JPH0931075A - カルバペネム中間体の製造方法 - Google Patents
カルバペネム中間体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0931075A JPH0931075A JP7205294A JP20529495A JPH0931075A JP H0931075 A JPH0931075 A JP H0931075A JP 7205294 A JP7205294 A JP 7205294A JP 20529495 A JP20529495 A JP 20529495A JP H0931075 A JPH0931075 A JP H0931075A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- group
- general formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式［Ｉ］
【化１】
（式中Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ2 は
カルボキシル基の保護基を、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞ
れアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる
シロキシ体と脱保護試剤とを反応させることを特徴とす
る一般式［II］ 【化２】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法。 【効果】 本発明はカルバペネム系抗生物質合成中間体
としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ体の
簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価で取
り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進行す
るので、工業的に優れた製造方法である。
カルボキシル基の保護基を、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞ
れアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる
シロキシ体と脱保護試剤とを反応させることを特徴とす
る一般式［II］ 【化２】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法。 【効果】 本発明はカルバペネム系抗生物質合成中間体
としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ体の
簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価で取
り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進行す
るので、工業的に優れた製造方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
を製造する際の有用な中間体として重要な一般式［II］
を製造する際の有用な中間体として重要な一般式［II］
【化３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法に関する。
るヒドロキシ体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系抗生物質製造中間体とし
て一般式［II］で表されるヒドロキシ体は非常に有用で
ある。従来このものの実用的な製造方法を下記に示す。
て一般式［II］で表されるヒドロキシ体は非常に有用で
ある。従来このものの実用的な製造方法を下記に示す。
【化４】 しかしながらこれらの方法は反応数が多く工業的にヒド
ロキシ体を製造するには問題がある。
ロキシ体を製造するには問題がある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は後述する如
く、一般式［Ｉ］
く、一般式［Ｉ］
【化５】 （式中Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ2 は
カルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物の
有利な合成法を見出し、さらにこの一般式［Ｉ］で表さ
れる化合物から保護基が容易に脱離して一般式［II］で
表される化合物になることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と脱保護試剤とを反応させることを特徴とする一般式
［II］で表されるヒドロキシ体の製造方法である。
カルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物の
有利な合成法を見出し、さらにこの一般式［Ｉ］で表さ
れる化合物から保護基が容易に脱離して一般式［II］で
表される化合物になることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と脱保護試剤とを反応させることを特徴とする一般式
［II］で表されるヒドロキシ体の製造方法である。
【０００４】本発明において前記一般式［Ｉ］、［II］
中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 について具体的
に説明する。Ｒ1 は水素原子または直鎖あるいは分枝し
ていてもよいＣ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基を示すが、水
素原子またはメチル基が一般的である。Ｒ2 で示される
カルボキシル基の保護基としては置換アリル基、置換ベ
ンジル基、置換アルキル基等が好ましく、置換アリル基
の具体例としては、アリル、プレニル、シンナミル基等
が挙げられ、置換ベンジル基の具体例としては、ベンジ
ル、パラクロロベンジル、パラニトロベンジル基等が挙
げられ、置換アルキル基の具体例としてはメチル、エチ
ル等の低級アルキル基、アルコキシメチル、アルキルチ
オメチル、テトラヒドロピラニル基等が適当である。Ｒ
3 、Ｒ4、Ｒ5 はそれぞれ独立にアルキル基あるいはフ
ェニル基であり、アルキル基としてはそれぞれ直鎖、分
枝あるいは環状アルキル基いずれでもよく種類は特に限
定されないが、原料入手の容易さからメチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル等の低級ア
ルキル基が好適である。
中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 について具体的
に説明する。Ｒ1 は水素原子または直鎖あるいは分枝し
ていてもよいＣ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基を示すが、水
素原子またはメチル基が一般的である。Ｒ2 で示される
カルボキシル基の保護基としては置換アリル基、置換ベ
ンジル基、置換アルキル基等が好ましく、置換アリル基
の具体例としては、アリル、プレニル、シンナミル基等
が挙げられ、置換ベンジル基の具体例としては、ベンジ
ル、パラクロロベンジル、パラニトロベンジル基等が挙
げられ、置換アルキル基の具体例としてはメチル、エチ
ル等の低級アルキル基、アルコキシメチル、アルキルチ
オメチル、テトラヒドロピラニル基等が適当である。Ｒ
3 、Ｒ4、Ｒ5 はそれぞれ独立にアルキル基あるいはフ
ェニル基であり、アルキル基としてはそれぞれ直鎖、分
枝あるいは環状アルキル基いずれでもよく種類は特に限
定されないが、原料入手の容易さからメチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル等の低級ア
ルキル基が好適である。
【０００５】反応は一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
の塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリルま
たはＤＭＦ溶液、好ましくはアセトニトリル溶液に、水
酸基の脱保護試剤を−２０℃から５０℃、好ましくは０
℃から室温で加え、２時間から１２時間、好ましくは４
時間から６時間反応させることにより行われる。水酸基
の脱保護試剤としてはフッ素化合物類あるいはプロトン
酸類をそれぞれ単独あるいは混合して使用できる。フッ
素化合物類としてはフッ化水素酸、三フッ化ホウ素エー
テル錯体、四級アンモニウムフルオライド、三級アミン
三フッ化水素化合物等、プロトン酸類としては三フッ化
メタンスルホン酸、三フッ化酢酸、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸等が挙げられる。とりわけメタンスルホン酸
やｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類を単独で用
いるのが好ましい。一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と水酸基の脱保護試剤のモル比は、シロキシ体に対しフ
ッ素化合物類あるいはプロトン酸類を単独使用する場合
には１モル当量以上、好ましくはフッ素化合物では１．
５から２．５モル、プロトン酸では３モルから８モル当
量である。混合使用する場合にはプロトン酸は０．１か
ら１モル当量使用し、これに１から２モル当量程度のフ
ッ素化合物を添加することで行う。
の塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリルま
たはＤＭＦ溶液、好ましくはアセトニトリル溶液に、水
酸基の脱保護試剤を−２０℃から５０℃、好ましくは０
℃から室温で加え、２時間から１２時間、好ましくは４
時間から６時間反応させることにより行われる。水酸基
の脱保護試剤としてはフッ素化合物類あるいはプロトン
酸類をそれぞれ単独あるいは混合して使用できる。フッ
素化合物類としてはフッ化水素酸、三フッ化ホウ素エー
テル錯体、四級アンモニウムフルオライド、三級アミン
三フッ化水素化合物等、プロトン酸類としては三フッ化
メタンスルホン酸、三フッ化酢酸、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸等が挙げられる。とりわけメタンスルホン酸
やｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類を単独で用
いるのが好ましい。一般式［Ｉ］で表されるシロキシ体
と水酸基の脱保護試剤のモル比は、シロキシ体に対しフ
ッ素化合物類あるいはプロトン酸類を単独使用する場合
には１モル当量以上、好ましくはフッ素化合物では１．
５から２．５モル、プロトン酸では３モルから８モル当
量である。混合使用する場合にはプロトン酸は０．１か
ら１モル当量使用し、これに１から２モル当量程度のフ
ッ素化合物を添加することで行う。
【０００６】反応終了後は通常の後処理を行うことによ
り目的物を単離することができる。また、単離せずに一
般式 Ｈａｌ−ｒ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、ｒ
はジアリールホスホリル、ジアルキルホスホリル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アリール
スルホニルまたはアルキルスルホニルを示す。）で表さ
れるハロゲン化物と反応させ一般式［IX］
り目的物を単離することができる。また、単離せずに一
般式 Ｈａｌ−ｒ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、ｒ
はジアリールホスホリル、ジアルキルホスホリル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アリール
スルホニルまたはアルキルスルホニルを示す。）で表さ
れるハロゲン化物と反応させ一般式［IX］
【化６】 で表される化合物として取り出すことも可能である。一
般式［Ｉ］で表されるシロキシ体は例えば下記反応式に
従って製造できる。
般式［Ｉ］で表されるシロキシ体は例えば下記反応式に
従って製造できる。
【化７】
【化８】 更に、本発明者等は、一般式［Ｉ］で表される化合物の
工業的な製法として下記反応式に示す製造方法を見出し
た。
工業的な製法として下記反応式に示す製造方法を見出し
た。
【化９】 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただ
し本発明はこの実施例に限定されるものではない。
し本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【０００７】実施例−１ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボキシレート＜化合物Ｎｏ．１＞の製造
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボキシレート＜化合物Ｎｏ．１＞の製造
【化１０】 ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４
−メチル−６−（１−−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート５．４４ｇ（１
１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２ｍｌに溶解し
撹拌しながら内温を５℃としメタンスルホン酸６ｍｌ
（８７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で
４時間撹拌した後、塩化メチレンを８３ｍｌ加えた。こ
の反応液を０℃で１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水
溶液中に滴下し１０分撹拌後、水層を除去し有機層を飽
和食塩水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．１＞
４．８０ｇ（純度８５ｗｔ％，９．９４ｍｍｏｌ）（収
率８７％）を得た。
−メチル−６−（１−−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート５．４４ｇ（１
１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２ｍｌに溶解し
撹拌しながら内温を５℃としメタンスルホン酸６ｍｌ
（８７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で
４時間撹拌した後、塩化メチレンを８３ｍｌ加えた。こ
の反応液を０℃で１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水
溶液中に滴下し１０分撹拌後、水層を除去し有機層を飽
和食塩水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．１＞
４．８０ｇ（純度８５ｗｔ％，９．９４ｍｍｏｌ）（収
率８７％）を得た。
【０００８】実施例−２ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造
【化１１】 アセトニトリル２ｍｌ中のｐ−ニトロベンジル （４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート１．８９ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら内温０℃でメタンスルホン酸１ｍｌ（１５ｍｍｏ
ｌ）を５分かけて滴下した後一晩撹拌をつづけた。その
後塩化メチレン２０ｍｌを加え０℃でｔ−ブトキシナト
リウムを１．８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、クロロリン酸
ジフェニル２．１３ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）、ジメチル
アミノピリジン０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチ
ルジイソプロピルアミン１．０３ｇ（７．９４ｍｍｏ
ｌ）を順次加え３０分反応させた。この反応溶液にリン
酸２水素ナトリウム１．０２ｇ、重曹０．１７ｇを溶解
させた水溶液１６ｍｌを加え室温で３０分撹拌後、分液
した有機層を減圧濃縮しエノールエステル体＜化合物Ｎ
ｏ．２＞２．５０ｇ（純度６８ｗｔ％２．８６ｍｍｏ
ｌ）（収率７２％）を得た。
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート１．８９ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら内温０℃でメタンスルホン酸１ｍｌ（１５ｍｍｏ
ｌ）を５分かけて滴下した後一晩撹拌をつづけた。その
後塩化メチレン２０ｍｌを加え０℃でｔ−ブトキシナト
リウムを１．８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、クロロリン酸
ジフェニル２．１３ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）、ジメチル
アミノピリジン０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチ
ルジイソプロピルアミン１．０３ｇ（７．９４ｍｍｏ
ｌ）を順次加え３０分反応させた。この反応溶液にリン
酸２水素ナトリウム１．０２ｇ、重曹０．１７ｇを溶解
させた水溶液１６ｍｌを加え室温で３０分撹拌後、分液
した有機層を減圧濃縮しエノールエステル体＜化合物Ｎ
ｏ．２＞２．５０ｇ（純度６８ｗｔ％２．８６ｍｍｏ
ｌ）（収率７２％）を得た。
【０００９】実施例−３ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造
−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．２＞の製造
【化１２】 Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノン−４−イル］プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル
−ｐ−トルエンスルホンアミド９．８６ｇ（１４．３１
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し窒素気流下撹拌し
ながら内温を−７８℃としｔ−ブトキシナトリウム３．
４４ｇ（３５．７８ｍｍｏｌ）を添加し３０分間撹拌し
た。その後、この反応液を１０ｗｔ％リン酸水溶液に注
加し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。分液した有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し乾燥剤除去後減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリ
ル３０ｍｌに溶解し、撹拌下内温５℃でメタンスルホン
酸６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。この反
応液を５℃で１２時間撹拌した後塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え、１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水溶液中
にあけ、水層を除去し有機層を飽和食塩水で４回洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤除去後、この
有機層に０℃で撹拌下クロロリン酸ジフェニル２．８４
ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン
０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピ
ルアミン１．３７ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）を順次加え
０℃で３０分間反応させた。その後、水２０ｍｌにリン
酸２水素ナトリウム１．３６ｇ、重曹０．２３ｇを溶解
した液を加え３０分撹拌し、この反応液の有機層が約３
０ｍｌになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル２０ｍ
ｌ、ヘキサン６０ｍｌを順次加え冷却し析出した＜化合
物Ｎｏ．２＞４．９１ｇ（純度９０ｗｔ％，６．２０ｍ
ｍｏｌ）（収率４３．３％）を濾取した。
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノン−４−イル］プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル
−ｐ−トルエンスルホンアミド９．８６ｇ（１４．３１
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し窒素気流下撹拌し
ながら内温を−７８℃としｔ−ブトキシナトリウム３．
４４ｇ（３５．７８ｍｍｏｌ）を添加し３０分間撹拌し
た。その後、この反応液を１０ｗｔ％リン酸水溶液に注
加し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。分液した有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し乾燥剤除去後減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリ
ル３０ｍｌに溶解し、撹拌下内温５℃でメタンスルホン
酸６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。この反
応液を５℃で１２時間撹拌した後塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え、１０ｗｔ％リン酸２水素ナトリウム水溶液中
にあけ、水層を除去し有機層を飽和食塩水で４回洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤除去後、この
有機層に０℃で撹拌下クロロリン酸ジフェニル２．８４
ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン
０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピ
ルアミン１．３７ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）を順次加え
０℃で３０分間反応させた。その後、水２０ｍｌにリン
酸２水素ナトリウム１．３６ｇ、重曹０．２３ｇを溶解
した液を加え３０分撹拌し、この反応液の有機層が約３
０ｍｌになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル２０ｍ
ｌ、ヘキサン６０ｍｌを順次加え冷却し析出した＜化合
物Ｎｏ．２＞４．９１ｇ（純度９０ｗｔ％，６．２０ｍ
ｍｏｌ）（収率４３．３％）を濾取した。
【００１０】実施例−４アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．３＞の製造
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボキシレー
ト＜化合物Ｎｏ．３＞の製造
【化１３】 アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボキシレート１．５３ｇ（４ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル４ｍｌに溶解しメタンスルホン酸２ｍｌ
（３１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下し一晩撹拌
した後、塩化メチレンを４０ｍｌ加えた。この反応液を
０℃で０．２Ｎリン酸水素２カリウム水溶液（ｐＨ７．
０）中に滴下し１０分撹拌後、分液し有機層を飽和食塩
水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．３＞１．３４
ｇ（純度７２ｗｔ％，３．６ｍｍｏｌ）（収率９０％）
を得た。
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボキシレート１．５３ｇ（４ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル４ｍｌに溶解しメタンスルホン酸２ｍｌ
（３１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下し一晩撹拌
した後、塩化メチレンを４０ｍｌ加えた。この反応液を
０℃で０．２Ｎリン酸水素２カリウム水溶液（ｐＨ７．
０）中に滴下し１０分撹拌後、分液し有機層を飽和食塩
水で４回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
後減圧濃縮しヒドロキシ体＜化合物Ｎｏ．３＞１．３４
ｇ（純度７２ｗｔ％，３．６ｍｍｏｌ）（収率９０％）
を得た。
【００１１】参考例−１アリル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニル
ホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート＜化合物Ｎ
ｏ．４＞の製造
ホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート＜化合物Ｎ
ｏ．４＞の製造
【化１４】 ＜化合物Ｎｏ．３＞１．２ｇ（純度７２ｗｔ％，３．２
２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し０℃で撹
拌しながら、クロロリン酸ジフェニル１．７３ｇ（６．
４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０．０２ｇ
（０．１６ｇｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン
０．８３ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を順次加え３０分間反
応させた。その後、水１２ｍｌにリン酸２水素ナトリウ
ム０．８３ｇ、重曹０．１４ｇを溶解した液を加え３０
分撹拌し、分液後の有機層を減圧濃縮し＜化合物Ｎｏ．
４＞２．１４ｇ（純度６０ｗｔ％，２．５８ｍｍｏｌ）
（収率８０％）を得た。
２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し０℃で撹
拌しながら、クロロリン酸ジフェニル１．７３ｇ（６．
４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０．０２ｇ
（０．１６ｇｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン
０．８３ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を順次加え３０分間反
応させた。その後、水１２ｍｌにリン酸２水素ナトリウ
ム０．８３ｇ、重曹０．１４ｇを溶解した液を加え３０
分撹拌し、分液後の有機層を減圧濃縮し＜化合物Ｎｏ．
４＞２．１４ｇ（純度６０ｗｔ％，２．５８ｍｍｏｌ）
（収率８０％）を得た。
【００１２】
【発明の効果】本発明はカルバペネム系抗生物質合成中
間体としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ
体の簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価
で取り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進
行するので、工業的に優れた製造方法である。
間体としての有用な一般式［II］で表されるヒドロキシ
体の簡便な製造方法であり、特に脱保護試剤として高価
で取り扱いにくいフッ素化合物を用いなくても反応が進
行するので、工業的に優れた製造方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 淳 富山県高岡市向野本町300 日本曹達株式 会社高岡工場内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ2 は
カルボキシル基の保護基を、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞ
れアルキル基またはフェニル基を示す。）で表わされる
シロキシ体と脱保護試剤とを反応させることを特徴とす
る一般式［II］ 【化２】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）で表され
るヒドロキシ体の製造方法。 - 【請求項２】 脱保護試剤がメタンスルホン酸である請
求項１記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7205294A JPH0931075A (ja) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7205294A JPH0931075A (ja) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0931075A true JPH0931075A (ja) | 1997-02-04 |
Family
ID=16504594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7205294A Pending JPH0931075A (ja) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0931075A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN117801020A (zh) * | 2024-03-01 | 2024-04-02 | 山东安弘制药有限公司 | 一种碳青霉烯双环母核的制备方法 |
-
1995
- 1995-07-19 JP JP7205294A patent/JPH0931075A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN117801020A (zh) * | 2024-03-01 | 2024-04-02 | 山东安弘制药有限公司 | 一种碳青霉烯双环母核的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US7563901B2 (en) | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof | |
| HU207084B (en) | New process for producing n-formamidoyl thienamycin derivatives | |
| JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| ES2300147T3 (es) | Procedimiento de preparacion de un compuesto 3-cefem. | |
| JPH11349541A (ja) | アロサミゾリン誘導体の新規な中間体 | |
| HU213399B (en) | Process for producing intermediates for cephalosporins | |
| EP0269236B1 (en) | Process for synthesis of a chiral azetidinone | |
| KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| KR20090040333A (ko) | 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| KR20050075392A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
| EP0255278B1 (en) | Synthesis of azetidinones | |
| CA2063326A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| FI83654B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 2-(1-oxo-3-tiolanyl)-2-penem-antibiotika. | |
| KR0183541B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH075607B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| JP3543016B2 (ja) | β−ラクタム系化合物の製法 | |
| KR100388108B1 (ko) | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| JPH05500210A (ja) | ペネムの製造方法 |