CN110845354A - 一种西司他丁钠中间体的制备方法 - Google Patents

一种西司他丁钠中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种西司他丁钠中间体的制备方法。包括以下步骤：以7‑X‑2‑氧代庚酸乙酯与(s)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺为原料，依次在催化剂、浓盐酸和氯化氢气体的作用下，经过：“一锅煮”方法简便地制得(Z)‑7‑X‑2((2s)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸粗品，再经过重结晶得到(Z)‑7‑X‑2((2s)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸精制品。本发明合成路线简短、操作简单、所得产品纯度较高，适合工业化生产。

Description

一种西司他丁钠中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种西司他丁钠中间体的制备方法。
背景技术
西司他丁钠化学名为(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-[(1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠是一种高效的肾脱氢二肽酶抑制剂，它与亚胺培南联用，能抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解。其复方制剂可杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌及对大多数β-内酰胺类的抗菌素耐药的菌株。在控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了重要作用，作为一种广谱抗菌药物在临床上得到了广泛应用。
其结构如下所示：
Figure BDA0001772641090000011
目前，西司他丁钠的制备方法，多数是通过合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯，然后以此为原料合成目标化合物西司他丁钠，专利EP48301，CN101792410A，CN101307015A，CN101851186A，CN102702051A，CN102875433都会涉及如下反应：
Figure BDA0001772641090000012
在此反应过程中，不可避免的生成了少量(约10～13％)E式异构体杂质：E-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，随着反应的进行，该杂质最终会生成西司他丁钠的异构体杂质，并且会在中间生成其他许多不明杂质，导致最终产品杂质含量高。
专利US5147868、CN02821284.3、CN 102702051A等公开了在酸性条件下加热使E型西司他丁异构化成Z型西司他丁的方法，但西司他丁对热敏感，异构化过程同样会生成一定量的杂质，因此需要在反应初期就将E式异构体除去。
专利CN101307015A公开了一种方法，首先(步骤I)将7-氯2-氧代庚酸乙酯、(+) -S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应，减压蒸除甲苯，得油状物7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。其次(步骤II)将得到的油状物加入NaOH水溶液，水解得到7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钠，然后再用溶剂重结晶。在此操作过程中，回流反应实际需要24h，水解反应时间10小时，重结晶过程中静置时间12小时，所需时间较长，所用溶剂用量较大且为混合溶剂，不利于回收，工业生产中增加了成本。
专利CN101792410A同样也是先用7-氯2-氧代庚酸乙酯、(+)-S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应制备7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，然后再加入碱溶液水解，调酸，提取，再将酸调节为金属盐的形式，操作过程繁琐，降低了总体收率，回流时间10h，水解过程8h，延长了工艺时间，不利于工业化生产，E式异构体杂质达到0.8％。
专利CN 101851186A申请公开了一种方法，同样也是需要先用7-氯2-氧代庚酸乙酯、 (+)-S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应制备7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。反应时间较长。
专利CN 102702051A申请公开了一种方法，同样也是需要先用7-氯2-氧代庚酸乙酯、 (+)-S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应制备7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。再将7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯用NaOH水解，反应液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，蒸干得7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸。本方法回流反应24h，水解反应12h，再经过多次萃取，此方法操作较繁琐，反应时间较长，不利于工业化生产。
专利CN102030674A提到了该中间体的一种纯化方法，将7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯碱水解、加入有机溶剂和酸萃取，然后向萃取溶液中加入胺类物质，通过反复重结晶提高化合物纯度，最后再用酸调节为(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸。虽然此方法可得到纯度较好的中间体化合物，但是多次转盐和多次重结晶使得化合物的收率下降，工艺操作繁杂，不利于降低成本和工业化生产。
专利CN102875433A提到了一种纯化的方法，同样也是需要先用7-氯2-氧代庚酸乙酯、 (+)-S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应制备7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，再用NaOH溶液水解，调酸，用甲苯萃取，然后用浓盐酸在25～30℃条件下搅拌3～6小时，去除E式异构体，然后用水洗涤，蒸干，低温下用混合试剂(正己烷/二异丙醚＝1/3)慢慢冷却到0～5℃，过滤并用正己烷洗涤，此过程溶剂用量大，操作时间长，步骤繁琐，不利于工业化生产。
以上所述专利方法，大多都是先用7-氯2-氧代庚酸乙酯、(+)-S-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、对甲苯磺酸，在甲苯的体系中回流反应制备7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，再将酯用NaOH水溶液水解、用浓盐酸调至酸性、萃取，得到对应的7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸，再通过使用大量混合溶剂精制酸或者是精制其对应的金属盐而达到纯化的目的。以上方法都存在着回流反应时间较长，水解过程时间过长，导致新杂质产生的可能，且E式异构体杂质仍有较大残留，在后续反应中无法除去，所用溶剂多为混合溶剂，不利于工业回收，而且操作较为繁琐。因此，探索一种反应时间较短，操作较为简便的方法是非常有必要的。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，简化相关操作，本发明提供了一种西司他丁钠中间体Z-7-X-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备方法。
一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以7-X-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，依次在催化剂、浓盐酸和氯化氢气体的作用下，经梯度温度反应得到(Z)-7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸为主要成份的油状物；
(2)向油状物中加入烷烃类有机溶剂，加热溶解，降温析晶得到(Z)-7-X-2((2s)-2， 2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸精制品。
Figure BDA0001772641090000031
其中，X为氯或溴。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，步骤(1)中7-卤-2-氧代庚酸乙酯选自7- 氯-2-氧代庚酸乙酯和7-溴-2-氧代庚酸乙酯中的一种。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，步骤(1)中7-卤-2-氧代庚酸乙酯也可以用7-卤-2-氧代庚酸丁酯代替。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，步骤(1)中的梯度温度依次为：向原料中加入催化剂加热回流4～6小时；降温至65℃～75℃，加入浓盐酸并通入氯化氢气体，保温反应1.5～3.5小时；停止通氯化氢气体，降温至-15℃～-6℃，搅拌反应4～12小时。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，步骤(1)中催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸和苯磺酸中的一种，进一步优选为浓硫酸。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，以质量百分比计，步骤(1)中催化剂的用量为7-X-2-氧代庚酸乙酯质量的1％～5％。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，以质量体积比计，步骤(1)中7-X-2-氧代庚酸乙酯∶浓盐酸＝1∶2～5，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，步骤(2)中烷烃类有机溶剂选自正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或几种，进一步优选为正庚烷。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，以质量体积比计，步骤(2)中7-X-2-氧代庚酸乙酯∶烷烃类有机溶剂＝1∶4～8，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的一种西司他丁钠中间体的制备方法，析晶温度为-10℃～-1℃。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)提供了一种快速制备(Z)-7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的新方法，不用对产物做特别处理，直接一锅法得到纯度比较高的产品。
(2)反应工艺简单，“一锅煮”反应即可实现由7-X-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺制备(Z)7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的过程，解决了混合溶剂回收难度大的问题，同时简化了步骤、缩短了反应时间、节约生产成本，适合工业化大生产。
(3)制备的(Z)-7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸收率达到73.5％以上，HPLC纯度达到99.5％以上，(E)-7-卤-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸杂质低于0.1％；产物收率高、纯度高、杂质少、产品稳定性好。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将7-氯-2-氧代庚烯酸乙酯25.0g(121mmol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺13.68g(121mmol)，甲苯125ml加入到500ml的烧瓶中，搅拌，再加入0.5g浓硫酸，升温至回流，不断分除生成的水分，保温回流5小时。降温至70℃，缓慢加入50ml浓盐酸，缓慢通入HCl气体直至反应结束，保温搅拌2h。停止通氯化氢气体，降温至-10℃，此温度下保温搅拌7小时，TLC检测至杂质点完全消失。依次用饱和食盐水(2×100ml)、纯化水(2×100ml)洗涤有机相，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压蒸除甲苯，得红棕色油状物30.62g。加入130ml正庚烷，60℃搅拌至油状物全溶，降温至-10℃，静置析晶2h，抽滤，用冷正庚烷淋洗三次，抽干，40℃真空干燥，得26.25g白色固体，收率79.31％。纯度99.90％，E式异构体杂质0.04％。
实施例2：(Z)-7-溴-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将7-溴-2-氧代庚烯酸乙酯30.39g(121mmol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺13.68g(121mmol)，甲苯125ml加入到500ml的烧瓶中，搅拌，再加入0.31g对甲苯磺酸，升温至回流，不断分除生成的水分，保温回流6小时。降温至65℃，缓慢加入75ml浓盐酸，缓慢通入HCl气体直至反应结束，保温搅拌1.5h。停止通氯化氢气体，降温至-15℃，此温度下保温搅拌4小时，TLC检测至杂质点完全消失。依次用饱和食盐水(2×100ml)、纯化水(2×100ml)洗涤有机相，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压蒸除甲苯，得红棕色油状物29.87g。加入120ml正己烷，60℃搅拌至油状物全溶，降温至-1℃，静置析晶 2h，抽滤，用冷正庚烷淋洗三次，抽干，40℃真空干燥，得26.05g白色固体，收率78.65％。纯度99.82％，E式异构体杂质0.06％。
实施例3：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将7-氯-2-氧代庚烯酸丁酯35.72g(121mmol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺13.68g(121mmol)，甲苯125ml加入到500ml的烧瓶中，搅拌，再加入1.79g苯磺酸，升温至回流，不断分除生成的水分，保温回流4小时。降温至75℃，缓慢加入179ml浓盐酸，缓慢通入HCl气体直至反应结束，保温搅拌3.5h。停止通氯化氢气体，降温至-6℃，此温度下保温搅拌12小时，TLC检测至杂质点完全消失。依次用饱和食盐水(2×100ml)、纯化水(2×100ml)洗涤有机相，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压蒸除甲苯，得红棕色油状物29.01g。加入285ml石油醚，60℃搅拌至油状物全溶，降温至-5℃，静置析晶2h，抽滤，用冷正庚烷淋洗三次，抽干，40℃真空干燥，得25.59g白色固体，收率77.26％。纯度99.73％，E式异构体杂质0.07％。
实施例4：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将7-氯-2-氧代庚烯酸乙酯25.0g(121mmol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺13.68g(121mmol)，甲苯125ml加入到500ml的烧瓶中，搅拌，再加入1.5g浓硫酸，升温至回流，不断分除生成的水分，保温回流4小时。降温至75℃，缓慢加入150ml浓盐酸，缓慢通入通入HCl气体直至反应结束，保温搅拌3.5h。停止通氯化氢气体，降温至0℃，此温度下保温搅拌12小时，TLC检测至杂质点完全消失。依次用饱和食盐水(2×100ml)、纯化水(2×100ml)洗涤有机相，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压蒸除甲苯，得红棕色油状物27.47g。加入200ml正庚烷，60℃搅拌至油状物全溶，降温至5℃，静置析晶 2h，抽滤，用冷正庚烷淋洗三次，抽干，40℃真空干燥，得24.64g白色固体，收率74.39％。纯度99.56％，E式异构体杂质0.09％。
实施例5：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将7-氯-2-氧代庚烯酸乙酯25.0g(121mmol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺13.68g(121mmol)，甲苯125ml加入到500ml的烧瓶中，搅拌，再加入0.1g浓硫酸，升温至回流，不断分除生成的水分，保温回流4小时。降温至35℃，缓慢加入150ml浓盐酸，缓慢通入HCl气体直至反应结束，保温搅拌5h。停止通氯化氢气体，降温至20℃，此温度下保温搅拌20小时，TLC检测至杂质点。依次用饱和食盐水(2×100ml)、纯化水(2×100m1) 洗涤有机相，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压蒸除甲苯，得红棕色油状物27.10g。加入200ml正庚烷，60℃搅拌至油状物全溶，降温至-5℃，静置析晶2h，抽滤，用冷正庚烷淋洗三次，抽干，40℃真空干燥，得24.37g白色固体，收率73.57％。纯度99.51％，E 式异构体杂质0.10％。
对比实施例1：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将100g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯、53g(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和1.3g对甲苯磺酸在130℃下600ml甲苯中回流反应10小时。反应结束后，浓缩回收甲苯。向浓缩液中加入300ml 氢氧化钠溶液(10％)，HPLC监测反应过程，于30～45℃下反应8小时。水解所得反应液中每次加入甲苯100ml，反复洗涤反应液三次。弃去有机相，加入浓盐酸酸化，调节水相的pH至3.5。用280ml甲苯萃取该料液层三次，弃去水相，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并减压蒸馏。浓缩物中加入450ml无水乙醇，充分搅拌溶解，过滤除去不溶性杂质。向上述滤液中缓慢加入30％氢氧化钠溶液，调节pH值至7.0，停止滴加氢氧化钠溶液，继续搅拌1.0小时，待pH稳定后减压浓缩反应液。浓缩液于低温下静置结晶，过滤收集溶液中析出的大量固体，真空干燥得(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钠固体 77.0g，摩尔收率47.01％，HPLC纯度：97.24％，E构型杂质：1.22％。
对比实施例2：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884mol)，加入270g7- 氯-2-氧代庚酸乙酯(1.306mol)和1.5g对甲基苯磺酸(7.9mmol)，加热回流20小时，冷却到 5～10℃加入(140g氢氧化钠(3.5mol)+500ml水)，在25～30℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失，分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0～4.5，并用1000ml甲苯提取，含7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中异构体比例为Z∶E＝90∶10％，上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25～ 30℃搅拌3～6小时直到E型异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200g无水硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50％，在50℃下加入1000mL混合试剂(正己烷/二异丙醚二1/3)，慢慢冷却到0～5℃，过滤并用200ml正己烷洗涤，真空干燥得Z-7-氯代-2((S)-2，2- 二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸白色固体157.85g，收率65.23％，HPLC纯度：96.25％，E 构型杂质为1.57％。
对比实施例3：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
步骤一：瓶内加入247.8g7-氯-2-氧代庚酸乙酯，135.6g(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺， 1.6g对甲苯磺酸，1200ml甲苯，回流反应24h，蒸除甲苯，得353.1g棕色油状物。加入600ml 乙醇，720g10％NaOH溶液，45～50℃保温反应10h，叔丁基醚1000ml洗涤3次，水层用浓盐酸调pH 3～3.5，用1000ml乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯得308.4g棕色粘稠液体。
步骤二：室温下将200g棕色粘稠液体溶于600ml二氧六环中，加入1260ml环己烷，搅拌均匀，室温静置12h，过滤，滤饼真空干燥，得117.6g白色固体，收率56.17％，HPLC 纯度：97.61％，E构型杂质：1.18％。
对比实施例4：(Z)-7-氯-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
将250g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯和141g(s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺进行反应，并浓缩。结果获得368.2g(Z)-7-氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，气相色谱分析，含有11.2％的(E)-7-氯-((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。
取200g(0.66mol)上述(Z)-7-氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，溶于600ml二氯甲烷中。取126g 4-甲苯磺酸加入混合物中，在20℃搅拌。当根据气相色谱分析，(Z)-7-氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯与(E)-7-氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的(摩尔)比率为约200∶1时，通过加入0.5N的苛性钠溶液，将混合物的pH调至8～9，并分离有机相。减压浓缩分离的有机相，并加入到1000ml 乙腈中。接下来，加入1420ml(0.925mol)0.65N的苛性钠溶液，室温下搅拌，直至(Z)-7- 氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯反应完全。减压蒸发大部分的乙腈，水相用270ml二氯甲烷洗涤。通过加入盐酸调节水相的pH至3.5，并用670ml二氯甲烷进行萃取。此时将有机相加入到70g无水硫酸镁中，搅拌，过滤并减压浓缩。残余物以乙酸乙酯和正己烷(约1∶4)的混合溶剂进行结晶，过滤，在40℃热空气中干燥10小时，获得 99.2g目标化合物，(Z)-7-氯((s)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，收率54.9％， HPLC纯度：97.69％，E构型杂质：1.27％。

Claims (10)

1.一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以7-X-2-氧代庚酸乙酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，依次在催化剂、浓盐酸和氯化氢气体的作用下，经梯度温度反应得到(Z)-7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸为主要成份的油状物；
2)向油状物中加入烷烃类有机溶剂，加热溶解，降温析晶得到(Z)-7-X-2((2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸精制品；
Figure FDA0001772641080000011
其中，X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中的梯度温度依次为：向原料中加入催化剂加热回流4～6小时；降温至65℃～75℃，加入浓盐酸并通入氯化氢气体，保温反应1.5～3.5小时；停止通氯化氢气体，降温至-15℃～-6℃，搅拌反应4～12小时。
3.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸和苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中催化剂为浓硫酸。
5.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，步骤1)中催化剂的用量为7-X-2-氧代庚酸乙酯质量的1％～5％。
6.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，以质量体积比计，步骤1)中7-X-2-氧代庚酸乙酯∶浓盐酸＝1∶2～5，其中质量以g计，体积以ml计。
7.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中烷烃类有机溶剂选自正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中烷烃类有机溶剂为正庚烷。
9.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，以质量体积比计，步骤2)中7-X-2-氧代庚酸乙酯∶烷烃类有机溶剂＝1∶4～8，其中质量以g计，体积以ml计。
10.根据权利要求1所述一种西司他丁钠中间体的制备方法，其特征在于，析晶温度为-10℃～-1℃。
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