CN111943899A - 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 - Google Patents

一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111943899A
CN111943899A CN202010932126.8A CN202010932126A CN111943899A CN 111943899 A CN111943899 A CN 111943899A CN 202010932126 A CN202010932126 A CN 202010932126A CN 111943899 A CN111943899 A CN 111943899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrazole
ethyl formate
water
toluene
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010932126.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111943899B (zh
Inventor
孙佳伟
张琛
李石磊
杜照磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Chiral Chemistry And Biotechnology Co ltd
Hebei Kainuo Zhongxing Technology Co ltd
Original Assignee
Hebei Chiral Chemistry And Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Chiral Chemistry And Biotechnology Co ltd filed Critical Hebei Chiral Chemistry And Biotechnology Co ltd
Priority to CN202010932126.8A priority Critical patent/CN111943899B/zh
Publication of CN111943899A publication Critical patent/CN111943899A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111943899B publication Critical patent/CN111943899B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种5‑甲酸乙酯四氮唑的合成方法，属于有机合成领域，其包括以下步骤，（1）以氰基甲酸乙酯和叠氮化钠为原料，以甲苯和水的混合溶液作为溶剂，加热回流，生成5‑甲酸乙酯四氮唑钠盐；（2）对步骤（1）的回流液进行加热蒸馏去除甲苯；（3）将步骤（2）的蒸馏液用酸性溶液中和，分离得到5‑甲酸乙酯四氮唑粗品；（4）将5‑甲酸乙酯四氮唑粗品通过低碳烃和水的混合溶剂重结晶后，分离得到5‑甲酸乙酯四氮唑。本发明合成方法操作简单，收率高，制得的5‑甲酸乙酯四氮唑纯度高。

Description

一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地，本发明涉及一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法。
背景技术
5-甲酸乙酯四氮唑作为重要的化工医药中间体，主要用于实验室研发和化工医药合成过程，其最主要用途用于生产半胱氨酰白三烯(LTs)受体拮抗剂抗哮喘药物普伦斯特，是一种高效，低毒，安全性高的抗哮喘药物，具有很大的医药研究价值和市场前景。
目前关于5-甲酸乙酯四氮唑的合成的报道，根据原料以及溶剂的不同，主要分为以下几种，现总结如下：
①以氰基甲酸乙酯和叠氮化钠为基本原料，以DMF为溶剂。H. Yoneyama等研究者提出将NaN3和Et3N·HCl添加到氰基甲酸乙酯的DMF溶液中，将反应混合物在130℃下暴露于微博辐射2h,100℃下反应16h。在0℃下将EtOAc和HCl加入到混合物中。分离有机层，用HCl水溶液洗涤，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，即得目标物1H-四唑-5-羧酸乙酯。产品收率为81%。B. Das等研究者提出向在DMF中的氰基甲酸乙酯和叠氮化钠的混合物中，添加催化剂NaHSO4·SiO2，将混合物在120℃下搅拌10h，直到反应完成。通过过滤除去催化剂，分离有机层后洗涤并浓缩。粗产物进行柱色谱分离，即得目标物1H-四唑-5-羧酸乙酯。产品收率为82%。反应中使用的溶剂为DMF，属于大极性溶剂，反应结束后不利于回收，并且DMF存在基因毒性。
②H. Yoneyama等报道了在苯中30℃下，用TMSN3和Bu2Sn（OAc）2处理氰基甲酸乙酯60h，可以得到5-甲酸乙酯四氮唑，收率99%。该方法虽然收率良好，是温和有效的替代方法，但是所使用的叠氮化钠替代品TMSN3高度易燃、吸入或皮肤接触及吞食有毒、对水生生物有极高毒性，可能对水体环境产生长期不良影响。
③K. Holzschneider等研究者提出将2,2-二叠氮基乙酸乙酯溶解在苯中，加入三乙胺，并将反应混合物在室温搅拌3天。过滤白色沉淀物，用苯洗涤并溶于水。加入HCl水溶液中和，并将混合物用EA萃取。有机相经洗涤干燥后减压浓缩，即得目标物5-甲酸乙酯四氮唑。产品收率为90%。但是此反应耗时久，反应效率低，不利于生产。
④K. Holzschneider等研究者提出将二氯乙酸乙酯溶解在DMF中，加入叠氮化钠和三乙胺，并将反应混合物在室温搅拌3天。加入HCl水溶液中和，并将混合物用EA萃取。有机相经洗涤干燥后减压浓缩，即得目标物5-甲酸乙酯四氮唑。产品收率为87%。反应中使用的溶剂为DMF，属于大极性溶剂，反应结束后不利于回收，并且DMF存在基因毒性。同时此反应耗时久，反应效率低，不利于生产。
由此，需要研发一种工艺路线更高效，得到的产品收率高且纯度高的5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，该合成方法操
作简单，收率高，制得的5-甲酸乙酯四氮唑纯度高。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括：包括以下步骤，
（1）以氰基甲酸乙酯和叠氮化钠为原料，以甲苯和水的混合溶液作为溶剂，加热回流，生成5-甲酸乙酯四氮唑钠盐；
（2）对步骤（1）的回流液进行加热蒸馏去除甲苯；
（3）将步骤（2）的蒸馏液用酸性溶液中和至pH为3-4，抽滤得到5-甲酸乙酯四氮唑粗品；
（4）将5-甲酸乙酯四氮唑粗品通过低碳烃和水的混合溶剂重结晶后，分离得到5-甲酸乙酯四氮唑。
进一步地，步骤（1）中，氰基甲酸乙酯与溶剂的质量比为1:4，其中溶剂为甲苯和水的混合溶液。
进一步地，步骤（1）中，先将氰基甲酸乙酯与溶剂混合，搅拌均匀后，在搅拌下加入叠氮化钠，搅拌均匀后升温至85-95℃并保温回流反应14-16h。
进一步地，步骤（1）中，所述溶剂中甲苯的质量分数为10%、20%或30%，余量为水。
进一步地，步骤（1）中，氰基甲酸乙酯和叠氮化钠的摩尔比为1:1-1:1.1。
进一步地，步骤（2）中，蒸馏温度为85-105℃，蒸馏时间为1-3h。
进一步地，步骤（2）中，蒸馏过程中，向步骤（1）的回流液中及时补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。
进一步地，每次水的添加量为剩余回流液中甲苯质量的30%-40%。
进一步地，步骤（3）中，酸性溶液为HCl或H2SO4溶液中的一种，所述酸性溶液的质量浓度为10-36%。
进一步地，步骤（4）中，所述低碳烃和水的混合溶剂中，低碳烃为饱和烃或不饱和烃，饱和烃为正己烷，正庚烷和正辛烷的一种，不饱和烃为甲苯，二甲苯和苯的一种。
进一步地，所述低碳烃和水的混合溶剂中，低碳烃的质量分数为70%、80%或90%，余量为水。
进一步地，步骤（4）中，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比是1:2-1:2.5，所述中混合溶剂为低碳烃和水的混合溶剂。
反应过程如下所示。
Figure 866741DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明积极效果如下：
本发明以甲苯-水大极性溶剂大大缩短了反应时间，有效提高了反应速率；避免了催化剂的使用，反应溶剂极性较大，促进反应正向进行，使反应更彻底。
本发明避免了使用大极性，难分离的具有基因毒性的DMF溶剂，采用重结晶两相溶剂使体系具有良好的分离性，杂质分离更彻底，产品收率高、纯度高。
附图说明
图1 5-甲酸乙酯四氮唑标样HPLC谱图；
图2实施例1得到的5-甲酸乙酯四氮唑HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。氰基甲酸乙酯与溶剂（甲苯和水的混合溶液）的质量比是1:4，向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至90℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后，在保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。实际操作过程中，蒸馏过程中甲苯跟水会分层，观察馏分没有分层了，馏分澄清了就没有甲苯剩余了，只要甲苯蒸不完就一直补加，加水量不做严格限定，优选地，每次水的添加量为剩余回流液中甲苯质量的30%-40%。降温至20-30℃，本实施例为降温至25℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和至pH为3-4，搅拌30min。降温至15-25℃，本实施例为降温至20℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，用80%甲苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑137g。产品收率为95.1%。所得产品如图2所示，核磁谱图1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ =10.46 (1 H, brs), 4.50 (2 H,q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3 H, t, J = 7.0 Hz)与图1的标样数据相同，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例2
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入72.2g叠氮化钠，搅拌升温至90℃，回流状态下保温反应16h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中及时补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。加水量不做严格限定，优选地，每次水的添加量为剩余回流液中甲苯质量的30%-40%。降温至20℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和pH为3-4，搅拌30min。降温至15℃，析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%二甲苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.5，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑136.5g。产品收率为94.8%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例3
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入80g (92.4mL)甲苯、320g (320mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至85℃，回流状态下保温反应14h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至30℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和至pH为3-4，搅拌30min。降温至25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.1，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.5g。产品收率为94.1%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例4
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入120g (138.6mL)甲苯、280g (280mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至95℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，蒸馏至体系几乎无甲苯剩余，降温至23℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和至体系pH为3-4，搅拌30min。降温至18℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%正庚烷/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.2，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.2g。产品收率为93.9%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例5
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系一次性加入65g叠氮化钠，搅拌升温至85℃，回流状态下保温反应14h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至29℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和至体系pH为3-4，搅拌30min。降温至25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%正己烷/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.3，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑134.2g。产品收率为93.2%。产品HPLC谱图与标样谱图一致
实施例6
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至95℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，蒸馏至体系几乎无甲苯剩余。降温至20℃，向体系滴加浓度为36%的H2SO4溶液280g，中和搅拌30min。降温至16℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%正辛烷/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.4，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.6g。产品收率为94.2%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例7
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至95℃，回流状态下保温反应16h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至20℃，，向体系滴加浓度为10%的HCl溶液370g，中和搅拌30min。降温至15℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%甲苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.4，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.8g。产品收率为94.3%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例8
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至83℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至30℃，，向体系滴加浓度为20%的HCl溶液189g，中和搅拌30min。降温至25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%二甲苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.5，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑136.5g。产品收率为94.8%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例9
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至85℃，回流状态下保温反应14h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至23℃，，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和搅拌30min。降温至20℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%正庚烷/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.6g。产品收率为94.2%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例10
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至95℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至20-30℃，，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和搅拌30min。降温至15-25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用80%甲苯/20%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑136.5g。产品收率为94.8%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例11
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至90℃，回流状态下保温反应16h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中及时补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。降温至28℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和搅拌30min。降温至25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用70%甲苯/30%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.2，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑135.5g。产品收率为94.1%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
实施例12
在装有搅拌桨、冷凝管、温度计的1L四口瓶中加入40g (46.2mL)甲苯、360g (360mL)水、100g氰基甲酸乙酯，开启搅拌。向反应体系缓慢多次加入65g叠氮化钠，搅拌升温至93℃，回流状态下保温反应15h。监测反应进程，TCL检测反应结束后保温状态下蒸馏出体系中甲苯的同时向体系中补充水，蒸馏至体系几乎无甲苯剩余。降温至20℃，向体系滴加浓度为36%的HCl溶液103g，中和搅拌30min。降温至25℃析晶，抽滤，滤饼为5-甲酸乙酯四氮唑粗品，滤饼用90%甲苯/10%水（m/m）混合溶剂重结晶，所述5-甲酸乙酯四氮唑粗品和混合溶剂的质量比为1:2.3，制得符合质量要求的5-甲酸乙酯四氮唑136.6g。产品收率为94.9%，产品HPLC谱图与标样谱图一致。
本发明中，标样谱图如图1所示，其获取方法为：购买的试剂级别的5-甲酸乙酯四氮唑进行的HPLC分析。
本发明公开的工艺路线以甲苯-水两相体系为溶剂，避免了催化剂的使用，反应溶剂极性较大，促进反应正向进行，反应更彻底。同时重结晶两相溶剂使体系具有良好的分离性，杂质分离更彻底，产品收率高、纯度高。反应避免了使用DMF大极性溶剂，DMF沸点高，具有基因毒性，反应完成后蒸馏困难，不易回收。本工艺路线反应时间短、纯度高，收率高。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
（1）以氰基甲酸乙酯和叠氮化钠为原料，以甲苯和水的混合溶液作为溶剂，加热回流，生成5-甲酸乙酯四氮唑钠盐；
（2）对步骤（1）的回流液进行加热蒸馏去除甲苯；
（3）将步骤（2）的蒸馏液用酸性溶液中和至pH为3-4，抽滤得到5-甲酸乙酯四氮唑粗品；
（4）将5-甲酸乙酯四氮唑粗品通过低碳烃和水的混合溶剂重结晶后，分离得到5-甲酸乙酯四氮唑。
2.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，先将氰基甲酸乙酯与溶剂混合，搅拌均匀后，在搅拌下加入叠氮化钠，搅拌均匀后升温至85-95℃并保温回流反应14-16h。
3.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述溶剂中甲苯的质量分数为10%、20%或30%，余量为水。
4.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，氰基甲酸乙酯和叠氮化钠的摩尔比为1:1-1:1.1。
5.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，蒸馏温度为85-105℃，蒸馏时间为1-3h。
6.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，蒸馏过程中，向步骤（1）的回流液中及时补充水，直到剩余的回流液中没有出现甲苯分层残留。
7.根据权利要求6所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：每次水的添加量为剩余回流液中甲苯质量的30%-40%。
8.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，酸性溶液为HCl或H2SO4溶液中的一种，所述酸性溶液的质量浓度为10-36%。
9.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，所述低碳烃和水的混合溶剂中，低碳烃为饱和烃或不饱和烃，饱和烃为正己烷，正庚烷和正辛烷的一种，不饱和烃为甲苯，二甲苯和苯的一种。
10.根据权利要求1所述的一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法，其特征在于：所述低碳烃和水的混合溶剂中，低碳烃的质量分数为70%、80%或90%，余量为水。
CN202010932126.8A 2020-09-08 2020-09-08 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 Active CN111943899B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010932126.8A CN111943899B (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010932126.8A CN111943899B (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111943899A true CN111943899A (zh) 2020-11-17
CN111943899B CN111943899B (zh) 2023-04-21

Family

ID=73356871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010932126.8A Active CN111943899B (zh) 2020-09-08 2020-09-08 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111943899B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105898A (zh) * 2021-11-25 2022-03-01 河北诺加生物科技有限公司 一种5-苯基四氮唑超细粉体的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994018178A1 (en) * 1993-02-05 1994-08-18 Smithkline Beecham Plc Process for preparing tetrazole-5-carboxylic acid derivatives
CN1107153A (zh) * 1992-11-27 1995-08-23 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 取代的苯并吡喃衍生物的制备方法
CN1189158A (zh) * 1995-05-26 1998-07-29 中国化药株式会社 用于合成四唑的新的试剂和使用该试剂合成四唑的方法
CN1335834A (zh) * 1998-12-25 2002-02-13 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物
CN105237490A (zh) * 2015-11-16 2016-01-13 江苏恒祥化工有限责任公司 一种5-甲基四氮唑的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107153A (zh) * 1992-11-27 1995-08-23 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 取代的苯并吡喃衍生物的制备方法
WO1994018178A1 (en) * 1993-02-05 1994-08-18 Smithkline Beecham Plc Process for preparing tetrazole-5-carboxylic acid derivatives
CN1189158A (zh) * 1995-05-26 1998-07-29 中国化药株式会社 用于合成四唑的新的试剂和使用该试剂合成四唑的方法
CN1335834A (zh) * 1998-12-25 2002-02-13 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物
CN105237490A (zh) * 2015-11-16 2016-01-13 江苏恒祥化工有限责任公司 一种5-甲基四氮唑的合成方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BISWANATH DAS ET AL.: "A Simple, Advantageous Synthesis of 5-Substituted 1H-Tetrazoles" *
FRANZISKA M. BETZLER ET AL.: "Synthesis of Glycidyl-5-(carboxyethyl-1H-tetrazole)polymer and 1,2-Bis(5-carboxyethyl-1H-tetrazolyl)ethane as Polymeric Precursor" *
HIROKI YONEYAMA ET AL.: "paper Efficient Transformation of Inactive Nitriles into 5-Substituted 1H-Tetrazoles Using Microwave Irradiation and Their Applications" *
HIROKI YONEYAMA ET AL.: "TMSN 3 -Bu 2 Sn(OAc) 2 : A modified and mild reagent system for Wittenberger tetrazole-synthesis" *
MOHINDAR S. POONIAN ET AL.: "Synthesis of Tetrazole Ribonucleosides and Their Evaluation as Antiviral Agents" *
PENG AN ET AL.: "Design and Synthesis of Laser-Activatable Tetrazoles for a Fast and Fluorogenic Red-Emitting 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction" *
PHILIPPE FAURY ET AL.: "SYNTHESIS OF TETRAZOLE OXATHIOLANE NUCLEOSIDE ANALOGUES AND THEIR EVALUATION AS ZIIV-1 ANTIVIRAL AGENTS" *
YUANZE WANG ET AL.: "Easy Synthesis of Two Positional Isomeric Tetrazole Libraries" *
ZACHARY P. DEMKO AND K. BARRY SHARPLESS: "A Click Chemistry Approach to Tetrazoles by Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition: Synthesis of 5-Acyltetrazoles from Azides and Acyl Cyanides" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105898A (zh) * 2021-11-25 2022-03-01 河北诺加生物科技有限公司 一种5-苯基四氮唑超细粉体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111943899B (zh) 2023-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10131625B2 (en) Method for preparing 3-carbamoymethyl-5-methylhexanoic acid in recycling way
CN111943899B (zh) 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
CN112300071B (zh) 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法
US20050192351A1 (en) Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid
JPH0674243B2 (ja) 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法
CN115850286A (zh) 一种维贝格龙中间体及其制备方法
CN115557873A (zh) 一种布瓦西坦甲酯化杂质合成方法
CN112645813B (zh) 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法
CN101883486B (zh) 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN1058707C (zh) dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺
CN109689620B (zh) 拆分巴氯芬盐的方法
CN111269149A (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN103709092B (zh) 米格列奈钙的制备方法
CN110845354B (zh) 一种西司他丁钠中间体的制备方法
RU2817042C1 (ru) Способ синтеза промежуточного соединения для получения ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы (sglt)
CN113416142B (zh) 一种5-ala中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法
CN111233857B (zh) 一种连续化生产培西达替尼的合成方法
CN112430205B (zh) 芳基吡咯类化合物的制备方法
CN111349012B (zh) 一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体
JP5603627B2 (ja) ２，５−ジアミノメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造方法
RU2665713C2 (ru) Способ очистки 2-метилимидазола
CN116606238A (zh) 一种N-Boc-3-硝基吲哚及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230314

Address after: No. 156, Taxi Street, Cyclic Chemical Industry Park, Shijiazhuang City, Hebei Province, 050000

Applicant after: Hebei Kainuo Zhongxing Technology Co.,Ltd.

Applicant after: HEBEI CHIRAL CHEMISTRY AND BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.

Address before: 050000 room 2211, No. 136, Huanghe Avenue, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province

Applicant before: HEBEI CHIRAL CHEMISTRY AND BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant