CN105330553A - 一种采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法 - Google Patents

一种采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法 Download PDF

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冯晓峰
许卫凤
熊碧权
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杨长安
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Abstract

本发明提供了一种利用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法，其采用β-环糊精作为萃取剂，以特布他林对映体作为被分离物，利用疏水性相转移剂对特布他林在有机相的增溶性，利用离心萃取器的离心作用力强化传质效率，加速特布他林对映体在水相和有机相中的传质及反应，从而使萃取相和萃余相出口纯度和产率大大提高。该方法的优点：萃取剂和相转移剂廉价易得；萃取效率高，分离速度快；操作灵活，环保高效。该方法解决了特步他林在有机相中溶解性差的问题，并克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。本发明可以通过多级逆流萃取，实现特布他林的快速和高选择性分离。

Description

一种采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法
技术领域
本发明涉及一种疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法，具体为利用相转移剂强化萃取过程后，经离心萃取器经多级逆流反应萃取分离特布他林对映体的方法。
背景技术
特布他林（Terbutaline），为β2肾上腺素受体激动剂，对于β2受体有拟交感活性。本品为一种支气管扩张药物，对支气管的舒张作用与沙丁胺醇相近，而兴奋心脏的作用明显小于沙丁胺醇。在临床上可用于治疗支气管哮喘，慢性支气管炎，肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。对子宫平滑肌也有舒张作用。特布他林为外消旋体药物，具有一对对映体。文献报道，本品的S型和R型对映体具有不同的药理作用，R-构型特布他林对β2受体的激动作用是S型的200倍。因此，开发特布他林单一对映体的制备方法具有重要意义。
单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备特布他林单一对映体主要采用不对称合成方法，文献报道的合成步骤较为繁琐，生产成本高，不适于工业化放大。目前还没有采用拆分方法制备特布他林单一对映体大规模工业化应用的先例。但外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短而倍受重视，生产成本能比目前采用的不对称合成法低得多。
目前困扰拆分法制备特布他林单一对映体工业化应用的难题在于：1）特布他林对映体在有机相中溶解性较差，相间传质较慢；2）缺少分离能力足够大的选择体；3）对映体连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。
针对现有的对特布他林对映体的分离工艺不足，业界正着力于研究由廉价易得的β-环糊精作为萃取剂，利用疏水性相转移手性分离特布他林对映体的高效、高选择的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种由廉价易得的β-环糊精作为萃取剂，利用疏水性相转移连续分离特布他林对映体的高效、高选择的方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
本发明的一个目的是针对特步他林在有机相中溶解性差及单级手性萃取分离特布他林对映体的对映体过剩量及产率不高等难题，提出了一种分离特布他林对映体的方法—利用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法。本发明包含下述方法，取特布他林对映体溶于磷酸盐缓冲溶液中,且缓冲溶液中含浓度为0.05-0.15mol//Lβ-环糊精，取适量的特布他林溶于该水溶液作为料液相；将相转移剂溶于有机溶剂作为有机相；取β-环糊精溶于磷酸盐缓冲溶液中，调节溶液pH为5.0-9.0作为水相。具体萃取分离特布他林对映体反应平衡机理如下：
CD=β-CDderivatives,T=terbutaline,PTR=phase-transferreagent
其中，
PTR是四苯硼钠，四苯硼钾，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾；
CD是羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精。
上述萃取分离特布他林对映体的方法中，在反应步骤中所述的磷酸盐是选自磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾；
上述萃取分离特布他林对映体的方法中，在反应步骤中所述的有机溶剂是选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇。
有机相，水相及料液相分别利用计量泵泵入离心萃取器，有机相：料液相体积流量比0.1-10，有机相：水相体积流量比0.1-2，水相同有机相呈逆流流动，于5oC进行N(4≤N≤20)级离心逆流萃取3-4小时，使反应萃取过程达到稳定状态。
显著特点：本发明采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法，利用相转移剂能与特布他林对映体阳离子形成疏水性复合盐,促进特布他林对映体在有机溶剂中的溶解和相间传质，利用水相中的β-环糊精与特布他林对映体的选择性络合，利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速特布他林对映体在水相和有机相中的传质及反应。通过多级反应萃取平衡，可大大提高(S)型特布他林及(R)型特布他林的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模生产。
附图说明：
图1为离心萃取器多级逆流萃取技术所用装置示意图，其中各序号分别代表：①重相入口，②重相出口，③轻相入口，④料液相入口，⑤轻相出口。将重相入口处的离心机编号为1，按重相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成1个萃取级。F代表进料位置，当水相为重相时，第1至第F级构成萃取段，第F+1至第N级构成洗涤段；当水相为轻相时，第1至第F-1级构成洗涤段，第F至第N级构成萃取段。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
一、测试与分析
本发明下述实施例中分离产物的对映体过剩量和产率分析采用美国Waters公司Waterse2695高效液相色谱仪以及日本GLSciences公司的InertsilODS-3色谱柱（250mm×4.6mm，5μm）。
二、实施例
实施例1
取0.5625g（0.0025mol）特布他林对映体溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液（羟丙基-β-环糊精为0.1mol/L）中，调节pH为7.0，并配成浓度为0.005mol/L的0.5L溶液作为料液相；
取441.3g（0.3mol）羟丙基-β-环糊精溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相；
取20.52g（0.06mol）四苯硼钠溶于有机溶剂（二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇）中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶剂作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将重相泵入离心萃取器，当重相出口有溶液流出时，将轻相从相应入口泵入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。有机相：料液相体积流量比6:1（有机相为6mL/min），有机相：水相体积流量比1:1。于5oC进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在正辛醇作为有机溶剂时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee）分别36.44%和38.10%，产率也分别能达到70.53%和66.67%。
实施例2
取0.5625g（0.0025mol）特布他林对映体溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液（羟丙基-β-环糊精为0.1mol/L）中，调节pH（5.0，6.0，7.0，8.0，9.0），并配成浓度为0.005mol/L的0.5L溶液作为料液相；
取441.3g（0.3mol）羟丙基-β-环糊精溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中调节pH（5.0，6.0，7.0，8.0，9.0）配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相；
取20.52g（0.06mol）四苯硼钠溶于正辛醇中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶剂作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将重相泵入离心萃取器，当重相出口有溶液流出时，将轻相从相应入口泵入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。有机相：料液相体积流量比6:1（有机相为6mL/min），有机相：水相体积流量比1:1。于5oC进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在pH为7.0时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee）分别36.44%和38.10%，产率也分别能达到70.53%和66.67%。
实施例3
取0.5625g（0.0025mol）特布他林对映体溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液（羟丙基-β-环糊精为0.1mol/L）中，调节pH为7.0，并配成浓度为0.005mol/L的0.5L溶液作为料液相；
取441.3g（0.3mol）羟丙基-β-环糊精溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相；
取相转移剂（四苯硼钠，四苯硼钾，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾）溶于正辛醇中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶剂作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将重相泵入离心萃取器，当重相出口有溶液流出时，将轻相从相应入口泵入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。有机相：料液相体积流量比6:1（有机相为6mL/min），有机相：水相体积流量比1:1。于5oC进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在四苯硼钠作为相转移剂时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee）分别36.44%和38.10%，产率也分别能达到70.53%和66.67%。
实施例4
取0.5625g（0.0025mol）特布他林对映体溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中，调节pH为7.0，并配成浓度为0.005mol/L的0.5L溶液作为料液相；
取β-环糊精（羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精）溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相；
取20.52g（0.06mol）四苯硼钠溶于正辛醇中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶剂作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将重相泵入离心萃取器，当重相出口有溶液流出时，将轻相从相应入口泵入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。有机相：料液相体积流量比6:1（有机相为6mL/min），有机相：水相体积流量比1:1。于5oC进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在羟丙基-β-环糊精作为萃取剂时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee）分别36.44%和38.10%，产率也分别能达到70.53%和66.67%。
实施例5
取0.5625g（0.0025mol）特布他林对映体溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液（羟丙基-β-环糊精为0.1mol/L）中，调节pH为7.0，并配成浓度为0.005mol/L的0.5L溶液作为料液相；
取441.3g（0.3mol）羟丙基-β-环糊精溶于0.1mol/L的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液中调节pH为7.0配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相；
取20.52g（0.06mol）四苯硼钠溶于正辛醇中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶剂作为有机相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将重相泵入离心萃取器，当重相出口有溶液流出时，将轻相从相应入口泵入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。有机相：料液相体积流量比6:1（有机相为6mL/min），有机相：水相体积流量比为（0.6:1，0.75:1，1:1，1.2:1，1.5:1，2:1）。于5oC进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在有机相：水相体积流量比1:1时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee）分别36.44%和38.10%，产率也分别能达到70.53%和66.67%。
以上所述实例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.利用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体（I）的方法，
（I）
该方法是通过图1所示的装置实现，其特征在于，包含下述操作步骤：
（1）:取特布他林对映体溶于磷酸盐缓冲溶液中,且缓冲溶液中含浓度为0.05-0.15mol/Lβ-环糊精，取适量的特布他林溶于该水溶液作为料液相；将相转移剂溶于有机溶剂作为有机相；取β-环糊精溶于磷酸盐缓冲溶液中，调节溶液pH为5.0-9.0作为水相；
其中，
磷酸盐是磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾；
相转移剂是四苯硼钠，四苯硼钾，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾；
有机溶剂是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇；
β-环糊精是羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精；
（2）:利用计量泵将重相泵入入口①，当出口②有重相流出时，将轻相泵入进口③，当轻相出口⑤和重相出口②流量稳定后，再将料液相泵入入口④，有机相：料液相体积流量比0.1-10，有机相：水相体积流量比0.1-2，水相同有机相呈逆流流动，于5oC进行N(4≤N≤20)级离心逆流萃取3-4小时，使反应萃取过程达到稳定状态，本装置可连续生产，分别从有机相和水相获得纯的S-和R-特布他林。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐是选自磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述相转移剂是选自四苯硼钠，四苯硼钾，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-环糊精是选自羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，利用疏水性相转移剂，促进特布他林对映体在有机溶剂中的溶解和两相间传质。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法以水相中β-环糊精作为手性萃取剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：利用多级离心萃取器逆流萃取分离特布他林对映。
9.根据权利要求1所述的方法，料液相进料位置为F（2≤F≤N-1）。
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