[4S*, 4aS<*>, 10bR*] -2H [1]benzopyrano- [4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 295-296 "C, dekomponering.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en omrørt oppløsning av 79 g 6-metoksy-2H-[ 1 ]benzopyran (J. Org. Chem. 1973, 38^3832) og 17,6 g kobber(I)jodid-trimetylfosfitt (Synthesis 1971, 658) i 400 ml toluen tilsettes det ved 103°C 125 g dimetyldiazomalonat (Synthesis 1971, 658) i løpet av et tidsrom på 30 min. Etter omrøring i 1,5 timer, avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres gjennom "Celite", konsentreres under redusert trykk og flammekromatograferes med etylacetat/heksan (3:7) slik at det oppnås cis-(±)-dimetyl-l,la,2,7b-tetrahydro-6-metoksybenzo[b] cyklopropa [d]pyran-l,l-dikarboksylat.
Under nitrogen tilsettes 425 ml dietylaluminiumcyanid (1,5 M i toluen) til 93 g cis-dimetyl-l,la,2,7b-tetrahydro-6-metoksybenzo[b] cyklopropa[d] - pyran-l,l-dikarboksylat i 1250 ml toluen. Etter omrøring i 2 timer ved 25°C, helles reaksjonsblandingen i 1250 ml 17,4% HC1. Den vandige fasen separeres og ekstraheres med tre 100 ml porsjoner av etylacetat og tre 200 ml porsjoner av CH2CI2. De samlede organiske fasene vaskes med 500 ml 2N HC1, 500 ml saltvann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under redusert trykk slik at det oppstår trans-(±)-dimetyl-2-(3,4-dihydro-6-metoksy-4-cyano-2H- [ 1 ] benzopyran-3-yl) -propandioat.
Til en oppløsning av 96 g trans-dimetyl-2-(3,4-dihydro-6-metoksy-4-cyano-2H-[l]benzopyran-3-yl)propandioat i 1600 ml iseddiksyre tilsettes det 10 g PtG"2. Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved 310 kPa i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en pute av "Celite" og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Denne resten omrøres med 100 ml kokende metanol og får avkjøle. Forbindelsen frafiltreres, vaskes med 50 ml kald metanol-eter (1:1) og tørkes i vakuum slik at det oppstår (±)-metyl[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -1,3,4,4 a,5,10b-heksahyd ro-9-metoksy-3-okso-2H-[l]benzopyrano-[4,3-c]pyridin-4-karboksylat, smp. 206-2100 C.
Tilsvarende fremstilles:
b) (± )- [4R*,4aS*, 10bR*] -4-hyd roksymetyl-1,3,4 ,4a,5,10b-heksahydro-7-metoksy-2H-[1]benzopyrano-[4,3-c]pyridin, smp. 135-145° C (HCl-salt); c) (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -4-hydroksymetyl-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-10-metoksy-2H-[l]benzopyrano-[4,3-c]pyridin, smp. 233-234° C (HCl-salt).
Eksempel 2
a) (±)-[4R^,4aS^,10bR<*>]-7-brom-4-hydroksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2H- [1] benzopyrano- [4,3-c] pyridin
Til en omrørt oppløsning av 8,66 g (±) - [4R*,4aS<*>,10bR*] -4-hydroksymetyl-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin, i 90 ml eddiksyre tilsettes dråpevis 1,96 ml brom ved 25 'C. Etter omrøring i 1,5 timer, konsentreres oppløsningen under redusert trykk og behandles med 100 ml 2N NaOH. Den vandige fasen ekstraheres med tre 100 ml porsjoner av CH22C1>De organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres, konsentreres og flammekromatograferes med C^C^/ammon iakk-mettet metanol (90:10) slik at forbindelsen i overskriften oppnås som hovedprodukt; smp. 281 -285°C, dekomp. (HCl-salt).
Som biprodukter oppnås videre:
b) (±)-[4R\4aSM0bR*]-7,10-dibrom-4-hydroksymetyl-l ,3,4,4a ,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin, smp. 223-224° C (fri base); c) (± )- [4R*,4aS*,10bR *] -8-bro m-4-hydr oksymety 1-1,3,4,4a,5,10b -heksahydro-9-metoksy-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin, smp. 268 -270° C,
dekomp. (HCl-salt).
Eksempel 3
(±)-[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>]-7-brom-4-hydroksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [1] benzopyrano- [4,3-c] pyridin
En oppløsning av 1,65 g (±) - [4R\4aS*,10bR*] -7-brom-4-hydroksymetyl-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin i 0,5 ml 37% HCHO og 2,2 ml HC02H oppvarmes til 100°C i 20 min. Reaksjnsblandingen konsentreres i vakuum og fordeles mellom 10 ml 2N NaOH og 50 ml CH2CI2. Den organiske fasen tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under redusert trykk slik at forbindelsen i overskriften oppnås; smp. av HCl-saltet, 262°C, dekomp.
Eksempel 4
(±)-[4R* ,4aS*,10bR*]-7-brom-4-etyltiometyl-l,3,4 ,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning av 0,46 ml etanetiol i 40 ml tørr tetrahydrofuran (THF) under nitrogen ved -10°C tilsettes dråpevisw 2,3 ml n-butyllitium (2,28 M i heksan). Denne oppløsningen tilsettes til en oppløsning av 1,91
g (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -7-brom-4-metylsulfonyloksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H-[1]benzopyrano- [4,3-c]pyridin i 25 ml THF. Etter omrøring i 2 timer ved 25°C, tilsettes 5 ml H2O og reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom 25 ml H2O og 50 ml CH2CI2. CH2CI2-fasen vaskes med 20 ml
H2O, tørkes over Na2SO"4, filtreres og konsentreres. Flammekromatografi med CH2Cl2/MeOH (40:1) gir en olje som oppløses i 40 ml isopropyl-alkohol. Oppløsningen oppvarmes til 50 °C og 1 ml 3,4 N HCl/etylacetat tilsettes. Etter avkjøling over natten, filtreres produktet, vaskes med isopropylalkohol/eter (1:1) og tørkes slik at forbindelsen i overskriften oppstår, smp. 268-269 °C, dekomp. (HCl-salt).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 1,69 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*] -7-brom-4-hydroksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano-[4,3-c]pyridin, og 0,82 ml trietylamin i 60 ml CH2Ci2tilsettes 0,42 ml metansulfonylklorid. etter 15 minutter tilsettes 1 dråpe metanol og reaksjonsblandingen vaskes med mettet NaHC03og tørkes over Na2S04. Filtrering og fjernelse av oppløsningsmidler under redusert trykk gir (±)-[4R*,4a S*,10bR* ] -7-brom -4-metyl sulfonyloksymety 1-1,3,4,4a,5,10b -heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin.
Eksempel 5
(±) -[4aR<*>,10bS<*>] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2H - [1] benzopyrano[4,3-c] pyridin
Til en suspensjon av 0,181 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml THF tilsettes en oppløsning av 0,590 g (±)- [4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-3-okso-2H-[1] -benzopyrano[4,3-c] pyridin i 5 ml THF. Etter omrøring i 3 timer ved 50°C, avkjøles reaksjonsblandingen og 0,18 ml H2O etterfulgt av 0,18 ml 15% NaOH og 0,54 ml H20 tilsettes. Blandingen omrøres med 2
g NaS04filtrert gjennom "Celite" og inndampes til tørrhet under redusert trykk slik at forbindelsen i overskriften oppstår; smp av HCl-salt 314-318 °C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
11 g 2H-[l]benzopyran-4-on oppløses i 33 ml 2,5 M trimetylsilylcyanid (CH2CI2). Etter tilsats av 50 mg Zntø, omrøres blandingen i 12 timer. Deretter tilsettes 30 ml toluen, 115 ml pyridin og 21 ml POCI3og blandingen oppvarmes under tilbakestrømning i 4 timer. Ved avkjøling helles den i 1000 ml 5% HCl og ekstraheres med 4 porsjoner på 100 ml av eter. Ekstraktene tørkes over Na2SO"4, filtreres, konsentreres under redusert trykk og vakuumdestilleres (kolbe-til-kolbe, ovnstemperatur 150"C) slik at det oppstår 4-cyano-2H[l]benzopyran.
Ved 25°C tilsettes 7,45 g 4-cyano-2H-[ 1 ]benzopyran og 5,5 ml dimetylmalonat i 15 ml metanol til en oppløsning av 1,3 g Na i 50 ml metanol. Etter henstand i 30 min. tilsettes 4 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Resten fordeles mellom 30 ml H2O og 100 ml etylacetat. Den organiske fasen tørkes, filtreres og konsentreres under redusert trykk slik at det oppstår en 1:1-blanding av cis- og trans-(±)-dimetyl-2-(3,4-dihydro-4-cyano-2H- [ 1 ] benzopyran-3-yl) -propandioat.
Til en oppløsning av 13,7 g av cis- og trans-dimetyl-2-(3,4-dihydro-4-cyano-2H-[l]benzopyran-3-yl)propandioat i 350 ml metanol inneholdende 30 g finmalt Co(OAc)2tilsettes i løpet av 30 min. 13 g NaBH4. Reaksjonsblandingen konsentreres til 50 ml under redusert trykk og fordeles mellom 500 ml etylacetat og 200 ml 2N HCl. Den organiske fasen vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten tritureres med eter/etylacetat slik at det oppstår (±)-metyl [4R*,4aS*,10bR*]-1,3,4,4a, 5,10b-heksahydro-3-okso-2H-[l]benzopyrano- [4,3-c]pyridin-4-karboksylat.
Til en oppløsning av 0,195 g KCN i 25 ml H2O tilsettes 0,41 g (±)-metyl- [4R*,4aS*, lObR* ] -1,3,4,4a,5,10b -heksahydro-3-ok so-2H- [1 ]benzopyrano-[4,3-c]pyridin-4-karboksylat og blandingen oppvarmes til tilbake-strømning i 3 timer. Etter tilsats av 1,6 ml 2N HCl, fjernes oppløsnings-midlet i vakuum og resten oppvarmes til 180 °C i 10 minutter. Det faste stoffet ekstraheres med 60 ml varm etanol. Konsentrasjon av etanolen på dampbadet til 15 ml gir etter avkjøling og filtrering (±)-[4aR*,10bS*] - l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-3-okso-2H- [1 ] -benzopyrano[4,3-c]pyridin.
Eksempel 6
(±)-[4aR<*>,10bS<*>] -l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2-propyl-2H-[l]-benzopyrano-[4,3-c]pyridin
En oppløsning av 0,235 g (±)- [4aR*,10bS*]-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridin i 5 ml toluen oppvarmes til tilbake-strømning med 200 mg jodpropan og 3 ml mettet NaHCO^-oppløsning i 2 timer. Den organiske fasen separeres, tørkes over Na2SG"4, filtreres, konsentreres i vakuum og flammekromatograferes med C^C^/ammoniakk-mettet metanol (95:5) slik at forbindelsen i overskriften oppstår; smp. for HCl-salt 245-2470 C.
Eksempel 7
(±)-[4aR<*>,10bS<*>]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-10-hydroksy-2-propyl-2H-[l]-benzopyrano [4,3-c] pyridin
Til en oppløsning av 0,48 g difenylfosfin i 4 ml THF under nitrogen ved 0"C, tilsettes 1,38 ml n-butyllitium (2,24 M i heksan). Etter 3 min. tilsettes 0,238 g (±)-[4aR<*>,10bS<*>]-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-l-metoksy-2-propyl-2H-[1]-benzopyrano [4,3-c] pyridin i 1 ml THF. Blandingen oppvarmes til tilbakestrømning i 2,5 timer. Etter avkjøling tilsettes 8 ml 2N HCl og THF avdampes under redusert trykk. Den vandige fasen ekstraheres med to 10 ml porsjoner av eter, gjøres basisk med fast NaHC03og ekstraheres med seks 20 ml porsjoner av CH2CI2. CH2CI2-ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres, konsentreres under redusert trykk og flammekromatograferes med Cl-^C^/ammoniakk-mettet metanol (20:1) slik at forbindelsen i overskriften oppstår; smp. av HCl-saltet 264-265°C, dekomp.
Eksempel 8
Ved fremgangsmåtene beskrevet i de foregående eksemplene fremstilles:
a) (± )- [4R*,4aS*. 10bR*] -7 -bro m-4-mety ltiomety 1-1,3,4,4a,5,10b -heksahydro-9- metoksy- 2-metyl-2H - [1 ] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid,
smp. 279-280 °C, dekomp.
b) (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -7-b rom-4-(n -propyltiometyl) -1,3,4,4a,5,10b-heksahyd ro-9 -metoksy -2-m etyl -2H- [1] - benzopyrano [4,3- c]pyridinhydroklorid, smp. 252-253 °C, dekomp. c) (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>]-7-brom-4-(n-butyltiometyl)-l,3,4,4a,5t10b-heksa-hydr o-9- meto ksy- 2-me tyl - 2H - [ 1 ] -benzopyrano [4, 3-c] pyri dinhydro klorid, smp. 235-236° C. d) (±)-[4R*,4aS*, lObR*]-7-brom-4-metoksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9- metoksy-2-me tyl - 2H - [1 ] -benzopyrano [4,3-c] pyri dinhydro klorid, smp. 281-282°C, dekomp., ved anvendelse av kaliummetoksyd i steden for etanetiol/butyllitium i det siste trinnet av fremgangsmåten ifølge eksempel 4. e) (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -7-brom-4-cyamometyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 315°C, dekomp., ved anvendelse av kaliumcyanid i steden for etanetiol/butyllitium i det siste trinnet av fremgangsmåten ifølge eksempel 4. f) (±) -[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -7-brom -4-ftalimidometyl-l,3,4,4a,5,10b-heksa-hydr o-9- meto ksy- 2-me tyl- 2H - [ 1 ] -benzop yrano [4,3-c] pyri dinhydro klorid, smp. 273-275°C, dekomp., ved anvendelse av kaliumftalimid i steden for etanetiol/butyllitium i det siste trinnet av fremgangsmåten ifølge eksempel 4. g) (±)-[4R*,4aS\ 10bR*]-4-metyltiometyl-l ,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2-propyl-2H- [1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 220-222° C. h) (±)- [4aRM0bS*]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-10-metoksy-2-propyl-2H-[1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 252°C, dekomp.
i) (±)-[4aR*,10bS*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H-[1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 307° C, dekomp.
Eksempel 9
(±)-[4aR*,10bS*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b -heksahydro-9-hydroksy-2-metyl-2H- [1] -benzopyrano[4,3-c]pyridin
En blanding av 0,5 g (±)-[4aR*,10bS*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridin og 5 g pyridinhydroklorid oppvarmes unuei niuugen til 200°C i 20 min. Den avkjølte reaksjonsblandingen oppløses i vann og gjøres basis med 6N NaOH. Den vandige fasen ekstraheres med tre 25 ml porsjoner av CH2CI2, ekstraktene tørkes over Na2SO"4, filtreres, konsentreres under redusert trykk, og flammekromatograferes med metylenklorid/ammoniakk-mettet metanol (10:1) slik at forbindelsen i overskriften oppstår; smp. for HCl-saltet 259-262 -C.
Eksempel 10
a) (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bS<*>] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-benzyloksy-2-metyl-2H- [1] -benzopyrano [4,3-c] pyridin
Til en oppløsning av 0,380 g (±)- [4aR*,10bS*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-hydroksy-2-metyl-2H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridin i 6 ml klorbenzen tilsettes 0,191 ml benzylklorid, 0,290 g benzyltrietylammon-iumklorid og 2 ml 50% NaOH. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 2 timer. Den organaiske fasen separeres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Flammekromatografi med CH2CI2-/ammoniakk-mettet metanol (20:1) gir forbindelsen i overskriften; smp. for HCl-salt 283°C, dekomp.
På tilsvarende måte fremstilles:
b) (± ) - [4 aR\ 10bS *] -1,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro -9- (1 -na ftylmeto ksy)-2-metyl-2H[l] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 196°C, dekomp. c) (±) - [4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9- (1 -fluormetoksy) -2-etyl-2H[1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinfumarat, smp. 202-204°C. d) (± ) - [4aR*. 10bS *] -1,3,4 ,4a, 5,10b-he ksahydro -9- (9-fluorenylo ksy) -2-etyl-2H[l]-benzopyrano[4,3-c]pyridinfumarat, smp. 200-202° C, dekomp. e) bis- [(±)-[4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2,7-dimetyl-2H[1] - benzopyrano[4,3-c]pyridin-9-yloksy] -metandihydroklorid, smp. 218-221 °C,
dekomp., ved anvendelse av dijodmetan som reagens.
f) bis- [(±)- [4aR*,10bS* ] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2H [1] -benzopyrano-
[4,3-c]pyridin-9-yloksy] -metandihydroklorid, smp. 258°C, dekomp., ved anvendelse av dijodmetan. g) bi s- [( ±)- [ 4aR* ,10b S*] - 1,3,4,4a ,5,1 Ob-h eksa hydr o- l-brom -2-m etyl-' 2H[1] -benzopyrano[4,3-c] pyridin-9-yloksy] -metandihydroklorid, smp. 274-276°C, ved anvendelse av dijodmetan som reagens. h) (±)- [4aR<*>,10bS<*>]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-2-metyl-9-isopro-pyloksy-2H [1 ] -benzopyrano[4,3- c]pyridin-9-ylok sy] -pyridinhydroklorid,
smp. 210-215 °C, dekomp.
Eksempel 11
a) (± )- [4aR*. 10bS*] -1,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro -9-(2-fenyletyloksy)-2-metyl-2H [1] -benzopyrano [4,3-c] pyridin
En blanding av 0,2 g (±) - [4aR*,10bS*]-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-hydroksy-2-metyl-2H [1] -benzopyrano [4,3-c] pyridin (smp. av HCl-salt 268-269° C), 0,215 ml 2-fenetylalkohol og 0,3 g dicykloheksylkarbodiimid oppvarmes under nitrogen i 18 timer ved 130° C. Den avkjølte reaksjonsblandingen flammekromatograferes med Cl-^C^/metanol (20:1) slik at forbindelsen i overskriften oppnås; smp. for HCl-salt 204°C.
På tilsvarende måte fremstilles:
b) (±)-[4aR<*>,10bS<*>]-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-[2-(l-naftyl)-etyloksy]-2H[1] -benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 120-125°C, dekomp. c) (±)-[4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9- [2-(2-naftyl)-etyloksy] - 2-metyl-2H [1] -benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 136-140° C.
Eksempel 12
(±)-[4aR*,10bS*]-1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2,7-dimetyl-2H [1] - benzopyrano [4,3-c] pyridin
Til en oppløsning av 1,2 g (±)- [4aR\10bS*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridin i 25 ml tørr THF tilsettes 2,14 ml n-uuiyllilium (1,98 M i heksan). Etter 30 min. tilsettes 0,36 ml CH3I og reaksjonsblandingen oppvarmes til 25 °C og omrøres i 1 time. Vann (50 ml) og etylacetat (100 ml) tilsettes. Den organiske fasen vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO"4, filtreres, konsentreres under redusert trykk, og flammekromatograferes med CH2Cl2/ammoniakk-mettet metanol (20:1) slik at forbindelsen i overskriften oppstår; smp. for HCl-salt 2630 C, dekomp.
Eksempel 13
(±)- [4R*,4aS*. 10bR*] -4 -aminometyl-7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridin
Til en suspensjon av 0,305 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*] -7-brom-l,3,4,4a,5,10b-heksahyd ro-9- metoksy- 2-metyl-4-ftalim idometyl -2H- [l]b enzopyrano[4,3-c]pyridin i 40 ml MeOH, tilsettes 0,102 ml hydrazinhydrat. Blandingen oppvarmes til tilbakestrømning i 12 timer, avkjøles, surgjøres til pH 1 ved 12 N HCl, og konsentreres til et volum på 3 ml under redusert trykk. Resten fordeles mellom 10 ml 2N NaOH og CH2CI2(40 ml). Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres, og inndampes til tørrhet i vakuum slik at man får forbindelsen i overskriften; smp. for HCl-salt 277-279°C, dekomp.
Eksempel 14
(±)- [4R*,4aS*, 10bR*] -4 -benzyloksykarbonylaminometyl-7-brom-l,3,4,4a,-5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridin
Til en omrørt oppløsning a v 0,130 g (±)- [4R*,4aS*,10bR*] -7-brom-4-aminometyl-1,3,4 ,4a, 5,10b-he ksahydro -9-m etok sy-2 -metyl-2H- [1 benzopyrano [4,3-c] pyridin i 2 ml toluen og 0,106 g Na2C03i 0,4 ml H2O tilsettes 0,06 ml benzylkloroformat. Etter omrøring i 5 min., separeres den organiske fasen, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum slik at forbindelsen i overskriften oppnås; smp. for HCl-salt 159-161 °C.
Eksempel 15
Ved fremgangsmåtene beskrevet i det foregående eksemplene fremstilles:
a) (± )- [4aR*, 10bS*] -1,3,4 ,4a, 5,10b-he ksahydro -2-metyl-2H- [1 ]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 293-300°C. b) (±)- [4abS<*>]-1,3,4,4a ,5,10b-heksah<y>dro-8-brom-2-met<y>l-2H-[^benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 282-286 °C. c) (±)- [4aR*,10b<S>*]-1,3,4,4a,5,10b-heksah<y>dro-7-metoksy-2H-[^benzopyrano [4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 284-285° C. d) (±)- [4aRM0bS*]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-10-meetoksy-2H-[ 1 ] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 272-274 °C, dekomp. e) (±)-[4aR*,10bS*]-l ,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro-7-brom-10-metoksy-2-metyl-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 249-251 ° C. f) (±)- [4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-10-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 221-222°C. g) (±) - [4aR*,l ObS*] -1,3,4,4a,5,10b-hek sahydro- 10-metok sy-2,7-d imetyl-2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 212-214°C. h) (±)- [4aR*. 10bS*] -1,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro -9-brom- 10-metok sy-2,7-dimetyl-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 182-183° C,
dekomp.
i) (±)-[4aR*,10bS*]-l ,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro -7-brom-10-metoksy-2-propyl-2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 247-248° C, dekomp.
j) (±)- [4aR*,10bS*] -l,3,4,4a,5,10b-heks ahydro-10-metoksy-2,7-dipropyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 140-141°CX, dekomp.
k) (±)-[4aR*. 10bS*]-l ,3,4 ,4a, 5,10b-he ksahydr o-10-metoksy-7-m etyl-2-propyl-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 220-221 °C, dekomp. 1) (± )- [4aR*. 10bS*] -1,3,4 ,4a, 5,10b- heksahyd ro-7-brom-9-metoksy-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 302-303° C, dekomp.
m) (±)-[4aR*. 10bS*]-l ,3,4,4a ,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 269-270°C, dekomp.
n) (±)-[4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-8-brom-9-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 282-283°C, dekomp.
o) (±)- [4aR*. 10bS*] - 1,3,4,4a ,5,10b-h eksahydro-8-brom -9-hydroksy-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 302° C, dekomp.
P) (± ) - [4 aR*, 10bS *] -1,3,4 ,4a, 5,10b- heksahyd ro-8-bro m-9-meto ksy-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 314° C, dekomp.
q) (±)- [4sR\10bS<*>] -1,3,4 ,4a, 5,10b-he ksahydro-7-b rom-9-metoksy-2-propyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 288°C, dekomp.
r) (± ) - [4 aR*. 10bS *] -1,3,4,4a ,5,10b-h eksahydr o-7,9-di metoksy- 2H- [1] - benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 231 -2330 C.
s) (±)-[4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-9-metoksy-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl] -2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 245-250 °C, dekomp.
t) (±)- [4aR<*>,10bS<*>]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-2-etyl-9-metoksy-2H-[1]benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 293° C, dekomp.
u) (±)- [4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-etyl-9-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp 236-239°C.
v) (± )- [4aR*. 10bS *] -1,3,4,4a, 5,10b-he ksahydro -9-metoksy-7-propyl-2-metyl-2-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 188-190° C.
w) (±)- [4aR^,10bSx] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-9-metoksy-2-allyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 273-274°C, dekomp.
x) (±)-[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -1,3,4,4a,5,10b-heksahyd ro-4-etyltiometyl-9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 192-194 'C.
y) (± )-[4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-metoksy-2-metyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 238°C, dekomp.
z) (±)- [4aR<*>,10bS<*>]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-hydroksy-2-propyl-2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 296-297° C, dekomp.
a') (±)- [4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-8-brom-9-metoksy-4-(hydroksymetyl)-2H-[l]benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 268-270-C.
b') (± )- [4aR<*>, 10bS<*>-1,3 ,4,4a, 5,10b -heksahydro-8-brom -2-metyl -2H-[l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 282-286° C.
c') (±)- [4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9- [2-(2-naftyl)-etoksy] - 2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 178-179° C.
d') (± ) - [4 aR*, 10bS *] -1,3,4,4a,5,10b-hek sahydro- 9- [2-(3' -n-butyl fenyl) - etoksy] -] -2H- [l]benzopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 186-187° C.
e') (±)- [4S<*>,4aS<*>,10bR<*>] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2-metyl-9-metoksy-4-hydroksymetyl-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 307 °C, dekomp.
Eksempel 16
Ved fremgangsmåtene beskrevet i de foregående eksemplene for forbindelsene av formel I hvori X står for oksygen, fremstilles følgende forbindelser av formel I hvori X står for svovel, med utgangspunkt i egnet substituerte 2H- [1]benzotiopyran-4-oner(tiokroman-4-oner): a) (±)- [4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2-metyl-2H-[l]benzotiopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 237-251 0 C, dekomp. b) (±)- [4aR*,10bS*] -1,3 ,4,4a,5,10b-heksahydro-7 -metyl-2H- [l]benzotiopyrano [4,3-c] pyridinhydroklorid, smp. 245-247° C. c) (±)- [4aR*,10bS*] -l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2,7-dimetyl-9-metoksy-2H-[l]benzotiopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 243-245° C. d) (±)-[4R*,4aS*,10bR*] -7-brom-4-(etyltiometyl)-1,3,4a, 5,1 Ob-heksahydro - 9-metoksy-2-metyl-2H- [l]benzotiopyrano[4,3-c]pyridin. e) (±)- [4aR*,10bS*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-2H- [l]benzotiopyrano[4,3-c]pyridinhydroklorid, smp. 252-260° C, dekomp.
Utgangs-2H-[l]benzotiopyran-4-onenene fremstilles som eksemplifisert nedenfor.
Til 71 g Cl2i 1000 ml eddiksyre tilsettes ved 0°C 98 g KSCN. Etter 30 min. tilsettes 75 g m-bromanisol og blandingen omrøres i 12 timer. Den helles deretter i 4000 ml H2O og ekstraheres med to 1000 ml porsjoner av heksan/eter (1:1). De kombinerte ekstraktene vaskes med 1000 ml mettet NaHCO^, 500 ml saltvann, tørkes over Na2SO"4, filtreres, konsentreres under redusert trykk og destilleres slik at det oppstår 2-brom-4-metoksy-benzentiocyanat, kokepunkt (0,1 mm) 140-145° C.
Til en oppløsning av 10,8 g Na i 1200 ml vannfri etanol tilsettes under nitrogen 21 g av tiocyanatet ovenfor i 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og bråkjøles med 29 ml eddiksyre. 600 ml H2O tilsettes og blandingen ekstraheres med fire 150 ml porsjoner av heksan/eter (1:1). De kombinerte ekstraktene vaskes med 500 ml H2O, tørkes over Na2SO"4, filtreres og konsentreres under redusert trykk slik at man før 4-metoksy-2-metylbenzentiol.
En blanding av 16,1 g 4-metoksy-2-metylbenzentiol, 20 g 3-klorpropion-syre og 31,5 g CsF i 200 ml CH3CN oppvarmes til tilbakestrømning i 40 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles i 200 ml IN NaOH, og vaskes med 500 ml eter. Den vandige fasen surgjøres med 12N HCl og ekstraheres med tre 100 ml porsjoner av CH2CI2. De samlede ekstraktene vaskes med 100 ml saiivann, xørkes over Na2S04, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum slik at det oppstår 3-(2-metyl-4-metoksyfenyltio)-propansyre.
En oppløsning av 21,1 g 3-(2-metyl-4-metoksyfenyltio)-propaansyre og 160 g polyfosforester i 150 ml CHCI3oppvarmes til tilbakestrømning i 45 minutter. Til den avkjølte reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml 0,5 N NaOH. Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres med 100 ml CHCI3. De samlede organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres, konsentreres under redusert trykk og flammekromatograferes med etylacetat/heksan (8:92) slik at det oppstår 6-metoksy-8-metyl-2H- [l]benzotiopyran-4-on.
Eksempel 17
(±)-[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>]-7-brom-4-hydroksymetyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2H-[1]benzopyrano- [4,3-c]pyridin (eksempel 2a) fremstilles også ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved reduksjon av (±)-metyl[4R*,4aS*,10bR*] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-9-metoksy-3-okso-2H- [ 1 ] benzopyrano] 4,3-c] pyridin-4-karboksylat.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en suspensjon av 216 aluminiumklorid i 600 ml metylenklorid tilsettes en oppløsning av 203 g 1,4-dimetoksybenzen og 206 g 3-klorpropionyl-klorid i 1,40 1 metylenklorid ved romtemperatur under omrøring. Tilsats-hastigheten reguleres slik at det oppnås en moderat eksoterm tilstand under 35'C. Etter at tilsatsen er avsluttet, omrøres reaksjonsblandingen ved 35°C i 15 minutter og blandingen oppvarmes deretter til tilbake-strømning i 40 timer. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og helles deretter i en kraftig omrørt blanding av saltsyre (36%, 1,0 1) og is (1 kg). Etter at tilsatsen er fullført, separeres lagene og det vandige laget ekstraheres med 250 ml diklormetan. De kombinerte organiske lagene vaskes med 1,0 1 mettet natriumbikarbonatoppløsning og 250 ml vann, tørkes og inndampes slik at det oppnås 3-klor-l-(2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-l-propanon, smp. 81-84°C.
Til en oppløsning 245 g 3-klor-l-(2-hydroksy-5-metoksyfenyl)-l-propanon i3,0 1 metylenklorid iiiaeues en oppløsning av 135 g pyridin i 100 ml metylenklorid i en porsjon. Til denne blandede oppløsningen tilsettes deretter en oppløsning av 228 g brom i 600 ml metylenklorid med en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider 20° c. Omrøring fortsettes i 3 timer ved 10-15°C. Oppløsningen ekstraheres med 1,0 1 vann og lagene separeres. Det vandige laget vaskes med metylenklorid og de organiske lagene samles og vaskes med vann og 1,0 1 saltsyre (2,ON). Oppløsnings - midlet konsentreres i vakuum og 500 ml 2-propanol tilsettes og inndamp-ningen fortsettes. Suspensjonen som oppnås filtreres og produktet vaskes med mer 2-propanol til at det oppnås l-(3-brom-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-3-klor-l-propanon, smp. 100-103°C.
Til en oppløsning av 300 g l-(3-brom-2-hydroksy-5-metoksyfenyl)-3-klor-1-propanon og 119 g natriumkarbonat i vann (1,0 1) og etanol (60 ml) tilsettes en oppløsning av 24,5 g natriumhydroksyd i vann (613 ml) dråpevis i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Etter at tilsatsen er avsluttet omrøres blandingen i ytterligere 20 minutter ved romtemperatur, filtreres og filterkaken vaskes med vann (3 x 500 ml) slik at det etter tørking oppnås 8-brom-2,3-dihydro-6-metoksy-4H-l-benzopyran-4-on, smp. 125-127°C.
Til en oppløsning av 1,10 kg 8-brom-2,3-dihydro-6-metoksy-4H-l-benzopyran-4-on i metylenklorid (4,45 1) tilsettes 35 g vannfritt sinkjodid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, vaskes oppløsningen med vann (5 x 2,0 1), tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum slik at det oppnås 8-brom-2,3-dihydro-6-metoksy-4-(trimetylsilyloksy)-4H-l-benzopyran-4-nitril, smp. 67-70° C.
En oppløsning av dehydrerende reagens fremstilles ved å tilsette 255 g fosforpentoksyd til metansulfonsyre (1,50 1) ved romtemperatur. Blandingen omrøres og oppvarmes til 70 °C inntil oppløsningen er fullført. Til reagensoppløsningen tilsettes 375 g 8-brom-2,3-dihydro-6-metoksy-4-trimetylsilyloksy-4H-l-benzopyran-4-nitril som et fast stoff under omrøring. Etter omrøring i noen minutter, oppnås fullstendig oppløsning og etter ytterligere noen minutter finner igjen utfelling sted. Blandingen omrøres deretter i 1 time og ekstraheres med toluen (4 x 1,0 1). De organiske ekstraktene vaskes med isvann (1,0 1), kaliumhydroksydoppløs-ning (10%), 3 x 1,0 1) og vann (4 x 1,0 1), tørkes over vannfritt mag nesiumsulfat, filtreres og filtratene inndampes i vakuum slik at det oppnås 8-brom-6-metoksy-2H-l-benzopyran-4-nitril, smp. 109-111 "C.
Natriummetall (1,76 g) oppløses i metanol (200 ml) og til denne oppløs-ningen tilsettes 99,2 g dimetylmalonat. Denne oppløsningen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 200 g 8-brom-6-metoksy-2H-l-benzopyran-4-nitril i metanol (1,8 1). Etter at tilsatsen er avsluttet, oppnås fullstendig oppløsning i løpet av noen minutter og deretter finner igjen utfelling sted i løpet av få minutter. Omrøringen fortsettes i 30 minutter og deretter surgjøres blandingen med eddiksyre (40 ml). Produktet filtreres og vaskes med metanol (2 x 100 ml) slik at det oppnås trans-dimetyl- 2-(8-b rom - 4-cyano- 3,4- dihydro- 6-metoksy-2H -1-benzopyran-3-yl)propandioat, smp. 137-138° C.
Til en oppløsning av 5,00 g trans- dimetyl-2-(8-brom-4-cyano-3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopyran-3-yl) -propandioat i tetrahydrofuran (40 ml) tilsettes en oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (0,90 M, 14,0 ml) ved romtemperatur under omrøring. Til denne oppløsningen tilsettes natriumborhydrid (95 mg) som et fast stoff under omrøring. Den resulterende oppløsningen omrøres over natten ved romtemperatur og meta-nolisk hydrogenklorid (4,6 N, 10,0 ml) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i ytterligere 2 timer og pH reguleres til 9 med natrium-metoksydoppløsning (5,0 N). Denne blandingen omrøres ved romtemperatur
i 2 timer og deretter avdampes oppløsningsmidlet i vakuum slik at det oppnås et fast stoff som frigjøres fra salter ved omrøring med vann flere ganger. Suspensjonen filtreres, vaskes med vann og vakuum tørkes slik at det oppnås en l:l-blanding av diastereomerer, smp. 225-230°C, som etter behandling med trietylamin i dimetylsulfoksyd ved 80° C gir (±)-metyl-[4R<*>,4aS<*>,10bR<*>] -1,3,4,4a,5,10b-heksahydro-7-brom-9-metoksy-3-okso-2H-[l]benzopyrano,3-c]pyridin-4-karboksylat.
Eksempel 18
Fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 10 mg av den aktive bestanddelen fra eksempel 4:
Sammensetning:
Fremgangsmåte:
Alle pulverne føres gjennom en sikt med maskevidde 0,6 mm. Deretter blandes medisinstof fet, laktosen, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen suspen-deres i 65 ml vann og suspensjonen tilsettes til den kokende oppløsning-en av polyetylenglykolen i 260 ml vann. Pastaen som dannes tilsettes til pulverne som granuleres, om nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet tørkes over natten ved 35 °C, brytes på en sikt med maskevidde 1,2 mm og komprimeres til tabletter, ved anvendelse av konkave stempler hvor oversiden er delt med en bruddlinje.
Analoge tabletter fremstilles inneholdende 10-200 mg av de andre forbindelsene som er beskrevet ovenfor.
Eksempel 19
Fremstilling av 1000 kapsler som hver inneholder 10 mg av den aktive bestanddelen fra eksempel 4:
Sammensetning:
Fremgangsmåte:
Alle pulverne føres gjennom en sikt med maskevidde 0,6 mm. Deretter plasseres medisinstof fet i en egnet blander og blandes først med magnesiumstearatet, deretter med laktosen og stivelsen inntil blandingen er homogen. Hårde gelatinkapsler nr. 2 fylles med 300 mg av blandingen ved anvendelse av en kapselfyllemaskin.
Analoge kapsler fremstilles inneholdende 10-200 mg av de andre forbindelsene som er beskrevet og angitt i eksemplene.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvori X står for oksygen (0) eller svovel (S); ring A er usubstituert eller substituert med en substituent eller med to eller tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen hydroksy, foretret hydroksy, acyloksy, halogen, lavere alkyl, aryl-lavere alkyl og trifluormetyl; eller ring A er substituert på nabostilte karbonatomer med en lavere alkylendioksy; R står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aroyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl; Rj står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl, aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino)-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, (hydroksy, acyloksy eller foretret hydroksy)-lavere alkyl, eller cyano-lavere alkyl; R2 -Rs står for hydrogen eller lavere alkyl; R0 og R7 står for hydrogen; eller R0 og R7 står for lavere alkyl forutsatt at Ri står for lavere alkyltio-lavere alkyl, aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino)-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, (hydroksy, acyloksy eller foretret hydroksy)-lavere alkyl, eller cyano-lavere alkyl; eller et farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den innbefatter
a) reduksjon av en forbindelse av formelen:
hvori ring A, X, R, Ri, R3 -R7 har betydningene angitt ovenfor;
b) reduksjon av en forbindelse av formelen identisk med formel (I), bortsett fra nærværet av en karbon-til-karbon dobbeltbinding innenfor de to heterocykliske ringene eller nærværet av en karbon-til-nitrogendobbelt-binding (imin eller iminiumbinding);
c) ringslutning av en forbindelse av formelen (IV) eller (IVa)
som i tillegg kan inneholde grupper R2 -R7 som angitt ved formel (I) og hvori ring A, X, R, R1 -R7 har betydningene angitt ovenfor, Y og Y' står for forestret hydroksy;d) reduksjon av en forbindelse av formelen (V) eller (Va)
hvori Z i begge formlene står for okso og X, R og R1 -R3 (formel (V)) eller X, R og R1 -R5 (formel (Va)) har betydningene angitt ovenfor;
e) for å oppnå en forbindelse av formel (I) hvori R5 og R7 er identiske og står for lavere alkyl, kondensasjon av en forbindelse av formel (V) eller (Va) som angitt ovenfor, med en lavere alkyl-organometallisk reagens, og, om nødvendig, reduksjon av ringforbindelseskarbon-til-karbon dobbeltbindingen;
f) for å oppnå en forbindelse av formel (I) hvori R1 -R5 er hydrogen, metning av pyridin- (eller pyridinium, dersom R er forskjellig fra
hydrogen) ringen i en forbindelse av formelen
hvori ring A, X, R5 og R7 har betydningene angitt ovenfor, og D® står for anionet av en organisk eller uorganisk syre;
g) ringslutning av en forbindelse av formelen:
hvori ring A, X, R og R1 -R5 har betydningene angitt ovenfor og W står for forestret hydroksy;
h) for å oppnå en forbindelse av formel (I) hvori R4 og R5 er hydrogen,
ringslutning av en forbindelse av formelen
hvori ring A, X, R, R1 -R4 , R5 og R7 har betydningene angitt ovenfor;i) for å oppnå en forbindelse av formelen (I) hvori R2 og R3 er hydrogen eller en av R og R3 er hydrogen, reduksjon av en forbindelse av formelen:
hvori X, R og R]/ ; og R4 -R7 har betydningene angitt ovenfor eller reduksjon av en forbindelse av formelen
hvori T står for okso når T' står for to hydrogenatomer eller hydrogen og lavere alkyl eller T' står for okso når T står for to hydrogenatomer eller hydrogen og lavere alkyl, og X, R, Rj og R4 -R7 har betydningene angitt ovenfor;
j) for en forbindelse av formel (I) hvori R står for lavere alkyl eller
aryl-lavere alkyl, reduksjon av en forbindelse av formelen
hvori ring A, X og R1 -R7 har betydningene angitt ovenfor; Rg står for hydrogen eller aryl; eller Rg står for lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl med ett karbonatom mindre i lavere alkyldelen enn svarende til lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl representert ved R i formel (I);
k) for å oppnå en forbindelse av formel (I) hvori R4 -R7 er hydrogen, ringslutning av en forbindelse av formelen
hvori ring A, X, R og R1 -R3 har betydningene angitt ovenfor, og V står for forestret hydroksy; eller
1) avledning av en forbindelse av formelen
eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, f.eks. en lavere alkylester, og hvori n er 0 eller 1 til 6, ring A, X, R og R3 til R7 har betydningene angitt ovenfor, ved dekarboksylering og reduksjon, eller ved reduksjon og sidekjedetransformasjon; og alle de nevnte fremgangsmåtene utføres under, om nødvendig, forbigående beskyttelse av eventuelle interfererende reaktive funksjonelle grupper ved alle fremgangsmåtene,og deretter isolering av den resulterende forbindelsen av formel (I); og, om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller, om ønsket, omvandling av en resulterende fri forbindelse til et salt eller et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, separering av en blanding av isomerer eller racemater som er oppnådd i de enkelte isomerene eller racematene, og/eller, om ønsket, oppløsning av et oppnådd racemat i de optiske antipodene.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvori R2 til R7 står for hydrogen, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvori X står for oksygen eller svovel; ring A er usubstituert eller substituert med en substituent eller med to eller tre forskjellige eller like substituenter valgt fra gruppen hydroksy, acyloksy, foretret hydroksy, aryl-lavere alkyl, lavere alkyl og halogen; eller ring A er substituert på nabostilte karbonatomer med lavere alkylendioksy; R står for hydrogen eller lavere alkyl; Ri står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl; R2~ R7 står for hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3, hvori ring A er usubstituert, eller substituert med en substituent eller med to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy og halogen; X står for oksygen eller svovel; R står for hydrogen eller lavere alkyl; Ri står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltiometyl, eller lavere alkoksymetyl; R2 -R7 står for hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3, hvori X står for oksygen eller svovel; ring A er monosubstituert, eller disubstituert med like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen lavere alkoksy ved 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer og halogen; R står for lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; Ri står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, C1 -C4 -alkyltio-metyl eller Ci-C4~ alkoksymetyl; R2- R7 står for hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene iføige krav 1 utføres.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3 av formelen
hvori ring A er disubstituert, fortrinnsvis ved 9- eller 10-posisjonen med alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og, fortrinnsvis ved 7-posisjonen med alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; R' står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer; Ri' står for hydrogen eller Ci -C^alkyltiometyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 6 med en trans-4a,10b-ringsammenkobling, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 6 av formel (II) med en trans-4a,10b-ringsammenkobling hvori ring A er substituert ved 7-posisjonen med alkyl med 1 til 3 karbonatomer, brom eller klor, og substituert ved 9-posisjonen med alkoksy med 1 til 3 karbonatomer; R' står for alkyl med 1 til 3 karbonatomer; Rj' står for hydrogen eller Ci-C3 -alkyl-tiometyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 av formelen
hvori ring A videre kan være substituert med halogen, lavere alkyl eller trifluormetylgruppe; X står for oksygen eller svovel; R står for hydrogen eller lavere alkyl; Ri står for hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl; R2 -R7 står for hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 6 som utgjøres av [4R* ,4aS*,10bR*] -7-brom-4-etyltiometyl-l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2-metyl-2H- [ 1 ] benzopyrano [4,3-c] pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene i krav 1 utføres.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 6 som utgjøres av [4aR*,10bS*] -l,3,4,4a,5,10b-heksahydro-9-metoksy-2,7-dimetyl-2H[l]benzopyrano[4,3-c]-pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at fremgangsmåtetrinnene ifølge krav 1 utføres.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/796,348 US4666916A (en) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO864455D0 NO864455D0 (no) | 1986-11-07 |
NO864455L true NO864455L (no) | 1987-05-11 |
Family
ID=25167984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO864455A NO864455L (no) | 1985-11-08 | 1986-11-07 | Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4666916A (no) |
EP (1) | EP0222703A1 (no) |
JP (1) | JPS62142180A (no) |
KR (1) | KR870004986A (no) |
AU (1) | AU598765B2 (no) |
DD (1) | DD252376A5 (no) |
DK (1) | DK533086A (no) |
FI (1) | FI864548A (no) |
HU (1) | HU196409B (no) |
IL (1) | IL80542A0 (no) |
NO (1) | NO864455L (no) |
NZ (1) | NZ218207A (no) |
PH (1) | PH24030A (no) |
PT (1) | PT83694B (no) |
ZA (1) | ZA868486B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0161218B1 (de) * | 1984-05-10 | 1991-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine |
HU196308B (en) * | 1985-11-12 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component |
US5248677A (en) * | 1990-03-30 | 1993-09-28 | Abbott Laboratories | Biogentic amine uptake inhibitors |
FR2722194B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent |
EP0994104A4 (en) * | 1996-06-27 | 2001-09-12 | Ono Pharmaceutical Co | ARYL SULFIDE, SULFOXIDE AND SULPHONE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT |
US6300514B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-10-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
TW200924752A (en) * | 2007-09-17 | 2009-06-16 | Organon Nv | Tricyclic heterocyclic derivatives |
TW201041851A (en) | 2009-03-10 | 2010-12-01 | Organon Nv | Tricyclic heterocyclic derivatives |
CN108349989B (zh) * | 2015-11-13 | 2021-01-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 吡喃并二吡啶化合物 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3535327A (en) * | 1965-09-27 | 1970-10-20 | Little Inc A | 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-d)pyridines |
GB1143819A (no) * | 1965-09-27 | |||
US3522260A (en) * | 1965-09-27 | 1970-07-28 | Dow Chemical Co | 1,2,3,4 - tetrahydro - 5h - (1)benzopyrano (3,4-d)pyridines and 1,2,3,4,13,14 - hexahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-d)pyridines |
US3632595A (en) * | 1965-09-27 | 1972-01-04 | Harry G Pars | Compound 2 - benzyl - 10-(1-cyclohexyl-ethyl)-5 5-dimethyl - 8 - hydroxy-1 2 b 4-tetrahydro - 5h - (1)-benzopyrand(3 4-d) pyridine |
US3576798A (en) * | 1965-09-27 | 1971-04-27 | Little Inc A | 1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano (3,4-d)pyridines |
US3991194A (en) * | 1971-12-27 | 1976-11-09 | Sharps Associates | Heterocyclic esters of benzopyranopyridines |
US3787424A (en) * | 1972-05-08 | 1974-01-22 | Sharps Ass | Dialkylamino esters of benzopyranopyridines |
US3915996A (en) * | 1972-10-16 | 1975-10-28 | Abbott Lab | Process for making benzopyrans |
US4042694A (en) * | 1972-12-04 | 1977-08-16 | Sharps Associates | Novel heterocyclic esters of benzopyranopyridines |
US4081449A (en) * | 1973-04-05 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines |
US4025630A (en) * | 1973-09-19 | 1977-05-24 | Abbott Laboratories | Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication |
US3962448A (en) * | 1974-03-11 | 1976-06-08 | Smithkline Corporation | 8-Alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5H[1]benzopyranopyridine derivatives having polyphagic activity |
US3896137A (en) * | 1974-03-11 | 1975-07-22 | Smithkline Corp | 8-alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5h(1)benzopyranopyridine derivatives and uses thereof |
JPS5392798A (en) * | 1977-01-21 | 1978-08-15 | Abbott Lab | 2*88substituted 100hydroxyy5*55 dimethyll1*2*3*44tetrahydroo5hh *1*benzopyrano*4*33c*pyridines |
US4137232A (en) * | 1978-04-19 | 1979-01-30 | Abbott Laboratories | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H -[1]benzopyrano[4,3-c]pyridine |
US4292316A (en) * | 1978-10-02 | 1981-09-29 | Abbott Laboratories | Antiglaucoma agents |
US4305938A (en) * | 1980-06-09 | 1981-12-15 | Abbott Laboratories | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use |
EP0161218B1 (de) * | 1984-05-10 | 1991-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine |
-
1985
- 1985-11-08 US US06/796,348 patent/US4666916A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-31 EP EP86810496A patent/EP0222703A1/de not_active Withdrawn
- 1986-11-06 HU HU864631A patent/HU196409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 AU AU64950/86A patent/AU598765B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-07 FI FI864548A patent/FI864548A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 IL IL80542A patent/IL80542A0/xx unknown
- 1986-11-07 DD DD86296073A patent/DD252376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 DK DK533086A patent/DK533086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-07 PH PH34451A patent/PH24030A/en unknown
- 1986-11-07 ZA ZA868486A patent/ZA868486B/xx unknown
- 1986-11-07 PT PT83694A patent/PT83694B/pt unknown
- 1986-11-07 NO NO864455A patent/NO864455L/no unknown
- 1986-11-07 NZ NZ218207A patent/NZ218207A/xx unknown
- 1986-11-08 JP JP61264915A patent/JPS62142180A/ja active Pending
- 1986-11-08 KR KR860009425A patent/KR870004986A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA868486B (en) | 1987-06-24 |
PT83694B (en) | 1988-12-16 |
NO864455D0 (no) | 1986-11-07 |
EP0222703A1 (de) | 1987-05-20 |
HUT43610A (en) | 1987-11-30 |
DK533086A (da) | 1987-05-09 |
US4666916A (en) | 1987-05-19 |
NZ218207A (en) | 1990-03-27 |
FI864548A0 (fi) | 1986-11-07 |
IL80542A0 (en) | 1987-02-27 |
JPS62142180A (ja) | 1987-06-25 |
AU598765B2 (en) | 1990-07-05 |
DK533086D0 (da) | 1986-11-07 |
HU196409B (en) | 1988-11-28 |
DD252376A5 (de) | 1987-12-16 |
AU6495086A (en) | 1987-05-14 |
FI864548A (fi) | 1987-05-09 |
PT83694A (en) | 1986-12-01 |
PH24030A (en) | 1990-02-09 |
KR870004986A (ko) | 1987-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU700071B2 (en) | Novel pyridine compounds, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
Catalano et al. | Synthesis of a novel tricyclic 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-1, 10-phenanthroline ring system and CXCR4 antagonists with potent activity against HIV-1 | |
JPH0739346B2 (ja) | 抗ヒスタミン/抗アレルギー剤 | |
JP2006508114A5 (no) | ||
MXPA02000978A (es) | Antagonistas del receptor de quimioquina y metodosde uso de los mismos. | |
AU1940900A (en) | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators | |
WO1999037651A1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
CA1298582C (en) | Benzo-(pyrano and thiopyrano)-¬3,4-b|pyridine compounds | |
Haas et al. | The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone | |
NO864455L (no) | Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner. | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
JPS6259273A (ja) | 3−アミノ−ジヒドロ−〔1〕−ベンゾピラン類及びベンゾチオピラン類 | |
CA2316388C (en) | Tetrahydrobenzindole derivative | |
EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA98001179A (en) | Isoquinolinas fused, novedosas as ligandos del receptor de dopam | |
EP0313288B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
US4814450A (en) | Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives | |
AU7860998A (en) | New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0168350B1 (en) | Certain ring-fused pyrazolo [3,4-d]-pyridin-3-one derivatives | |
US3629265A (en) | 7-halo-4-isoquinolones | |
US4647566A (en) | Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety | |
Suzuki et al. | Synthesis and evaluation of novel 2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide derivatives as potent and selective serotonin 5-HT4 receptor agonists | |
US4721787A (en) | Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines | |
US4740512A (en) | Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives |