CN117801020A - 一种碳青霉烯双环母核的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种碳青霉烯双环母核的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的方法包括步骤：（1）于四氢呋喃中，在锌粉的催化下，原料4‑AA和化合物F2进行反应，得到中间体F3；（2）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F3和溴乙酸叔丁酯反应，得到中间体F4；（3）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F4经环合反应，得到环合产物F5反应液；向环合产物F5反应液中加入三甲基氯硅烷，之后加入氯磷酸二苯酯进行反应，得到碳青霉烯双环母核。本发明的制备方法具有合成步骤短、操作简单等优点，且在合成过程中无需使用昂贵的金属催化剂，节约生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯双环母核的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
碳青酶烯类抗生素是当前治疗重症感染非常有效的一类药物，该类抗生素对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性，因此碳青酶烯类抗生素在药物市场上占有不可替代的地位。其中，美罗培南、厄他培南钠、比阿培南是已经商品化的碳青酶烯类抗生素，而寻找高效的制备方法一直是学界和产业界的研究重点和难点之一。
目前，美罗培南、厄他培南钠以及比阿培南的制备方式可通过碳青霉烯双环母核和不同侧链硫醇进行烷基化反应制备，因此，合成难点就是碳青霉烯双环母核的制备。目前，碳青霉烯双环母核的制备有主要有以下路线：
美国专利USP4933333以4-乙酰氧基氮杂环丁酮（4AA）为起始原料，经数步反应后得到母核MAP，但是这种方法比较繁琐，合成步骤长，需要用到昂贵的贵金属催化剂，具体路线如下所示：
Kazuhiko等在手性辅助剂作用下，以4AA为起始原料，与该手性辅助剂在锌粉作用下通过立体选择性的Reformasky反应引入1β-甲基，然后与溴乙酸烯丙酯发生N-烷基化反应，最后在强碱2-（三甲基硅基）氨基钠作用下进行分子内的Dieckmann环合反应成环，再经二苯磷酰氯对碳基活化，得到母核，但是该路线以溴乙酸烯丙酯作为保护基，原料成本较高，和侧链缩合后需要分步脱除保护基，不利于生产放大。
中国专利文献CN101348486A涉及一种碳青霉烯双环母核的制备方法，但是该路线环合条件比较恶劣，需要高温回流反应，反应时间较长。具体路线如下：
因此，开发一种新的工艺简单、成本低的碳青酶烯母核制备方法，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种碳青霉烯双环母核的制备方法。本发明合成了一种含有叔丁基保护基的MAP类似物，之后与不同侧链反应，可得到美罗培南、厄他培南钠及比阿培南等化合物。本发明的制备方法具有合成步骤短、操作简单等优点，且在合成过程中无需使用昂贵的金属催化剂，节约生产成本。
本发明的技术方案如下：
一种碳青霉烯双环母核的制备方法，包括步骤如下：
（1）于四氢呋喃中，在锌粉的催化下，原料4-AA和化合物F2进行反应，得到中间体F3；
（2）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F3和溴乙酸叔丁酯反应，得到中间体F4；
（3）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F4经环合反应，得到环合产物F5反应液；向环合产物F5反应液中加入三甲基氯硅烷，之后加入氯磷酸二苯酯进行反应，得到含有保护基的MAP类似物F6，即为碳青霉烯双环母核；
。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述原料4-AA的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(5~15)mL。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述锌粉与原料4-AA的摩尔比为(3~4):1。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述原料4-AA和化合物F2的摩尔比为1:(1.2~1.4)。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述反应的温度为25~30℃，所述反应的时间为2~3h。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述反应的具体步骤为：首先将锌粉、原料4-AA和1/2的四氢呋喃加入反应瓶中，剩余1/2的四氢呋喃用于溶解化合物F2，之后在室温下将化合物F2的四氢呋喃溶液滴加入反应瓶中，滴加时间为0.5~1h，之后在25~30℃条件下进行反应。
根据本发明优选的，步骤（1）中所得反应液的后处理步骤为：将反应液依次经pH7.0磷酸盐缓冲液、饱和氯化钠溶液洗涤后，将所得有机相除去溶剂，所得粗产物使用正己烷重结晶，得到中间体F3；所述pH7.0磷酸盐缓冲液的配制方法如下：称取2.86g磷酸氢二钠溶于200mL纯化水中，用0.1mol/L的磷酸溶液调节pH至7.0，即得。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述中间体F3的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(10~20)mL。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述NaN(TMS)2与中间体F3的摩尔比为(2.2~2.6):1；所述NaN(TMS)2是以NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的形式滴加入体系中，滴加温度为-40~-30℃，滴加时间为10~30min，NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的浓度为2mol/L。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述中间体F3和溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:(1.4~1.6)。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述反应的温度为-40~-30℃，所述反应的时间为2~3h。
根据本发明优选的，步骤（2）中所得反应液的后处理步骤为：反应结束后，向反应液中加入冰乙酸调节pH至中性，之后使用二氯甲烷萃取，将所得有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤，除去溶剂，得到中间体F4。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述中间体F4的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(3~10)mL。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述中间体F4与NaN(TMS)2的摩尔比为1:(2.4~2.7)。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述NaN(TMS)2是以NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的形式加入体系中，所述NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的浓度为2mol/L。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述中间体F4首先溶于四氢呋喃中，之后在-40℃~-30℃下将所得F4的四氢呋喃溶液滴加于NaN(TMS)2中，滴加时间为1~1.5h。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述环合反应的温度为-40℃~-30℃，所述环合反应的时间为1~2h。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述三甲基氯硅烷与中间体F4的摩尔比为(1.1~1.4):1；所述三甲基氯硅烷在-40℃~-30℃下加入环合产物F5反应液中，之后保温反应10~15min。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述氯磷酸二苯酯与中间体F4的摩尔比为(1.2~1.5):1；所述氯磷酸二苯酯的加入温度为-40℃~-30℃。
根据本发明优选的，步骤（3）中加入氯磷酸二苯酯进行反应的温度为0~5℃，反应时间为2~3h。
根据本发明优选的，步骤（3）中所得反应液的后处理步骤为：反应结束后，向所得反应液中加入pH7.0磷酸盐缓冲液和二氯甲烷萃取，所得有机相经pH7.0磷酸盐缓冲液、饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机相除去溶剂，所得粗产物经柱层析提纯得到含有保护基的MAP类似物F6，柱层析所用洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，混合液中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(8~10):1；所述pH7.0磷酸盐缓冲液的配制方法如下：称取2.86g磷酸氢二钠溶于200mL纯化水中，用0.1mol/L的磷酸溶液调节pH至7.0，即得。
根据本发明，在碱性条件下，将碳青霉烯双环母核分别和美罗培南、厄他培南钠、比阿培南侧链进行反应，再在钯碳催化作用下可生成美罗培南、厄他培南钠、比阿培南；
根据本发明优选的，所述美罗培南的制备方式可参考专利CN103044429A；比阿培南钠的制备方式可参考专利CN101121716A；所述厄他培南钠的制备方式可参考专利CN104130262A实施例6、实施例7。
本发明的反应路线如下：
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明首先合成了一种含有叔丁基保护基的MAP类似物F6，目前市场中MAP的保护基以对硝基苄基为主，氢化制备美罗培南、厄他培南钠时需要同时脱去侧链和母核MAP上的保护基，而本发明氢化过程中只需脱去侧链上的单一保护基，选择性更强。本发明的合成路线具有合成步骤短、操作简单等优点。
2、本发明的合成路线短，目前市场中公开的从原始物料制备到MAP时步骤较长，而本发明从原始物料4-AA到母核仅需要4步，工时短，有利于节能降耗。
3、目前制备到MAP时，需要用到昂贵的重金属催化剂，成本较高；本发明用Dieckmann环合反应制备得到MAP类似物，无需使用昂贵的重金属催化剂，有利于降低成本。
附图说明
图1为实施例2所得中间体F4的质谱图。
图2为实施例3所得含有保护基的MAP类似物F6的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限于此。
实施例中所用原料如无特殊说明，均为普通市购产品；所述方法如无特殊说明，均匀本领域常用方法。
实施例中所用pH7.0磷酸盐缓冲液的配制方法如下：称取2.86g磷酸氢二钠溶于200mL纯化水中，用0.1mol/L的磷酸溶液调节pH至7.0，即得。
实施例1
中间体F3的制备方法，包括步骤如下：
搅拌条件下，依次向洁净干燥的五口瓶中加入22g锌粉、150mL四氢呋喃、30g 4-AA（0.10mol），室温条件下滴加F2的四氢呋喃溶液（46g F2（0.13mol）溶解于150mL四氢呋喃中），控时1h滴加结束，滴加完成后，控温25~30℃反应2h；反应结束后，将所得反应液依次用pH7.0磷酸盐缓冲液（200mL），饱和氯化钠溶液（200mL*3）洗涤后，所得有机相减蒸浓缩至无液体流出后，加入500mL正己烷重结晶，得到中间体F3固体，49.6g（摩尔收率95%，纯度99.91%）。
对比例1
F3的制备方法如实施例1所述，所不同的是反应温度为35~40℃，得到中间体F3固体45.2g（摩尔收率86.6%，纯度95.81%）。
对比例2
F3的制备方法如实施例1所述，所不同的是：控温25~30℃反应1h，得到F3固体42.6g（摩尔收率81.6%，纯度99.70%）。
实施例2
F4的制备方法，包括步骤如下：
向洁净干燥的五口瓶中加入10g中间体F3（20mmol），160mL四氢呋喃，5.8g溴乙酸叔丁酯（29.7mmol），控温-40~-30℃滴加NaN(TMS)2四氢呋喃溶液（2mol/L，24mL，48mmol），滴加时间为20min，滴加结束后在-40~-30℃下反应2h；反应结束后，将所得反应液使用冰乙酸调节pH至中性，使用二氯甲烷萃取（100mL*3），合并有机相，将有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩至无液体流出，得中间体F4 12g（摩尔收率98%，纯度97.88%）。
本实施例所得中间体F4的质谱图如图1所示，由图1可以看出，ESI-MS(m/z)：615[M+H]+；ESI-MS(m/z)：637[M+Na]+；ESI-MS(m/z)：653[M+K]+。
对比例3
F4的制备方法如实施例2所述，所不同的是在-40~-30℃下反应1h，得F4 10.5g（摩尔收率85.8%，纯度90.63%）。
对比例4
F4的制备方法如实施例2所述，所不同的是：在-20~-10℃下反应2h；得F4 11.8g（摩尔收率93.9%，纯度95.13%）。
实施例3
碳青霉烯双环母核F6的制备方法，包括步骤如下：
向洁净干燥的五口瓶中加入NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液（2mol/L, 21mL,42mmol），降温至-40~-30℃，在-40~-30℃下滴加中间体F4的四氢呋喃溶液(10g F4（16mmol）溶解于50mL四氢呋喃中)，1.5h滴加完成，滴加结束后保温-40~-30℃反应1h，得到环合产物F5反应液，环合产物F5反应液无需处理直接进行后续反应；
搅拌条件下，控温-40~-30℃，直接向上述环合产物F5反应液中加入2.2g三甲基氯硅烷（20mmol），-40~-30℃下保温反应10min后，控温-40~-30℃加入5.9g氯磷酸二苯酯（22mmol），控温0~5℃反应2h。反应结束后，向所得反应液中加入125mL pH7.0磷酸盐缓冲液，再加入125mL二氯甲烷，搅拌萃取，分层后有机相继续用pH7.0磷酸盐缓冲液（125mL*2）、饱和氯化钠溶液（125mL）洗涤后，所得有机相减压浓缩至无液体流出，再经柱层析提纯（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1，v/v）得到含有保护基的MAP类似物F6 9.5g（摩尔收率93%，纯度为98%），即为碳青霉烯双环母核F6。
本实施例所得含有保护基的MAP类似物F6的质谱图如图2所示，由图2可以看出，ESI-MS(m/z)：630.3[M+H]+；ESI-MS(m/z)：652[M+Na]+；ESI-MS(m/z)：668[M+K]+）。
实施例4
美罗培南的制备方法，包括步骤如下：
向洁净干燥的五口瓶中加入碳青酶烯双环母核F6（10g，15.9mmol），用30mL无水乙腈溶解，室温下滴加N,N-二异丙基乙胺（2.1g，15.9mmol），快速搅拌下滴加美罗培南侧链（5.6g，15.9mmol）的乙腈溶液20mL，滴加时间为2h，滴加完成后室温继续反应2h；反应结束后，向所得反应液中加入100mL二氯甲烷，依次用质量分数为5%的醋酸水溶液、质量分数为5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相经无水硫酸镁干燥后、过滤。
向上述有机相中滴加含有三氟乙酸（0.1g）和对甲基苯磺酸（10mg）的二氯甲烷溶液20mL，滴加时间为1h，滴加结束后室温反应4h；反应结束后依次用质量分数为10%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，得白色固体，用乙酸乙酯洗涤后，真空干燥，得美罗培南白色粉末5.1g（摩尔收率74%，HPLC检测纯度99%）。
实施例5
厄他培南的制备方法，包括步骤如下：
向洁净干燥的五口瓶中加入碳青酶烯双环母核F6（10g，15.9mmol），厄他培南侧链（4.8g，15.9mmol），100mL乙腈，10mL DMF，搅拌溶解，氮气保护下降温至-30~-20℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（6.2g，47.7mmol），保温-30~-20℃反应2h，反应结束后，料液转入300mL二氯甲烷中，依次用质量分数为5%的醋酸水溶液、质量分数为5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相经减压浓缩至无液体流出。
向上述浓缩后料液中加入200mL四氢呋喃、200mL纯化水溶解，向1L氢化釜中加入5%钯碳4.6g，投入溶解后料液混匀，抽真空后氮气置换三次，氮气置换结束后抽真空至-0.08MPa，通氢气至压力1.5~2.0MPa，同时升温至35~40℃，保温反应2h；反应结束后放出氢气，氮气置换3次后，得到氢化后料液，过滤；滤液用质量分数为5%的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5~7.0，之后加入200mL乙酸乙酯，搅拌萃取，去除有机相，水相继续用200mL乙酸乙酯洗涤一次；最后向水相中加入异丙醇500mL养晶10h，过滤、干燥，得到厄他培南钠粗品。
将上述厄他培南钠粗品5g投于200mL纯化水中，控温10~15℃溶解后加入活性炭0.5g，搅拌脱色30min后过滤，向过滤后水相中加入异丙醇500mL，养晶10h，过滤、真空干燥2h后得到厄他培南钠3.9g（收率78%，纯度99%）。
实施例6
比阿培南的制备方法，包括步骤如下：
向洁净干燥的五口瓶中加入碳青酶烯双环母核F6（10g，15.9mmol），100mL乙腈溶解，降温至-10~-5℃，投入比阿培南侧链3.4g（19.1mmol，1.2eq）的20mL 甲醇溶液，搅拌溶清；继续降温至-20~-15℃，滴加三乙胺2.4g（23.8mmol，1.5eq）滴加用时30min，滴加结束后保温-20~-15℃反应2h；反应结束后加入200mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物备用；向黄色油状物中加入200mL四氢呋喃、200mL纯化水、100mL乙酸乙酯和1.85g 5%钯碳，一并转入1L的氢化釜中，氮气置换三次后抽真空，通入0.8~1.0MPa氢气，控温30~40℃反应1h；反应结束后过滤、分层去除有机相，水相用0.1mol/L HCl调节pH至5.5，加入600mL丙酮，控温-10~-5℃，养晶3h，过滤，干燥，得到比阿培南3.9g（收率70%，纯度98.7%）。
Claims (10)
1.一种碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
（1）于四氢呋喃中，在锌粉的催化下，原料4-AA和化合物F2进行反应，得到中间体F3；所述锌粉与原料4-AA的摩尔比为(3~4):1；所述原料4-AA和化合物F2的摩尔比为1:(1.2~1.4)；所述反应的温度为25~30℃，所述反应的时间为2~3h；
（2）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F3和溴乙酸叔丁酯反应，得到中间体F4；所述NaN(TMS)2与中间体F3的摩尔比为(2.2~2.6):1；所述中间体F3和溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:(1.4~1.6)；所述反应的温度为-40~-30℃，所述反应的时间为2~3h；
（3）于四氢呋喃中，在NaN(TMS)2作用下，中间体F4经环合反应，得到环合产物F5反应液；向环合产物F5反应液中加入三甲基氯硅烷，之后加入氯磷酸二苯酯进行反应，得到含有保护基的MAP类似物F6，即为碳青霉烯双环母核；
所述中间体F4与NaN(TMS)2的摩尔比为1:(2.4~2.7)；所述环合反应的温度为-40℃~-30℃，所述环合反应的时间为1~2h；所述三甲基氯硅烷与中间体F4的摩尔比为(1.1~1.4):1；所述氯磷酸二苯酯与中间体F4的摩尔比为(1.2~1.5):1；加入氯磷酸二苯酯进行反应的温度为0~5℃，反应时间为2~3h。
2.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述原料4-AA的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(5~15)mL；
所述反应的具体步骤为：首先将锌粉和原料4-AA和1/2的四氢呋喃加入反应瓶中，剩余1/2的四氢呋喃用于溶解化合物F2，之后在室温下将化合物F2的四氢呋喃溶液滴加入反应瓶中，滴加时间为0.5~1h，之后在25~30℃条件下进行反应。
3.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所得反应液的后处理步骤为：将反应液依次经pH7.0磷酸盐缓冲液、饱和氯化钠溶液洗涤后，将所得有机相除去溶剂，所得粗产物使用正己烷重结晶，得到中间体F3；所述pH7.0磷酸盐缓冲液的配制方法如下：称取2.86g磷酸氢二钠溶于200mL纯化水中，用0.1mol/L的磷酸溶液调节pH至7.0，即得。
4.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述中间体F3的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(10~20)mL；
所述NaN(TMS)2是以NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的形式滴加入体系中，滴加温度为-40~-30℃，滴加时间为10~30min，NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的浓度为2mol/L。
5.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所得反应液的后处理步骤为：反应结束后，向反应液中加入冰乙酸调节pH至中性，之后使用二氯甲烷萃取，将所得有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤，除去溶剂，得到中间体F4。
6.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述中间体F4的质量与四氢呋喃的体积之比为1g:(3~10)mL。
7.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述NaN(TMS)2是以NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的形式加入体系中，所述NaN(TMS)2的四氢呋喃溶液的浓度为2mol/L；
步骤（3）中所述中间体F4首先溶于四氢呋喃中，之后在-40℃~-30℃下将所得F4的四氢呋喃溶液滴加于NaN(TMS)2中，滴加时间为1~1.5h。
8.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述三甲基氯硅烷在-40℃~-30℃下加入环合产物F5反应液中，之后保温反应10~15min。
9.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述氯磷酸二苯酯的加入温度为-40℃~-30℃。
10.根据权利要求1所述碳青霉烯双环母核的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所得反应液的后处理步骤为：反应结束后，向所得反应液中加入pH7.0磷酸盐缓冲液和二氯甲烷萃取，所得有机相经pH7.0磷酸盐缓冲液、饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机相除去溶剂，所得粗产物经柱层析提纯得到含有保护基的MAP类似物F6，柱层析所用洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，混合液中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(8~10):1；所述pH7.0磷酸盐缓冲液的配制方法如下：称取2.86g磷酸氢二钠溶于200mL纯化水中，用0.1mol/L的磷酸溶液调节pH至7.0，即得。
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| KAZUHIKO KONDO等: ""2-Substituted 2, 3-Dihydro-4H-1, 3-benzoxazin-4-ones: A Novel Auxiliary for Stereoselective Synthesis of 1-β-Methylcarbapenems"", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60, 31 December 1995 (1995-12-31), pages 1096 - 1097 * |
| KAZUHIKO KONDO等: ""2-Substituted 2, 3-Dihydro-4H-1, 3-benzoxazin-4-ones: Novel Auxiliaries for Stereoselective Synthesis of 1-β-Methylcarbapenems"", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 62, no. 9, 31 December 1997 (1997-12-31), pages 2877 - 2884 * |
| 宗杰等: ""比阿陪南双环母核的合成"", 合成化学, no. 5, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 596 - 599 * |
| 胡来兴等: ""1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成"", 中国医药工业杂志, vol. 32, no. 11, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 512 - 514 * |
| 蒋旭东等: ""新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成"", 中国抗生素杂志, vol. 36, no. 2, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 132 - 134 * |
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