ES2613403T3

ES2613403T3 - Proceso de preparación de análogos de la morfina mediante N-desmetilación/funcionalización catalizada por metal y transferencia de grupo intramolecular

Info

Publication number: ES2613403T3
Application number: ES12782542.0T
Authority: ES
Inventors: Tomas Hudlicky; Ales Machara
Original assignee: Brock University
Current assignee: Brock University
Priority date: 2011-05-06
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2017-05-24
Anticipated expiration: 2032-05-04
Also published as: ZA201309209B; US20150094471A1; US9533993B2; EP2705040A4; JP6121988B2; AU2012253188A1; AU2012253188B2; EP2705040A1; US8946214B2; US20150336971A1; US20120283444A1; CA2833282A1; CN103619847A; US9108967B2; WO2012151669A1; EP2705040B1; CA2833282C; BR112013028467A2; KR20140047609A; JP2014514339A

Abstract

Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX con un catalizador metálico en presencia de un oxidante en condiciones para proporcionar un compuesto de Fórmula VI: **Fórmula** en la que X se selecciona de C(O)R2, S(O)R2, SO2R2, P(O)R2R2', P(O)(OR2)R2' y P(O)(OR2)(OR2'); R2 y R2' se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, cicloalqueniloC3-10, alquiloC1-10, alqueniloC2-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los últimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-10; ---- representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no estén adyacentes entre sí; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-10ariloC6-10, alquilenoC1-10cicloalquiloC3-10 y PG, en la que PG se selecciona de t-Boc, Ac, Ts, Ms, éteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil éter, metoximetil éter, pivaloílo, p-metoxibencil éter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil éteres, carbobenciloxi y benzoílo; excepto cuando - -O representa >=O, entonces R4 no está presente; en la que en los compuestos de Fórmulas VI y IX, uno o más hidrógenos disponibles en R2, R2', R3 y R4 está/están opcionalmente sustituidos con F y/o uno o más de los átomos disponibles en R2, R2', R3 y R4 está/están opcionalmente sustituidos con un marcador isotópico.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

DESCRIPCION

Proceso de preparacion de analogos de la morfina mediante N-desmetilacion/funcionalizacion catalizada por metal y transferencia de grupo intramolecular

Campo de la invencion

La presente solicitud se refiere a una secuencia de N-desmetilacion/funcionalizacion/reduccion eficiente para alcaloides de morfina hidroxilados C-14, tales como oximorfona, en particular para la preparacion de diversos analogos de la morfina, tales como naltrexona, naloxona y nalbufona.

Antecedentes de la solicitud

La sfntesis de todos los agentes analgesicos derivados de opiaceos, asf como de los diversos antagonistas o agonistas mixtos actualmente utilizados en medicina tienen su origen en alcaloides de origen natural aislados a partir del latex del opio. Los mas utilizados son la morfina y sus congeneres codefna, tebafna y oripavina, que se muestran en el Esquema 1.

imagen1

Sustancias farmaceuticas semisinteticas

Alcaloides opiaceos naturales

naltrexona, R = naloxona, R = alilo nalbufona, R =

oxidocona, R = Me oximorfona, R = H

morfina, R = H codefna, R = Me

Esquema 1

Hay dos grandes desaffos en la fabricacion a gran escala de los agentes farmaceuticos utilizados de forma ubicua como la oxicodona, oximorfona, naltrexona, naloxona, y nalbufona, tambien mostrados en el Esquema 1.

El primero de los dos desaffos, la introduccion del hidroxilo C-14 representa una etapa importante en la fabricacion de todos estos compuestos. Sin embargo, este problema ha sido resuelto adecuadamente por varios protocolos de oxidacion y la tebafna y la oripavina se prestan como materiales de partida especialmente convenientes para los analogos hidroxilados C-14. Por lo tanto no se esperarfa que pudiera incorporarse una gran mejora en el proceso de fabricacion, salvo por metodos completamente nuevos que implican la activacion C-H o la catalisis biologica. El segundo reto, y mucho mas diffcil, reside en el intercambio formal del grupo W-metilo de los opiaceos naturales para la funcionalidad W-ciclopropilmetilo, W-alilo o W-ciclobutilmetilo encontrada en la naltrexona, naloxona y nalbufona, respectivamente.

Los protocolos de N-desmetilacion anteriormente descritos incluyen la reaccion de von Braun que emplea bromuro de cianogenoi, reactivos de ^ cloroformiato", metodos fotoqufmicosiii, desmetilacion de N-oxidosiv, asf como metodos microbianosv y enzimaticosvi. Las aminas secundarias se convierten despues en los productos correspondientes por alquilacion. La N-desmetilacion/acilacion de hidrocodona y alcaloides tropano tambien se llevo a cabo a traves de catalizadores de paladio que proporcionaron N-acetilhidrocodona y otros derivados de acilovii.

Sumario de la solicitud

Como parece probable que la sfntesis de oximorfona a partir de oripavina o tebafna procede de manera eficiente a escala industrial, la presente solicitud se refiere a la conversion eficiente de alcaloides hidroxi morfona C-14, tales como la oximorfona, a diversos analogos de la morfina, tales como naltrexona, naloxona y nalbuphone, de una manera directa. Por ejemplo, la oximorfona se transformo en tres etapas qufmicas y un 75 % de rendimiento global de naltrexona. Las caracterfsticas de este proceso implican la transferencia del acilo intramolecular del hidroxilo C- 14 al atomo de nitrogeno tras la N-desmetilacion catalizada por metal. En una realizacion del proceso, la ciclopropilcarboxamida puede a continuacion reducirse, junto con los grupos protectores de ester en C-3 y C-6.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

En consecuencia, la presente solicitud proporciona un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IX con un catalizador metalico en presencia de un oxidante en condiciones para proporcionar un compuesto de Formula VI:

imagen2

en la que

X se selecciona de C(O)R2, S(O)R2, SO2R2, P(O)R2R2', P(O)(OR2)R2' y P(O)(OR2)(OR2');

R2 y R2 se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-i0, heterocicloalquiloC3-i0, cicloalqueniloC3-i0, alquiloCi-10, alqueniloC2-i0, ariloC6-i0 y heteroariloC5-i0, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloCi-4, OalquiloCi-4, halo, CN, NO2, ariloC6-i0 y OariloC6-i0;

— representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no esten adyacentes entre si; y R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloCi-i0, ariloC6-i0, cicloalquiloC3-i0, alquilenoCi-i0ariloC6-i0, alquilenoCi-i0cicloalquiloC3-i0 y PG, en la que PG se selecciona de t-Boc, Ac, Ts, Ms, eteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil eter, metoximetil eter, pivaloflo, p- metoxibencil eter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil eteres, carbobenciloxi y benzoflo; excepto cuando - -O representa =O, entonces R4 no esta presente;

en la que en los compuestos de las Formulas VI y IX, uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.

En una realizacion, el compuesto de Formula VI se selecciona de un compuesto de Formula VI(a), VI(b) y VI(c):

imagen3

en la que

R2 y R2 se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-i0, heterocicloalquiloC3-i0, cicloalqueniloC3-i0, alquiloCi-i0, alqueniloC2-i0, ariloC6-i0 y heteroariloC5-i0, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloCi-4, OalquiloCi-4, halo, CN, NO2, ariloC6-i0 y OariloC6-i0;

— representa un enlace sencillo o doble;

R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloCi-i0, ariloC6-i0, cicloalquiloC3-i0, alquilenoCi-i0ariloC6-i0, alquilenoCi-i0cicloalquiloC3-i0 y PG y uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R2 R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.

Los compuestos de Formula VI son intermedios utiles en la preparacion de los alcaloides de la morfina. Por ejemplo, en una realizacion, el grupo X puede ser eliminado selectivamente, a traves de hidrolisis acida o basica, a partir de N-i7, para proporcionar la correspondiente amina secundaria de Formula X:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen4

en la que

— representa un enlace sencillo o doble; siempre que dos dobles enlaces no sean adyacentes entre si;

R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoCi-i0ariloC6-i0, alquilenoCi-i0cicloalquiloC3-i0 y PG, excepto cuando — O representa =O, entonces R4 no esta presente; y uno o mas hidrogenos disponibles en R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico. La amina secundaria N-17 puede entonces ser selectivamente alquilada con cualquier numero de reactivos alquilantes para proporcionar una variedad de sustituyentes en esta posicion. El proceso es particularmente util para explorar la relacion estructura-actividad de los diferentes grupos en esta localizacion. En una realizacion, la amina secundaria N-17 del compuesto de Formula X se alquila selectivamente con un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo.

En otra realizacion, los compuestos de Formula VI(a), VI(b) o VI(c) en la que X es “-C(O)R2” se pueden reducir, para proporcionar el compuesto correspondiente de Formula XI(a), XI(b) o XI(c), respectivamente:

imagen5

en la que

R2 se selecciona de cicloalquiloC3-i0, heterocicloalquiloC3-i0, alquiloCi-10, ariloC6-i0 y heteroariloC5-i0, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloCi-4, OalquiloCi-4, halo, CN, NO2, ariloC6-i0 y OariloC6-i0;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquiloCi-10, ariloC6-i0, cicloalquiloC3-i0, alquilenoC1.10ariloC6.10, alquilenoC1.10cicloalquiloC3.10 y PG y uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R3 and R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico,

en la que cuando PG es un grupo protector que se elimina con el agente reductor, R3 y R4 son H y el compuesto de Formula XI(c) se convierte en la forma cetona.

Otras caracterfsticas y ventajas de la presente solicitud se haran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.

Descripcion detallada de la solicitud

1. Definiciones

A menos que se indique lo contrario, las definiciones y realizaciones descritas en esta y otras secciones se pretende que sean aplicables a todas las realizaciones y aspectos de la solicitud descritos en la presente memoria para los que son adecuados como serfa entendido por una persona experta en la tecnica.

Tal como se usa en esta solicitud, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referencias plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por ejemplo, una realizacion que incluye "un agente reductor" debe entenderse de presentar ciertos aspectos con un agente reductor, o dos o mas compuestos adicionales.

En realizaciones que comprenden un componente “adicional” o “segundo” componente, tales como un agente reductor adicional o segundo, el segundo componente como se usa en la presente memoria es qufmicamente diferente de los otros componentes o del primer componente. Un “tercer” componente es diferente de los otros primero y segundo componentes, y otros componentes enumerados o “adicionales” son igualmente diferentes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El termino “adecuado” como se usa en la presente memoria significa que la seleccion del compuesto o condiciones particulares dependerfa de la manipulacion sintetica especffica a realizar y de la identidad de la molecula(s) a ser transformadas, pero la seleccion estarfa bien dentro de la habilidad de una persona entrenada en la tecnica. Todas las etapas del proceso/metodo descritas en la presente memoria se han de realizar en condiciones suficientes para proporcionar el producto mostrado. Un experto en la tecnica entendera que todas las condiciones de reaccion, incluyendo, por ejemplo, disolvente de reaccion, tiempo de reaccion, temperatura de reaccion, presion de reaccion, relacion de reactante y si o no la reaccion debe llevarse a cabo en una atmosfera anhidra o inerte, pueden variarse para optimizar el rendimiento del producto deseado y esta dentro de su habilidad para hacerlo.

En realizaciones de la solicitud, los compuestos descritos en la presente memoria tienen al menos un centro asimetrico. Cuando los compuestos poseen mas de un centro asimetrico, pueden existir como diastereomeros. Es de entenderse que todos estos isomeros y mezclas de los mismos en cualquier proporcion estan abarcados dentro del alcance de la presente solicitud. Es de entenderse ademas que mientras que la estereoqufmica de los compuestos puede ser como se muestra en cualquier compuesto dado enumerado en el presente documento, tales compuestos pueden contener tambien ciertas cantidades (por ejemplo, menos de 20 %, adecuadamente menos de 10 %, mas adecuadamente menos de 5 %) de los compuestos de la solicitud que tiene la estereoqufmica alternativa.

En la comprension del alcance de la presente divulgacion, el termino “que comprende” y sus derivados, como se usa en la presente memoria, estan destinados a ser terminos abiertos que especifican la presencia de las caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, numeros enteros, y/o etapas mencionados, pero no excluyen la presencia de otras caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, numeros enteros y/o etapas no mencionados. Lo anterior tambien se aplica a las palabras que tienen significados similares tales como las expresiones, “que incluye”, “que tiene” y sus derivados. La expresion “que consiste en” y sus derivados, tal como se usa en la presente memoria, se pretende que sean terminos cerrados que especifican la presencia de las caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, enteros y/o etapas mencionados, pero excluyen la presencia de otras caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, numeros enteros y/o etapas no mencionados. La expresion “que consiste esencialmente en”, como se usa en la presente memoria, se pretende que especifique la presencia de las caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, numeros enteros, y/o etapas mencionados, asf como aquellos que no afectan materialmente a la(s) caracterfstica(s) basica(s) y novedosa(s) de caracterfsticas, elementos, componentes, grupos, numeros enteros, y/o etapas.

Los terminos de grado tales como “sustancialmente”, “sobre” y “aproximadamente” tal como se usa en la presente memoria significa una cantidad razonable de desviacion del termino modificado de tal manera que el resultado final no cambia significativamente. Estos terminos de grado deben ser interpretados como que incluyen una desviacion de al menos ± 5 % del termino modificado si esta desviacion no niega el significado de la palabra que modifica.

El termino “alquilo” como se usa en la presente memoria, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, significa grupos alquilo saturados de cadena lineal o ramificada. El termino alquiloCi-6 significa un grupo alquilo que tiene 1,

2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos alquilo, uno o mas, incluyendo todos, de los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H y, por lo tanto incluyen, por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

El termino “alquileno” como se usa en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, significa un grupo alquilo que es bivalente; es decir, que esta sustituido en dos extremos con otro grupo. El termino alquilenoC1- 10 significa un grupo alquileno que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos alquileno, uno o mas, incluyendo todos, los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H.

El termino “alquenilo” como se usa en la presente memoria, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, significa grupos alquenilo insaturados de cadena lineal o ramificada. El termino alqueniloC2-6 significa un grupo alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y al menos un doble enlace. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos alquenilo, uno o mas, incluyendo todos, los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H y, por lo tanto incluyen, por ejemplo trifluoroetenilo, pentafluoropropenilo y similares.

El termino “cicloalquilo” como se usa en la presente memoria, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, significa grupos alquilo cfclicos, saturados. El termino cicloalquiloC3-10 significa un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos cicloalquilo, uno o mas, incluyendo todos, de los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H.

El termino “cicloalquenilo”, como se usa en la presente memoria, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, significa grupos alquilo cfclicos, insaturados. El termino cicloalqueniloC3-10 significa un grupo cicloalquenilo que tiene

3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono y al menos un doble enlace. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos cicloalquenilo, uno o mas, incluyendo todos, los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El termino “heterocicloalquilo” como se usa en la presente memoria, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, significa grupos alquilo dclicos, saturados que contienen al menos un heteroatomo, tal como N, O, y/o S. El termino heterocicloalquiloC3-i0 significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono, en el que al menos uno de los atomos de carbono ha sido reemplazado con un heteroatomo, tal como N, O y/o S. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos heterocicloalquilo, uno o mas, incluyendo todos, de los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H.

El termino “arilo” tal como se usa en la presente memoria se refiere a grupos dclicos que contienen al menos un anillo aromatico. En una realizacion de la solicitud, el grupo arilo contiene 6, 9 o 10 atomos, tales como fenilo, naftilo o indanilo. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos arilo, uno o mas, incluyendo todos, de los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H y, por lo tanto, incluyen por ejemplo, pentafluorofenilo y similares.

El termino “heteroarilo” tal como se usa en la presente memoria se refiere a grupos dclicos que contienen al menos un anillo aromatico y al menos un heteroatomo, tal como N, O y/o S. El termino heteroariloC5-10 significa un grupo arilo que tiene 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos, en los que al menos un atomo es un heteroatomo, tal como N, O y/o S. Es una realizacion de la solicitud que, en los grupos heteroarilo, uno o mas, incluyendo todos, de los atomos de hidrogeno esten opcionalmente sustituidos con F o 2H y, por lo tanto, incluyen por ejemplo, tetrafluoropiridilo y similares.

El termino “agente reductor”, como se usa en la presente memoria significa cualquier compuesto o combinacion de compuestos que reduce un grupo funcional deseado. Un agente reductor se traduce en la adicion total de electrones, o en el caso de la qmmica organica, atomos de hidrogeno al grupo funcional.

El termino “oxidante” tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un reactivo que proporciona una especie de oxfgeno para la participacion en las reacciones catalizadas por metales de la presente solicitud. En una realizacion, la fuente de oxfgeno es gas O2, aire o un peroxido organico o inorganico (es decir, un compuesto que comprende una funcionalidad “O-O”).

El termino “disponible” como en “atomos de hidrogeno disponibles” o “atomos disponibles” se refiere a atomos que senan conocidos por un experto en la tecnica que son capaces de sustitucion por un atomo de fluor (en el caso de atomos de hidrogeno) o marcadores isotopicos (en el caso de todos los atomos) utilizando metodos conocidos en la tecnica.

La expresion “disolvente inerte” como se usa en la presente memoria significa un disolvente que no interfiere con o de otro modo inhibe una reaccion. En consecuencia, la identidad del disolvente inerte puede variar dependiendo de la reaccion que se realiza. La seleccion del disolvente inerte esta dentro de la experiencia de una persona en la tecnica. Ejemplos de disolventes inertes incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, eter etflico, acetato de etilo, dimetil formamida (DMF), acetonitrilo, alquiloC^OH (por ejemplo, metanol, etanol, n- propanol, 2-propanol, n-butanol, butan-2-ol y 2-metil-1-propanol), carbonato de dietilo, hexano y dimetilsulfoxido (DMSO). Otros ejemplos, pueden incluir soluciones acuosas, tales como agua y acidos y bases diluidos y lfquidos ionicos, siempre que dichos disolventes no interfieran con la reaccion.

El termino “disolvente” incluye tanto un unico disolvente como una mezcla que comprende dos o mas disolventes.

El termino “halo” tal como se usa en la presente memoria se refiere a un atomo de halogeno e incluye F, Cl, Br y I. t-Boc como se usa en la presente memoria se refiere al grupo f-butoxicarbonilo.

Ac como se usa en la presente memoria se refiere al grupo acetilo.

Ts (tosilo) como se usa en la presente memoria se refiere al grupo p-toluenosulfonilo Ms como se usa en la presente memoria se refiere al grupo metanosulfonilo.

TBDMS como se usa en la presente memoria se refiere al grupo f-butildimetilsililo.

TBDPS como se usa en la presente memoria se refiere al grupo f-butildifenilsililo.

TMS como se usa en la presente memoria se refiere al grupo trimetilsililo.

Tf como se usa en la presente memoria se refiere al grupo trifluorometanosulfonilo.

Ns como se usa en la presente memoria se refiere al grupo naftalen sulfonilo.

Bn como se usa en la presente memoria se refiere al grupo bencilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Fmoc como se usa en la presente memoria se refiere al grupo fluorenilmetoxicarbonilo.

La expresion “grupo saliente” o “LG” (por sus siglas en ingles) como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo que es facilmente desplazable por un nucleofilo, por ejemplo, en condiciones de reaccion de sustitucion nucleofila. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halo, Ms, Ts, Ns, Tf, aciloCi-6 y similares.

Las expresiones “grupo de proteccion” o “grupo protector” o “PG” (por sus siglas en ingles) o similares como se usan en la presente memoria se refieren a un resto qufmico que protege o enmascara una porcion reactiva de una molecula para evitar reacciones secundarias en aquellas partes reactivas de la molecula, manipulando o haciendo reaccionar una parte diferente de la molecula. Una vez completada la manipulacion o la reaccion, el grupo protector se elimina en condiciones que no degradan ni descomponen las porciones restantes de la molecula. La seleccion de un grupo protector adecuado se puede hacer por una persona experta en la tecnica. Muchos grupos protectores convencionales son conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describe en “Protective Groups in Organic Chemistry” McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999 y en Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas). Ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, t- Boc, Ac, Ts, Ms, eteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil eter, metoximetil eter, pivaloflo, p-metoxibencil eter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil eteres, carbobenciloxi, benzoflo y similares.

La expresion “procede en una medida suficiente” como se usa en la presente memoria con referencia a las reacciones o etapas de proceso divulgadas en la presente memoria significa que las reacciones o etapas del proceso proceden en tal grado que la conversion del material de partida o sustrato en producto se maximiza. La conversion puede ser maximizada cuando mas de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 % del material de partida o el sustrato se convierte en producto.

II. Metodos de la solicitud

Un material de partida util para el proceso de la invencion es oximorfona que esta facilmente disponible, por ejemplo, a partir de oripavina o tebafna a escala industrialviii. Los compuestos de formula R-CO-Lg y R=C=O estan disponibles comercialmente o se pueden preparar usando metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los anhfdridos de acido carboxflico se pueden preparar por reaccion del acido carboxflico, el cloruro de acilo correspondiente y una base, tal como trietilamina, en un sistema disolvente no polar. El hidrocloruro de base precipitado se puede filtrar y, despues de la concentracion del filtrado, el producto se destila a presion reducida o se purifica mediante otros metodos conocidos. Este proceso es adecuado para la preparacion de multigramo.

Como un ejemplo representativo del proceso de la presente solicitud, se llevo a cabo una ruta conveniente para la naltrexona a partir de la oximorfona en el que esta implicada la transferencia de acilo intramolecular durante la desmetilacion. Asf, la oximorfona se peracilo o bien con anhfdrido de acido ciclopropilcarboxflico, o con el correspondiente cloruro de acilo, que es mucho menos caro y se convirtio en el producto completamente acilado. La exposicion de este material a condiciones de N-desmetilacion libres de anhfdrido proporciono un excelente rendimiento de la /V-acil amida, se aislo como una mezcla de N-acil diastereoisomeros, cuya reduccion con Vitride™ (hidruro de bis(2-metoxietoxi))aluminio de sodio dio naltrexona con un rendimiento del 93 %. El protocolo de N- desmetilacion/acilacion se sometio a una investigacion mas detallada. Las reacciones se llevaron a cabo en ausencia de anhfdrido de acido ciclopropilcarboxflico adicional teniendo la ventaja de la transferencia de acilo intramolecular a partir del ester C-14 vecino. Se obtuvo un rendimiento del 92 % de la V-acil amida cuando se usaba Pd(C) en dioxano en presencia de aire a 100 °C. En la mezcla DMF-agua (5:1) y Pd (OAC)2 como catalizador el rendimiento de la N-acil amida fue del 95 % despues de 23 horas a 100 °C. Se obtuvo un rendimiento algo mas bajo (85 %, con recuperacion de 7-8 % del material de partida) cuando se empleo Pd(C) en la mezcla de DMF-agua. La reduccion total de la N-acil amida a naltrexona con Vitride™ merece un comentario. En primer lugar, Vitride™ es un agente reductor muy adecuado y de bajo costo, cuya utilizacion en escalas industriales es optima en comparacion con otros agentes reductores menos seguros, tales como hidruro de litio y aluminio. En segundo lugar, la reduccion es extremadamente rapida, probablemente en parte debido a la asistencia anquimerica del hidroxilo C-14 y la liberacion del reactivo mediante quelacion.

La transformacion en tres etapas de oximorfona en naltrexona procedio con un rendimiento global de ~ 75 % y es probable que se pueda optimizar aun mas, posiblemente, incluso reducirse a un proceso de una sola fase sin aislamiento ni purificacion.

El proceso de la presente solicitud podra ampliarse a otros analogos de la hidroxi morfina C-14 y la transferencia intramolecular de otros grupos funcionales.

En la presente invencion, el compuesto de Formula VI:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen6

en la que

X se selecciona de C(O)R2, S(O)R2, SO2R2, P(O)R2R2', P(O)(OR2)R2' y P(O)(OR2)(OR2);

R2 y R2 se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, cicloalqueniloC3-i0, alquiloCi-10, alqueniloC2-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-10;

— representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no sean adyacentes entre si; y R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-10ariloC6-10, alquilenoC1-10cicloalquiloC3-10 y PG, excepto cuando — O representa =O, entonces R4 no esta presente; se puede preparar mediante un proceso que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de Formula VII con un compuesto de Formula VIII(a) o VIII(b) en condiciones para proporcionar un compuesto de Formula IX:

imagen7

en la que LG1 es un grupo saliente,

X se selecciona de C(O)R2, S(O)R2, SO2R2, P(O)R2R2', P(O)(OR2)R2' and P(O)(OR2)(OR2');

R2 y R2 se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, cicloalqueniloC3- 10, alquiloC1-10, alqueniloC2-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-10;

— representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no sean adyacentes entre si; y R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1- 10ariloC6-10, alquilenoC1-10cicloalquiloC3-10 y PG, excepto cuando — O representa =O, entonces R4 no esta presente y

b) hacer reaccionar el compuesto de Formula IX con un catalizador metalico en presencia de un oxidante en condiciones para proporcionar el compuesto de Formula VI, en el que en los compuestos de las Formulas VI, VII, VIII y IX, uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.

En una realizacion de la aplicacion, R2 y R2' se seleccionan independientemente de C3-6cicloalquilo, C1-6alquilo y fenilo. En otra realizacion, R2 y R2' se seleccionan independientemente entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y fenilo. En otra realizacion, R2 y R2' se seleccionan independientemente de ciclopropilo y ciclobutilo.

En una realizacion de la solicitud, LG1 es cualquier grupo saliente adecuado. En una realizacion adicional, LG1 tambien activa electrofflicamente el grupo adyacente para la reaccion con un nucleofilo. En una realizacion adicional, LG1 es Cl, Br, CN, CCl3, imidazol, pentafluorofenilo, acilo, O-X, Ts, Ns, Ms, o cualquier grupo de activacion, por ejemplo los grupos activantes utilizados en la sfntesis de peptidos. En una realizacion especffica, LG es Cl o O-X.

Es una forma de realizacion que X sea C(O)R2.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

En una realizacion, R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquiloCi_6, fenilo, naftilo, cicloalquiloC3_6, alquilenoCi-6ariloC6-i0, alquilenoC1-6cicloalquiloC3-6 y PG, excepto cuando — O representa =O, entonces R4 no esta presente. En una realizacion, PG es un grupo que es compatible con las condiciones de reaccion de modo que no se elimina ni altera durante la preparacion de los compuestos de Formula VI, pero se puede retirar de los compuestos de Formula VI cuando finaliza el proceso. Ejemplos de PG adecuados, incluyen, pero no se limitan a acilo, alcoxicarbonilo, Bn, metoximetilo (MOM), alquilcarbonatos y arilcarbonatos.

imagen8

en la que

— representa un enlace sencillo o doble;

R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloCi-10, ariloC6-i0, cicloalquiloC3-i0, alquilenoCi-i0ariloC6-i0, alquilenoCi-i0cicloalquiloC3-i0 y PG y uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R2^,i R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.

En otra realizacion, el compuesto de Formula VI es un compuesto de Formula VI(a) o VI(b) en la que representa un enlace sencillo.

En una realizacion de la solicitud, las condiciones para proporcionar un compuesto de Formula IX comprenden combinar el compuesto de Formula VII con el compuesto de Formula VIII(a) o VIII(b) en presencia de una base no nucleofila en un disolvente inerte y a temperaturas para la reaccion del compuesto de Formula VII con el compuesto de Formula VIII(a) o VIII(b) para proporcionar el compuesto de Formula IX. Ejemplos de temperaturas de reaccion no limitativas son de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 400 °C, aproximadamente 30 °C a aproximadamente 200 °C o aproximadamente 50 °C a aproximadamente 110 °C. Ejemplos de tiempos de reaccion no limitativos son de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 48 horas, o aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, aminas organicas, tales como trietilamina, piridina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y bases inorganicas, tales como hidroxidos, carbonatos y carbonato de hidrogeno en condiciones de transferencia de fase (es decir, la reaccion de Schotten-Baumann).

La conversion del compuesto de Formula IX en el compuesto de Formula VI implica una desmetilacion catalizada por metales del nitrogeno de la posicion 17, seguido de una migracion intramolecular del grupo “-X” del oxfgeno en C-14 al nitrogeno de la posicion 17. De manera significativa, esta transformacion se produce en ausencia de la adicion de reactivos, tales como R2C(O)-O-C(O)-R2, R2-S(O)-O-S(O)-R2, R2-SO2-O-SO2-R2, Cl-P(O)R2R2', Cl- P(O)(OR2)R2 and Cl-P(O)(OR2)(OR2). De acuerdo con ello, en una realizacion, se hace reaccionar el compuesto de Formula IX con reactivos que consisten esencialmente en, o consisten en, un catalizador metalico y un oxidante.

El catalizador metalico es cualquier catalizador metalico adecuado. En una realizacion, el catalizador es un catalizador de metal de transicion. Ejemplos de complejos/compuestos que se pueden usar como catalizador incluyen, pero no se limitan a, catalizadores que comprenden paladio, platino (por ejemplo, PtCh y K2PtCD, rutenio (por ejemplo, Ru/C, RuC^x-hO, RuCh(PPh3)3, RuO2 y perrutentatos de tetrapropilamonio), hierro (por ejemplo, FeCl2, FeSO4 y carbonilos de hierro como Fe2(CO)g), tungsteno (por ejemplo, Na2WO4), vanadio (por ejemplo, VO(acac)2), complejos de iridio, cobre, oro y plata. En una realizacion, el catalizador es un catalizador de Pd(0) o Pd(II), por ejemplo, pero sin limitarse a catalizadores Pd(OAc)2, Pd(acac)2, Negro de Pd o paladio-perovskitas o Pd(0) o Pd (II) en cualquier tipo de soporte solido (por ejemplo, carbon de lena, sulfatos, carbonatos, oxido de aluminio) o en forma encapsulada.

En otra realizacion, el catalizador se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en moles a aproximadamente 20 % en moles, aproximadamente 1 % en moles a aproximadamente 15 % en moles o aproximadamente 5 % en moles a aproximadamente 10 % en moles.

g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

La conversion del compuesto de Formula IX en el compuesto de Formula VI se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un oxidante, ya sea mediante el uso de gas O2 anadido o de oxidante, o llevando simplemente a cabo la reaccion en una atmosfera de aire. Ejemplos de oxidantes adecuados, incluyen, pero no se limitan a los peroxidos organicos e inorganicos, tales como t-butilhidroperoxido, cumenhidroperoxido, dibutilperoxido, laurilperoxido, peroxido de hidrogeno, perboratos y K2S2O8.

La conversion del compuesto de Formula IX en el compuesto de Formula VI tambien se lleva a cabo adecuadamente en soluciones acuosas o en un disolvente inerte o una mezcla de disolventes, tales como, pero sin limitarse a, dioxano, tolueno o benceno, DMF, alquilCi-6OH, acetonitrilo, carbonato de dietilo, lfquidos ionicos, agua, acido acuoso diluido y base acuosa diluida y a temperaturas y tiempo suficientes para la conversion para proceder en la medida suficiente. En una realizacion adicional, el disolvente o mezcla de disolventes consiste en, consiste esencialmente en o comprende un alcoholCi-4, en particular metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, butan-2-ol o 2-metil-1-propanol. Los ejemplos no limitantes de temperaturas adecuadas son de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 400 °C, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 200 °C o aproximadamente 75 °C a aproximadamente 125 °C. Ejemplos de tiempos de reaccion no limitativos son de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 64 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, o aproximadamente 5 horas a aproximadamente 30 horas. En una realizacion adicional de la solicitud, la conversion del compuesto de Formula IX en el compuesto de Formula VI se lleva a cabo en presencia de un co-catalizador. Ejemplos de co-catalizadores incluyen, pero no se limitan a, sales de cobre tales como acetato de cobre y cloruro de cobre, y todos los metales oxofilos y sus complejos, tales como sales de cerio.

Los compuestos de Formula VI son intermedios utiles en la preparacion de los alcaloides de la morfina. Por ejemplo, en una realizacion, el grupo “-X” puede ser eliminado selectivamente, a traves de hidrolisis acida o base, a partir de N-17, para proporcionar la correspondiente amina secundaria de Formula X:

imagen9

en la que

— representa un enlace sencillo o doble; siempre que dos dobles enlaces no sean adyacentes entre si; y R~y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-10arilo C6-10, alquilenoC1.10ciclolquiloC3.10 y PG, excepto cuando — O representa =O, entonces R4 no esta presente; y uno o mas hidrogenos disponibles en R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico. La amina secundaria N- 17 puede entonces ser selectivamente alquilada con cualquier numero de reactivos alquilantes para proporcionar una variedad de sustituyentes en esta posicion. El proceso es particularmente util para explorar la relacion estructura-actividad de los diferentes grupos en este lugar. En una realizacion, la amina secundaria N-17 del compuesto de Formula X se alquila selectivamente con un ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo.

En otra realizacion, los compuestos de Formula VI(a), VI(b) o VI(c) en la que X es “-C(O)R2” pueden reducirse para proporcionar el compuesto correspondiente de Formula XI(a), XI(b) o XI(c), respectivamente:

imagen10

en la que

R2 se selecciona de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, alquiloC1-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1_4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-10;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-10ariloC6-10, alquilenoC1-10cicloalquiloC3-10 y PG y uno o mas hidrogenos disponibles en R2 R3 i and R4i esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R3 and R4 esta/estan

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico,

En otra realizacion de la presente solicitud, cuando uno o ambos de R3 y R4 son PG, los procesos de la presente solicitud incluyen, ademas, la eliminacion de los grupos protectores para proporcionar los compuestos “-OH” libres.

Los procesos de la presente solicitud se pueden realizar usando procesos continuos o discontinuos. Para las preparaciones a escala comercial son adecuados los procesos continuos. Metodos de procesos qufmicos que realizan en modos continuos o discontinuos son conocidos en la tecnica. Cuando se utilizan procesos continuos, la temperatura y/o presion de reaccion pueden ser mas altas que las usadas en procesos discontinuos.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente solicitud:

Ejemplos

Ejemplo 1:3,14-Diacetiloximorfona

imagen11

Una suspension de oximorfona (3,20 g; 10,63 mmol), anhfdrido acetico (8,68 g; 85,04 mmol) y tolueno (30 ml) se puso en un bano de aceite precalentado a 80 °C. Despues de 15 minutos de agitacion, todo el solido se disolvio y la solucion de color amarillo palido se agito a 80 °C durante 1 h, despues de lo cual se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de anhfdrido se elimino por destilacion azeotropica con tolueno y la mezcla se concentro hasta una suspension espesa, que se disolvio en diclorometano. Esta solucion se lavo con solucion sat. de NaHCO3 (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cristalizacion en EtOH (12 ml) y MeOH (3 ml) proporciono 3,48 g de producto. Las aguas madre se concentraron y se cromatografiaron (eluyente EtOAc + MeOH 10 %). La cristalizacion del material recogido proporciono 0,27 g adicionales de producto para el rendimiento global del 91 % del compuesto del tftulo.

pf 218-220 °C (EtOH); Rf 0,53 (acetato de etilo + metanol 20 %); [a]22D = -180,00 (c =1,0, CHCl3); IR (CHCl3) v 3027, 2936, 2805, 1761, 1728, 1626, 1446, 1370, 1216, 1156 cm-1; RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,22 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=18,8 Hz, 1 H), 2,82 (ddd, J=14,3, 5,0, 2,6 Hz, 1 H), 2,63 (ddd, J=14,7, 14,7, 5,4 Hz, 1 H), 2,56-2,46 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (m, 1 H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (m, 1 H), 1,64 (ddd, J=14,2, 14,2, 3,8 Hz, 1 H), 1,55 (m, 1 H); RMN de 13C (150 MHz, CDCl3) 6 206,51, 170,22, 168,45, 147,65, 132,53, 131,30, 129,02, 123,14, 119,55, 90,23, 82,15, 57,62, 50,32, 45,42, 42,68, 35,52, 30,07, 26,78, 22,60, 22,24, 20,83; MS (+FAB) m/z (%): 43 (52), 326 (100), 343 (72), 386 (65); HRMS calc para C21H23NO6+ 386,1598, hallado 386,15627.

Ejemplo 2:3,17-diacetil-noroximorfona

imagen12

Una mezcla de 3,14-diacetiloximorfona (Ejemplo 1, 1,0 g; 2,594 mmol), Pd (OAc)2 (0,011 g; 0,052 mmol) y dioxano (10 ml) se agito a 80 °C en atmosfera de oxfgeno durante dos dfas. Cuando el analisis por TLC mostro que el material de partida habfa desaparecido, la mezcla se concentro hasta dar un aceite espeso y se cargo en una columna de cromatograffa. La cromatograffa (eluyente EtOAc + MeOH al 10 %) proporciono 0,89 g (92 %) de un solido blanco como una mezcla 1:4 del compuesto del tftulo; pf> 235 °C (EtOH); Rf 0,32 (acetato de etilo + metanol 10 %; IR (CHCla) v 3364, 3025, 3009, 2957, 2933, 1762, 1728, 1622, 1443, 1370, 1156, 1036 cm-1;

Isomero principal: RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) 6 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 5,10 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,66 (dd, J=14,0, 4,8 Hz, 1 H), 3,15-3,04 (m, 3H), 2,88 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 2,63 (ddd,

5

10

15

20

25

J=12,6, 12,6, 5,2 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (m, 1 H), 1,70 (ddd, J=14,0, 14,0, 3,4 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 1H); RMN de 13C (150 MHz, CDCI3) 6 207,27, 171,15, 168,53, 147,94, 132,92, 129,52, 129,37, 123,52, 119,89, 90,19, 70,48, 53,32, 50,35, 39,98, 35,71, 31,79, 31,73, 28,84, 22,18, 20,83;

Isomero menor: RMN de 1H (600 MHz, CDCla) 6 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,48 (dd, J=14,3, 4,9 Hz, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,11 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,20 (dd, J=18,6, 5,9 Hz, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,01 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 2,55 (ddd, J=13,6, 13,6, 4,2 Hz, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 1 H), 1,711,66 (m, 2H); RMN de 13C (150 MHz, CDCla) 6 206,93, 170,89, 168,40, 147,94, 133,06, 129,27, 128,67, 123,71, 119,82, 90,12, 70,83, 59,68, 50,35, 39,98, 34,42, 32,42, 31,13, 28,84, 22,32, 20,82;

MS (+EI) m/z (%): 43 (63), 84 (100), 244 (1 3), 287 (4), 311 (4), 329 (34), 371 (7); HRMS calc, para C20H21NO6 371,1369, hallado 371,13633.

CITAS COMPLETAS DE LOS DOCUMENTOS CITADOS EN LA SOLICITUD ' Von Braun, J. Chem. Ber. 1980, 33, 1438.

11 Cooley, J.H.; Evain, E.J. Synthesis 1989, 1; Olofson, R.A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081. iN Ripper, J.A., et al. Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 443-445.

iv (a) Kok, G. et al. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 283; (b) Dong, Z. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 9881; (c) Smith, C. et al. PCT Patent Application Publication No. WO 2005/028483.

v (a) Madyashtha, K.M. et al. Proc. Indian Acad. Sci. 1984, 106, 1203; (b) Madyastha, K.M. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 911.

vi Chaudhary, V. et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74, 1179.

vii (a) Carroll, R.J. et al. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2984; (b) Carroll, R.J. et al. U.S. Patent Application Publication No. US 2009/0005565.

viii References for the formation of oxymorphone from oripavine: Dung et al. US 7,851,482; Huang, US 20080125592, US 20100274019, US 20110009634; Wang et al. US 20100113787. References for the formation of oxymorphone from thebaine via 14-hydroxycodeinone: Weiss et al. J. Org. Chem. 1957, 22, 1505-8.

ix (a) Pillai, O.; Hamad, M.O.; Crooks, P.A.; Stinchcomb, A.L. Pharm. Res., 2004, 21, 1146; (b) Hamad, M.O.; Kiptoo, P.K.; Stinchcomb, A.L.; Crooks, P.A.; Bioord. Med. Chem. 2006, 14, 7051.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IX con un catalizador metalico en presencia de un oxidante en condiciones para proporcionar un compuesto de Formula VI:

imagen1

en la que

X se selecciona de C(O)R2, S(O)R2, SO2R2, P(O)R2R2', P(O)(OR2)R2' y P(O)(OR2)(OR2');

R2 y R2 se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, cicloalqueniloC3-i0, alquiloCi-10, alqueniloC2-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-10;

— representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no esten adyacentes entre si; y R3" y R4 se seleccionan independientemente de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-10ariloC6-10, alquilenoC1-10cicloalquiloC3-10 y PG, en la que PG se selecciona de t-Boc, Ac, Ts, Ms, eteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil eter, metoximetil eter, pivaloflo, p- metoxibencil eter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil eteres, carbobenciloxi y benzoflo;

excepto cuando —O representa =O, entonces R4 no esta presente;

en la que en los compuestos de Formulas VI y IX, uno o mas hidrogenos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los atomos disponibles en R2, R2, R3 y R4 esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el catalizador metalico es un catalizador de Pd(0) o Pd(II).
3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el catalizador metalico es Pd(OAc)2.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el oxidante es O2.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de Formula

IX es

imagen2

y el compuesto de Formula VI es

imagen3
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende obtener el compuesto de Formula IX por reaccion de un compuesto de Formula VII con un compuesto de Formula VIII(a) o VIII(b) en condiciones de proporcionar un compuesto de Formula IX

5

10

15

20

25

30

35

imagen4

en la que LG1 es un grupo saliente;

Xa se selecciona de C(O)R2a, S(O)R2a, SO2R2a, P(O)R2aR2a', P(O)(OR2a)R2a' y P(O)(OR2a)(OR2a');

R2a y R2a se seleccionan independientemente de cicloalquiloC3-10, heterocicloalquiloC3-10, cicloalqueniloC3-io, alquiloCi-10, alqueniloC2-10, ariloC6-10 y heteroariloC5-10, estando cada uno de los ultimos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4, OalquiloC1-4, halo, CN, NO2, ariloC6-10 y OariloC6-1o;

— representa un enlace sencillo o doble, siempre que dos dobles enlaces no esten adyacentes entre si; y R35 se selecciona de hidrogeno, alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-1oariloC6-1o, alquilenoC1- 1ocicloalquiloC3-1o y PG, en la que Pg se selecciona de t-Boc, Ac, Ts, Ms, eteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil eter, metoximetil eter, pivaloflo, p- metoxibencil eter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil eteres, carbobenciloxi y benzoflo; y

R4a se selecciona de alquiloC1-10, ariloC6-10, cicloalquiloC3-10, alquilenoC1-1oariloC6-1o, alquilenoC1- 1ocicloalquiloC3-1o y PG, en la que PG se selecciona de t-Boc, Ac, Ts, Ms, eteres de sililo tales como TMS, TBDMS, TBDPS, Tf, Ns, Bn, Fmoc, dimetoxitritilo, metoxietoximetil eter, metoximetil eter, pivaloflo, p- metoxibencil eter, tetrahidropiranilo, tritilo, etoxietil eteres, carbobenciloxi y benzoflo; excepto cuando - -O representa =O, entonces R4 no esta presente; en la que en los compuestos de Formulas VII y VIII, uno o mas hidrogenos disponibles en R2a, R2a, R3a y R4a esta/estan opcionalmente sustituidos con F y/o uno o mas de los

2a 2a' 3a 4a

atomos disponibles en R , R , R y R esta/estan opcionalmente sustituidos con un marcador isotopico.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el compuesto de Formula VII es

imagen5

y el compuesto de Formula IX es

imagen6
8. Un proceso que comprende:

(a) preparar un compuesto de Formula (VI) mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y

(b) hacer reaccionar ademas el compuesto de Formula (VI) asf obtenido para obtener un analogo de la morfina seleccionado de naltrexona, naloxona y nalbufona.