CN102875433A - 一种西司他丁酸的制备方法 - Google Patents

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李全良
翟宝康
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一种西司他丁酸的制备方法，包括7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备、7-氯-2[[（1s）甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2–庚烯酸的制备、西司他丁酸的制备，本发明使用的原料便宜，反应步骤也大大简化，工艺条件也切实可行，为大规模工业化提供了可能性。第一步反应的关键是无水无氧，无水无氧直接关系到格氏试剂能否引发。

Description

一种西司他丁酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物医药的制备方法，具体为一种西司他丁酸的制备方法。
背景技术
西司他丁酸的化学名(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[(1S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸，分子式为C16H26N2O5S，分子量为358.45。西司他丁无抗菌作用，但在体内可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶，使亚胺培南免受水解破坏。用于各类敏感菌所致的感染。适用于多种病原体所致及需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。适用于由敏感细菌所引起的下列感染：腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎严重肺部或血液感染病人，致病菌不详的病人（如ICU病人），高度耐药致病菌感染可能性的病人（指住院超过5-7天），其他原因已接受过抗生素治疗的病人。亚胺培南对不亚胺培南治疗重症下呼吸道感染临床有效率达93.0%；治疗癌症患者并发重症感染总有效率达75.41%；近年来院内动杆菌、肠球菌属、弗氏柠檬酸杆菌仍然十分敏感。而西司他丁酸是DHP-I抑制剂，其本身无抗菌作用，但可保护亚胺培南在肾脏免遭破坏，使其原形药物在尿中回收率提70%—80 %。西司他丁还可阻止亚胺培南进人肾小管上皮组织，减轻其肾毒性。但对亚胺培南的其它药动学过程无影响。临床上将亚胺培南和西司他丁钠作为复方制剂使用，如“注射用亚胺培南西司他丁钠”。目前我们生产的西司他丁酸是西司他丁钠的中间体，西司他丁酸的质量好坏直接影响西司他丁钠的疗效和原料成本。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种西司他丁酸的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种西司他丁酸的制备方法，包括以下步骤：
第一步：在氮气保护下，在10-25℃中，投入19.45g镁片，96ml四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g1-溴-5-氯戊烷记时至少1小时，在25℃搅拌2小时；产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；
第二步：当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在-20-0℃，并搅拌1-2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
第三步：在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯（1.306摩尔）和1.5克对甲基苯磺酸(7.9毫摩尔)，加热回流18-25小时，冷却到0-15℃加入含有140g氢氧化钠（3.5摩尔）和500ml水的混合液，在20-35℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取；含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%；上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌3-6小时直到E异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%；在50℃下加入1000mL混合试剂（正己烷/二异丙醚=1/3），慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml正己烷洗涤，即得Z-7-氯-2[[(1s)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；
第四步：将90克氢氧化钠（2.25摩尔）溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(0.55摩尔)和136克Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸（0.5摩尔）在20—35℃搅拌直到Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸消失；反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH到2.5-4，室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸。
本发明的反应式为：                                                
Figure 319539DEST_PATH_IMAGE001
。
有益效果
本发明使用的原料便宜，反应步骤也大大简化，工艺条件也切实可行，为大规模工业化提供了可能性。第一步反应的关键是无水无氧，无水无氧直接关系到格氏试剂能否引发。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
在氮气保护下，在15℃中，投入19.45g镁片，96ml四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g1-溴-5-氯戊烷记时1-2小时，在25℃搅拌2小时；产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在-10℃，并搅拌1小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯（1.306摩尔）和1.5克对甲基苯磺酸(7.9毫摩尔)，加热回流20小时，冷却到0-15℃加入含有140g氢氧化钠（3.5摩尔）和500ml水的混合液，在25-30℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取；含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%；上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌4小时直到E异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%；在50℃下加入1000mL混合试剂（正己烷/二异丙醚=1/3），慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml正己烷洗涤，即得Z-7-氯-2[[(1s)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；将90克氢氧化钠（2.25摩尔）溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(0.55摩尔)和136克Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸（0.5摩尔）在25-30℃搅拌直到Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸消失；反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH到3.0，室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸。
实施例2
7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备：氮气保护下，在16℃保护下，在250ml的三口瓶中，加入19.45g镁片，96mL四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g1-溴-5-氯戊烷记时1小时以上，在25℃搅拌2小时，产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液，上述反应液彻底完成后，用盐水冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186四氢呋喃中，维持温度在-10℃，并搅拌1小时，HPLC、TLC或GC监测反应完全，在温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml，然后加入400ml乙酸乙酯，分层并用50g硫酸钠干燥并过滤，减压蒸出溶剂，得到80g（收率66.3%）产品即7-氯-2-氧代庚酸乙酯，7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸的制备：在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯（1.306摩尔）和1.5克对甲基苯磺酸(7.9毫摩尔)，加热回流20小时，冷却到5-10℃加入（140g氢氧化钠（3.5摩尔）+500ml水），在25-30℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失，分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取，含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%，上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌3-6小时直到E异构体消失，按以下条件HPLC检测，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%，在50℃下加入1000mL混合试剂（正己烷/二异丙醚=1/3），慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml正己烷洗涤，真空干燥得Z-7-氯-2[[(1s)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸170g（收率70.2%）白色固体，西司他丁酸的制备：将90克氢氧化钠（2.25摩尔）溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(0.55摩尔)和136克Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸（0.5摩尔）在25—30℃搅拌直到Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸消失，反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色30分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH=3.0，室温下搅拌24小时，过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸130g（收率72.5%）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种西司他丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在氮气保护下，在10-25℃中，投入19.45g镁片，96ml四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g1-溴-5-氯戊烷记时至少1小时，在25℃搅拌2小时；产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；
第二步：当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在-20-0℃，并搅拌1-2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
第三步：在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯（1.306摩尔）和1.5克对甲基苯磺酸(7.9毫摩尔)，加热回流18-25小时，冷却到0-15℃加入含有140g氢氧化钠（3.5摩尔）和500ml水的混合液，在20-35℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取；含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%；上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌3-6小时直到E异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%；在50℃下加入1000mL混合试剂（正己烷/二异丙醚=1/3），慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml正己烷洗涤，即得Z-7-氯-2[[(1s)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；
第四步：将90克氢氧化钠（2.25摩尔）溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(0.55摩尔)和136克Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸（0.5摩尔）在20—35℃搅拌直到Z-7 -氯- 2 [[（1s）甲酰胺-2,2 -二甲基环丙烷]] - 2 – 庚烯酸消失；反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH到2.5-4，室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸。
2.根据权利要求1所述的一种西司他丁酸的制备方法，其特征在于，本发明的反应式为：
Figure 565335DEST_PATH_IMAGE001
。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305033A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种西司他汀钠中间体的纯化方法
CN110845354A (zh) * 2018-08-21 2020-02-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种西司他丁钠中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147868A (en) * 1978-07-24 1992-09-15 Merck & Co., Inc. Thienamycin renal peptidase inhibitors
WO2003018544A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cilastatin
CN101265187A (zh) * 2008-04-21 2008-09-17 太仓市浦源化工有限公司 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
CN101386588A (zh) * 2008-08-28 2009-03-18 珠海联邦制药股份有限公司 一种西司他丁酸的制备方法
WO2011061609A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cilastatin
US8134026B2 (en) * 2005-11-09 2012-03-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Cilastatin and sodium salt

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147868A (en) * 1978-07-24 1992-09-15 Merck & Co., Inc. Thienamycin renal peptidase inhibitors
WO2003018544A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cilastatin
US8134026B2 (en) * 2005-11-09 2012-03-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Cilastatin and sodium salt
CN101265187A (zh) * 2008-04-21 2008-09-17 太仓市浦源化工有限公司 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
CN101386588A (zh) * 2008-08-28 2009-03-18 珠海联邦制药股份有限公司 一种西司他丁酸的制备方法
WO2011061609A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cilastatin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONALD W. GRAHAM: "Inhibition of the Mammalian 0-Lactamase Renal Dipeptidase (Dehydropeptidase-I) by (2)-2-(Acylamino)-3-substituted-propenoiAc cids", 《J.MED.CHEM.》, vol. 30, no. 6, 30 June 1987 (1987-06-30), pages 1074 - 1090 *
欧阳罗等: "西司他丁钠的合成", 《浙江师范大学学报(自然科学版)》, vol. 34, no. 3, 31 August 2011 (2011-08-31), pages 317 - 322 *
石晓华等: "西司他丁合成新工艺", 《河北化工》, vol. 30, no. 12, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 44 - 46 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305033A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种西司他汀钠中间体的纯化方法
CN110845354A (zh) * 2018-08-21 2020-02-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种西司他丁钠中间体的制备方法
CN110845354B (zh) * 2018-08-21 2020-08-25 鲁南制药集团股份有限公司 一种西司他丁钠中间体的制备方法

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