CN101955484A - 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 - Google Patents
一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供提供了一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，将蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2，化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3，化合物3，以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4，化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和碱在50℃～100℃反应得到化合物5，化合物5和三溴化硼在有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6，纳洛酮或纳曲酮。
Description
技术领域
本发明涉及医药类化学技术领域，具体的说就是纳洛酮或纳曲酮的一种新的合成路线。
背景技术
纳洛酮主要成分及其化学名称为：17-烯丙基-4，5a-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物
分子式：C19H21NO4
分子量：327.37
目前由羟可酮至纳洛酮的合成方法，在北京军事医学科学院报道，其合成方法如下图：
该工艺的不足为该工艺在化合物生成化合物1的时候，反应条件不容易控制，容易发生副反应，反应的收率不高；
该工艺在从羟可酮到纳洛酮的生产过程中，总收率在40％左右，而且在以前的生产工艺中大量的使用了氯仿、二氯乙烷等毒性很大的溶剂，对合成工作人员的伤害较大，容易对环境造成污染。
发明内容
本发明的目的就是要针对以上现状的不足和缺点，提供一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法。
本发明提供了一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法初始原料为蒂巴因，
该方法包括以下步骤：
化合物1——化合物2：
将化合物1蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
化合物2——化合物3：
化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3；
化合物3------化合物4
化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
化合物4------化合物5
化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和至少一种第一碱在50℃～100℃反应得到化合物5；
以氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯及其混合物为烷化试剂得到产物为3-甲基纳洛酮，以氯甲基环丙烷、溴甲基环丙烷、碘甲基环丙烷及其混合物为烷化试剂得到产物为3-甲基纳曲酮；
化合物5------化合物6：
化合物5和三溴化硼在至少一种有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6，纳洛酮或纳曲酮。
本发明的有益效果：
①.该发明反应过程中的反应速度大大提高，并且没有副反应发生，收率明显上升。
②.该发明的工艺中，将这些毒性很大的溶剂全部使用其他毒性较小的试剂代替，使对环境的污染降低到最小。
具体实施方式
实施例1：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸33g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.2g，收率：81.0％；
将化合物28.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.8g，收率：94.7％；
将化合物38.8g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至75℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流30h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.7g，收率：90.1％；
将化合物47.7g加入反应瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯5.4g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率96％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：55.9％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.7％
实施例2：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温25℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温3h后，将体系氮气置换5次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.4g，收率：82.9％；
将化合物28.4g加入反应瓶中，加入乙酸酐84ml，升温至60℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.9g，收率：93.5％；
将化合物38.9g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.8g，收率：90％；
将化合物47.8g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.7g，加入溴丙烯6.1g，升温至50℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率96％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入二氯甲烷336ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼24.4g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.6g，收率：56.2％
计算收益率：(4.6÷327)÷(10÷311)×100％＝43.7％
实施例3：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温7h后，将体系氮气置换3次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.0g，收率：79.0％；
将化合物28.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至80℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.7g，收率：96％；
将化合物38.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯87ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：90.1％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钾1.48g，加入碘丙烯8.3g，升温至90℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.9g，收率97％；
将化合物58.9g加入反应瓶中，加入氯仿440ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼28.5g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯仿相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：52.7％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.8％
实施例4：
将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸37g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.8g，收率：86.9％；
将化合物28.8g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：92.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：95.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至100℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率97.8％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：53.4％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例5：
将蒂巴因10g溶于127ml甲酸中，保温38℃，滴加间氯过氧化苯甲酸36g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温34℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐104ml，升温至75℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.6g，收率：97％；
将化合物39.6g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯124ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1.1g，加毕升温至75℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：91.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸氢钾1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率97.8％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入氯仿400ml，恒温至15℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率：(4.4÷327)÷(10÷311)×100％＝41.8％
实施例6：
将蒂巴因10g溶于116ml甲酸中，保温30℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换5次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温37℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.8％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至90℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.8g，收率：94.7％；
将化合物38.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：96.8％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至60℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.0g，收率99.5％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：56.1％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例7：
将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸31g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温20℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至100℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：91.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.83g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钾1.5g，加入氯丙烯3.3g，升温至85℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.1g，收率97.9％；
将化合物58.1g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼24.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：55.4％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例8：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至65℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.7g，收率：93％；
将化合物39.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.8g，收率：92.5％；
将化合物47.8g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钠1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.6g，收率97.3％；
将化合物58.6g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.7g，收率：57.0％
计算收益率：(4.7÷327)÷(10÷311)×100％＝44.7％
实施例9：
将蒂巴因10g溶于120ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至85℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：92.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯98ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.5g，收率：94.6％；
将化合物47.5g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯9.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率98.8％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：55.9％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.8％
实施例10：
将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸39g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至90℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.0g，收率：91.3％；
将化合物39.0g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：93.6％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.8g，收率97％；
将化合物57.8g加入反应瓶中，加入甲苯390ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.9g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：56.2％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例11：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水20g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至75℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.1g，收率：92.3％；
将化合物39.1g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯118ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.0g，收率：91.2％；
将化合物47.0g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.54g，加入溴丙烯6.1g，升温至90℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.8g，收率98.4％；
将化合物57.8g加入反应瓶中，加入二氯甲烷那380ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：57.5％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例12：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.9％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至80℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：91.2％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至95℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物46.9g，收率：88％；
将化合物46.9g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钾1.38g，加入碘丙烯8.4g，升温至65℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.4g，收率94.7％；
将化合物57.4g加入反应瓶中，加入氯苯370ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼22.7g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：59.2％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例13：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温40℃，滴加双氧水25g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温39℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：93％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至75℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：88.9％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.5g，收率93.2％；
将化合物57.5g加入反应瓶中，加入甲苯350ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：59.8％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例14：
将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水26g，保温3h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：90.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸氢钾1.5g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率99％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.8g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率：(4.4÷327)÷(10÷311)×100％＝41.8％
实施例15：
将蒂巴因10g溶于105ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水40g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.1g，收率：89.8％；
将化合物29.1g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至85℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：94.4％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯111ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：91.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.0g，收率98％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：56.1％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例16：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水20g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：90.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯115ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至90℃回流反应40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：90.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯甲基环丙烷6.1g，升温至90℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.0g，收率94.2％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入甲苯330ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.4g，收率：57.3％
计算收益率：(4.4÷341)÷(10÷311)×100％＝40.1％
实施例17：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水40g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：90.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯110ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.0g，收率：90.2％；
将化合物47.0g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.4g，加入溴甲基环丙烷6.1g，升温至90℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.2g，收率99％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷340ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼26g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：57.1％
计算收益率：(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41.0％
实施例18：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水25g，保温4h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至100℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：91.2％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯120ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至95℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：91.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸氢钾1.5g，加入碘甲基环丙烷8.4g，升温至80℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.4g，收率98.9％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入氯仿370ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯仿相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：55.8％
计算收益率(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41.0％：
实施例19：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温27℃，滴加双氧水35g，保温3h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐89ml，升温至80℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：91.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯115ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至80℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入二氯甲烷150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入溴甲基环丙烷6.1g，升温至85℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.2g，收率95.2％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.2g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率(4.4÷341)÷(10÷311)×100％＝40.1％：
实施例20：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水25g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应11h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至85℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：90.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯112ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至77℃回流反应38h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：93.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入碘甲基环丙烷9.2g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.7g，收率99.7％；
将化合物58.7g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼27g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：53.8％
计算收益率(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41％：
以上所述的仅是本发明的优选实例，应当指出对于本领域的普通技术人员来说，在本实用新型所提供的技术启示下，作为本领域的公知常识，还可以做出其它等同变型和改进，也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，初始原料为蒂巴因，特征在于：
该方法包括以下步骤：
a)将化合物1蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
b)化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3；
c)化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
d)化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和至少一种第一碱在50℃～100℃反应得到化合物5；
e)化合物5和三溴化硼在至少一种有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6。
2.根据权利要求1所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：
a)将1份化合物1蒂巴因溶于1～1.3体积甲酸中，均匀搅拌滴加2～4份氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入0.05～0.0.07份金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
b)1份化合物2和1～1.2体积乙酸酐加热升温至60～100℃，反应1～2小时后，得到化合物3；
c)以惰性气体为保护气1份化合物3中加入1～1.3体积甲苯，加1.5～2份氯甲酸-1-氯乙脂，加入0.09～0.12份的碳酸氢钾，加毕升温至75～100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入1～1.3体积的10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
d)1份化合物4与0.45～1.24份烷化试剂溶于1.9～2.17体积有机溶剂I中和0.2～0.22份第一碱在50℃～100℃回流2～4小时反应得到化合物5；
e)1份化合物5和2.9～3.2份三溴化硼在4～5体积有机溶剂II中在10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6。
3.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤a中所述氧化剂为间氯过氧化苯甲酸或双氧水
所述惰性气体为氮气
所述金属骨架催化剂为雷尼镍或者钯碳。
4.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤c中所述惰性气体为氮气。
5.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤d中所述烷化试剂为氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯、氯甲基环丙烷、溴甲基环丙烷、碘甲基环丙烷及其混合物；
所述有机溶剂I为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷及其混合物；
所述第一碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
6.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤e中三溴化硼为搅拌滴加；
所述有机溶剂II为二氯甲烷、氯仿、甲苯和氯苯。
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