CN101171252B

CN101171252B - 作为5-ht2配体的四环氮杂吡嗪并二氢吲哚类化合物

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Publication number: CN101171252B
Application number: CN2006800148996A
Authority: CN
Inventors: 保罗·哈巴森; 纳塔涅尔·蒙克; 汉斯·理查德; 斯蒂芬·勒韦尔
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Vernalis Research Ltd
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2026-04-24
Also published as: WO2006117304A1; JP2008540368A; KR20080009095A; CN101171252A; AU2006243243A1; EP1888585A1; CA2609634C; EP1888585B1; US20060252759A1; KR100895758B1; US7547699B2; AU2006243243B2; ATE514698T1; CA2609634A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化学化合物及其药用盐和酯，其中R¹至R⁵具有权利要求1中给出的含义。这些化合物可以用于制备药物。并且其中C⁴和C⁶与R¹和R²一起形成另一个环状部分。

Description

作为5-HT2配体的四环氮杂吡嗪并二氢吲哚类化合物

本发明涉及新化学化合物，特别是新芴衍生物、用于制备它们的方法和中间体、含有它们的药物组合物以及它们的医药应用。本发明的化合物可以用于治疗肥胖和其它疾病。

本发明特别涉及式(I)的化合物及它们药用盐和酯：

其中

R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

R³是氢、烷基或环烷基；

R⁴是氢、烷基、环烷基、烷基羰基或环烷基羰基；

R⁵是烷基或环烷基；

R⁶和R⁷独立地选自：氢、烷基、环烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；

R⁸和R⁹独立地选自：氢、烷基、环烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：氢和烷基；

R¹²和R¹³独立地选自：氢和烷基；

R¹⁴是氢、烷基、羟基或烷氧基；

R¹⁵是氢、烷基或环烷基；

R¹⁶是氢、烷基或环烷基；和

R¹⁷是氢、烷基或环烷基。

已经认识到肥胖是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的饮食和锻炼的减体重方法需要补充治疗产品(S.Parker，《肥胖的趋势与治疗》(″Obesity：Trends and Treatments″)，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。

一般基于通过用体重(kg)除以身高的平方(m²)计算的体重指数(BMI)来确定是将某人分类为超重，或是肥胖。因此，BMI的单位为kg/m²且能够计算与每生存十年中的最低死亡率相关的BMI范围。将超重定义为BMI范围在25-30kg/m²，而将肥胖定义为BMI大于30kg/m²。与该定义相关的问题在于它不考虑肌肉相对于脂肪(脂肪组织)的体重比例。为了考虑到这一点，也可以基于体脂肪含量定义肥胖：男性和女性分别高于25％和30％。

当BMI增加时，与因各种原因导致的死亡危险因素增加而与其它危害因素无关。与肥胖相关的最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加剧了糖尿病的发生)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。研究证实即使最适度的减体重也可能相当于显著减少发生冠心病的危险。

作为抗肥胖药销售的化合物包括奥利司他(XENICAL

)和西布曲明。奥利司他(脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且倾向于产生诸如腹泻这样高发生率的令人不愉快(尽管相对无害)的副作用。西布曲明(混合的5-HT/去甲肾上腺素重吸收抑制剂)可以升高某些患者的血压和心率。据报导5-羟色胺释放剂/重吸收抑制剂芬氟拉明(Pondimin

)和右芬氟拉明(Redux^TM)可在延长期限内(长于6个月)减少食物摄取和减体重。然而，在报导与这两种产品应用相关的心瓣膜异常的前期临床证据后取消了对它们的使用。因此，存在对研发更安全的抗肥胖药的需求。

本发明的一个目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5HT₂受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的对5-HT_2B和/或5-HT_2C受体具有选择性的直接作用的配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5-HT_2C受体配体，优选5-HT_2C受体激动剂。

式(I)的化合物可以用于治疗和/或预防与升高的血糖有关的疾病，特别是糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；和III型糖尿病或与营养不良相关的糖尿病)。所述的糖尿病可以是胰腺疾病继发性糖尿病或与类固醇使用相关的糖尿病。式(I)的化合物还可以用于治疗和/或预防高血糖症后遗症；治疗和/或预防糖尿病并发症；以及治疗胰岛素依赖症。

本发明特别涉及在治疗或预防糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和III型糖尿病或与营养不良相关的糖尿病)且特别是在治疗或预防II型糖尿病中的应用。

本发明包括式I的化合物在急性治疗和/或长期治疗和/或预防涉及升高的血糖的疾病、特别是在急性治疗和/或长期治疗涉及升高的血糖的疾病、尤其是急性治疗涉及升高的血糖的疾病中的应用。

糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力受损的疾病，因为已经部分失去了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在II型糖尿病中，侵害发达国家中全部糖尿病患者80-90％的通常称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织对胰岛素刺激表现出明显的抵抗作用，由此身体通过产生异常高浓度的胰岛素来进行补偿。然而，在这种疾病的晚期，胰岛素分泌因胰腺衰竭而减少。

目前用于糖尿病的一线疗法一般包括采用低脂肪和葡萄糖膳食和采取有规律地锻炼。然而，依从性可能一般，而当疾病发展时，使用降血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍治疗变得必不可少。已经引入了使患者对其拥有的胰岛素重新敏感的有希望的一类新药(胰岛素致敏物)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常，从而消除或至少减少了对外源性胰岛素的需求。曲格列酮(Resulin^TM)和罗西格列酮(Avandia^TM)属于噻唑烷二酮类 (TZD)PPARγ-激动剂且是在几个国家中批准用于NIDDM治疗的首批这类药物的代表。然而，这些化合物存在副作用，包括在人体内出现罕有、但严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)和体重增加。因此，迫切需要用于治疗包括高血糖、特别是NIDDM在内的疾病更好和更有效的新药。近期研究提供了PPARα和PPARγ共同兴奋作用可以使化合物的治疗能力增强，即对葡萄糖和胰岛素水平处于最佳状态的正常化具有改善的脂类分布作用的证据(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋势》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》(CurrentBiology)第5卷618-621页(1995))。本发明的新化合物可以用作治疗和预防糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的有效药物。

在本说明书中，术语″烷基″，单独或以组合方式，表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基、乙基、丙基和异丙基。特别优选甲基和乙基。

术语″环烷基″，单独或以组合方式，表示含有3至8个碳原子的环烷基且优选含有3至6个碳原子的环烷基。C₃-C₈环烷基的实例为环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基和环戊基，且特别是环丙基。

术语″烷氧基″，单独或以组合方式，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上述给出的含义，所述的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。

术语″羟基烷基″，单独或以组合方式，表示如上文所定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被羟基所取代。实例是羟基甲基、羟基乙基和2-羟基乙基。

术语″羰基″，单独或以组合方式，表示式-C(O)-的基团。

术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘，且优选氟、氯或溴，且特别是氯和氟。

术语″羧基″，单独或以组合方式，表示-COOH基团。

术语″氰基″，单独或以组合方式，表示-CN基团。

术语″氧基″，单独或以组合方式，表示-O-基团。

术语″药用盐″指的是保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性、并且不是生物上或者其它方面不合乎需要的盐。与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸这样的无机酸和诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等这样的有机酸成盐。

除此之外，还可以通过对游离酸进行无机碱或有机碱加成来制备″药用盐″。来源于无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于下列物质的盐：伯胺类、仲胺类和叔胺类；取代的胺类，包括天然出现的取代胺类；环胺类和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。式I的化合物还可以以两性离子的形式存在。

本发明特别包括式I化合物的药物上可用的溶剂合物。式I的化合物可以溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶剂化例如可以作为式I的起始无水的化合物的吸湿特性(水合)的结果发生。

″药用酯″指的是可以衍生化通式(I)化合物上的官能基而产生能够在体内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范围。

更具体地说，例如，药物上可用的酯为羟基可以被酯化的式I化合物。这类酯的实例为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。

本发明明确地包括根据式I的化合物的前药。

术语″脂酶抑制剂″指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美国专利US4,598,089中的奥利司他和一制胰脂菌素是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物，而奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语″脂酶抑制剂″也指的是例如描述在国际专利申请WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语″脂酶抑制剂″还包括这些化合物的药用盐。术语″脂酶抑制剂″优选指的是奥利司他(orlistat)。

奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物，参见1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该文献中还公开了奥利司他的制备方法，而美国专利6,004,996中公开了适宜的药物组合物。其它合适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO00/09122和WO 00/09123中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请公开185,359、189,577、443,449和524,495中。

优选口服给予60至720mg/天奥利司他，每天分2至3次剂量给药。优选对受试者给予180至360mg/天、最优选360mg/天的脂酶抑制剂，优选每天分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有脂肪的膳食的约1或2小时内给予脂酶抑制剂。通常，就给予如上所述的脂酶抑制剂而言，优选对有明显肥胖家族史且体重指数为25或25以上的人给予治疗。

可以对人给予常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体实例为：乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、Brij 96或Tween 80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚维酮、交联聚维酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。这些制剂可以有利地以单位剂型的形式存在且可以通过制药领域中已知的任何方法制备。优选分别按照实施例和美国专利6,004,996中所示的制剂形式给予奥利司他。

优选的是根据式I的化合物和它们药用盐。优选的盐是盐酸盐。特别优选的是根据式I的化合物。

式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。例如，可以通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂(adsorbens)或洗脱剂的色谱法)得到旋光形式。

术语″不对称碳原子(C^*)指的是带有四个不同的取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-规则(Convention)，不对称碳原子可以具有″R″或″S″构型。

优选的是式I的手性化合物。优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是下式(Ib)的化合物，

其中碳原子C^*具有S构型，并且R¹至R⁵如上面所定义。

特别优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是下式(Ia)的化合物，

其中碳原子C^*具有R构型，并且R¹至R⁵如上面所定义。

式I中的虚线(标记为^*)表示碳碳单键或碳碳双键：

并且，其中R¹至R⁵如上面所定义。因而，式(I)的化合物是下式(II)和(III)之一的化合物，

其中R¹至R⁵如上面所定义。

优选的式I化合物是式III的那些化合物。特别优选的是具有式II的式I化合物。

进一步优选的是式(II)的那些化合物，其中所述化合物是下式(IIb)的化合物，

其中R⁵连接的碳原子C^*具有S构型，并且R¹至R⁵如上面所定义。

特别优选的是式II的那些化合物，其中所述化合物是下式(IIa)的化合物，

其中R⁵连接的碳原子C^*具有R构型，并且R¹至R⁵如上面所定义。

进一步优选的是根据式III的那些化合物，其中该化合物是下式IIIb的化合物，

特别优选的是式III的那些化合物，其中该化合物是下式(IIIa)的化合物，

本发明另一优选实施方案是根据式I的化合物，其中R⁴是氢，甲基、乙基或甲基羰基。特别优选的是其中R⁴是氢的那些化合物。

进一步优选的根据式I的化合物是其中R³是氢的那些化合物。

其它优选的式I化合物是其中R⁵是甲基的那些化合物。

本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

式I的化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

具有下式(IVa)，

具有下式(IVb)，

具有下式(IVc)，

具有下式(IVd)，

具有下式(IVe)，

具有下式(IVf)，

具有下式(IVg)，

优选的是式I的化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b 一起形成

特别优选的是式I的那些化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

进一步优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是式IVb的化合物。

还优选的是式I的那些化合物，其中该化合物是式IVc的化合物。

另外优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是式IVd的化合物。

本发明另一优选实施方案是根据式I的那些化合物，其中该化合物是式IVe的化合物。

进一步优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是式IVf的化合物。

优选的是根据式I的那些化合物，其中该化合物是式IVg的化合物。

另外优选的是式I的那些化合物，其中R⁶和R⁷独立地选自：氢和甲基。

优选的是式I的化合物，其中R⁸和R⁹独立地选自：氢，甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

进一步优选的是式I的那些化合物，其中R¹⁰，R¹¹，R¹²和R¹³是氢。

还优选的是式I的化合物，其中R¹⁴是氢，羟基或甲氧基。

本发明另一优选实施方案是式I的化合物，其中R¹⁵是环丙基。

优选的是式I的化合物，其中R¹⁶是环丙基。

进一步优选的是式I的那些化合物，其中R¹⁷是氢。

优选的式I化合物的实例是：

1.(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

2.(5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

3.(R)-5-甲基-1，3，5，6，7，8-六氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

4.5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

5.(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

6.(5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

7.1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮；

8.(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

9.(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

10.(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

11.(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

12.(3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

13.(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

14.(3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

15.(3S，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

16.(3R，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

17.(3S，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

18.(3R，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

19.(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

20.(5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

21.(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

22.(5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

23.(5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

24.(5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

25.(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氢-2H-7-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴；

26.(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氢-2H-7-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴；

27.(4R，8R，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氢-7H-8-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴；

28.(4R，8S，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氢-7H-8-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴；

29.((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇；

30.(3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

31.(5R，8aR)-2-环丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴；

32.(5R，8aR)-2-环丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴；

33.(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；和

34.(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴。

特别优选的式I化合物的实例是：

(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3S，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3S，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氢-2H-7-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴；

(5R，8aR)-2-环丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴；和

(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴。

制备根据式I的化合物的方法是本发明的一个目的。在下列方案中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反的指示。

用于构造四环芴类的通用程序。(I)1(方案1)：

不同芴类衍生物的制备描述于例如WO2003064423A1和WO2005000849A1中。

纯粹是为了清楚，将式(I)化合物按小组分成通式(I)a1-k1的化合物，其中取代基R3-R17如上面所定义。

方案1

方案1’

通用结构A的化合物(合成A描述于上述专利申请中，包括在所述的专利申请中，R8不同于R9，特别是R9＝H的情况下，控制立体化学，其中基团R3至R9如上所定义，并且Pg是指适宜的胺保护基团如烷基氨基甲酸酯，特别是叔丁基氨基甲酸酯)可以与适宜的卤代剂如N-卤代琥珀酰亚胺，其中术语卤是指氯，溴或碘，特别N-溴代琥珀酰亚胺，在适宜的溶剂如示例的醚，优选环醚，特别是四氢呋喃中反应，得到通用结构B的化合物。

通用结构B的化合物的醇基可以由在文献中充分描述的方式保护，如醚，优选作为甲硅烷基醚，特别是作为如由叔丁基二甲基甲硅烷基醚或己基(thexyl)二甲基甲硅烷基醚示例的三烷基甲硅烷基醚，得到通用结构C 的化合物。可以颠倒卤化反应和醇保护的次序，使得可以首先将通用结构 A的化合物作为醚保护，并且在第二步骤中卤化，得到通用结构C的化合物。

由适宜的金属化剂，如有机金属化合物，优选有机锂化合物，特别是叔丁基锂，在适宜的溶剂如醚、链烷烃，并且优选芳族化合物，特别是甲苯中，可以将结构C的化合物金属化，并且与羰基化合物如醛反应，得到通式E的化合物，或者与酮反应，得到通用结构H的化合物。

备选地，该金属化的物质可以与酰胺，优选二烷基酰胺，特别是二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或N-烷基-N-烷氧基酰胺，特别是Weinreb酰胺反应，得到通用结构D的化合物。得到通式D的化合物的备选途径由以下步骤组成：由适宜的氧化剂，如用于将仲醇氧化为酮的目的而充分描述的氧化剂，特别是金属氧化物，优选二氧化锰，在适宜的溶剂如链烷烃、卤代链烷烃和酯，优选二氯甲烷中，氧化通式E的化合物。

将有机金属化合物，优选有机镁和有机锂化合物加入到通用结构D的化合物中，又得到通用结构H的化合物。这个特别的步骤次序可以得到各种各样的通用结构G的化合物，其中可以独立地选择基团R6和R7。

可以在氧中，选择性脱保护通用结构D的化合物。在Pg2由甲硅烷基醚表示的优选情况下，可以典型地在如由金属氟化物或(烷基)_n氟化铵(n＝0至4)表示的氟化物，优选特别是氟化铈和氟化铵存在下，在适宜的溶剂如醇、醚或酰胺，特别是四氢呋喃，甲醇或二甲基甲酰胺中，实现选择性脱甲硅烷基化作用。得到的中间的甲酰基或酮醇分别以与其环互变异构的半缩醛或半缩酮平衡的方式存在。在本发明的一个方面，适宜的还原剂，如金属氢化物，特别是复合氢硼化物，并且优选氰基氢硼化钠的加入，导致通式F的化合物的形成。此通用规程的一个具体方面由以下组成：在R8不同于R9的情况下，在携带R8和R9取代基的碳原子处的立体化学守恒。备选地，通过在适宜的酸如三氟乙酸存在下，用适宜的还原剂如硅烷，特别是三乙基硅烷处理，可以将通式D的化合物转变成为通式(I)b的化合物。

得到通式D的化合物的备选途径由以下步骤组成：由适宜的氧化剂，如用于将仲醇氧化为酮的目的而充分描述的氧化剂，特别是金属氧化物，优选二氧化锰，在适宜的溶剂如链烷烃、卤代链烷烃和酯，优选二氯甲烷中，氧化通式E的化合物。

可以将通式F的化合物以文献中充分描述的方式除去保护基团Pg而转变为式(I)b1的化合物。备选地，例如通过用适宜的还原剂如金属氢化物，特别是氢化铝锂的还原，将叔丁氧羰基保护基团还原为甲基，而将保护基团转变为基团R4，从而制备式(I)e1的化合物。

可以由标准方法，如用醛或酮的还原性胺化，或通过用活性碳酸衍生物的酰化，并且由氢化铝锂还原得到的酰胺，可以完成取代基R4的引入。

在本发明的又一方面，四环芴类的构造是由钯催化的羰基化进行的。

以类似于在文献中描述的方法，特别是在适宜的溶剂如醇、醚和酯中，由过渡金属催化的羰基化，优选在甲醇中，由钯催化的羰基化，可以将通式B的化合物转变为通式G的化合物。

可以通过在适宜的活化剂如烷基化剂、酰化剂或甲硅烷基化剂，优选三甲代甲硅烷基氯存在下，由适宜的还原剂如由低价金属盐示例的还原剂，金属氢化物或复合氢硼化物，优选氢硼化锂还原，可以实现将通式G 的化合物转变为通式L的化合物。

可以将通式L的化合物以文献中充分描述的方式除去保护基团Pg而转变为式(I)a的化合物。备选地，例如通过用适宜的还原剂如金属氢化物，特别是氢化铝锂的还原，将叔丁氧羰基保护基团还原为甲基，而将保护基团转变为基团R4，从而制备式(I)d1的化合物。

可以由标准方法，如用醛或酮的还原性胺化，或通过用活性碳酸衍生物的酰化，并且由氢化铝锂还原得到的酰胺，可以进一步完成取代基R4的引入。

在本发明的又一方面，可以由二醇开始，并且除去要素水，来进行四环芴类(I)的构造。

例如，在由但不限于诸如在Mitsunobu反应中典型采用的试剂示例的适宜脱水剂，如膦，特别是三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二烷基酯，特别是偶氮二羧酸二叔丁酯的组合的存在下，可以将通式H的化合物脱水，得到通式K的化合物，可以将通式K的化合物由上面所述的方法转变为通式(I)c1和(I)f1的化合物。

得到通式H的化合物的备选途径列于方案2中。

方案2

以上面对于将通式A的化合物转变为通式B的化合物所述的相同方式，可以将表示为卤素的取代基是指氯原子或碘原子的通式M化合物卤化，得到通式N的化合物。在过渡金属催化剂如乙酸钯存在下，在适宜的溶剂如甲醇中，可以用一氧化碳成双地羰基化通式N的化合物，得到通式 O的化合物。与过量有机金属化合物如有机锂化合物或格利雅化合物的反应，导致通式H的化合物的形成。可以由通式O的化合物，用适宜的还原剂如金属氢化物，例如复合氢硼化物，特别是氢硼化锂还原，得到通式 H的化合物，其中基团R6-R9由氢表示。

用于合成噻吩并和二氢噻吩并化合物的通用程序

方案3

由本领域中已知的方法，如通过在适宜的溶剂中，在碱如叔胺存在下，与磺酰卤，特别是甲苯磺酰氯和甲磺酰氯反应，可以将通式B的化合物中的羟基转变为离去基团(Lg)。备选地，通过在四卤代甲烷如四氯化碳或四溴化碳存在下，与膦如三芳基膦，特别是三苯膦反应，可以将通式B的化合物中的羟基转变为卤素离去基团。

由周知的方法，如通过与硫代化合物，例如硫脲或硫代乙酸反应，接着碱性水解形成的硫脲鎓盐或硫代乙酸盐，可以将通式P的中间体转变为通式Q的化合物。

然后，可以通过采用例如三苯基氯甲烷，组合以适宜的碱如三烷基胺，特别是三乙胺或N-三苯甲基吡啶鎓四氟硼酸盐，优选由与氮保护基团(Pg)如三芳基甲基，特别是三苯甲基一起被伴随除去的保护基团，引入适宜的保护基团Pg3如芳基甲基如苄基，来保护在通式Q的化合物中的巯基。通过如上所述的相同程序，可以将通式R的化合物金属化，并且与羰基化合物反应，得到通式S和T的化合物。在R12或R13中的至少一个是氢的情况下，可以将通式S的化合物由用来进行两种保护基团的除去的适宜酸如三氟乙酸或甲酸处理，得到通用类型(I)h1的化合物。在R12和R13都不是氢的情况下，通式S的化合物可以在对于转变为(1)h1的其它类似条件下，在适宜的还原剂如甲酸或硅烷，例如三烷基硅烷，特别是三乙基硅烷存在下，转变为通用类型(I)j1的化合物。可以通过用可用于除去两种保护基团并且提取要素水的酸如三氟乙酸或甲酸的处理，将通式T的化合物转变为通用类型(I)g1的化合物。在金属催化剂如钯盐，特别是乙酸钯和氟化物源如氢氟酸盐，特别是氟化钾存在下，用适宜的还原剂如硅烷，特别是聚甲基羟基硅烷将所述的哌嗪保护为Boc衍生物之后，可以实现通用类型(I)h1的化合物的还原。除去Boc保护基团得到通用类型(I)i1的化合物。可以分别类似于上面对于将通用类型(I)a1，(I)b1，和(I)c1的化合物转变为通用类型(I)d1，(I)e1，和(I)f1的化合物所述的方法，实现通式(I)g1，(I)h1，(I)i1和(I)j1的化合物至携带有不同于H的基团R4的化合物的转变。

吡咯并和吡咯啉并(pryrrolino)吡啶类化合物(I)k1，(I)11的通用合成(方案4)

方案4

在适宜的溶剂如四氢呋喃中，通式P’的化合物可以与伯胺反应，得到通式U的化合物，通过在哌嗪氮上引入保护基团Pg，优选与所述的保护基团性质相同的保护基团，可以将通式U的化合物转变成为通式V的化合物。以类似于上面对于将通式C的化合物转变成为通式D的化合物所述的方法，可以实现通式V的化合物至通式W的化合物的转化。例如，在由Boc保护基团表示的Pg的情况下，使用酸如三氟乙酸或甲酸除去保护基团Pg，导致通式(I)k1的化合物的形成。例如，在适宜的溶剂如酸水溶液，特别是乙酸水溶液中，在适宜的催化剂如炭载钯存在下，通过氢解，可以实现将通式(I)k1的化合物还原为通式(I)11的化合物。可以分别类似于上面对于将通用类型(I)a1，(I)b1，和(I)c1的化合物转变为通用类型(I)d1，(I)e1，和(I)f1的化合物所述的方法，实现通式(I)k1和(I)11的化合物至携带有不同于H的基团R4的化合物的转变。

四氢吡喃并吡啶类化合物的通用合成

化合物类型(I)m1的通用合成(方案5)

方案5

可以如对于金属化通式C的化合物所述，将通式X的化合物金属化，并且与保护的2-羟基乙醛反应，得到通式Y的化合物。例如，保护基团Pg3可以由醚，如烷基醚，芳基烷基醚或甲硅烷基醚，优选叔丁基二甲基甲硅烷基醚表示。在惰性溶剂中，在适宜的碱如氢化钠存在下，可以用适宜的烷基化剂如烷基卤、烷基三氟甲磺酸盐或三烷基氧鎓四氟硼酸盐烷基化通式Y的化合物。可以由已知的方法，例如通过使用适宜的氧化剂如二氧化锰，随后加入烷基金属化合物如格利雅化合物而氧化为酮(keton)，可以将在通式Y的化合物中存在的仲醇转变成叔醇。在本发明的一个方面，在通式Y的化合物中和在其衍生的叔醇类似物中的羟基官能团可以例如通过催化氢化而由氢代替。在本发明的另一方面，可以相对于另两个氧保护基团正交地保护通式Y的化合物中的羟基官能团，例如在Pg2和Pg3由甲硅烷基醚表示的情况下，正交保护可以由甲氧基甲基醚实现，以得到通式Z的化合物，其中基团R’14具有上面对于R14所定义的含义，包括保护的羟基官能团。例如，在Pg2和Pg3由甲硅烷基醚表示的情况下，在氟化物源，如氢氟酸盐，例如氟化四丁铵或氟化铵存在下，在适宜的溶剂如醇或醚，优选四氢呋喃或甲醇中，通过选择性除去保护基团Pg2和Pg3，可以将通式Z的化合物转变成通式Aa的化合物。在由但不限于诸如在Mitsunobu反应中典型采用的试剂示例的适宜脱水剂，如膦，特别是三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二烷基酯，特别是偶氮二羧酸二叔丁酯的组合的存在下，可以完成通式Ab的化合物转变。由上面类似转变所述的方法，可以实现氮保护基团Pg的去除以及随后不同于H的基团R4的引入，或备选地，将氮保护基团Pg直接转变为这样的基团，得到通式(I)m1的化合物。在R’14表示保护的羟基官能团的情况下，此保护基团优先与氮保护基团一起除去，例如，由酸如三氟乙酸或甲酸，将甲氧基甲基醚伴随N-Boc保护基团裂开。

化合物类型(I)n1的通用合成(方案6)

方案6

可以将通式X的化合物如上所述金属化，并且在惰性溶剂中与环氧乙烷反应，得到通式Ac的化合物。以类似于上面对于将通式Y的化合物转变成通式(I)m的化合物所述，实现至通式(I)n化合物的转变。

化合物类型(I)o1的通用合成(方案7)

方案7

类似于如上所述的通式C的化合物，可以将通式Ad的化合物金属化，并且与保护的2-羟基乙醛反应，得到通式Ae的化合物，类似于上面所述的通式Y的化合物至通式Z的化合物的转变，可以将通式Ae的化合物转变成通式Af的化合物。类似于通式A的化合物至通式D的化合物的转变，可以将通式Af的化合物转化为通式Ag的化合物，并且类似于由通式D 的化合物制备通式F的化合物，进一步处理为通式Ah的化合物。类似于上面对于通式Y的化合物至通式(I)m1的化合物的转化所述的转变，可以实现至通式(I)o1的化合物的转变。

本发明的再一个目的是提供作为治疗活性物质的根据式I的化合物。

本发明的另一个目的是提供用于生产药物的如上所述的式I的化合物，所述的药物用于预防和治疗由与5-HT₂受体、5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C 亚型、特别是5-HT_2C亚型相关的紊乱导致的疾病。

同样，本发明的一个目的是提供包括式I的化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供用于生产治疗和预防进食紊乱(eatingdisorders)和肥胖的药物的式I的化合物。

另外优选的是根据式I的化合物在生产用于治疗和预防糖尿病(DM)的药物中的应用，其中所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗。

特别优选的是根据式I的化合物在生产用于治疗糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症的药物中的应用。

本发明的另一个特别优选的目的是提供用于生产治疗II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的药物的根据式I的化合物。

本发明的一个目的是根据式I的化合物在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停。

本发明的目的特别是上述应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、儿童期精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性性疾病、脑炎、脑膜炎和尿失禁。

本发明另一个优选的实施方案是根据式I的化合物的上述应用，其中所述的心血管疾病是血栓形成。

另外优选的是根据式I的化合物的上述应用，其中所述的胃肠疾病是胃肠运动功能障碍。

本发明的另一个目的是按照本文所述的方法制备的根据式I的化合物。

本发明的再一个实施方案是治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给予有效量的上述式I化合物。

优选的是该方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、儿童精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药瘾和酒瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性性疾病、脑炎、脑膜炎和尿失禁。

本发明的再一个目的是治疗和预防性功能障碍的方法，该方法包括给予有效量的上述式I化合物。

优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症的方法，该方法包括给予有效量的根据式I的化合物。

特别优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症的方法，该方法包括给予有效量的根据式I的化合物。

本发明的一个优选目的是提供治疗和预防进食紊乱和肥胖的方法，该方法包括给予有效量的根据式I的化合物。

本发明的一个优选目的是提供治疗和预防II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给予有效量的根据式I的化合物。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人肥胖的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是如上所述用于同时、分别或依次给药的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是如上所述用于同时、分别或依次给予根据式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予根据式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个特别优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予根据式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的再一个目的是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个目的是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防还正接受选自下面的清单中的化合物治疗的患者的肥胖：神经生长因子激动剂(例如axokine)、生长激素激动剂(例如AOD-9604)、肾上腺素能摄取抑制剂(例如GW-320659)、5-HT再摄取抑制剂(例如百忧解)、5-HT/NA再摄取抑制剂(例如西布曲明)、DA再摄取抑制剂(例如Buproprion)、5-HT、NA和Da再摄取阻断剂、甾族植物提取物(例如P57)、NPY1或5拮抗剂、MC4激动剂、CCKA激动剂、MCH拮抗剂(例如SNAP7941)、H3受体拮抗剂、H1激动剂、CRF激动剂、Galanin拮抗剂、解偶联蛋白、食欲素(orexin)拮抗剂、GLP-1激动剂、IL-6激动剂、α-MSH激动剂、AGRP拮抗剂、5-HT_1B激动剂、POMC拮抗剂、NN2211、Exendin-4激动剂和CB-1反激动剂或拮抗剂。

本发明的再一个目的是式I的化合物在制备药物中的应用，所述用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个优选的目的是根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个特别优选的目的是根据式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个目的是根据式I的化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供包括式I的化合物、治疗上惰性的载体和治疗有效量的脂酶抑制剂的药物组合物，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

可以考虑的其它组合为包括西布曲明的组合，或与CB-1反激动剂/拮抗剂的组合。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗和/或预防其中血糖浓度下降是有益的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物的步骤。特别优选的是该应用或方法，其中所述的疾病是涉及升高的血糖疾病。

可以将式(I)的化合物用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT₂受体功能相关的疾病。这些化合物可以起受体激动剂或拮抗剂的作用。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT_2B和/或5-HT_2C受体功能相关的疾病。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT_2C受体激动剂的疾病。

本发明的又一个优选的实施方案是一种制备式I化合物的方法，该方法包括以下反应之一：

a)通过用醛或酮还原性胺化或通过用活性碳酸衍生物酰化，并且由氢

化铝锂还原得到的胺，使下式的化合物反应：

以得到式(I)的化合物

其中R¹至R⁵如上面所定义；

b)还原下式的化合物，

以得到下式的化合物，

其中R³，R⁴，R⁵，R¹⁰和R¹²如上面所定义。特别优选的是上述反应，其中在金属催化剂如钯盐，特别是乙酸钯和氟化物源如氢氟酸盐，特别是氟化钾存在下，用适宜的还原剂如硅烷，特别是聚甲基羟基硅烷将所述的哌嗪保护为Boc衍生物之后，进行还原，

c)还原下式的化合物，

以得到下式的化合物，

其中R³，R⁴，R⁵和R¹⁶如上面所定义。优选的是上述方法，其中在适宜的溶剂如酸水溶液，特别是乙酸水溶液中，在适宜的催化剂如炭载钯存在下，通过氢解，进行还原。

可以进行如上所述的方法而得到游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。如果作为酸加成盐得到本发明的化合物，那么可以通过碱化该酸加成盐的溶液而得到所述游离碱。相反，如果该方法的产物为游离碱，那么可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规步骤通过将该游离碱溶于适宜的有机溶剂并用酸处理该溶液而得到酸加成盐、特别是药用酸加成盐。

可以使用一种或多种药用载体按照常规方式配制本发明的组合物。因此，可以为口服、口含、鼻内、非肠道(例如静脉内、肌内或皮下)、经皮或直肠给药来配制本发明的活性化合物或将它们配制成适合于通过吸入或吹入给药的形式。

为了进行口服给药，所述的药物组合物可以采用例如通过常规方式、使用药用赋形剂制备的片剂或胶囊形式，所述的药用赋形剂诸如有：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域中众所周知的方法给片剂包衣。口服给药用液体制剂可以采用例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式或可以将它们制成在使用前用水或其它适宜载体溶解的干品。可以通过常规方式、使用药用添加剂来制备这类液体制剂，所述的药用添加剂诸如有：悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油酯类或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。

为了进行口含给药，所述的组合物可以采用按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。

可以将本发明的活性化合物配制成可以通过注射、包括使用常用的导管插入或输注给药的非肠道给药形式。可以将注射剂制成添加防腐剂的单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中。这些组合物可以采用诸如溶于油或水性载体的混悬剂、溶液或乳剂这类形式，且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂这样的配制剂。

备选地，所述的活性组分可以是在使用前用适宜载体、例如无菌无致热原的水重建的粉末形式。

还可以将本发明的活性化合物配制成例如含有常用栓剂基质、诸如可可脂或其它甘油酯类的直肠用组合物，诸如栓剂或滞留型灌肠剂。

对于鼻内给药或通过吸入给药，便利的是以溶液或混悬液形式从通过患者挤压或泵出的泵喷射容器或作为气溶胶喷雾剂从加压容器或雾化吸入器转运本发明的活性化合物，在这些喷射容器或加压容器或雾化吸入器中使用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装可转运计量的用量的阀来确定单位剂量。加压容器或雾化吸入器可以含有活性化合物的溶液或混悬液。可以配制含有本发明化合物和诸如乳糖或淀粉这样适宜粉末基质的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)。

建议的对平均体重的成年人口服、非肠道或口含给药用于治疗上述涉及的疾病(例如肥胖)的本发明活性化合物的剂量为0.1至500mg活性组分/单位剂量，例如，可以将其每天给药1至4次。

现在参照下面的实施例来详细描述本发明。应理解实施例仅是用来举例说明本发明且可以进行具体的改进而不会脱离本发明的范围。

试验程序

1.与5-羟色胺受体结合

在体外通过标准方法测定式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合。按照下文给出的试验研究制剂。

方法(a)：对于与5-HT_2C受体的结合，用[³H]-5-HT放射性标记5-HT_2C 受体。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman在《欧洲药理学杂志》(European J.Pharmacol.)，1985，118，13-23中所述的步骤测定所述化合物对在CHO细胞系中5-HT_2C受体的亲合力。

方法(b)：对于与5-HT_2B受体的结合，用[³H]-5-HT放射性标记5-HT_2B 受体。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert在《FEBS通讯》(FEBS Lett.)，1994，342，85-90中所述的步骤测定所述化合物对在CHO细胞系中5-HT_2B受体的亲合力。

方法(c)：对于与5-HT_2A受体的结合，用[¹²⁵I]-DOI放射性标记5-HT_2A 受体。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka在《神经科学杂志》(J.Neurosci.)， 1989，9，3482-90中所述的步骤测定所述化合物对在CHO细胞系中5-HT_2A 受体的亲合力。

由此测定的实施例化合物活性如表1中所示。

表1

如上所述的式I的优选化合物具有的Ki(2C)值低于10000nM；尤其优选的化合物具有的Ki(2C)值低于1000nM；特别优选的化合物具有的Ki(2C)值低于100nM。最优选的化合物具有的Ki(2C)值低于30nM。

2.功能活性

使用荧光成像平板读出器(FLIPR)检测式(I)化合物的功能活性。对表达人5-HT_2C或人5-HT_2A受体的CHO细胞进行计数并在测试前一天铺入标准96孔微量滴定板而得到成片单层细胞。然后加入钙敏感性染料Fluo-3-AM给细胞染色。使用自动细胞洗涤器除去未混入的染料而剩下总体积100μL/孔的试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡盐溶液)。在荧光测定过程中以70μL/秒的速率向FLIPR 96孔平板的各孔中加入药物(溶于50μL所述试验缓冲液)。在1秒的间隔取测定值并测定最大荧光信号(在加入药物后约10-15秒)且与由10μM 5-HT产生的响应(定义为100％)对比，其被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)构建。

表2

式(I)的化合物在10,000至0.01nM的范围内对人5-HT_2C受体具有活性。

如上所述的优选的式I化合物在低于10000nM时对人5-HT_2C受体具有活性；尤其优选的化合物在低于1000nM时对人5-HT_2C受体具有活性；特别优选的化合物在低于100nM时对人5-HT_2C受体具有活性。最优选的化合物在低于30nM时对人5-HT_2C受体具有活性。

3.进食行为的调节

通过记录食物剥夺的动物中的消耗的食物量来评价式(1)化合物调节进食行为的能力的体内活性。

训练大鼠每天得到食物2小时并被剥夺食物22小时。当按照该方案训练它们时，每天2小时的取食期中摄取的食物量在各天中均一致。

为了测试5-HT_2C受体激动剂减少摄食量的能力，使用8只动物进行交叉研究。使大鼠各自圈在底部上带有栅格的有机玻璃箱内并将纸置于笼底下以收集任何溢出物。将装有预称重量食物的食物分配器(becher)给予它们2小时。在食物摄取期结束时，使大鼠返回到它们的笼中。开始实验前给每只大鼠称重并记录2小时摄食期过程中消耗的食物量。在2小时摄食期前60分钟口服给予不同剂量的测试化合物或载体。本实验中包括作为阳性对照的西布曲明。

使用带有重复测定的Anova分析，随后进行posthoc检验StudentNeumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比^*P＜0.05。

将最低有效剂量(m.e.d.)定义为使摄食产生具有统计学意义的减少的最低剂量。所选择的特别优选的式I化合物的最低有效剂量为30mg/kg p.o. 和以下。

实施例

实施例1

(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴二氢磷酸盐

将22.7g(0.046mol)(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和22.7g氟化铵(0.61mol)在500ml甲醇中的混合物加热回流1h。反应混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并且蒸发。将剩余物放入230ml的二氯甲烷中，并且冷却至0℃。向得到的溶液中，加入23ml三乙基硅烷和113ml三氟乙酸，并且将混合物在硝制下搅拌至室温17h。将得到的橙红色溶液在抽真空下蒸发。将剩余物在200ml水和200ml乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用100ml水萃取两次。将合并的水相与300ml二氯甲烷混合，并且将混合物的pH通过加入28％氢氧化钠水溶液而调节至12.00。进行相分离，并且将水相用100ml二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，蒸发至干燥，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到8.11g(76％)的(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴，为黄橙色泡沫。(MS：232(M+H⁺))

将此物质放入150ml甲醇中。向得到的溶液中，在10分钟期间滴加入3.436g正磷酸在85ml甲醇中的溶液。将混合物于室温搅拌1h，并且于0℃搅拌2h。将沉淀物通过过滤收集，用70ml冰冷却的甲醇洗涤，并且在抽真空下干燥至恒重，得到9.125g(79.6％)白色晶体状的标题化合物，为磷酸二氢盐。通过浓缩母液，可以得到第二批1.06g(9.2％)的微黄色晶体。(元素分析，计算值C：47.42 H：6.12 N：12.76，实侧值C：47.28 H：5.99N：12.72)

原料(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是通过下面的步骤次序，由已知的前体开始制备的。

步骤1：(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向16.1g(0.0504mol)(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入6.86g(0.100mol)咪唑和11.9ml(0.0505mol)己基二甲基氯硅烷，并且将混合物于室温搅拌20h。反应混合物在乙酸乙酯和250ml的10％柠檬酸水溶液之间分配。进行相分离，并且将有机相用250ml的10％柠檬酸水溶液洗涤一次，用250ml水洗涤两次，用250ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥、过滤并且蒸发至干燥，并且由用二氯甲烷，以及二氯甲烷和乙酸乙酯＝9∶1的混合物的硅胶色谱纯化，得到22.78g(97.9％)的标题化合物，为无色油(MS：462(M+H⁺))。

步骤2：(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向22.78g(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在200ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入8.78g(0.049mol)N-溴琥珀酰亚胺，并且将混合物于0℃搅拌30分钟。反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释，并且相继用10％硫代硫酸钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水萃取，用硫酸钠干燥，在抽真空下蒸发，并且在高真空下干燥至恒重，得到26.5g的标题化合物，为无色油。(MS：541(M+H⁺))。

步骤3(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向26.5g(0.049mol)(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在800ml甲苯中的溶液中，于-78℃，在10分钟期间，加入50ml的1.5M叔丁基锂的戊烷溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。向得到的橙色溶液中，在3分钟期间加入30ml二甲基甲酰胺。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后移除冷却浴，并且将混合物于环境温度搅拌30分钟。将反应通过加入300ml的10％柠檬酸水溶液而猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在抽真空下蒸发，并且由用庚烷：乙酸乙酯＝4∶1至3∶1的硅胶色谱纯化，得到22.70g(94.6％)的标题化合物，为黄色泡沫(MS：490(M+H⁺))。

实施例2

(5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

开始于(4R，9aS)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，由与实施例1中类似的步骤次序，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：232.1(M+H⁺)

实施例3

(R)-5-甲基-1，3，5，6，7，8-六氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

向0.050g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液中，以30分钟的间隔，分四份加入0.20g二氧化锰。然后，将混合物于室温搅拌18h。将产物由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅胶色谱纯化，得到黄色油，将其放入1ml三氟乙酸中，并且室温保持30分钟？将溶剂蒸发，并且剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相通过加入2N氢氧化钠而中和至pH12，并且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相用半浓缩的盐水洗涤，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶0.1的硅胶色谱纯化，得到0.011g的标题化合物，为淡黄色油。(MS 232.1(M+H⁺))

以下面的方式得到原料。

向0.200g(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴在2ml二氯甲烷中的溶液中，加入0.200二碳酸二叔丁酯，并且将混合物于室温保持1h。将溶剂蒸发，并且将剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅胶色谱纯化，得到0.22g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯，为无色固体(MS：332.4(M+H⁺))

备选地，可以由(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，类似于实施例9b，得到原料。

实施例4

5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

开始于(4S，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，由与实施例1中类似的步骤次序，得到标题化合物，为无色泡沫(MS：232.4(M+H⁺))。

实施例5

(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

将0.100g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯和0.040g氢化铝锂在3ml四氢呋喃中的混合物加热回流2h。反应混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，蒸发，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.053g的标题化合物，为淡黄色胶(MS：246.4(M+H⁺))。

实施例6

(5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

开始于1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮，由与实施例5中相同的程序，得到标题化合物，为淡黄色胶(MS：260.3(M+H⁺))。

实施例7

1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮

向0.33(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴二氢磷酸盐在4ml水中的溶液中，加入1.3ml乙酸酐在4ml二氯甲烷中的溶液，并且将混合物的pH通过加入1N氢氧化钠水溶液而调节至12.00。将混合物于室温搅拌15分钟。进行相分离，并且将有机相用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，得到0.25g的标题化合物，为淡黄色油(MS：274.1(M+H⁺))。

实施例8

(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

开始于(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯或(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

类似于实施例1，以77％收率得到标题化合物，为淡黄色胶(MS：246.3(M+H⁺))，为差向异构体的2∶1混合物。

原料(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是由下面的步骤次序得到的。

步骤1(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

在搅拌的同时，向2.00g(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液中，于室温，以1h的间隔，分3个2.00g份加入6.00g二氧化锰。将反应混合物再在室温搅拌2个小时。将固体通过在dicalite上过滤而除去，并且将母液蒸发，将剩余物由用庚烷：乙酸乙酯＝1∶1的硅胶色谱纯化，得到1.600g的标题化合物，为淡黄色晶体(MS：316.0(M+H⁺))

步骤2：(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向10.00g(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯在100ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃，滴加入20ml约3M的甲基镁化溴溶液在乙醚中的溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟。将反应混合物用10％氯化铵水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用105柠檬酸水溶液，10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，并且在高真空下干燥至恒重，得到10.0g的标题化合物，为无色油(MS：334.5(M+H⁺))。

步骤3(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

通过采用与实施例1中相同的反应次序(步骤1至步骤3)，将(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯转化为得到的标题化合物(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为无色油(MS：504.5(M+H⁺))。

实施例9

(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

a)开始于实施例8的产物，由制备型手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色晶体m.p.：90-91℃

b)备选地，(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴和(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴二氢磷酸盐，可以由(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的反应次序得到。

步骤1：(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯

将1.008g(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和0.0889g氟化铵在10ml甲醇中的混合物加热回流22h。将混合物冷却至室温，并且加入0.228g氰基氢硼化钠。将混合物冷却至0℃，并且在5分钟期间，加入2.00ml冰醋酸。将混合物于0℃搅拌30分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并且蒸发，得到0.77g黄棕色晶体，其由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅胶色谱纯化，得到0.587g(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯，为白色晶体m.p.：143-144℃。

步骤2

于0℃，将步骤1的产物用三氟乙酸处理30分钟。将混合物在抽真空下蒸发，并且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相与二氯甲烷混合。将此混合物的pH通过加入28％氢氧化钠水溶液而调节至12.00。进行相分离，并且将有机相用半浓缩的盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴，为淡黄色晶体m.p.：90-91℃。

步骤3

向6.70g(0.0273mol)(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴在90ml甲醇中的溶液中，加入2.67g(0.0273mol)正磷酸在30ml甲醇中的溶液，并且将混合物于室温搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将剩余物放入130ml乙醇中。向混合物中，加入晶种，并且继续搅拌22h。将固体通过过滤收集，并且在高真空下干燥至恒重，得到8.74g(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴二氢磷酸盐，为白色晶体。(元素分析，计算值C：48.83 H：6.47 N：12.20，实测值C：48.77 H：6.38 N：12.08)。

实施例10

(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

开始于实施例8的产物，由制备型手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色晶体m.p.：78-79℃。

实施例11

(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用乙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为次要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：260.0(M+H⁺))。由X射线单晶结构测定法，证实了所述的立体化学。

实施例12

(3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用乙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为主要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：260.3(M+H⁺))。

实施例13

(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用正丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为主要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：274.1(M+H⁺))。

实施例14

(3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用正丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为次要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：274.1(M+H⁺))。由X射线单晶结构测定法，证实了所述的立体化学。

实施例15

(3S，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用异丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用异丙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为主要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：274.3(M+H⁺))。

实施例16

(3R，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用异丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用异丙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为次要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：274.1(M+H⁺))。

实施例17

(3S，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用环丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为主要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：272.3(M+H⁺))。

实施例18

(3R，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由与实施例8中相同的反应次序，开始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用环丙基镁化溴代替甲基镁化溴，得到标题化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作为洗脱剂，分离出作为次要差向异构体的标题化合物，为淡黄色油(MS：272.3(M+H⁺))。

实施例19

(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

类似于实施例1，由(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯得到标题化合物。

原料(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是由(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯，按照下面的程序得到的。

步骤1：(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向1.6g(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在20ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入5ml的3M甲基镁化溴在二乙醚中的溶液，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物在10％氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且蒸发。将剩余物放入10ml二甲基甲酰胺中，并且加入1.00g咪唑和2.00ml三甲基氯硅烷，并且将混合物于室温搅拌2h。反应混合物在二氯甲烷和10％柠檬酸水溶液之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，并且在高真空下干燥至恒重，得到1.800g的标题化合物，为淡黄色油。(MS：420.4(M+H⁺))。

实施例20

(5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

类似于实施例1，通过使用二甲基乙酰胺代替在步骤3中的二甲基甲酰胺，得到标题化合物，为淡黄色油。(MS：246.1(M+H⁺))

实施例21

(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

向0.345g(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯在5ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃，加入2.00ml的2M甲基镁化溴在二乙醚中的溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟，并且于室温搅拌1h。反应混合物在10％氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配，进行相分离，并且将有机相用10％柠檬酸水溶液，10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物放入5ml三氟乙酸中，并且于室温保持2h。将溶剂蒸发，并且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相与二氯甲烷混合。通过加入2N氢氧化钠水溶液而将混合物的pH调节至12.00。进行相分离，并且将有机相用半浓缩的盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨为90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.18g的标题化合物，为淡黄色油(MS：260.2(M+H⁺))。

原料(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯是按照下面的步骤次序得到的。

步骤1：(4R，9aR)-7-溴-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向5.00g RO4389506-000(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在50ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃立即加入2.75g N-溴琥珀酰亚胺，并且将混合物于0℃搅拌1h。反应混合物在10％硫代硫酸钠和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物在约20ml庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3中研磨，得到5.75g的标题化合物，为白色晶体，在110-112℃熔化。

步骤2：(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯

在甲醇中，于110℃(24h)，在乙酸钯(0.02eq)，dppp(0.025eq)和三乙胺(3eq)存在下，用一氧化碳(35巴)羰基化步骤1的产物。将溶剂蒸发，并且将剩余物由用乙酸乙酯∶庚烷的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为白色晶体(MS：346.3(M+H⁺))。

实施例22

(5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

类似于实施例8，通过使用二甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺用来猝灭吡啶基锂中间体，得到标题化合物。得到所述的化合物，为淡黄色油。(MS：260.1(M+H⁺))

实施例23

(5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由(4R，9aR)-6，7-双-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，类似于实施例21，得到标题化合物，为淡黄色油，开始于(MS：288.2(M+H⁺))。

由(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步骤次序，得到原料。

步骤1：(4R，9aR)-7-溴-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是由(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，类似于实施例21步骤1得到的，为白色晶体，在112-114℃熔化。

步骤2：由步骤1的产物，在甲醇中，通过在乙酸钯(0.04eq)，dppf(0.025eq)，dppp(0.025eq)和三乙胺(3eq)存在下，于110℃用一氧化碳(5巴15h，35巴22h)处理，得到(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，6，7-三羧酸2-叔丁酯6，7-二甲酯，为白色晶体。(MS：406.4(M+H⁺))

步骤3：(4R，9aR)-6，7-双-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.288g(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，6，7-三羧酸2-叔丁酯6，7-二甲酯在3.00ml四氢呋喃中的溶液中，于-78℃加入2.37ml的3M甲基镁化溴在二乙醚中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1h，并且于室温搅拌2h。将反应混合物在105氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相由用庚烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到0.087g的标题化合物，为淡黄色油。(MS：406.5(M+H⁺))

实施例24

(5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

类似于实施例1，开始于(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4，8-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色晶体(m.p.：118-119℃)

实施例25

(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氢-2H-7-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴

将0.154g(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和0.154g氟化铵在3.00ml中的溶液加热回流4h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。向剩余物在3.00ml二氯甲烷中的溶液中，于0℃，加入0.14ml三乙基硅烷和0.14ml三氟乙酸，并且将混合物于0℃搅拌2h。向得到的溶液中，加入0.7ml三氟乙酸，并且使混合物硝制至室温，历时17h。将溶剂蒸发，并且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并将水相的pH通过加入2N氢氧化钠水溶液而调节至12.00，并且将产物用二氯甲烷萃取，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.0047g的标题化合物，为淡黄色油。(MS：246.3(M+H⁺))

原料(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是按照下面的步骤次序得到的。

步骤1：(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

于-78℃，向0.825g(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在25ml甲苯中的溶液中，滴加入1.53ml的1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，并且将混合物于此温度搅拌1h。然后，于-78℃，将此溶液通过注射器加入到0.705g(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛在10ml甲苯中的溶液。将混合物于此温度搅拌30分钟，然后用20ml10％氯化铵水溶液猝灭。将产物用乙酸乙酯萃取，并且由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅胶色谱纯化，得到0.200g的标题化合物，为淡黄色油。(MS：637.4(M+H⁺))

步骤2：(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.250g(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液中，于0C，加入0.017ml Huenigs碱和0.04ml甲磺酰氯。将混合物于此温度搅拌30分钟，然后用10％柠檬酸水溶液猝灭。进行相分离，并且将有机相由用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的硅胶色谱纯化，得到0.167g的标题化合物，为无色油。(MS：619.5(M+H⁺))

实施例26

类似于实施例9b，开始于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油(MS：246.4(M+H⁺))。

原料(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯是按照下面的步骤次序得到的。

步骤1

向4.00g(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml甲苯中的溶液中，于-78℃，滴加入10.86ml的1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液。将混合物于此温度搅拌30分钟。向得到的溶液中，加入5.017g(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛，并且将混合物于-78℃搅拌30分钟。将反应通过加入10％氯化铵水溶液而猝灭。进行相分离，并且将有机相由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅胶色谱纯化，得到2.34g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为淡黄色油(MS：464.4(M+H⁺))

步骤2

(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.70g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中，于室温，加入0.794g四溴甲烷和0.628g三苯膦，并且将混合物于此温度搅拌30分钟。将反应混合物由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅胶色谱纯化。将产物(0.66g)放入10ml四氢呋喃中。向得到的溶液中，加入0.218g氟化钾在2ml水中的溶液，0.028g乙酸钯和0.50ml聚甲基羟基硅烷，并且将混合物于室温搅拌3h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分相，将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅胶色谱纯化，得到0.329g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为淡黄色油(MS：448.5(M+H⁺))

步骤3：

类似于实施例1，将前一步骤的产物转化为(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(MS：476.5(M+H⁺))。

实施例27

(4R，8R，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氢-7H-8-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴

采用在实施例1和9b中对于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯详细描述的方法学，得到标题化合物及其五环异构体(实施例29)的混合物，将该混合物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱分离，得到纯的标题化合物，为无色油(MS：262.3(M+H⁺))。

实施例28

(4R，8S，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氢-7H-8-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴

由(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲氧基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，类似于实施例26，得到标题化合物，为无色泡沫(MS：276.3(M+H⁺)244.4(M+H⁺-HOMe))。

由(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁基，在氢化钠存在下，通过在二甲基甲酰胺中用甲基碘的烷基化，并且由用庚烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到原料，为无色油(MS：478.5(M+H⁺))。

实施例29

((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇

采用在实施例1和9b中对于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羟基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯详细描述的方法学，得到标题化合物及其六环异构体(实施例27)的混合物，将该混合物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱分离，得到纯的标题化合物，为无色油(MS：262.0(M+H⁺))。

实施例30

(3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

由实施例29的产物，首先保护为Boc衍生物，在二甲基甲酰胺中，在氢化钠存在下，用甲基碘烷基化，用三氟乙酸除去Boc保护基团，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为淡棕色油(MS：276.1(M+H⁺))。

实施例31

(5R，8aR)-2-环丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴

向0.014g2-环丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴在1.0ml冰醋酸和1.00ml水中的溶液中，加入0.005g炭载钯10％，并且将混合物在1个大气压的氢下，于室温搅拌18h。将溶剂蒸发，并且将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.0025g的标题化合物，为淡棕色油(MS：271.3(M+H⁺))。

实施例32

(5R，8aR)-2-环丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2H-2，4，4b，7-四氮杂-环戊二烯并[b]芴

将0.040g(4R，9aR)-6-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在0.50ml三氟乙酸中的溶液于室温保持18h。将溶剂蒸发，并且将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.0025g的标题化合物，为无色泡沫(MS：269.4(M+H⁺))。

由(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步骤次序得到原料。

步骤1：(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.400g(4R，9aR)-7-溴-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例21步骤1)在5ml二氯甲烷中的溶液中，于室温，加入0.4g三苯膦和四溴化碳，并且将混合物于室温搅拌30分钟。将红橙色溶液由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅胶色谱纯化。将产物馏分收集并且蒸发。将得到的油(表示晶种)与己烷研磨。将晶体收集，并且干燥至恒重，得到0.307g的标题化合物(MS：406.1；404.2(M+H⁺))。

步骤2：

(4R，9aR)-7-溴-6-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向1.00g(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml四氢呋喃中的溶液中，加入5.00ml环丙基胺，并且将混合物于室温保持18h。将溶剂蒸发，并且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将混合物的pH通过加入2N盐酸而调节至1.00。进行相分离，并且将水相与二氯甲烷混合。将混合物的ph通过加入2n氢氧化钠而调节至12.00。进行相分离，并且将有机相用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物放入20ml二氯甲烷中，并且用1.00g二碳酸二叔丁酯于室温处理4h。将溶剂蒸发，并且将剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅胶色谱纯化，得到1.129g的标题化合物，为无色油(MS：539.；537.4(M+H⁺))。

步骤3：

(4R，9aR)-6-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.847g(4R，9aR)-7-溴-6-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在30ml甲苯中的溶液中，于-78℃加入1.5ml的1.5M叔丁基锂溶液，并且将混合物于此温度搅拌10分钟。向得到的混合物中，加入2.00ml二甲基甲酰胺，并且将混合物于-78℃搅拌1h，并且于0℃搅拌30分钟。将反应通过加入10％柠檬酸水溶液而猝灭。进行相分离，并且将有机相由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅胶色谱纯化，得到0.200g的标题化合物，为橙黄色固体。(MS：487.3(M+H⁺))。

实施例33

(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

向0.046g(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴的溶液中

将0.270g(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在5ml90％甲酸水溶液中的溶液于室温保持6h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相与二氯甲烷混合。将混合物的pH通过加入2N氢氧化钠水溶液而调节至12.00，并且进行相分离。将有机相蒸发，并且将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.092g的标题化合物，为淡棕色固体(MS：246.3(M+H⁺))。

实施例34

(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氢-2-硫杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴

将0.270g(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在5ml 90％甲酸水溶液中的溶液于室温保持6h。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相与二氯甲烷混合。将混合物的pH通过加入2N氢氧化钠水溶液而调节至12.00，并且进行相分离。将有机相蒸发，并且将剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅胶色谱纯化，得到0.092g的标题化合物，为淡棕色固体(MS：246.3(M+H⁺))。

由(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步骤次序，得到原料。

步骤1(4R，9aR)-7-溴-6-巯基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.90g(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯在10ml乙醇中的悬浮液中，于室温，加入0.2g硫脲，并且将混合物于环境温度搅拌5h。向得到的透明溶液中，加入1ml的2N氢氧化钠水溶液，并且将混合物加热回流3h。将反应混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相由用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的硅胶色谱纯化，得到0.51g的标题化合物，为结晶固体(MS：414.1和416.2(M+H⁺))。

步骤2(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.25 g的步骤1的产物在5ml二氯甲烷中的溶液中，于室温加入0.25g三苯甲基吡啶鎓四氟硼酸盐，并且将混合物于此温度搅拌2h。将反应混合物由用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1的硅胶色谱纯化，得到0.39g的标题化合物，为无色泡沫(MS：656.3和658，4(M+H⁺))。

步骤3(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

于-78C，向0.39g的步骤2的产物在10ml甲苯中的溶液中，滴加入1.0ml的1.7M叔丁基锂在戊烷中的溶液。将得到的橙色溶液于-78C搅拌15分钟，向得到的橙色溶液中，于-78C加入1.00ml二甲基甲酰胺。将最初为红色，但很快为亮黄色的溶液于-78C搅拌15分钟，然后使其硝制至室温，历时30分钟。将反应混合物用10％氯化铵水溶液猝灭，进行相分离，并且将有机相由用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1的硅胶色谱纯化，得到0.21g的标题化合物，为无色泡沫(MS：606.4(M+H⁺))。

实施例A

可以按照常规方式制备含有下列组分的片剂：

实施例B

可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：

实施例C

注射液可以具有如下组成：

Claims

1.下式(II)的化合物，及其药用盐：

其中

R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

R³是氢、C_1-8-烷基或C_3-8-环烷基；

R⁴是氢、C_1-8-烷基、C_3-8-环烷基、C _1-8-烷基羰基或C_3-8-环烷基羰基；

R⁵是C_1-8-烷基或C_3-8-环烷基；

R⁶和R⁷独立地选自：氢、C_1-8-烷基、C_3-8-环烷基、羟基-C_1-8-烷基和C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷基；

R⁸和R⁹独立地选自：氢、C_1-8-烷基、C_3-8-环烷基、羟基-C_1-8-烷基和C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷基；

R¹⁰和R¹¹独立地选自：氢和C_1-8-烷基；

R¹²和R¹³独立地选自：氢和C_1-8-烷基；

R¹⁴是氢、C_1-8-烷基、羟基或C_1-8-烷氧基；

R¹⁷是氢、C_1-8-烷基或C_3-8-环烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式(IIa)的化合物，

其中R⁵连接的碳原子C*具有R构型，并且R¹至R⁵如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中R⁴是氢，甲基、乙基或甲基羰基。

4.根据权利要求3的化合物，其中R⁴是氢。

5.根据权利要求1的化合物，其中R³是氢。

6.根据权利要求1的化合物，其中R⁵是甲基。

7.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

8.根据权利要求7的化合物，其中R¹和R²与它们连接的碳原子C^a和C^b一起形成

9.根据权利要求1的化合物，其中R⁶和R⁷独立地选自：氢和甲基。

10.根据权利要求1的化合物，其中R⁸和R⁹独立地选自：氢，甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

11.根据权利要求1的化合物，其中R¹⁴是氢，羟基或甲氧基。

12.根据权利要求1的化合物，其中R¹⁷是氢。

13.根据权利要求1的化合物，选自：

(5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氢-1H-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮；

(3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3R，5R，8aR)-3-异丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(3R，5R，8aR)-3-环丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

(5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴；

((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇；和

(3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氢-2-氧杂-4，4b，7-三氮杂-环戊二烯并[b]芴。

14.根据权利要求1的化合物，选自：

(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氢-2H-7-氧杂-2，4a，5-三氮杂-苯并[b]芴。

15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任何一项的化合物和治疗惰性载体。

16.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防进食紊乱和肥胖。

17.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症。

18.根据权利要求17的应用，其中所述药物用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病和III型糖尿病。

19.根据权利要求18的应用，用于治疗II型糖尿病。

20.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在生产药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停。

21.根据权利要求20所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、偏头痛、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年龄相关的行为疾病、与痴呆相关的行为疾病、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成癮、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性疾病、脑炎、脑膜炎和尿失禁。

22.根据权利要求20所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自非典型性抑郁症、精神分裂症、器质性精神紊乱和儿童期精神紊乱。

23.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖。

24.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的糖尿病。

25.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗症。

26.根据权利要求1至14中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的II型糖尿病。

27.根据权利要求23、24、25或26所述的应用，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

28.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的脂酶抑制剂。