ES2300147T3 - Procedimiento de preparacion de un compuesto 3-cefem. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto 3-cefem representado por la fórmula (3) (Ver fórmula) donde R2 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo inferior de C1-C3, grupo alquilo inferior de C1-C4 sustituido o sin sustituir, grupo alquenilo inferior de C3-C4 sustituido o sin sustituir, grupo alquinilo inferior de C2-C3, grupo tiometil heterocíclico o grupo metil heterocíclico, el procedimiento que comprende las etapas de reacción de un compuesto a-lactámico representado por la fórmula (1) (Ver fórmula) donde R1 es grupo arilmetílico o grupo ariloximetilo, R2 es como se ha definido antes, y R3 es grupo bencilo que puede tener un grupo donador de electrones como sustituyente o un anillo de fenilo o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donador de electrones como sustituyente sobre anillo de fenilo, con un compuesto haluro de fósforo en la presencia de una base orgánica para dar un compuesto a-lactámico representado por la fórmula (2) (Ver fórmula) donde R1, R2 y R3 son tales como se han definido antes y X es átomo de halógeno, adición de al menos un fenol del grupo que consiste en fenol, clorofenol, cresol, metoxifenol, a-naftol y a-naftol. al mismo sistema de reacción para dar lugar a la descomposición debido a la reacción con un alcohol y al mismo tiempo para separar la protección de éster de ácido carboxílico, que da un compuesto 3-cefem representado por la fórmula (3) o una sal del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de un compuesto
3-cefem.
El compuesto cefem de la presente invención es
un intermediario importante capaz de formar varios antibióticos por
la introducción de una cadena lateral en la posición 7. Por ejemplo,
el compuesto de la fórmula (3), que se describe después, donde
R_{2} es grupo vinilo, permite la preparación de cefixime o
cefdinir debido a la cadena lateral introducida en la posición 7.
Ahora, estos compuestos están disponibles comercialmente como
fármaco oral (véase Katsuji SAKAI, "Handbook of Latest
Antibiotics" (Manual de los Últimos Antibióticos) 9ª edición,
páginas 83 y 86).
Ha sido práctica común preparar un derivado de
3-cefem de la fórmula (3) por substitución de cadena
lateral en la posición 3 en ácido
7-aminocefalosporánico (7-ACA). Sin
embargo, el procedimiento solo conduce a limitados compuestos que
tienen un esqueleto de cefalosporina natural con una cadena lateral
en posición 3 y es inapropiado para la preparación de antibióticos
que tienen un esqueleto de cefalosporina no-natural,
antibióticos que han sido considerados como los antibióticos
principales.
Para evitar estos problemas, ha sido preparado
un compuesto de la fórmula (4) habitualmente según el procedimiento
descrito en L.D. Hatfield y col. "Avances recientes en la química
de antibióticos \beta-lactámicos" (Segundo
Simposio Internacional 1980), página 109. El procedimiento descrito
comprende la reacción de un compuesto 3-cefem de
fórmula (I) que se describe más tarde, con una combinación de
compuesto haluro de fósforo/base orgánica para dar un compuesto de
la fórmula (2) después descrito, sometiendo el compuesto de fórmula
(2) a descomposición debido a la reacción con un alcohol alquílico
y a hidrólisis, aislamiento de un compuesto de la fórmula (4) o una
sal del mismo. La separación de la protección de éster de ácido
carboxílico del compuesto de la fórmula (4) para dar un compuesto
de la fórmula (3) no está descrito en esta referencia de
Hatfield,
donde R_{2} y R_{3} son tales
como se han definido
antes.
Sin embargo, los compuestos de la fórmula (4)
obtenidos por la anterior reacción son, en su mayoría, inestables y
lo más probable es que se descompongan durante el aislamiento y
purificación. Además, el alcohol alifático ramificado ha sido
considerado preferiblemente como un alcohol para ser utilizado en la
descomposición debida a la reacción con un alcohol a causa de su
mecanismo de reacción. Aún más, el alcohol alifático ramificado es
relativamente caro e inadecuado para su utilización en la
práctica.
Con el fin de separar la protección de éster de
ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (4), se sabe que se
puede realizar una reducción catalítica utilizando un catalizador
metal precioso o tratar un compuesto de la fórmula (4) con un
ácido. Entre los últimos métodos, se conoce un método que utiliza
ácido trifluoroacético (J. Am. Chem. Soc., 91, 5674 (1969),
un método que utiliza ácido fórmico (Chem. Pharm. Bull., 30,
4545 (1982), un método donde el compuesto de la fórmula (4) se hace
reaccionar con cloruro de aluminio en la presencia de anisol
[Tetrahedron Letters, 2793 (1979) y un método que utiliza un
fenol (J. Org. Chem., 56, 3633 (1991)].
Estos métodos convencionales requieren una etapa
de aislamiento del éster de ácido carboxílico de la fórmula (4) y
una etapa de separación de la protección del mismo, es decir supone
mayor número de etapas. Además, la etapa de separación de la
protección supone diversos problemas como luego se describe.
El método de reducción catalítica utilizando un
catalizador de metal precioso tiene la desventaja de que normalmente
un antibiótico \beta-lactámico tiene una unión
sulfuro en la molécula, y esta unión envenena el catalizador, lo
que lleva a la necesidad de emplear un catalizador de metal precioso
caro en una gran cantidad. Además, el método no es aplicable a un
derivado \beta-lactámico que tiene, en la misma
molécula, un grupo que se puede reducir, tal como un grupo nitro,
enlace carbono-carbono múltiple o similar. Puede
darse el caso frecuente, además, de que el método no logre la
separación de los grupos protectores, como un grupo bencilo, que
tiene un grupo donador de electrones como sustituyente en un anillo
de fenilo como, o un grupo difenilmetilo que tiene grupo donador de
electrones como sustituyente sobre anillo de fenilo.
El método que utiliza un ácido tiene los
inconvenientes siguientes: Un método que utiliza un ácido tal como
ácido trifluoroacético requiere normalmente el empleo de ácido
trifluoroacético, caro, en una gran cantidad lo que llevaría a una
gran cantidad de pérdida en la recuperación y
re-utilización del ácido trifluoroacético después
de la reacción para separación de la protección. Además, el método
da el compuesto ácido carboxílico deseado con un bajo rendimiento
debido a que el derivado \beta-lactámico, que es
inestable frente a ácidos, se descompone durante la recuperación.
El método que utiliza ácido fórmico necesita como disolvente un
89-99% de ácido fórmico en exceso que es un
producto caro y da el deseado compuesto ácido carboxílico con un
bajo rendimiento, como en el caso de reacción con ácido
trifluoroacético, debido a la descomposición del derivado
\beta-lactámico que es inestable frente a un ácido
durante la recuperación o reutilización.
El método que utiliza cloruro de aluminio en la
presencia de anisol escasamente da el compuesto que se busca debido
a la descomposición del derivado \beta-lactámico
que es inestable frente a ácidos. Como se ha descrito antes, la
reacción de separación de la protección practicada comúnmente no
resulta factible en la mayoría de los casos para los compuestos de
fórmula (4) que son en su mayoría inestables. Por consiguiente, con
estos procedimientos convencionales que comprenden una etapa de
aislamiento será difícil preparar el compuesto deseado con un alto
rendimiento. Por lo tanto, no se ha establecido aún un procedimiento
útil.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de un compuesto
cefem de la fórmula (3) estable y con alto rendimiento sin
aislamiento de éster de ácido carboxílico de la fórmula (4) que es
un intermediario inestable.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto
3-cefem representado por la fórmula (3).
donde R_{2} es átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo
inferior de C_{1}-C_{3}, grupo alquilo inferior
de C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, grupo
alquenilo inferior sustituido o sin sustituir de
C_{3}-C_{4}, grupo alquinilo inferior de
C_{2}-C_{3}, grupo tiometil heterocíclico o
grupo metil
heterocíclico,
el procedimiento que comprende las etapas de
reacción de un compuesto \beta-lactámico
representado por la fórmula (1)
donde R_{1} es grupo arilmetilo o
grupo ariloximetilo, R_{2} es como se ha definido antes, y R_{3}
es grupo bencilo que puede tener un grupo donador de electrones
como sustituyente o un anillo de fenilo o un grupo difenilmetilo
que puede tener un grupo donador de electrones como sustituyente
sobre anillo de
fenilo,
con un compuesto haluro de fósforo en la
presencia de una base orgánica para dar un compuesto
\beta-lactama representado por la fórmula (2)
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son tales como se han definido antes y X es átomo de
halógeno,
adición de al menos un fenol del grupo que
consiste en fenol, clorofenol, cresol, metoxifenol,
\alpha-naftol y
\beta-naftol.
al mismo sistema de reacción para dar lugar a la
descomposición por reacción con un alcohol y al mismo tiempo para
separar la protección de éster de ácido carboxílico, que da un
compuesto 3-cefem representado por la fórmula (3) o
una sal del mismo.
Según los procedimientos convencionales, el
compuesto de la fórmula (4) que es un intermediario inestable ha de
aislarse inevitablemente, con lo que se hace difícil obtener el
compuesto deseado con un alto rendimiento. Además, es necesario
emplear un alcohol alifático ramificado relativamente caro para la
descomposición por reacción con un alcohol. Por estas razones,
estos procedimientos distan mucho de ser prácticos. Los autores de
la presente invención han encontrado que un fenol es comparable o
superior al alcohol alifático ramificado convencional en cuanto a
la capacidad de descomposición por reacción con un alcohol. Los
autores de la presente invención han establecido también un sistema
de reacción en que se logra la separación efectiva de la protección
por un fenol. Los autores de la presente invención han llevado a
cabo con éxito una reacción para separar la protección en un estado
estable sin aislar el compuesto de la fórmula (4) que ha constituido
el problema de las técnicas anteriores.
Más específicamente, los autores de la presente
invención han establecido la utilización de un fenol como reactivo,
tanto para la descomposición por reacción con un alcohol como para
la esterificación en la serie de reacciones, en un procedimiento
donde tiene lugar la reacción de esterificación sustancialmente al
mismo tiempo que la formación de un compuesto de la fórmula (4) que
es un intermediario utilizable en el sistema de reacción,
obteniéndose en último lugar un compuesto de la fórmula (3) que es
un intermediario estable. En otras palabras, el procedimiento
resuelve de una vez los problemas que acompañan a los procedimientos
convencionales.
Según la presente invención, se establece un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (3)
a partir de un compuesto de la fórmula (1) donde se puede preparar
el compuesto deseado de la fórmula (3) con una pureza elevada y con
alto rendimiento. En el procedimiento de la presente invención para
preparar el compuesto de la fórmula (3) a partir de un compuesto de
la fórmula (1), las reacciones pueden llevarse a cabo en un solo
aparato de reacción, con el consiguiente ahorro de energía y de
costes y aumento del beneficio para proporcionar una de las
características de la presente invención.
Entre los ejemplos de los grupos mencionados en
la memoria descriptiva están los dados a continuación a menos que
se especifique de otra manera. Ejemplos de átomos de halógeno son
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
Entre los ejemplos de grupo alquilo inferior están grupos alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc.butilo. Entre los ejemplos de grupo arilo están fenilo, anisilo
y naftilo.
Entre los ejemplos de grupo arilmetilo o grupo
ariloximetilo, representados por R_{1}, están bencilo,
tolilmetilo, xililmetilo, naftilmetilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobenxilo,
fenoximetilo, toliloximetilo, p-clorofenoximetilo
y p-nitro-fenoximetilo.
Entre los ejemplos de grupos de R_{2} se
incluyen sustituyentes conocidos en posición 3 dr cefalosporina
como se describe en Mary C, Griffiths, USAN, y el diccionario de la
USP (Farmacopea de EEUU) de nombres de fármacos. Más
específicamente, los ejemplos son átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno, grupos hidroxilo, alcoxilo inferior de
C_{1}-C_{3}, alquilo inferior de
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, grupo
alquenilo inferior de C_{3}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, alquinilo inferior de
C_{2}-C_{3}, tiometil heterociclo o metil
heterociclo.
Entre los ejemplos de grupo alcoxilo inferior de
C_{1}-C_{3} están metoxi, etoxi y propoxi,
Ejemplos de grupo alquilo inferior de
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir son
metilo, etilo, propilo y butilo; clorometilo, bromometilo,
yodometilo y grupos metilo halogenado similares, metoximetilo,
etoximetilo y grupos alcoxi inferior-metilo
similares; acetoximetilo y carbamoiloximetilo. Entre los ejemplos de
grupo alquenilo inferior de C_{2}-C_{3}
sustituidos o sin sustituir están vinilo, propenilo y
2,2-dibromovinilo. Ejemplos de grupo alquinilo
inferior de C_{2}-C_{3} están etinilo y
propargilo. Entre los ejemplos de grupo tiometil heterocíclico
están
1,2,3-triazol-4-il-tio,etilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometilo,
3-metil-1,3,4-triazina-5,6-diona-2-tiometilo,
1-metiltetrazol-5-iltiometilo,
1-sulfometiltetrazol-5-iltiometilo,
1-carboximetiltetrazol-5-iltiometilo,
1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-iltiometilo,
1,3,4-tiadiazol-5-iltiometilo
y
1-(2-hidroxietil)tetrazol-5-il-tiometilo.
Ejemplos de grupos metil heterocíclicos son
1-metilpirrolidinmetilo, piridiniometilo y
1,2,3-triazol.
Entre los ejemplos de grupo donador de
electrones sustituido sobre el anillo de fenilo de grupo bencilo o
grupo difenilmetilo representado por R_{3} están hidroxi; metilo,
etilo, terc-butilo y grupos alquilo inferior
similares; y metoxi, etoxi y grupos alcoxilo inferior similares. El
grupo difenilmetilo incluye un tipo de grupo que es un grupo fenilo
sustituido o sin sustituir unido a la molécula a través de una
cadena de metileno o heteroátomo. Ejemplos de grupo bencilo que
tiene opcionalmente un grupo donador de electrones como sustituyente
en un anillo de fenilo y grupo difenilmetilo que tiene
opcionalmente un grupo donador de electrones como sustituyente
sobre un anillo de fenilo son bencilo,
p-metoxibencilo, difenilmetilo,
3,4,5-trimetoxibencilo,
3,5-dimetoxi-4-hidroxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, piperonilo, ditolilmetilo,
naftilmetilo y 9-antrilo.
El derivado de \beta-lactama
de la fórmula (1) para utilizarlo como material de partida en esta
invención se puede preparar por un procedimiento que comprende la
preparación de un compuesto 3-halógenocefem por el
procedimiento descrito en Torii y col. Tetrahedron Lett, 23,
2187 (1982) e introduciendo un sustituyente en la posición
C-3' del cefem.
Se hacen reaccionar un compuesto haluro de
fósforo y una base orgánica con el compuesto de fórmula (1) así
obtenido para producir un compuesto de la fórmula (2).
Entre los ejemplos del compuesto haluro de
fósforo útiles aquí están pentacloruro de fósforo, oxicloruro de
fósforo, oxibromuro de fósforo y compuestos inorgánicos de haluro de
fósforo similares, fosfito de diclorotrifenilo, fosfito,
dibromotrifenilfosfito, dicloruro de trifenilfosfina y compuestos
orgánicos de haluro de fósforo similares.
Entre los ejemplos de base orgánica para ser
utilizada están trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina y N,N,N-tri(alquilo
inferior)aminas similares, N-metilpiperidina,
N-etilpiperidina y
N-alquilinferior azacicloalcanos inferiores
similares, N-metilmorfolina,
N-etilmorfolina, N-(alquil
inferior)azaoxicicloalcanos similares,
N-bencil-N,N-dimetilamina,
N-bencil.N,N-dimetilamina y
N-fenil(alquilo
inferior)-N,N-dietilamina y
N-fenil(alquilo
inferior)-N-N-di(alquilo
inferior)aminas similares, N,N-dimetilanilina
y aminas N,N-dialquil-aromáticas
similares, piridina y aminas aromáticas que contienen nitrógeno
similares, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno y aminas
bicíclicas similares y mezclas de ellas.
Las cantidades del compuesto haluro de fósforo y
de base que se utilizan en la reacción son 1 a 10 moles,
respectivamente, por cada mol del compuesto de la fórmula (1). Si se
requiere, se pueden añadir más compuesto haluro de fósforo y base
hasta que se agota el compuesto de la fórmula (1).
En la serie de reacciones de preparación del
compuesto de la fórmula (3) a partir del compuesto de fórmula (1)
se utiliza un disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes útiles
son diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano,
dibromoetano, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono y
haluros de hidrocarburo similares, acetonitrilo y nitrilos
similares, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
metilcelosolve, dimetoxietano, y éteres similares,
tetrahidrofurano, diosano y éteres cíclicos similares, benceno,
tolueno, xileno, clorobenceno, anisol e hidrocarburos aromáticos
similares sustituidos o sin sustituir, pentano, hexano, heptano,
octano, e hidrocarburos similares, ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano, ciclooctano y cicloalcanos similares, formiato de
metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo,
acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de
butilo, propionato de metilo, propionato de etilo y ésteres de
alquilo inferior similares de ácidos carboxílicos inferiores. Estos
disolventes se pueden utilizar solos o en combinación. Los
disolventes preferidos son mezclas de disolventes que contienen
diclorometano, cloroformo, dicloroetano o tetracloruro de carbono
como disolvente principal.
La cantidad del disolvente que se utiliza es
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 litros, preferiblemente
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 litros, por kilogramo del
compuesto de fórmula (1).
La reacción para obtener el compuesto de fórmula
(2) partiendo del compuesto de fórmula (1) se lleva a cabo a una
temperatura de -50 a 80ºC, preferiblemente -30 a 30ºC: El tiempo de
reacción no está limitado, pero es suficiente que continúe
aproximadamente durante 10 minutos a aproximadamente 3 horas.
Entre los ejemplos de fenol como reactivo para
la descomposición por reacción con alcohol y para separación de la
protección están el fenol, clorofenol, cresol, metoxifenol, el
\alpha-naftol y \beta-naftol.
Estos fenoles pueden emplearse solos o en combinación. La cantidad
de fenol utilizado es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200
kg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 kg,
por cada kg del compuesto de fórmula (1).
Dado que el fenol se puede utilizar solo en la
reacción antes mencionada, no hace falta emplear otros alcoholes.
Sin embargo, se puede utilizar el fenolen combinación con alcohol
alifático inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono y que sirve
como co-disolvente. Entre los ejemplos de alcohol
alifático inferior están metanol, etanol, propanol y alcoholes
inferiores de cadena lineal similares, isopropanol, isobutanol y
alcoholes de cadena ramificada similares, etilen glicol,
1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol y
dialcoholes similares. El alcohol alifático inferior se emplea en
una cantidad de 0,01 a 0,5 kg por kilogramo del fenol. La reacción
para formación del compuesto de la fórmula (3) a partir del
compuesto de la fórmula (2) se lleva a cabo a una temperatura de
-20 a 80ºC, preferiblemente 0 a 50ºC. El tiempo de reacción no está
limitado, pero es suficiente que se prolongue durante
aproximadamente 0,5 a 10 horas.
La reacción anterior da el compuesto cefem de
fórmula (3) establemente con alto rendimiento sin aislamiento del
compuesto 3-cefem de la fórmula (4) que es un
intermediario inestable.
El compuesto de la fórmula (3) se puede obtener
como producto substancialmente puro por extracción convencional o
cristalización después de completada la reacción. El compuesto (3)
se puede purificar, naturalmente, por otros métodos.
La presente invención se describe con detalle a
continuación con referencia a los siguientes Ejemplos, a los que no
queda limitada, sin embargo, la invención.
Ejemplo
1
Se pesó la cantidad de 43,9 gramos (1,5
equivalentes) de un complejo PCl_{5}/piridina y se colocó en un
matraz de cuatro bocas de 1 litro de capacidad. Se añadieron
entonces 250 ml de cloruro de metileno y se enfrió a 5ºC. A lo
anterior se añadieron 50 gramos de un compuesto (1a donde R_{1} =
PhCH_{2}, R_{2} = H y R_{3} = CHPh_{2}), seguido de
agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción s enfrió a -10ºC o
menos. Se añadieron después 200 gramos de m-cresol
seguido de agitación durante 5 horas a 7 a 12ºC. A lo anterior se
añadieron 150 ml de agua fría después de lo cual se extrajo la
mezcla. La capa orgánica se sometió a extracción con 150 ml de agua
fría. Las capas acuosas obtenidas se combinaron y se trataron con 2
gramos de carbono activado. Se ajustó la concentración de ión
hidrógeno con agua de amoníaco al 25% a un pH de 4., con lo que se
separó un cristal. Se recogió el cristal por filtración y se lavó
con acetona, con lo que se obtuvieron 18,5 gramos del compuesto
deseado (3a, R_{2} = H) (rendimiento 90%)
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d6/DCl) \delta 3,60 (dd, J = 18,9, 5,4 Hz, 1
H), 3,66 (dd, J = 18,9, 3,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,16
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H).
Ejemplo
2
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 1 con la excepción de que se utilizaron 32,23 gramos (1,5
equivalentes) de PCl_{5} y 12,5 ml (1,5 equivalentes) de piridina
en lugar de 43,9 gramos (1,5 equivalentes) de complejo
PCl_{5}/piridina, lo que condujo a 18,7 gramos del compuesto
deseado (3a, R_{2} = H) (rendimiento 91%). Los datos de RMN
^{1}H del compuesto obtenido (3a) eran completamente idénticos que
los del compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo
3
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 1 excepto en que la mezcla obtenida después de la adición
de 200 gramos de m-cresol se agitó a 22 a 25ºC
durante 3 horas en lugar de 7 a 12ºC durante 5 horas, para dar 18,2
g del compuesto deseado (3a, R_{2} = H) (rendimiento 88%). Los
datos de la RMN^{1}H del compuesto obtenido (3a) eran
completamente idénticos a los del compuesto obtenido en el Ejemplo
1.
Ejemplo
4
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 1 con la excepción de utilizar
m-cresol/i-BuOH (200 g/100 g) en
lugar de 200 g de m-cresol, para obtener 19,0 g del
compuesto deseado (3a, R_{2} = H) (rendimiento 92%. Los datos de
la RMN^{1}H del compuesto obtenido (3a) eran completamente
idénticos a los del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
Ejemplos 5 a
12
La Tabla 1 muestra los resultados de llevar a
cabo la misma reacción que en el Ejemplo 2 utilizando los
disolventes luego mencionados que incluyen fenoles en lugar de 200
g del m-cresol utilizado en el Ejemplo 2.
Los datos de RMN-^{1}H de los
compuestos (3a) obtenidos en estos ejemplos eran completamente
idénticos a los de los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1.
Ejemplos 13 a
17
La Tabla 2 muestra los resultados de la
realización de la misma reacción que la del Ejemplo 1 con la
excepción de la utilización de los siguientes disolventes en lugar
del cloruro de metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos obtenidos de
RMN-^{1}H de los compuestos (3 a) obtenidos en
estos ejemplos eran completamente idénticos a los del compuesto
obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo
18
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 2 con la excepción de que se utiliza un compuesto (1b en el
que R_{1} es = PhCH_{2}, R_{2} es = Cl y R_{3} = CHPh_{2})
en lugar del compuesto (1a) y cambiando las cantidades de PCl_{5}
y piridina por 32,1 gramos y 12,5 ml, respectivamente, para dar un
compuesto (3b, R_{2} = Cl (21,0 gramos, 93%).
RMN^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}/DCl) \delta 3,81 (d, J=18,0 Hz, 1H),
3,97 (d, J=18,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J= 4,8
Hz, 1H).
Ejemplo
19
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 2 con la excepción de que se utilizó una sal de HI del
compuesto (1c) (donde R_{1} = PhCH_{2}, R_{2} = vinilo y
R_{3} = CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p), en
lugar del compuesto (1a) y cambiando las cantidades de PCl_{5} y
piridina a 33,6 y 13,1 ml, respectivamente, dando un compuesto (3c,
R_{2}= vinilo) (21, 1 gramos, 87%)
RMN^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}/DCl) \delta 3,61 (d, J=17,1 Hz, 1H),
3,86 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,06 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 4.8
Hz, 1H), 5,34 (d, J=11,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J=17,7 Hz, 1H), 6,93 (dd,
J=11,4, 17,7 Hz, 1H).
Ejemplo
20
Se llevó a cabo la misma reacción que la del
Ejemplo 2 con la excepción de que se utilizó un compuesto (1d,
donde R_{1} = PhCH_{2}, R_{2} = grupo (A) de después y R_{3}
= CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p) en lugar del
compuesto (1a) y cambiando las cantidades de PCl_{5} y piridina a
47,4 gramos y 18,4 ml, respectivamente, obteniéndose un monohidrato
del compuesto (3d), (R2 igual al anterior) (21,6 gramos, 82%)
RMN^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 3,23 (d,
J=18 Hz, 1H), 3,59 (d, J=18 Hz, 1H), 5,08 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,19
(d, J= 4.7 Hz, 1H), 5,25 (d, J=14,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J=14,6 Hz,
1H), 7,95 (dd, J=6,0, 8,0 Hz, 2H), 8,44 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,81 (d,
J=6,0 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
21
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 2 con la excepción de utilizar un compuesto (1e donde
R_{1}= PhCH_{2}, R_{2} = CH_{2}Cl y R_{3} =
CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p) en lugar del
compuesto (1 a) y cambiando las cantidades de PCl5 y piridina por
38,5 gramos y 14,9 ml, respectivamente, para obtener el compuesto
3e, R_{2} = CH_{2}Cl (19,2 gramos, 75%)
RMN^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}/DCl) \delta 3,63 (d, J=18,0 Hz, 1H),
3,72 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,51 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J= 11,4
Hz, 1H), 5,14 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Ejemplo
22
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 2 con la excepción de la utilización de un compuesto (1f)
(donde R_{1} igual a PhCH_{2}, R_{2} igual a grupo (B) dado
después y R_{3} =
CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p) en lugar del
compuesto (1a) y cambiando las cantidades de PCl_{5} y piridina
por 26,8 gramos y 10,4 ml, respectivamente, obteniéndose el
compuesto 3f, R_{2} igual que el anterior (26,9 gramos, 91%).
RMN^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 2,57 (s,
3H), 3,24 (d, J=18,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J=18,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J=
14,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J=14,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,26
(d, J=4,88 Hz, 1H).
Ejemplo
23
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 2 con la excepción de utilizar un compuesto (1g donde
R_{1}= PhCH_{2}, R_{2} = grupo (c) de después y R_{3} =
CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p) en lugar del
compuesto (1a) y cambiando las cantidades de PCl_{5} y piridina
por 27,5 gramos y 10,7 ml, respectivamente, para obtener la sal
sódica del compuesto (3g) (R_{2} = al anterior) (28,7 gramos,
89%)
RMN^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}/DCl) \delta 3,18 (d, J=14 Hz, 1H),
3,64 (s, 3H), 3,78 (d, J=12 Hz, 1H), 3,88 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,58
(d, J=5,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,70 (d, J=14 Hz, 1H), 5,30 (d, J=4
Hz, 1H)
Ejemplo de referencia
1
Los compuestos de la fórmula (3) preparados en
los Ejemplos son intermediarios útiles de antibióticos de
cefalosporina. Por ejemplo, utilizando el compuesto de la fórmula
(3b), se puede producir cefaclor de amplio uso como fármaco oral
solamente por introducción de un grupo fenilglicidílico en la cadena
lateral de la posición 7.
Utilizando un compuesto
\beta-lactámico de la fórmula (1) como material de
partida, se lleva a cabo una reacción entre el compuesto
\beta-lactámico y una combinación del compuesto
haluro de fósforo/base orgánica para producir un compuesto de la
fórmula (2), el compuesto de la fórmula (2) se hace reaccionar con
un fenol que sirve como reactivo tanto para la descomposición por
reacción con alcohol como para la reacción de esterificación, y la
protección de éster de ácido carboxílico se separa simultáneamente
con la descomposición debida a la reacción con alcohol, con lo que
puede aislarse y producirse establemente un compuesto de la fórmula
(3) o una sal del mismo por un procedimiento sencillo, con alta
pureza y alto rendimiento.
Además, el procedimiento de la presente
invención puede producir un compuesto de la fórmula (3) utilizando
un aparato de reacción simple que ahorra energía y aumenta el
beneficio por ahorro de costes.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto 3-cefem representado por la fórmula
(3)
donde R_{2} es átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo
inferior de C_{1}-C_{3}, grupo alquilo inferior
de C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, grupo
alquenilo inferior de C_{3}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, grupo alquinilo inferior de
C_{2}-C_{3}, grupo tiometil heterocíclico o
grupo metil
heterocíclico,
el procedimiento que comprende las etapas de
reacción de un compuesto \beta-lactámico
representado por la fórmula (1)
donde R_{1} es grupo arilmetílico
o grupo ariloximetilo, R_{2} es como se ha definido antes, y
R_{3} es grupo bencilo que puede tener un grupo donador de
electrones como sustituyente o un anillo de fenilo o un grupo
difenilmetilo que puede tener un grupo donador de electrones como
sustituyente sobre anillo de
fenilo,
con un compuesto haluro de fósforo en la
presencia de una base orgánica para dar un compuesto
\beta-lactámico representado por la fórmula
(2)
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son tales como se han definido antes y X es átomo de
halógeno,
adición de al menos un fenol del grupo que
consiste en fenol, clorofenol, cresol, metoxifenol,
\alpha-naftol y
\beta-naftol.
al mismo sistema de reacción para dar lugar a la
descomposición debido a la reacción con un alcohol y al mismo
tiempo para separar la protección de éster de ácido carboxílico, que
da un compuesto 3-cefem representado por la
fórmula (3) o una sal del mismo.
2. Un procedimiento como el definido en la
reivindicación 1 donde el grupo donador de electrones es hidroxi,
metilo, etilo, terc-butilo o metoxi, etoxi.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde el grupo bencilo que tiene opcionalmente un grupo donador de
electrones como substituyente y el grupo difenilmetilo que tiene
opcionalmente un grupo donador de electrones como substituyente son
bencilo, p-metoxibencilo, difenilmetilo,
3,4,5-trimetoxibencilo,
3,5-dimetoxi-4-hidroxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, piperonilo,
di-tolilmetilo, naftilmetilo o
9-antrilo.
4. Un procedimiento como se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde la cantidad del fenol es 0,5 a
200 kg por kilogramo del compuesto de la fórmula (1).
5. Un procedimiento como se define en las
reivindicaciones 1 a 4 donde la cantidad del compuesto haluro de
fósforo es 1 a 10 moles por cada mol del compuesto de la fórmula
(1).
6. Un procedimiento como se define en las
reivindicaciones 1 a 5 donde la cantidad de la base es 1 a 10 moles
por cada mol del compuesto de la fórmula (1).
7. Un procedimiento como se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 donde se utiliza conjuntamente un
alcohol alifático con el fenol en menos cantidad que el fenol.
8. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 7 donde el alcohol alifático es un alcohol alifático
inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un dialcohol alifático
que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
9. Un procedimiento como se define en la
reivindicación 8 donde el alcohol alifático se utiliza en una
cantidad de 0,01 a 0,5 kg por kg del fenol.
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