CN104163770B - 一种采用多级离心萃取器萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明介绍了一种萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法。本发明利用BINAP-Cu金属配合物萃取剂与4-硝基苯甘氨酸对映体的选择性络合，利用离心萃取器的离心作用力强化传质效率，加速4-硝基苯甘氨酸对映体在水相和有机相中的传质及反应。同时，本发明在水相进口溶液中加入一定浓度的NaPF6，使洗涤段洗涤作用达到最强的同时对萃取段萃取作用抑制达到最小，从而使萃取相和萃余相出口纯度和产率大大提高。该技术克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。利用该方法可以通过多级逆流萃取，实现4-硝基苯甘氨酸的快速和高选择性分离，而且设备简单，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，具体为利用离心萃取器经多级逆流反应萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法。
背景技术
4-硝基苯甘氨酸（4-nitrobenzeneglycine，PGL），为苯甘氨酸的衍生物，是一种重要的医药中间体，由于其具有旋光性，左旋产品和右旋产品具有不同的药理作用，左旋产品常用于合成抗生素，可作为D型丝氨酸转运蛋白抑制剂，在临床上可用于治疗中枢神经系统疾病，也用于合成多肽激素和多种农药。因此，开发4-硝基苯甘氨酸单一对映体的制备方法具有重要意义。
单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体主要采用不对成合成方法，生产成本高，目前每克售价在1000元以上。目前还没有采用拆分方法制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体大规模工业化应用的先例。但外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短而倍受重视。开发能用于工业生产的4-硝基苯甘氨酸外消旋体拆分法具有重要意义，生产成本能比目前采用的不对称合成法低得多。目前困扰拆分法制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体工业化应用的难题在于：1）缺少分离能力足够大的选择体；2）对映体连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。
本发明在手性溶剂萃取技术的基础上结合多级离心萃取器对4-硝基苯甘氨酸外消旋体进行萃取分离。本发明利用BINAP-Cu金属配合物萃取剂对4-硝基苯甘氨酸对映体的高选择性，利用离心萃取器的离心作用力强化传质效率，加速4-硝基苯甘氨酸对映体在水相和有机相中的传质及反应。同时，本发明在水相进口溶液中加入一定浓度的NaPF6，使洗涤段洗涤作用达到最强的同时使萃取段的萃取作用抑制达到最小，从而使萃取相和萃余相出口纯度和产率大大提高。该技术克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。
发明内容
本专利针对单级手性溶剂萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的对映体过剩量及产率不高等难题，提出了一种分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法--利用离心萃取器多级逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法。本发明的技术方案：一种萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，取4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中配成浓度为2mmol/L的溶液作为料液相；取BINAP(2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘)与[(CH3CN)4Cu]PF6按物质的量之比1:1溶于1,2-二氯乙烷纯有机溶剂，避光，磁力搅拌，反应12小时。反应后的溶液用纯1,2-二氯乙烷稀释成含BINAP-Cu萃取剂0.4~1.6mmol/L的溶液作为有机相；取NaPF6（六氟磷酸钠）溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中配成含NaPF60.5~3.5mmol/L的溶液，调节其pH为5.5~8.5作为水相。有机相，水相及料液相分别利用计量泵分别从有机相入口(3)、水相入口(1)、料液相入口(4)泵入离心萃取装置，水相：料液相体积比0.1~3，有机相：水相体积比0.1~2，水相同有机相呈逆流流动，于5℃进行10级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全（流路示意图见图1）。
显著特点：本发明的多级离心萃取器逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，利用BINAP-Cu金属配合物萃取剂与4-硝基苯甘氨酸对映体的选择性络合，利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速4-硝基苯甘氨酸对映体在水相和有机相中的传质及反应。同时，本发明在水相进口溶液中加入一定浓度的NaPF6，使洗涤段洗涤作用达到最强的同时对萃取段萃取作用抑制达到最小。通过多级反应萃取平衡，可大大提高(D)型4-硝基苯甘氨酸及(L)型4-硝基苯甘氨酸的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模生产。
附图说明
图1是N级离心逆流萃取流路示意图。N代表多级离心逆流萃取装置串联的离心机台数，(1)是水相入口，(2)是萃余液出口，(3)是有机相入口，(4)是料液相入口，(5)是萃取液(有机相)出口。将水相入口处的离心机编号为1，按水相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成1个萃取级。F代表进料位置，第1至第F-1级构成洗涤段，第F至第N级构成萃取段。
具体实施方式
结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。
实施例1
取0.3988g4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的1L溶液作为料液相；
取0.6786gNaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的2L溶液作为水相；
取0.7685g[(CH3CN)4Cu]PF6和1.2579gBINAP溶于纯1,2-二氯乙烷有机溶剂中，磁力搅拌，避光反应12小时，配成2L的溶液作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用离心泵先将有机相泵入离心萃取器，当萃取相出口有有机相流出时，将水相从相应入口泵入离心萃取器，进过一段时间达到平衡再将料液相从第6级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比2:1，有机相：水相体积比1:1。于5℃进行10级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。达到反应萃取平衡时，D-4-硝基苯甘氨酸及L-4-硝基苯甘氨酸的对映体过剩量（ee）都能达到88.76%，产率也都能达到94.36%。
实施例2
取0.3988g4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的1L溶液作为料液相；
取0.6786gNaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的2L溶液作为水相；
取0.7685g[(CH3CN)4Cu]PF6和1.2579gBINAP溶于纯1,2-二氯乙烷有机溶剂中，磁力搅拌，避光反应12小时，配成2L的溶于作为有机相；
串联14级离心萃取器，使用离心泵先将有机相泵入离心萃取器，当萃取相出口有有机相流出时，将水相从相应入口泵入离心萃取器，进过一段时间达到平衡再将料液相从第8级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比2:1，有机相：水相体积比1:1。于5℃进行14级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。达到反应萃取平衡时，D-4-硝基苯甘氨酸及L-4-硝基苯甘氨酸的对映体过剩量（ee）都能达到95.15%，产率也都能达到97.60%。
实施例3
取0.7976g4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为4mmol/L的1L溶液作为料液相；
取1.3572gNaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为4mmol/L的2L溶液作为水相；
取1.5370g[(CH3CN)4Cu]PF6和2.5158gBINAP溶于纯1,2-二氯乙烷有机溶剂中，磁力搅拌，避光反应12小时，配成2L的溶于作为有机相；
串联14级离心萃取器，使用离心泵先将有机相泵入离心萃取器，当萃取相出口有有机相流出时，将水相从相应入口泵入离心萃取器，进过一段时间达到平衡再将料液相从第8级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比2:1，有机相：水相体积比1:1。于5℃进行14级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。达到反应萃取平衡时，D-4-硝基苯甘氨酸及L-4-硝基苯甘氨酸的对映体过剩量（ee）都能达到94.94%，产率也都能达到97.46%。
实施例4
取0.3988g4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的1L溶液作为料液相；
取0.6786gNaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的2L溶液作为水相；
取0.7685g[(CH3CN)4Cu]PF6和1.2579gBINAP溶于纯1,2-二氯乙烷有机溶剂中，磁力搅拌，避光反应12小时，配成2L的溶于作为有机相；
串联16级离心萃取器，使用离心泵先将有机相泵入离心萃取器，当萃取相出口有有机相流出时，将水相从相应入口泵入离心萃取器，进过一段时间达到平衡再将料液相从第9级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比2:1，有机相：水相体积比1:1。于5℃进行16级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。达到反应萃取平衡时，D-4-硝基苯甘氨酸及L-4-硝基苯甘氨酸的对映体过剩量（ee）都能达到97.31%，产率也都能达到98.91%。
实施例5
取0.3988g4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的1L溶液作为料液相；
取0.6786gNaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为2mmol/L的2L溶液作为水相；
取0.7685g[(CH3CN)4Cu]PF6和1.2579gBINAP溶于纯1,2-二氯乙烷有机溶剂中，磁力搅拌，避光反应12小时，配成2L的溶于作为有机相；
串联18级离心萃取器，使用离心泵先将有机相泵入离心萃取器，当萃取相出口有有机相流出时，将水相从相应入口泵入离心萃取器，进过一段时间达到平衡再将料液相从第10级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比2:1，有机相：水相体积比1:1。于5℃进行18级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。达到反应萃取平衡时，D-4-硝基苯甘氨酸及L-4-硝基苯甘氨酸的对映体过剩量（ee）都能达到98.72%，产率也都能达到99.58%。
Claims (1)
1.利用离心萃取器多级逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，其特征是采用了以下操作步骤：
A:取4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中配成浓度为2mmol/L的溶液作为料液相；取BINAP，即2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘与六氟磷酸四乙腈合铜按物质的量之比1:1溶于1,2-二氯乙烷纯有机溶剂，避光，磁力搅拌，反应12小时，得到BINAP-Cu配合物；反应后的溶液用纯1,2-二氯乙烷稀释成含BINAP-Cu配合物0.4~1.6mmol/L的溶液作为有机相；取NaPF6溶于0.1mol/L的NaH2PO4/H3PO4缓冲溶液中配成含NaPF6浓度为0.5~3.5mmol/L的溶液，调节其pH为5.5~8.5作为水相；
B:利用计量泵将有机相泵入有机相入口，当有机相出口中有机相开始流出时，将水相泵入水相入口，当有机相出口和水相出口流量稳定后，再将料液相泵入料液相入口，水相和料液相体积比0.1~3，有机相和水相体积比0.1~2，水相同有机相呈逆流流动，于5℃进行N级离心逆流萃取，4≤N≤20，萃取时间3~4小时，使反应萃取过程达到稳定状态；
利用多级离心萃取器逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体；
该方法以BINAP-Cu配合物作为手性萃取剂，水相中加入NaPF6；
该方法中料液相进料位置为f，且2≤f≤N-1。
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