CN101565380B - L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L(+)-对氟苯甘氨酸(右旋对氟苯甘氨酸)的制备方法，特别涉及一种能将外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯经过拆分，并在拆分过程中消旋生成的左旋对氟苯甘氨酸甲酯，使成为外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯。还涉及到L(+)对氟苯甘氨酸的精制方法。
Description
所属技术领域
本发明涉及医药中间体L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法，特别是选择用成本低廉的L-酒石酸作为拆分剂，及采用L-樟脑磺酸作为精制剂。
背景技术
L(+)-对氟苯甘氨酸是合成阿瑞匹坦药物的重要中间体，其结构式见上。Aprepitant(阿瑞匹坦)是一种名为神經激素1受体拮抗剂(Neurokinin 1[NK1]receptor antagonist)的药物，可预防化疗引致的急性及延迟性呕吐。美国专利USP5691336描述化学拆分的方法：58.4克的对氟苯甘氨酸甲酯溶于110毫升的体积比为7∶1的乙醇/水混合溶液中，同28.6克(0.0799mol)的O，O’-(+)-二苯甲酰酒石酸(简称+DBT)溶于体积比7∶1的乙醇/水混合溶液相混合，于室温下反应，待完全结晶后，加入220毫升的乙酸乙酯同时反应物冷却至-20℃，过滤得到32.4克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐。其母液再用(-DBT)去拆分，得到D(-)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐。
然后，经过重结晶后的17.5克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐，同32毫升5.5当量盐酸加热回流1.5小时，然后真空条件下浓缩，残渣再加入40毫升的水，用乙酸乙酸洗涤分层，液层用氨水中和，结晶过滤，得到7.4克的最终产品。(ee＝98.8％)
文献Drugs Fut[2002年；卷27；NO.3；页码：211]
提供了如下通过手性诱导合成L-对氟苯甘氨酸的方法。(见合成单1)
对氟苯乙酸甲酯与新戊酰氯和三乙胺溶在乙醚中，与溶于四氢呋喃的S-4-苯基-2-唑烷酮与正丁基锂的正己烷溶液反应，生成了唑烷酮衍生物，再与二甲基硅酰胺钾的甲苯溶液反应，接着与2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮物的四氢呋喃溶液反应，在四氢呋喃与水混合溶液中用氢氧化锂进行水解，得到化合物，再于水和乙酸溶液中，加入钯碳催化剂进行加氢还原，得到L-对氟苯甘氨酸，该路线工艺复杂，成本昂贵。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度，低生产成本，工艺流程短，适合工业化生产的L-对氟苯甘氨酸制备工艺。(合成路线如下)
本发明是这样实现的，首先，将DL-对氟苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，生成DL-对氟苯甘氨酸甲酯，从而对羧基保护，便利于用酸性的拆分剂来化学拆分。整个合作过程见合成单2
拆分过程的步聚
A)DL-对氟苯甘氨酸甲酯与拆分剂L-酒石酸，消旋剂对氟苯甲醛在乙醇溶液中进行加热溶解，加入的原料摩尔比为：1∶1-1.15∶0.1-0.15
B)本发明以乙醇作为溶剂，加入少量的芳香醛化合物对拆分过程中母液中的副产物左旋对氟本甘氨酸甲酯进行消旋，转变为混旋的对氟苯甘氨酸甲酯，可在下一批生产中套用，从而提高收率。
C)上述反应加热温度在60-80℃，回流时间为10-30分钟，然后自然冷却至常温，一直搅拌20-36小时。
D)生成L-对氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸复盐首先结晶出来，过滤，无水乙醇洗涤。
E)L-对氟苯甘氨酸甲酯复盐经过水解中和，得到L-对氟苯甘氨酸粗品(产品纯度在98％，比旋度+132-138°)。(C＝1，HCl)
L-对氟苯甘氨酸的精制，其步骤为
A)将L-对氟苯甘氨酸粗品，加入水，浓硫酸，左旋樟脑磺酸重量配比为1∶(3.5-5)∶(0.18-0.25)∶(1.2-1.5)
B)溶液在95-110℃加热回流反应30-60分钟，然后冷却至30℃。
C)将生成的L-对氟苯甘氨酸L-樟脑磺酸结晶进行过滤，水洗涤。
D)上述复盐，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到L-对氟苯甘氨酸。
本发明所述采用L-酒石酸作为拆分剂对外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯进行拆分
本发明加入对氟苯甲醛作为消旋剂，在70-80℃，回流30分钟进行光学消旋，使母液中的右旋对氟苯甘氨酸甲酯转变为混旋苯甘氨酸甲酯，母液可以循环套用，套用次为3次。
本发明所述L(+)-对氟苯甘氨酸粗品用L-樟脑磺酸处理，来达到精制的要求。其原料配比为：浓硫酸；L(+)-对氟苯甘氨酸(粗品)，左旋樟脑磺酸∶水等于：(0.18-0.25)∶1∶(1.2-1.5)∶(3.5-5)
用L-酒石酸作为拆分剂来拆分外消旋的苯甘氨酸系列产品也比较常见，采用L-酒石酸与苯甘氨酸甲酯进行拆分，拆分母液再用醛类物在碱性条件下进行消旋。但对氟苯甘氨酸按上述常规拆分并不理想，拆分形成的复盐不易结晶，而本发明拆分过程中直接加入适量的对氟苯甲醛却能很好地解决这个问题，并且简化了拆分工序。与背景技术USP5691336描述的拆分方法相比，本发明以低廉的L-酒石酸代替昂贵的O，O-(+)-二苯甲酰酒石酸，合成总收率从其23.2％提升到40％以上。
阿瑞匹坦是一种昂贵的药物，其对手性纯度的控制极为严格，著名的Adrich化学试剂公司提供L-对氟苯甘氨酸，其[α]20 D＝+136°～138°(C＝1，1N HCl)，本发明通过L-樟脑磺酸对L-对氟甘氨酸的精制处理，使L对氟苯甘氨酸的比旋光度[α]20 D＞+138°，ee＞99％，从而以最经济的手段合成出的高纯度的L-对氟苯甘氨酸。
具体实施方式
现结合实例对本发明作进一步的说明，但实例不是本发明保护范围的限制。
实例1
对氟苯甘氨酸甲酯的合成
在干燥的2000毫升四口瓶中，加入DL-对氟苯甘氨酸170克，甲醇1000克，在常温下，滴加浓硫酸147克，温度保持在35-40℃，滴加完硫酸加热回流4小时，然后回收甲醇，先常压回收到瓶内温度100℃左右，停止回收，然后继续加入甲醇，重复酯化，回收甲醇一次，(在回收过程中可能有产品随甲醇一起蒸出，造成产品收率下降)。冷却到40℃以下，加入冷冰水320克，然后滴浓氨水中和，保持瓶内温度40℃左右，中和至PH8-8.5，加入甲苯80克，搅拌5分钟，静止分层，水层用少许甲苯再萃取一次分掉(有时可能水中未反应的对氟苯甘氨酸很多，必须过滤一次再分层)甲苯层合并，用水清洗三次，然后将甲苯层放入干燥的烧杯中，加入无水硫酸钠干燥4小时，过滤出干燥剂，在干燥的烧瓶中减压蒸馏，回收尽甲苯，得到含量为90％-93％的甲酯160克。
实例2
L-对氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸复盐的合成
DL-对氟苯甘氨酸甲酯：184克
酒石酸：(右旋) 166克
无水乙醇： 1150克
对氟苯甲醛 18克
在干燥的2000毫升四口瓶中加入甲酯184克，酒石酸166克，无水乙醇1150克，对氟苯甲醛18克，加热回流10分钟后冷却结晶，搅拌24小时，(常温)抽滤，滤液用适量无水乙醇洗到白色为止，抽干，母液和洗液合并，等下次投料备用，注意一定要在无水的情况下操作，否则母液第二次就不能用了，得到复盐205克，进入下一步水解，复盐[α]20 D＝59-65°(C＝1甲醇)。
实例3
对氟苯甘氨酸甲酯拆分母液和处理
如果将拆分母液套用拆分，再多用三次，测定水份大于1以后，应将母液蒸去乙醇回收对氟苯甘氨酸甲酯。在甲醇溶液中加热脱色，蒸干后备用。
实例4
L-对氟苯甘氨酸
配比
L(+)对氟苯甘氨酸甲酯酒石酸复盐：334克(含水10％)
液碱30％ 500克
水：800克
活性碳10克
在2000毫升烧瓶中加入复盐334克，水1000克，搅拌溶解，将不溶物过滤除去。然后加入液碱500克，加热到40-50°，保温1小时，加入活性炭10克，再搅拌10分钟，抽滤，滤液用盐酸中和到PH＝6.5，有大量的白色结晶生成，冷却到30°左右，滤出结晶，即为对氟苯甘氨酸，用冷水淋洗滤饼，抽干，进烘，得到114克，L-对氟苯甘氨酸测试含量98.1％，比旋光度[α]20 D＝+132°(C＝1，1NHCl)
实例5
用盐酸对L-对氟苯甘氨酸进行精制处理
将1公斤L-对氟苯甘氨酸粗品，加入1公斤盐酸和1公斤的水，加热溶解，然后冷却结晶，过滤，抽干为止。
将上述对氟苯甘氨酸盐酸盐加入1.4公斤的水溶解，加入活性炭脱色，过滤去活性炭。然后用氨水中和到PH＝6.5，用少量水洗涤，干燥，得到0.93公斤的L-对氟甘氨酸。含量99.2％，比旋光度[α]20 D＝+136°(C＝1，1N HCl)
实例6
用L(-)樟脑磺酸对L-对氟苯甘氨酸进行精制处理
在搅拌下，依次将浓硫酸0.2公斤，L-对氟苯甘氨酸粗品1公斤，左旋樟脑磺酸1.3公斤，加入到5公斤水中，将溶液在95-110℃加热回流反应30分钟，然后冷却至30℃，然后在2小时内将溶液冷却到35℃，将生成的L-对氟苯甘氨酸L-樟脑磺酸结晶进行过滤，用少量水洗涤。
上述复盐，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到0.93公斤L-对氟苯甘氨酸含量99.5％，比旋光度[α]20 D＝+139.5°(C＝1，1N HCl)。
Claims (1)
1.一种L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法，其特征在于包括步骤a)至f)
a)将对氟苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，生成对氟苯甘氨酸甲酯；
b)在带搅拌的容器中，加入对氟苯甘氨酸甲酯，乙醇，对氟苯甲醛，L-酒石酸升温到70-80℃，加热回流30分钟，然后冷却到30℃，过滤得L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯和L-酒石酸的复盐；
c)将此复盐溶于水中，经氨水中和，生成L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯；
d)L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯经氢氧化钠水解，活性炭脱色，再经盐酸中和，得L-对氟苯甘氨酸粗品；
e)粗品的L(+)-对氟苯甘氨酸的精制，加入原料的重量配比为：浓硫酸∶L(+)-对氟苯甘氨酸粗品∶左旋樟脑磺酸∶水等于(0.18-0.25)∶1∶(1.2-1.5)∶(3.5-5)，溶液在95-110℃加热回流反应30-60分钟，然后冷却至30℃，过滤得到L(+)-对氟苯甘氨酸和L-樟脑磺酸的复盐；
F)L(+)-对氟苯甘氨酸和L-樟脑磺酸的复盐，溶于热水，用氨水中和，过滤，干燥，便得到高纯度的L(+)-对氟苯甘氨酸。
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