CN105061507B - 一种碳青霉烯类抗生素母核mpp的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代开始研发探究的一类全新结构的β-内酰胺类抗生素。该类药物拥有抗菌活性极强、抗菌谱极广、且对β-内酰胺酶非常稳定、毒性较低等优点，基于这些难得的素质，如今其已经是临床治疗细菌混合性感染，尤其是重症及术后细菌严重感染的一类甚为有效的抗菌药物，并在全球抗生素市场上已占据无法取代的重要地位。
1976年，美国的默克公司研究者从牲畜链霉菌发酵液中提取出硫霉素，这是历史上第一个碳青霉烯类抗生素，并发现它对多种能使人类致病的细菌都有一定的拮抗作用。
在当今已知的抗生素当中，碳青霉烯类抗生素是抗菌作用极强、抗菌谱极广的一类抗菌药物。从已经上市的几种碳青霉烯类药物的临床应用来看，其所具有的良好的疗效己得到社会及临床的肯定。但是该类药物进入我国时间不长，国内临床应用的基本上是进口药物，主要原因是其母核难以合成。美罗培南是唯一在国内投入了生产的，并且有4家国内药企已经通过国家药品监督管理局的审批，可以进行生产美罗培南的相关产品。如今此类药物的市场增长得非常迅猛。其中国际上2009年碳青霉烯类抗生素的世界销售额约占抗生素市场的10％份额，达到了30亿美元。在国内2005～2008年碳青霉烯类抗生素市场持续上升，其中2008年该类药物销售金额达22.46亿元，而且还在继续增长中。近年来，随着我国对抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐药性不断增加，甚至发生多重耐药菌的感染及完全耐药菌株的产生，对于临床抗感染治疗来说是一种严峻的考验。然而碳青霉烯类抗生素在国内的临床治疗的使用时间并不长，还不足以显现明显的耐药性，加上此类药物有对多种耐药菌都均有很高的活性且抗菌谱广，不良毒副反应少而轻等显著特点，使其成为临床对抗耐药菌株有力的武器。
随着我国抗生素工业的发展，且当下严重存在的临床耐药菌问题，碳青霉烯类抗生素无疑是一种对于重症感染的治疗十分有效的药物。而合成该类抗生素的关键中间体母核MPP的制备就显得尤其重要，其生产方法的优化改良将会产生巨大的社会经济效益。
碳青霉烯类抗生素关键中间体母核MPP。通过查阅相关文献资料，目前为止我们可以将MPP的合成方法归纳成以下几种：
1)以4-BMA为反应原料合成，该合成路线主要是经过分子内Diekmann环合法合成。合成步骤相对较多，且最终的收率也比较低，而且合成过程中使用到碘甲烷之类的有特臭味并带有毒性的试剂，对环境污染较严重，因此不适合用于工业生产。
2)以4-AA位反应原料合成该路线对温度的要求比较高，对反应设备的要求极高，而且也使用到过柱的方法进行产物的柱层析分离，操作比较繁琐，因此此条路线不适合用于工业生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。
本发明的技术方案是：一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60～70℃，搅拌反应2～3，然后将化合物溴化物M2 溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A；
2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10～-15℃，将二(三甲基硅基)氨基钠15～20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1～2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B；
3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二(三甲基硅基)氨基钠10min，之后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-10～-15℃，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅拌反应2min，然后升温至0℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到中间体C。
4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0℃后，滴加15min的2N盐酸溶液，然后逐渐升温至50℃，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
进一步，步骤1)中4-AA 5～10重量份、锌粉1～5重量份、四氢呋喃50～100重量份、溴化物M2 5～10重量份。
进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯1～5重量份、THF30～50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠10～30重量份。
进一步，步骤3)中THF 30～50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠30～50重量份、三甲基氯硅烷1～5重量份、二苯氧基磷酰氯1～5重量份。
进一步，步骤4)中甲醇100～150重量份、二氯甲烷50～100重量份、2N盐酸溶液10～50重量份。
本发明的合成路线是：
与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62％以上。
具体实施方式
实施例1
一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至70℃，搅拌反应3，然后将化合物溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A；
2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10℃，将二(三甲基硅基)氨基钠15min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B；
3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二(三甲基硅基)氨基钠10min，之后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-15℃，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅拌反应2min，然后升温至0℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到中间体C。
4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0℃，滴加15min的2N盐酸溶液，然后逐渐升温至50℃，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
进一步，步骤1)中4-AA 10重量份、锌粉5重量份、四氢呋喃50重量份、5重量份。得到的中间体A13.8重量份，收率为92％。
进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯5重量份、THF50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠30重量份。得到的中间体B38.5重量份，收率为78.9％。
进一步，步骤3)中THF 50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠30重量份、三甲基氯硅烷5重量份、二苯氧基磷酰氯1重量份。得到的中间体C42.3重量份，收率为95.1％
进一步，步骤4)中甲醇150重量份、二氯甲烷50重量份、2N盐酸溶液10重量份。得到的MPP40.2重量份，收率为95％。
总收率为：65.6％
实施例2
一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60℃，搅拌反应2，然后将化合物溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A；
2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-15℃，将二(三甲基硅基)氨基钠20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B；
3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二(三甲基硅基)氨基钠10min，之后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-10℃，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅拌反应2min，然后升温至0℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到中间体C。
4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0℃后，滴加15min的2N盐酸溶液，然后逐渐升温至50℃，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
进一步，步骤1)中4-AA 7重量份、锌粉2重量份、四氢呋喃80重量份、9重量份。得到的中间体A16.7重量份，收率为93％。
进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯3重量份、THF40重量份、二(三甲基硅基)氨基钠20重量份。得到的中间体B31.8重量份，收率为80.2％。
进一步，步骤3)中THF 40重量份、二(三甲基硅基)氨基钠40重量份、三甲基氯硅烷2重量份、二苯氧基磷酰氯3重量份。得到的中间体C34.6重量份，收率94％。
进一步，步骤4)中甲醇120重量份、二氯甲烷80重量份、2N盐酸溶液30重量份。得到的MPP33.1重量份，收率为95.5％。
总收率为66.9％。
实施例3
一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至70℃，搅拌反应3，然后将化合物溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A；
2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-15℃，将二(三甲基硅基)氨基钠20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B；
3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二(三甲基硅基)氨基钠10min，之后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-15℃，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅拌反应2min，然后升温至0℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到中间体C。
4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0℃后，滴加15min的2N盐酸溶液，然后逐渐升温至50℃，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
进一步，步骤1)中4-AA 10重量份、锌粉5重量份、四氢呋喃100重量份、10重量份。得到的中间体A18.6重量份，收率为82％。
进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯5重量份、THF50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠30重量份。得到的中间体B32.8重量份，收率为85.2％。
进一步，步骤3)中THF 50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠50重量份、三甲基氯硅烷5重量份、二苯氧基磷酰氯5重量份。得到的中间体C34.6重量份，收率96％。
进一步，步骤4)中甲醇150重量份、二氯甲烷100重量份、2N盐酸溶液50重量份。得到的MPP33.1重量份，收率为92.5％。
总收率为62％。
Claims (1)
1.一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60~70℃，搅拌反应2~3，然后将溴化物M2溶解在四氢呋喃中，所述溴化物M2为，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A，中间体A为 ；
2）将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10~-15℃，将二（三甲基硅基）氨基钠15~20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1~2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B，中间体B为；
3）将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二(三甲基硅基)氨基钠10min，之后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-10~-15℃，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅拌反应2min，然后升温至0℃，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到中间体C，中间体C为；
4）将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0℃后，滴加15min的2N盐酸溶液，然后逐渐升温至50℃，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP；
步骤1）中4-AA 5~10重量份、锌粉 1~5重量份、四氢呋喃 50~100重量份、溴化物M2 5~10重量份；
步骤2）中溴乙酸烯丙酯 1~5重量份、THF30~50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠10~30重量份；
步骤3）中THF 30~50重量份、二(三甲基硅基)氨基钠30~50重量份、三甲基氯硅烷1~5重量份、二苯氧基磷酰氯 1~5重量份；
步骤4）中甲醇100~150重量份、二氯甲烷50~100重量份、2N盐酸溶液10~50重量份。
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