CN106520893B - 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法 - Google Patents

一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106520893B
CN106520893B CN201610984222.0A CN201610984222A CN106520893B CN 106520893 B CN106520893 B CN 106520893B CN 201610984222 A CN201610984222 A CN 201610984222A CN 106520893 B CN106520893 B CN 106520893B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ampicillin
penicillin
apa
potassium
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610984222.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106520893A (zh
Inventor
陈顺记
陈英新
眭谦
郭建明
王继明
韩贺东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201610984222.0A priority Critical patent/CN106520893B/zh
Publication of CN106520893A publication Critical patent/CN106520893A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106520893B publication Critical patent/CN106520893B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
    • C12P37/04—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin by acylation of the substituent in the 6 position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/18—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，属于制药技术领域。本发明所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6‑APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6‑APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐在阿莫西林合成酶的作用下合成氨苄西林。克服了由裂解液经萃取后所得6‑APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，6‑APA溶解液中6‑APA的浓度高，萃取过程中有色杂质少，不影响氨苄西林产品的质量，易于在生产上得到应用。

Description

一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法
技术领域
本发明涉及一种制备氨苄西林的方法，尤其涉及一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，属于制药技术领域。
背景技术
氨苄西林的合成方法有化学法和酶法。化学法合成氨苄西林需要基团的保护和去保护等步骤，反应过程中需要使用大量的有机试剂且反应条件比较苛刻。现已被反应条件温和、环境友好的酶法工艺所替代。酶法合成氨苄西林工艺中需要将6-APA固体用碱溶解得到6-APA溶解液，该6-APA溶解液与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解液分别投入到装有青霉素G酰化酶的反应罐中进行反应合成氨苄西林。裂解液经过萃取、结晶、洗涤和干燥得到6-APA干粉，裂解液为青霉素钾在裂解酶的作用下，得到含有6-APA和苯乙酸的水溶液。在6-APA干粉的生产过程中裂解液经过萃取后所得的水相，6-APA以溶液的形式存在，可将该液体直接用于氨苄西林的合成，省去了6-APA的结晶、洗涤、干燥和合成氨苄西林过程中6-APA的溶解步骤。
中国专利(申请号：201510641504.6)报道了全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法。本发明中采用固定化青霉素G酰化酶(PGA-6)对青霉素G提取液进行裂解，得到的裂解液经过酸化，使得苯乙酸和6-APA得以分离。将含有6-APA的水相用F-Z-001大孔吸附树脂处理，去除水相中残留的苯乙酸。用该水相与D-对羟基苯甘氨酸甲酯或D-苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下，合成阿莫西林或氨苄西林。
用直通工艺合成氨苄西林存在：(1)由裂解液经萃取后所得6-APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，(2)6-APA溶解液中6-APA的浓度较低，(3)由滤液经过直通工艺制备6-APA，所得的萃取水相中含有一定量的有色杂质，会对氨苄西林的产品质量产生影响等问题。使得直通法合成氨苄西林的工艺在生产上难以得到应用。
发明内容
为克服现有技术之缺陷，本发明提供一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，该方法具有易于产业化等优点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，包括如下步骤：
(1)青霉素钾裂解
称取10kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.09-0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2-15℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量(mL)为青霉素钾裂解液体积(mL)的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量(mL)为青霉素钾裂解液体积(mL)的30-100％，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-8.0；
(4)脱溶媒
在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，温度为5-15℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液，备用；
(6)酶合成
称取一定量的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的投料摩尔比为1.02；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；
(7)酸化溶解
在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为20-30％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为0.8-1.2，过滤；
(8)结晶
在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉。
上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。
上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入量为裂解液体积的50％，萃取3次，所用盐酸浓度为30％，料液温度降温至2-5℃。
上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(3)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(5)中，料液温度控制在5-10℃。
上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(6)中，在氨苄西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
本发明针对直通法合成氨苄西林存在的上述问题，提供了一种低成本合成氨苄西林的直通工艺，即由青霉素钾制备氨苄西林的方法。本发明所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，用工业盐进行裂解，得到的裂解液中有色杂质较少，保证了氨苄西林的产品质量。选用二氯甲烷对裂解液进行萃取，进行多次萃取，降低萃取水相中苯乙酸的残留，减轻苯乙酸对合成酶的抑制作用。同时由于二氯甲烷的沸点较低，可以在较低的温度下将其脱除，避免较高温度下6-APA的降解，同时避免溶媒残留对酶活的影响。低浓度的6-APA萃取液可以用纳滤膜进行浓缩，提高6-APA溶解液的浓度，以满足氨苄西林合成对6-APA浓度的要求。
与现有技术相比，本发明的优点在于：克服了由裂解液经萃取后所得6-APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，6-APA溶解液中6-APA的浓度高，萃取过程中有色杂质少不影响氨苄西林产品的质量，易于在生产上得到应用。
附图说明
图1为由由青霉素钾制备氨苄西林的工艺流程。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1本发明所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法
(1)青霉素钾裂解
称取10kg青霉素钾，加入100L的纯化水，搅拌，溶解，使得青霉素钾完全溶解，质量浓度为10％，然后加入11.72kg青霉素G酰化酶，酶活为150u/g；开启搅拌，向料液中加入3.0mol/L氨水，控制料液的pH为8.0，控制反应温度为30℃，反应48min，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液125L，取样测定6-APA浓度为45.82g/L，苯乙酸浓度为28.73g/L，裂解收率为98.73％；
(2)萃取
将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至5℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷63L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为30％盐酸，调节料液的pH为0.95，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，进行二次萃取和三次萃取，每次二氯甲烷的加量均为63L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为20％氨水，调节料液的pH为7.05；
(4)脱溶媒
在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度为0.086MPa，脱除30min，得到料液体积为137.5L，取样测定6-APA浓度为41.22g/L，苯乙酸浓度为0.18g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为98.96％；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力3.0MPa，温度为10℃，浓缩倍数为2.0倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液68.4L，备用，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为81.44g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为98.25％；
(6)酶合成
称取D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐77.30g，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为20℃，用质量浓度为10％氨水和质量浓度为20％盐酸控制料液的pH为6.20-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；
(7)酸化溶解
在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为20％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为1.02，过滤；
(8)结晶
在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为10％氨水，控制料液pH为4.87，在降温的条件下养晶90min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将氨苄西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉134.55g。从6-APA纳滤浓缩液到氨苄西林的收率为88.54％，从青霉素钾到氨苄西林的总收率为84.99％，所得氨苄西林的产品质量见表1。由青霉素钾根据直通工艺所得氨苄西林的产品质量符合质量标准。
表1本发明制备的氨苄西林的产品质量
Figure BDA0001144954060000051
实施例2本发明所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法
(1)青霉素钾裂解
称取10kg青霉素钾，加入125L的纯化水，搅拌，溶解，使得青霉素钾完全溶解，质量浓度为8％，然后加入11.72kg青霉素G酰化酶，酶活为150u/g；开启搅拌，向料液中加入3.0mol/L氨水，控制料液的pH为8.2，控制反应温度为28℃，反应48min，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液160L，取样测定6-APA浓度为35.81g/L，苯乙酸浓度为22.58g/L，裂解收率为98.68％；
(2)萃取
将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷80L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为20％盐酸，调节料液的pH为1.05，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，进行二次萃取和三次萃取，每次二氯甲烷的加量均为80L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10％氨水，调节料液的pH为7.25；
(4)脱溶媒
在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15min，得到料液体积为178L，取样测定6-APA浓度为31.88g/L，苯乙酸浓度为0.14g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为99.04％；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力3.0MPa，温度为10℃，浓缩倍数为2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液70L，备用，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为79.85g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为98.50％；
(6)酶合成
称取D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐75.79g，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0倍；开启搅拌，控制料液温度为19-21℃，用质量浓度为6％氨水和质量浓度为10％盐酸控制料液的pH为6.20-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；
(7)酸化溶解
在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为30％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为1.2，过滤；
(8)结晶
在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为6％氨水，控制料液pH为4.90，在降温的条件下养晶120min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将氨苄西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉131.41g。从6-APA纳滤浓缩液到氨苄西林的收率为88.19％，从青霉素钾到氨苄西林的总收率为84.90％，所得氨苄西林的产品质量见表2。由青霉素钾根据直通工艺所得氨苄西林的产品质量符合质量标准。
表2本发明制备的氨苄西林的产品质量
Figure BDA0001144954060000061
本发明所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6-APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6-APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐在阿莫西林合成酶的作用下合成氨苄西林。克服了由裂解液经萃取后所得6-APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，6-APA溶解液中6-APA的浓度高，萃取过程中有色杂质少不影响氨苄西林产品的质量，易于在生产上得到应用。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)青霉素钾裂解
称取10kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.09-0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2-15℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30-100％，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相；
(3)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-8.0；
(4)脱溶媒
在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(5)纳滤浓缩
将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，温度为5-15℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液，备用；
(6)酶合成
称取一定量的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的投料摩尔比为1.02；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；
(7)酸化溶解
在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为20-30％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为0.8-1.2，过滤；
(8)结晶
在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(9)抽滤、洗涤和干燥
对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉。
2.根据权利要求1所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。
3.根据权利要求1所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入量为裂解液体积的50％，萃取3次，所用盐酸浓度为30％，料液温度降温至2-5℃。
4.根据权利要求1所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
5.根据权利要求1所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，料液温度控制在5-10℃。
6.根据权利要求1所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，在氨苄西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
CN201610984222.0A 2016-11-04 2016-11-04 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法 Active CN106520893B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610984222.0A CN106520893B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610984222.0A CN106520893B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106520893A CN106520893A (zh) 2017-03-22
CN106520893B true CN106520893B (zh) 2021-05-04

Family

ID=58350217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610984222.0A Active CN106520893B (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106520893B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA837608A (en) * 1970-03-24 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of penicillines
US3864332A (en) * 1971-05-18 1975-02-04 Meri Solomonovna Rabinovich Method of preparing {60 -aminobenzlpenicillin
DE2450661A1 (de) * 1973-10-26 1975-04-30 Krka Tovarna Farmacevtshih In Verfahren zur herstellung von 6-/d (-)-alpha-aminophenylacetamido/-penicillansaeure

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104726528B (zh) * 2015-04-15 2017-12-12 内蒙古常盛制药有限公司 一种直通法制备氨苄西林的工艺
CN105132513B (zh) * 2015-09-30 2019-01-15 湖南福来格生物技术有限公司 全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法
CN105648022B (zh) * 2016-03-07 2019-05-10 内蒙古常盛制药有限公司 一种液体6-apa直通阿莫西林的工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA837608A (en) * 1970-03-24 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of penicillines
US3864332A (en) * 1971-05-18 1975-02-04 Meri Solomonovna Rabinovich Method of preparing {60 -aminobenzlpenicillin
DE2450661A1 (de) * 1973-10-26 1975-04-30 Krka Tovarna Farmacevtshih In Verfahren zur herstellung von 6-/d (-)-alpha-aminophenylacetamido/-penicillansaeure

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Efficient cascade synthesis of ampicillin from penicillin G potassium salt using wild and mutant penicillin G acylase from Alcaligenes;Senwen Deng等;《Journal of Biotechnolgy》;20151228;第142-148页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106520893A (zh) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108658858B (zh) 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法
CN106497989B (zh) 一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法
CN101486669A (zh) 一种合成牛磺酸的方法
JP5166878B2 (ja) 臭化水素酸ガランタミンの製造方法
CN106632137A (zh) 氨噻肟酸乙酯的制备方法
CN106399446B (zh) 一种由脱酯液制备阿莫西林的方法
CN110734467A (zh) 一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法
CN109553645B (zh) 一种提取发酵溶液中低含量红霉素a的方法
CN110770218A (zh) 一种制备木犀草素的方法
CN109867687B (zh) 一种高水溶性阿莫西林及其制备方法
CN102304135A (zh) 一种双氢青蒿素的生产方法
CN106520893B (zh) 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法
CN113549031A (zh) 一种盐酸苯海索精制方法
CN105732663A (zh) 6-氨基青霉烷酸的制备方法
CN110698488B (zh) 一种从罂粟壳中提取分离吗啡的方法
CN113845488B (zh) 一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法
CN108276402A (zh) 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN107988306A (zh) 一种半直通法合成阿莫西林和副产苯乙酸钠溶液的方法
CN103570573B (zh) 从酶法废液中提取α-氨基己二酸的方法
CN108976224B (zh) 一种从发酵液中提取并纯化麦角新碱的方法
KR101485418B1 (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN107827911B (zh) 一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法
CN104926870A (zh) 一种福司氟康唑的精制方法
CN107937472A (zh) 一种直通合成阿莫西林的方法
US20090275754A1 (en) Narcotine Purification Process

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant