CN110615795A - 一种吗啡碱粗品的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：⑴在氮气保护下，向纯化水中依次加入L（+）‑酒石酸、亚硫酸氢钠、吗啡碱粗品，搅拌反应，得到第一处理液；⑵第一处理液经调酸、搅拌结晶、降温、再搅拌结晶、冷过滤分别得到结晶固体物质和第二处理液；⑶结晶固体物质中依次加入纯化水、亚硫酸氢钠、正丁醇，并调酸碱度，经过滤、干燥分别得到产品和第三处理液；⑷将第二处理液调酸碱度后过滤得到固体物质和第四处理液；⑸将第四处理液经两次调节酸度后过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液；⑹将第五处理液与第三处理液合并进行残余吗啡的回收。本发明成本低、收率高，可工业化规模生产，所得到的吗啡碱含量可以达到94%～95%、收率达到90%。

Description

一种吗啡碱粗品的纯化方法

技术领域

本发明涉及植物提取物的分离纯化领域，尤其涉及一种吗啡碱粗品的纯化方法。

背景技术

吗啡（Morphine，MOP）是鸦片类毒品的重要组成部分，1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来，其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于心肌梗死引起的心绞痛，还可作为镇痛、镇咳和止泻剂。

纯态吗啡为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质，在空气中长期暴露会发生缓慢氧化。在水中微溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。市售产品一般含一分子结晶水，熔点（mp）254~256℃，难溶于水。

吗啡属于两性生物碱，通常情况下，吗啡既可以在酸性条件下溶解，也可以溶于碱性溶液。吗啡在酸性条件下相对稳定，在碱性条件下会产生伪吗啡等杂质。在酒石酸水溶液中，不同酸度下，吗啡表现为不同的特征：酸度在弱酸性时，水中的溶解度非常大，在2.5~3.5时，几乎不溶解。

文献显示，目前已知的分离方法主要包括以下几种：

⑴由John Matchett等报道的文章Device for Continuous Liquid-LiquidExtraction: Adaptation for the Determination of Morphine中公布了一种从阿片中获得粗吗啡的方法，除了使用大量的酸碱外，还使用了苯做为溶剂。该方法虽然可以获得含量在70%以上的吗啡，但操作繁琐，收率不高，同时苯对环境和人员具有巨大的危害，完全无法适应现在安全、和谐的工业要求。

⑵在美国专利US2715627中，作者披露了一种使用氯仿、硫酸、水、异丙醇、异丁醇或正丁醇从阿片中提取吗啡的纯化方法，该方法获得的吗啡含量为62%。不过相对于该专利中所使用的大量溶剂，其所得产物含量过低，在生产中无法直接获得合格产品，所以意义不大。

⑶Junming MA在US6054584中报道了另外一种纯化方法，首先采用碱性的醇溶液从阿片中提吗啡，调酸后浓缩，浓缩物溶于碱，加入乙酸钠做为缓冲剂，使用甲苯萃取除杂，碱溶液调酸析晶获得吗啡，该方法得到的吗啡含量为84-86%，收率86-88%，该方法含量、收率虽然有所提高，但获得的吗啡仍旧无法满足市场需求，且在操作过程中在碱环境下时间过长，容易引起吗啡的破坏，随着生产规模的放大，收率逐渐下降。

⑷艾林等人在CN1597039A中公布了一种使用阳离子交换树脂提取分离吗啡的方法，其使用水或含醇的水溶液对PCS或者阿片进行提取、过滤，上阳离子交换树脂，经水洗后，再用碱液或含碱的醇溶液洗脱，洗脱液浓缩后调节pH=8.5~9.5，然后结晶得吗啡碱，该方法较上述几个方法收率均高不少，该方法所生产的吗啡碱含量最高可到91%，含量可达94%，但该方法的缺点也极为明显，首先按照该方法获得的提取液在树脂吸附的环节极容易堵柱，其次，吗啡的解析效率低，往往需要巨大的碱液量才可以解析完全，最后浓缩过程吗啡有明显的破坏，所以在小批量生产中虽然可以得到较高的收率和含量，但在生产中却很难应用。

⑸李蓉、朴美善在CN101491588A中公开了一种使用阳离子交换树脂获得罂粟总碱的方法，但该方法并未提及如何将各生物碱分离开来，所以参考意义不大。

⑹李显林等人在CN107304213A中公布了一种利用高压色谱柱分离吗啡的方法，该方法包括向罂粟提取物中加入极性溶剂萃取后过滤，滤液经填料为键合固定相的球形硅胶色谱柱分离，分别洗脱获得各种生物碱。该方法无论在收率和含量上都较其他文献大幅度提高，其中吗啡收率最高可达97.6%，含量可达98.87%，但该方法较为明显的缺点，一是其使用的高压制备分离设备固定投资巨大，对于大型生产型企业来说，无形抬高了固定费用，不利于企业参与市场竞争。

因此，亟需一种成本低、收率高，可工业化规模生产的粗吗啡的纯化方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高，可工业化规模生产的吗啡碱粗品的纯化方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向纯化水中依次加入L（+）-酒石酸、亚硫酸氢钠、吗啡碱含量在47%~91.34%的吗啡碱粗品，搅拌加热至50℃~60℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，得到第一处理液；所述纯化水的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的4.5~5.5倍；所述L（+）-酒石酸的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.28~0.33倍；所述亚硫酸氢钠的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.019~0.021倍；

⑵常温下向所述第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶10~12h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液；

⑶向所述结晶固体物质中依次加入纯化水、亚硫酸氢钠、正丁醇，并用氢氧化钠溶液或氨水调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液；所述吗啡碱经干燥得到产品；所述纯化水的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的4.5~5.5倍；所述亚硫酸氢钠的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.019~0.021倍；所述正丁醇的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.28~0.33倍；

⑷将所述第二处理液用氢氧化钠溶液或氨水调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质和第四处理液；

⑸将所述第四处理液用盐酸或乙酸调节酸度至4.0~6.5，再采用氢氧化钠溶液或氨水调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液；

⑹将所述第五处理液与所述第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

所述步骤⑶~⑸中氢氧化钠溶液的质量浓度为10%~40%。

所述步骤⑶~⑸中氨水的质量浓度为10%~37%。

所述步骤⑶中干燥温度为105℃。

所述步骤⑸中盐酸或乙酸的质量浓度均为8~12%。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明直接以吗啡碱粗品为原料，通过成L（+）酒石酸吗啡一盐（一个酒石酸和一个吗啡分子结合），溶解于水中，除去酸不溶性杂质，然后利用L（+）酒石酸吗啡二盐（一个酒石酸和两个吗啡分子结合），成结晶状态，除去水溶性杂质，从而获得吗啡碱的高纯度产品。

2、本发明不但避免了高温、强碱性环境等吗啡降解的不利条件，而且可以有效防止吗啡的降解产物产生，进而达到提高纯度和脱色的效果。

⑴本发明干燥温度为105℃、溶解的温度为60℃，有效避免出现150℃以上的高温，从而减少了温度对工艺产品的影响。

⑵本发明在碱调过程中，最高的碱度为pH=9，未达到pH=11的界限，避免了强碱性的破坏。

⑶本发明避免空气中氧气的氧化：通过氮气保护，有效降低了空气中氧气的氧化作用。

⑷至于光照对吗啡碱的降解，在生产和试验中，均可以通过遮光来解决。

⑸本发明采用8~12%盐酸或乙酸调节酸度，减少了操作环境中刺激性气味的挥发。

3、本发明工艺简单、操作简便，条件温和，且固定投资少，容易实现大批量生产。

本发明整个过程包括溶解、过滤、结晶、过滤、溶解、碱调、过滤、干燥等过程，条件均比较温和，不会用到特殊的设备。整个操作过程均为常规操作，无特殊操作过程。

4、本发明使用的溶剂较少，而且溶剂为低毒或无毒。而现有技术则采用苯或甲苯（一类或二类试剂）。

5、采用本发明方法，所得到的吗啡碱含量可以达到94%～95%、收率达到90%。

具体实施方式

实施例1 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向55mL纯化水中依次加入3.10g L（+）-酒石酸、0.21g亚硫酸氢钠、吗啡碱含量在47.0%的吗啡碱粗品21.21g，搅拌加热至50℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸2.96g，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶10h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入45ml纯化水、0.20g亚硫酸氢钠、3ml正丁醇，并用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品8.91g（吗啡碱含量为98.76%，总杂为0.98%、可待因含量的0.31%、水分为1.2%、杂质伪吗啡含量为0.01%、杂质东罂粟碱含量为0.02%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.08%、其他最大单杂0.09%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用10%盐酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

实施例2 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向500ml纯化水中依次加入30.2g L（+）-酒石酸、2.0g亚硫酸氢钠、吗啡碱含量在47.0%的吗啡碱粗品212.0g，搅拌加热至50℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸30.0g，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶10h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入450ml纯化水、2.01g亚硫酸氢钠、30ml正丁醇，并用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品90.05g（吗啡碱含量为98.21%，总杂为1.03 %、可待因含量的0.42%、水分为1.1%、杂质伪吗啡含量为0.02%、杂质东罂粟碱含量为0.03%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.09%、其他最大单杂0.10%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用8%盐酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

实施例3 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向450ml纯化水中依次加入L（+）-酒石酸28.9g、亚硫酸氢钠1.91g、吗啡碱含量在80.22%的吗啡碱粗品124.66g，搅拌加热至51℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶12h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入500ml纯化水、1.95g亚硫酸氢钠、30ml正丁醇，并用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品89.84g（吗啡碱含量为98.33%，总杂为1.08 %、可待因含量的0.47%、水分为1.3%、杂质伪吗啡含量为0.02%、杂质东罂粟碱含量为0.03%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.10%、其他最大单杂0.09%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用12%盐酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

实施例4 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向550ml纯化水中依次加入L（+）-酒石酸30.6g、亚硫酸氢钠2.02g、吗啡碱含量在91.34%的吗啡碱粗品109.50g，搅拌加热至51℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶11h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入550ml纯化水、1.90g亚硫酸氢钠、33ml正丁醇，并用质量浓度为20%的氨水调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品90.25g（吗啡碱含量为98.09%，总杂为1.13 %、可待因含量的0.46%、水分为1.2%、杂质伪吗啡含量为0.02%、杂质东罂粟碱含量为0.02%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.09%、其他最大单杂0.09%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为20%的氨水调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用8%乙酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为20%的氨水调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

实施例5 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向5100ml纯化水中依次加入L（+）-酒石酸330g、亚硫酸氢钠21g、吗啡碱含量在69.50%的吗啡碱粗品1438.85g，搅拌加热至52℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶12h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入5000ml纯化水、21g亚硫酸氢钠、300ml正丁醇，并用质量浓度为37%的氨水调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品899.96g（吗啡碱含量为98.15%，总杂为1.21 %、可待因含量的0.43%、水分为1.0%、杂质伪吗啡含量为0.03%、杂质东罂粟碱含量为0.02%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.09%、其他最大单杂0.10%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为37%的氨水调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用12%乙酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为37%的氨水调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

实施例6 一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向5050ml纯化水中依次加入L（+）-酒石酸280g、亚硫酸氢钠19g、吗啡碱含量在91.34%的吗啡碱粗品1095.0g，搅拌加热至60℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，除去酸不溶性杂质，得到第一处理液。

⑵常温下向第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶11h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液。

⑶向结晶固体物质中依次加入5000ml纯化水、21g亚硫酸氢钠、280ml正丁醇，并用质量浓度为10%的氨水调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液。吗啡碱经105℃干燥得到产品900.63g（吗啡碱含量为98.19%，总杂为1.20 %、可待因含量的0.44%、水分为1.2%、杂质伪吗啡含量为0.03%、杂质东罂粟碱含量为0.03%、杂质吗啡酮含量未检出、杂质氮氧吗啡未检出、RRT0.8含量为0.10%、其他最大单杂0.10%）。

⑷将第二处理液用质量浓度为10%的氨水调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质（杂质可待因和杂质蒂巴因混合物，作为实验的副产品）和第四处理液。

⑸将第四处理液用10%乙酸调节酸度至4.0~6.5，再采用质量浓度为10%的氨水调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液。

⑹将第五处理液与第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

Claims (5)

1.一种吗啡碱粗品的纯化方法，包括以下步骤：

⑴在氮气保护下，向纯化水中依次加入L（+）-酒石酸、亚硫酸氢钠、吗啡碱含量在47%~91.34%的吗啡碱粗品，搅拌加热至50℃~60℃，再采用L（+）-酒石酸调节溶液酸度至5.0~5.4，继续反应2.0h，经热过滤，得到第一处理液；所述纯化水的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的4.5~5.5倍；所述L（+）-酒石酸的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.28~0.33倍；所述亚硫酸氢钠的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.019~0.021倍；

⑵常温下向所述第一处理液中继续加入L（+）-酒石酸，缓慢调节酸度至3.0~3.2，搅拌结晶2.0h，再降温至10±5℃，搅拌结晶10~12h，经冷过滤分别得到结晶固体物质和滤液A，该滤液A为第二处理液；

⑶向所述结晶固体物质中依次加入纯化水、亚硫酸氢钠、正丁醇，并用氢氧化钠溶液或氨水调节酸碱度至7.5~9.0，经过滤分别得到吗啡碱和滤液B，该滤液B为第三处理液；所述吗啡碱经干燥得到产品；所述纯化水的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的4.5~5.5倍；所述亚硫酸氢钠的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.019~0.021倍；所述正丁醇的用量为所述吗啡碱粗品中折纯吗啡质量的0.28~0.33倍；

⑷将所述第二处理液用氢氧化钠溶液或氨水调酸碱度至11.0，经过滤分别得到固体物质和第四处理液；

⑸将所述第四处理液用盐酸或乙酸调节酸度至4.0~6.5，再采用氢氧化钠溶液或氨水调节酸度至7.5~9.0，经过滤分别得到回收粗吗啡和第五处理液；

⑹将所述第五处理液与所述第三处理液合并，采用大孔树脂法进行残余吗啡的回收。

2.如权利要求1所述的一种吗啡碱粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤⑶~⑸中氢氧化钠溶液的质量浓度为10%~40%。

3.如权利要求1所述的一种吗啡碱粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤⑶~⑸中氨水的质量浓度为10%~37%。

4.如权利要求1所述的一种吗啡碱粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤⑶中干燥温度为105℃。

5.如权利要求1所述的一种吗啡碱粗品的纯化方法，其特征在于：所述步骤⑸中盐酸或乙酸的质量浓度均为8~12%。