CN108276402A

CN108276402A - 一种盐酸莫西沙星的制备方法

Info

Publication number: CN108276402A
Application number: CN201810149624.8A
Authority: CN
Inventors: 鲍艺文; 王雅军
Original assignee: Beijing Bo Quanjian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Bo Quanjian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-02-13
Filing date: 2018-02-13
Publication date: 2018-07-13

Abstract

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述方法，步骤如下：步骤1：中间体Im‑1制备，步骤2：粗品Im‑2制备，步骤3：莫西沙星拆分粗品Im‑3制备，步骤4：莫西沙星成品制备，其中盐酸莫西沙星成品制备包括：(1)反应釜中投入Im‑3、加入辛烷和丙二醇，升温至回流；(2)加入活性炭，回流搅拌；(3)趁热过滤，析出固体后室温搅拌2h，再降温至0～5℃，搅拌1～2h，析晶；(4)过滤后用9L冷却至0～5℃水淋洗，50～55℃真空干燥8～12h，得盐酸莫西沙星精品。

Description

一种盐酸莫西沙星的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染；盐酸莫西沙星化学名：1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0] 壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，结构式如下：

欧洲专利EP550903报道了盐酸莫西沙星的合成方法，简单直接，但通过实验分析，发现杂质种类略多，且随反应时间增加杂质量逐渐变多；该方法步骤较多且每步收率不高，影响了最终的莫西沙星收率。

世界专利WO2005012285公开的盐酸莫西沙星合成方法该方法的杂质种类有明显的减少，但较高的回流反应温度使得杂质量随反应的进行增加较为明显，且螯合物与杂氮小环反应后，使用正己烷洗晶，再用NaOH及乙酸处理得羧酸莫西，再盐酸处理成盐；如此导致步骤繁杂，所需物料较多，不适于工业化生产。

中国专利CN102276603B直接使用盐酸处理脱去螯合,其取代反应仍使用较高的反应温度,回流反应，能耗较高，且必须蒸去原溶剂乙腈补加醇后才能进行酸化操作，此外杂质量随反应的进行增加较明显。

另外中国专利公开了以下莫西沙星的制备方法：

现有技术反应条件苛刻、步骤繁复、成本高、收率低，不易于工业化生产。

发明内容

本发明在现有技术的基础上经过研究，提供一种莫西沙星的制备方法，即解决了中间体残留问题，也具有步骤短，成本低的优点。为此发明了一种新的盐酸莫西沙星的制备方法

本发明的制备方法合成路线如下：

莫西沙星

本发明的制备方法，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备

步骤2：粗品Im-2制备

步骤3：莫西沙星拆分粗品Im-3制备

步骤4：莫西沙星成品制备

优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备：乙酸酐和氯化锌中加入硼酸，随后加入SM1，反应；反应完成，用水析晶，过滤得到棕黄色粉末固体；

步骤2：粗品Im-2制备：Im-1和乙腈混合加入SM2和三乙胺，回流反应，到反应完毕，加入甲醇，调节pH≈0.5，固体析出得到黄色粉末固体；

步骤3：莫西沙星粗品Im-3的制备：丙酮和二乙胺混合，加入Im-2，加入L-(+) -酒石酸反应；过滤得到得莫西沙星酒石酸盐；用盐酸调节pH≈0.5，反应后过滤得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-3；

步骤4：莫西沙星成品的制备：Im-3加辛烷和丙二醇，加入活性炭，加热回流，滤液析晶，洗涤过滤干燥得成品。

更优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备

(1)反应釜中加入乙酸酐和无水氯化锌，搅拌升温；

(2)分批缓慢加入硼酸，控制加入速度，控制温度不超过110℃；

(3)加料完毕，升温至110～115℃，搅拌反应1h；

(4)将反应体系降温至55-60℃，加入MSM1，升温至95～110℃反应3h；

(5)反应完成，降温至55～60℃，搅拌下将反应液缓慢倒入装有提前冷却至0～ 5℃水的反应釜中，大量固体析出，继续搅拌1小时；

(6)离心甩滤，用水洗涤至中性，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得中间体Im-1，步骤2：粗品Im-2制备

(1)反应釜依次投入Im-1和乙腈搅拌溶解，再加入SM2和三乙胺，搅拌升温至 80～90℃回流

(2)回流反应5h，

(3)反应完毕，降至室温，将反应液转移至反应釜中，搅拌下加入甲醇。

(4)搅拌下滴加盐酸，调节pH≈0.5，墨绿色固体析出。

(5)室温搅拌2h；降温至0～5℃，搅拌1h；

(6)过滤，滤饼用甲醇洗涤，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得粗品Im-2

步骤3：莫西沙星粗品Im-3制备

(1)反应釜中投入丙酮和二乙胺，加入Im-2，升温至80℃左右溶解；

(2)加入L-(+)-酒石酸，搅拌3h；

(3)降温过夜析晶；

(4)过滤得到结晶，再用乙醇淋洗，得莫西沙星酒石酸盐；

(5)反应釜加水，加热至50～60℃，加入莫西沙星酒石酸盐，用盐酸调节pH≈0.5；(6)搅拌2h，然后降温析晶，过滤后滤饼用乙醇淋洗，干燥得黄色粉末固体盐酸莫西沙星粗品Im-3；

步骤4：盐酸莫西沙星成品制备

(1)反应釜中投入Im-3、加入辛烷和丙二醇，升温至回流；

(2)加入活性炭，回流搅拌；

(3)趁热过滤，析出固体后室温搅拌2h，再降温至0～5℃，搅拌1～2h，析晶，；

(4)过滤后用9L冷却至0～5℃水淋洗，50～55℃真空干燥8～12h，得盐酸莫西沙星精品。

其中，步骤4中，所述辛烷和丙二醇混合溶剂，两者体积比为1:2-3，优选两者体积比为1:2.2-2.8，更优选两者体积比为1:2.5。

最优选的本发明的制备方法见实施例。

由于起始原料SM2过量，存在残留的可能性，而该化合物具有可能的诱发癌症的作用，为此本发明将起始原料SM2作为重点考察的目标，通过每一步的反应步骤，监控SM2的含量，直至路线结束，最终检测SM2的含量为未检测出或小于0.1％。本发明为此对每一步反应的条件和溶剂进行了筛选，以达到使SM2含量最低为目的，直至消除该杂质。

本发明的筛选过程如下：

SM2检测方法如下：

采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm,5μm)；以水相(取L-亮氨酸1.25g，硫酸铜(CuSO4·5H2O)0.94g，加水1000ml使溶解)-甲醇(78:22) 为流动相；流速1.0ml/min；柱温40℃；检测波长293nm。

取SM2或含有SM2的中间产物适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中0.2mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪按自身对照法计算，即得。

本发明的筛选从本发明步骤3和步骤4开始，筛选方法如下：

步骤3的筛选：盐酸莫西沙星粗品Im-3制备

方法1、

丙酮和二乙胺混合，加入Im-2，加入L-(+)-酒石酸反应；过滤得到得莫西沙星酒石酸盐；用盐酸调节pH≈0.5，反应后过滤得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-3；方法2

乙醇和三乙胺混合，加入Im-2，加入L-(+)-酒石酸反应；过滤得到得莫西沙星酒石酸盐；用水和盐酸，调节pH≈0.5，反应后过滤得黄色粉末固体莫西拆分粗品 Im-3；

方法3

二氯甲烷和三乙胺混合，加入Im-2，加入L-(+)-酒石酸反应；过滤得到得莫西沙星酒石酸盐；用水和盐酸，调节pH≈0.5，反应后过滤得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-3；

采用不同的溶剂对拆分反应进行操作，减低异构体含量，同时为减少过量的残留物SM2，对反应溶剂进行了选择，以便通过溶剂化将SM2除去，在经过了上述筛选后，经过HPLC检测，粗品Im-3中，SM2含量分别为：方法1为2.2％，方法2为 3.3％，方法3为4.0％，方法效果最佳，同时异构体含量达到标准要求。

步骤4的筛选

由于SM2过量，步骤3所得粗产品中仍含有较高含量SM2，为此需要采用适当方式清除同时又不影响收率，本发明的方法是用不同溶剂重结晶后检测各样品中杂质的含量：

筛选方法如下：

(1)反应瓶中投入莫西沙星10g、加入溶剂，升温回流；

(2)加入活性炭，回流搅拌；

(3)趁热过滤，析出固体后室温搅拌2h，再降温至0～5℃，搅拌1～2h，析晶；

(4)过滤后用冷却至0～5℃水淋洗，50～55℃真空干燥8～12h，得莫西沙星精品；进行HPLC测定并计算收率。

以上筛选数据显示，采用辛烷和丙二醇(1:2.5体积比)时杂质存留最少，收率最高。本发明的发明点在步骤3和4，本发明没有复杂的萃取、洗涤、干燥、减压蒸馏等操作，经过步骤3和4的拆分异构体程序，将对映异构体和杂质SM2消除干净，确保了在国内原料(侧链)含有异构体基础上，能得到含有SM2尽可能少同时收率高的产物。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

步骤1：中间体Im-1制备

(1)100L反应釜中加入30.78kg乙酸酐和0.12kg无水氯化锌，搅拌升温至60～ 65℃；

(2)分批缓慢加入5.45kg硼酸，控制加入速度，控制温度不超过110℃；

(3)加料完毕，升温至110～115℃，搅拌反应1h；

(4)将反应体系降温至55-60℃，加入19kg MSM1，升温至95～110℃反应3h；

(5)TLC监测(展开剂：乙酸乙酯)反应完成，降温至55～60℃，搅拌下将反应液缓慢倒入装有提前冷却至0～5℃300L纯化水的500L反应釜中，大量固体析出，继续搅拌1小时；

(6)离心甩滤，用500L纯化水洗涤至中性，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得约24.59kg中间体Im-1，棕黄色粉末固体，收率98.9％。

步骤2：粗品Im-2制备

(1)100L反应釜依次投入24.49kg Im-1和60L乙腈搅拌溶解，再加入8.77kg SM2和11.71kg三乙胺，搅拌升温至80～90℃回流。

(2)回流反应5h，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯)。

(3)反应完毕，降至室温，将反应液转移至500L反应釜中，搅拌下加入60L甲醇。

(4)搅拌下滴加盐酸，调节pH≈0.5，约用18.44L浓盐酸，墨绿色固体析出。

(5)滴加完毕，继续室温搅拌2h；降温至0～5℃，搅拌1h；

(6)离心甩虑，滤饼用24L冷却至0～5℃的甲醇洗涤，50～55℃鼓风干燥20～ 24小时，得粗品Im-2 19.35kg，黄色粉末固体，收率76.3％。

步骤3：盐酸莫西沙星粗品Im-3制备

3)操作过程

(1)500L反应釜中依次投入190L丙酮和5.56kg二乙胺，搅拌下加入19.25kg Im-2，升温至80℃左右溶解，呈淡黄色溶液；

(2)加入7.26kg L-(+)-酒石酸，保持80℃左右搅拌3h；

(3)降温至室温，搅拌过夜(12～16h)；

(4)离心甩虑，再用48L无水乙醇淋洗，得莫西沙星酒石酸盐；

(5)500L反应釜加入175L纯化水，加热至50～60℃，加入莫西沙星酒石酸盐，搅拌下加入盐酸，调节pH≈0.5，约用7.76L浓盐酸；

(6)室温搅拌2h，然后降温至0～5℃搅拌2小时，离心甩滤，滤饼用冷却至0～ 5℃的28L无水乙醇淋洗，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-317.42kg，收率90.5％。

步骤4：盐酸莫西沙星API制备

3)操作过程

(1)500L反应釜中投入17.32kg Im-3、体积比为1:2.5的辛烷和丙二醇混合溶剂104L，搅拌升温至70～85℃回流至溶解完全；

(2)稍降温，加入0.52kg活性炭，升温回流0.5小时；

(3)趁热过滤，滤液转入洁净区结晶釜中搅拌下降温析晶，析出固体后室温搅拌2h，再降温至0～5℃，搅拌1～2h；

(4)离心甩虑，用9L冷却至0～5℃水淋洗，50～55℃真空干燥8～12h，得16kg 黄色粉末固体盐酸莫西沙星，此步骤重量收率92％。

其中，

步骤1)物料配比

表1步骤一的反应投料量

物料名称	质量数	投料量	摩尔数	摩尔比
					SM1	323.29	19.00kg	58.77mol	1
硼酸	61.83	5.45kg	88.16mol	1.5
					无水氯化锌	136.3	0.12kg	0.88mol	0.015
乙酸酐	/	30.78kg	/	/
					纯化水	/	800L	/	/

步骤2)物料配比

表-2步骤二反应投料量

物料名称	质量数	投料量	摩尔数	摩尔比
					Im-1	423.13	24.49kg	57.88mol	1
SM2	126.2	8.77kg	69.46mol	1.2
					乙腈	/	60L	/	/
三乙胺	101.19	11.71kg	115.76mol	2.0
					甲醇	/	84L	/	/
浓盐酸	/	18.44L	/	/

步骤3)物料配比

表3.2.S.2.2.3-3步骤三反应投料量

物料名称	质量数	投料量	摩尔数	摩尔比
					Im-2	437.89	19.25kg	43.96mol	1
丙酮	/	266L	/	/
					二乙胺	101.19	5.56kg	54.95mol	1.25
L-(+)-酒石酸	150.09	7.26kg	48.36mol	1.1
					纯化水	/	175L	/	/
浓盐酸	/	7.76L	/	/

步骤4)物料配比

表3.2.S.2.2.3-3步骤四反应投料量

物料名称	质量数	投料量	摩尔数	摩尔比
					Im-3	437.89	17.32kg	39.55mol	1
辛烷	/	30L	/	/
					丙二醇	/	74L	/	/
活性炭	/	0.52kg	/	/

其中合成路线中符号、缩写对应的中文名称。

以上起始原料和试剂均为现有技术，从市场上可以购买得到。

Claims

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述制备方法合成路线如下：

所述制备方法，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备

步骤2：粗品Im-2制备

步骤3：莫西沙星拆分粗品Im-3制备

步骤4：莫西沙星成品制备。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤3：莫西沙星粗品Im-3的制备：丙酮和二乙胺混合，加入Im-2，加入L-(+)-酒石酸反应；过滤得到得莫西沙星酒石酸盐；用盐酸调节pH≈0.5，反应后过滤得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-3；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备

(1)反应釜中加入乙酸酐和无水氯化锌，搅拌升温；

(3)加料完毕，升温至110～115℃，搅拌反应1h；

(5)反应完成，降温至55～60℃，搅拌下将反应液缓慢倒入装有提前冷却至0～5℃水的反应釜中，大量固体析出，继续搅拌1小时；

(1)反应釜依次投入Im-1和乙腈搅拌溶解，再加入SM2和三乙胺，搅拌升温至80～90℃回流

(2)回流反应5h，

(3)反应完毕，降至室温，将反应液转移至反应釜中，搅拌下加入甲醇，

(4)搅拌下滴加盐酸，调节pH＝0.5，墨绿色固体析出，

(5)室温搅拌2h；降温至0～5℃，搅拌1h；

步骤3：莫西沙星粗品Im-3制备

(2)加入L-(+)-酒石酸，搅拌3h；

(3)降温过夜析晶；

(4)过滤得到结晶，再用乙醇淋洗，得莫西沙星酒石酸盐；

(5)反应釜加水，加热至50～60℃，加入莫西沙星酒石酸盐，用盐酸调节pH＝0.5；

(6)搅拌2h，然后降温析晶，过滤后滤饼用乙醇淋洗，干燥得黄色粉末固体盐酸莫西沙星粗品Im-3；

步骤4：盐酸莫西沙星成品制备

(1)反应釜中投入Im-3、加入辛烷和丙二醇，升温至回流；

(2)加入活性炭，回流搅拌；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述辛烷和丙二醇混合溶剂，两者体积比为1:2-3。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述辛烷和丙二醇混合溶剂，两者体积比为1:2.2-2.8。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述辛烷和丙二醇混合溶剂，两者体积比为1:2.5。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：中间体Im-1制备

(1)100L反应釜中加入30.78kg乙酸酐和0.12kg无水氯化锌，搅拌升温至60～65℃；

(3)加料完毕，升温至110～115℃，搅拌反应1h；

(6)离心甩滤，用500L纯化水洗涤至中性，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得约24.59kg中间体Im-1，棕黄色粉末固体，收率98.9％，

步骤2：粗品Im-2制备

(1)100L反应釜依次投入24.49kg Im-1和60L乙腈搅拌溶解，再加入8.77kg SM2和11.71kg三乙胺，搅拌升温至80～90℃回流，

(2)回流反应5h，

(3)反应完毕，降至室温，将反应液转移至500L反应釜中，搅拌下加入60L甲醇，

(4)搅拌下滴加盐酸，调节pH≈0.5，用18.44L浓盐酸，墨绿色固体析出，

(5)滴加完毕，继续室温搅拌2h；降温至0～5℃，搅拌1h；

(6)离心甩虑，滤饼用24L冷却至0～5℃的甲醇洗涤，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得粗品Im-2 19.35kg，黄色粉末固体，收率76.3％，

步骤3：盐酸莫西沙星粗品Im-3制备

(1)500L反应釜中依次投入190L丙酮和5.56kg二乙胺，搅拌下加入19.25kgIm-2，升温至80℃左右溶解，呈淡黄色溶液；

(2)加入7.26kg L-(+)-酒石酸，保持80℃左右搅拌3h；

(3)降温至室温，搅拌过夜；

(4)离心甩虑，再用48L无水乙醇淋洗，得莫西沙星酒石酸盐；

(5)500L反应釜加入175L纯化水，加热至50～60℃，加入莫西沙星酒石酸盐，搅拌下加入盐酸，调节pH≈0.5，用7.76L浓盐酸；

(6)室温搅拌2h，然后降温至0～5℃搅拌2小时，离心甩滤，滤饼用冷却至0～5℃的28L无水乙醇淋洗，50～55℃鼓风干燥20～24小时，得黄色粉末固体莫西拆分粗品Im-317.42kg，收率90.5％，

步骤4：盐酸莫西沙星的制备

(2)稍降温，加入0.52kg活性炭，升温回流0.5小时；

(4)离心甩虑，用9L冷却至0～5℃水淋洗，50～55℃真空干燥8～12h，得16kg黄色粉末固体盐酸莫西沙星，此步骤重量收率92％。