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TECHNISCHES GEBIET
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Die
erfindungsgemäße Cephem-Verbindung
ist eine wichtige Zwischenverbindung, die durch Einführung der
Seitenkette in 7-Stellung verschiedener Antibiotika bilden kann.
Z. B. ermöglicht
eine Verbindung der Formel (3), die später beschrieben wird und in
der R2 eine Vinylgruppe ist, aufgrund einer
in 7-Stellung eingeführten
Seitenkette die Herstellung von Cefixime oder Cefdinir. Zur Zeit
sind diese Verbindungen handelsüblich erhältlich als
orales Arzneimittel (siehe Katsuji SAKAI, "Handbook of Latest Antibiotics", 9. Auflage, Seiten
83 und 86).
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STAND DER TECHNIK
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Es
war allgemein übliche
Praxis, ein 3-Cephem-Derivat der Formel (3) durch die Substitution
der Seitenkette in Stellung 3 zu 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA)
herzustellen. Jedoch ergibt das Verfahren nur begrenzte Verbindungen
mit einem natürlichen
Cephalosporin-Skelett mit Seitenkette in 3-Stellung und ist für die Herstellung
von Antibiotika mit nicht natürlichem
Cephalosporin-Skelett, welche Antibiotika seit kurzem als wichtigste
Antibiotika angesehen werden, nicht brauchbar.
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Um
diese Probleme zu meistern, wurde eine Verbindung der Formel 4 gewöhnlich nach
dem in L. D. Hatfield et al., Recent advances in the chemistry of β-lactam antibiotics
(zweites internationales Symposium 1980), Seite 109, beschriebenen
Verfahren hergestellt. Der beschriebene Prozess umfasst die Umsetzung
einer 3-Cephem-Verbindung der Formel (1), die später beschrieben wird, mit einer
Kombination von Phosphorhalogenidverbindung/organische Base zu einer
später
zu beschreibenden Verbindung der Formel (2), in dem man die Verbindung
der Formel (2) aufgrund einer Reaktion mit einem Alkylalkohol zersetzt
und hydrolisiert und so eine Verbindung der Formel (4) oder ihres
Salzes isoliert. Entfernung der Schutzgruppe Carbonsäureester
von der Verbindung der Formel (4) zu einer Verbindung der Formel
(3) wird in dieser Hatfield-Literaturstelle
nicht offenbart,
wobei R
2 und
R
3 die später gegebenen Bedeutungen besitzen.
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Jedoch
sind die Verbindungen der Formel (4), die durch die vorstehende
Reaktion erhalten werden, meist instabil und zersetzen sich meistens
während
der Isolierung und Reinigung. Weiterhin wurde ein verzweigter aliphatischer
Alkohol als ein bei der Zersetzung aufgrund eines Alkohols wegen
seines Reaktionsmechanismus bevorzugter Alkohol angesehen. Jedoch
ist der verzweigte aliphatische Alkohol, relativ teuer und für praktische
Zwecke ungeeignet.
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Um
die Schutzgruppe Carbonsäureester
von der Verbindung der Formel (4) zu entfernen, ist es bekannt,
eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators
durchzuführen
oder die Verbindung der Formel (4) mit einer Säure zu behandeln. Bekannt als
die letztgenannten Verfahren ist ein Verfahren unter Verwendung
von Trifluoressigsäure
[J. Am. Chem. Soc., 91, 5674 (1969)], ein Verfahren unter Verwendung
von Ameisensäure
[Chem. Pharm. Bull., 30, 4545 (1982)], ein Verfahren, bei dem die
Verbindung der Formel (4) mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit von
Anisol umgesetzt wird [Tetrahedron Lett., 2793 (1979)] und ein Verfahren
unter Verwendung eines Phenols [J. Org. Chem., 56, 3633 (1991)].
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Bei
diesen konventionellen Verfahren werden die Stufe der Isolierung
des Carbonsäureesters
der Formel (4) und die Stufe der Entfernung ihrer Schutzgruppe benötigt, was
vermehrte Schritte betrifft. Ferner ergibt die Stufe der Entfernung
der Schutzgruppe verschiedene Probleme, wie später beschrieben werden.
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Das
Verfahren, bei dem eine katalytische Reduktion unter Verwendung
eines Edelmetallkatalysators beteiligt ist, hat den Nachteil, dass
gewöhnlich
ein β-Laktam-Antibiotikum eine
Sulfidbindung im Molekül
enthält;
diese Sulfidbindung vergiftet den Katalysator, was zur Folge hat,
dass ein teurer Edelmetallkatalysator in großer Menge gebraucht wird. Ferner
ist das Verfahren nicht auf ein β-Laktam-Derivat
anwendbar, das in dem selben Molekül eine reduzierbare Gruppe
enthält,
wie z. B. eine Nitrogruppe, Kohlenstoff-Mehrfachbindung usw. Weiterhin
kann das Verfahren in den meisten Fällen solche Schutzgruppen wie
eine Benzylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als Substituent
an einem Phenylring besitzt, oder eine Diphenylmethylgruppe, die
eine elektronengebende Gruppe als einen Substituenten an einem Phenylring
besitzt, nicht entfernen.
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Das
Verfahren unter Verwendung einer Säure hat die folgenden Nachteile.
Das Verfahren unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, benötigt im
Allgemeinen die Verwendung von teurer Trifluoressigsäure in großer Menge
und würde
einen großen
Verlust bei der Rückgewinnung
und Wiederverwendung von Trifluoressigsäure nach der Reaktion der Entfernung
der Schutzgruppe mit sich bringen. Ferner ergibt das Verfahren die
gewünschte
Carbonsäure
in niedriger Ausbeute, da sich das β-Laktam-Derivat, das gegen eine
Säure instabil
ist, während
der Gewinnung zersetzt. Das Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure benötigt teure
98–99%-ige
Ameisensäure
als Lösungsmenge
in großem Überschuss
und ergibt die gewünschte
Carbonsäureverbindung
in einer niedrigen Ausbeute wie im Fall der Reaktion mit Trifluoressigsäure, aufgrund
der Zersetzung von β-Laktam-Derivat,
das gegen eine Säure
instabil ist, während
der Gewinnung und der Wiederverwendung.
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Die
Methode unter Verwendung von Aluminiumfluorid in Anwesenheit von
Anisol gibt kaum die in Betracht gezogene Verbindung aufgrund der
Zersetzung von β-Laktam-Derivat, was
gegen eine Säure
instabil ist. Wie oben beschrieben, ist die im Allgemeinen praktizierte
Reaktion der Schutzgruppenentfernung in den meisten Fällen für die Verbindungen
der Formel (4), die meistens instabil sind, undurchführbar. Entsprechend würden diese üblichen
Verfahren, die eine Isolierstufe enthalten, Schwierigkeiten bei
der Herstellung der gewünschten
Verbindung in hoher Ausbeute mit sich bringen. Daher wurde bisher
noch kein brauchbares Verfahren eingeführt.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
einer Cephemverbindung der Formel (3) auf stabile Weise und in hoher
Ausbeute ohne Isolierung eines Carbonsäuereesters der Formel (4),
der eine instabile Zwischenverbindung ist, zur Verfügung zu
stellen.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 3-Cephemverbindung
der Formel (3)
zur Verfügung gestellt, in der R
2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, niedrige C
1-C
3-Alkoxygruppe,
substituierte oder unsubstituierte niedrige C
1-C
4-Alkylgruppe,
substituierte oder unsubstituierte niedrige C
3-C
4-Alkenylgruppe, niedrige C
2-C
3-Alkynylgruppe, eine heterozyklische Thiomethylgruppe
oder eine heterozyklische Methylgruppe ist,
wobei das Verfahren
die Schritte der Umsetzung einer β-Laktamverbindung
der Formel (1),
in der
R
1 eine Arylmethylgruppe oder oder Aryloximethylgruppe,
R
2 wie oben definiert und R
3 eine
Benzylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als Substituenten
an einem Phenylring oder Diphenylmethylgruppe, die eine elektronengebende
Gruppe als Substituent an einem Phenylring besitzt, ist,
mit
einer Phosphorhalogenidverbindung in Anwesenheit einer organischen
Base zu einer Imino-β-Laktamverbindung
der Formel (2)
in der
R
1, R
2 und R
3 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen
und X ein Halogenatom ist,
Zugabe von wenigstens einem Phenol
aus der Gruppe: Phenol, Chlorophenol, Cresol, Methosyphenol, α-Naphthol
und β-Naphthol,
zu
dem selben Reaktionssystem für
die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol und gleichzeitig für die Entfernung
der Schutzgruppe Carboxylsäureester,
was eine 3-Cephemverbindung der Formel (3) oder ihr Salz ergibt,
umfasst.
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Nach üblichen
Verfahren wird die Verbindung der Formel (4), die eine instabile
Zwischenverbindung ist, unvermeidlich isoliert, was zur Folge hat,
dass es schwierig wird, die gewünschte
Verbindung in hoher Ausbeute zu erzielen. Ferner ist es nötig, einen
relativ teuren verzweigten aliphatischen Alkohol für die Zersetzung aufgrund
der Reaktion mit einem Alkohol zu verwenden. Aus diesen Gründen sind
diese Verfahren sehr unpraktisch. Die Erfinder der vorliegenden
Erfindung haben festgestellt, dass ein Phenol bzgl. der Fähigkeit
der Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol dem üblichen
verzweigten aliphatischen Alkohol vergleichbar oder überlegen
ist. Die Erfinder entwickelten auch ein Reaktionssystem, bei dem
ein Phenol veranlasst wird, wirksam die Schutzgruppe zu entfernen.
Die Erfinder entwickelten erfolgreich eine Reaktion zur Entfernung
der Schutzgruppe in einen stabilen Zustand ohne Isolierung der Verbindung
der Formel (4), was nach dem Stand der Technik das Problem war.
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Wie
im Einzelnen festgestellt, begründeten
die Erfinder ein Verfahren unter Verwendung eines Phenols als Reaktionsmittel
sowohl für
die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch
für die Entesterung
bei der Serie von Reaktionen, bei dem die Entesterungsreaktion im
Wesentlichen zur gleichen Zeit wie die Bildung einer Verbindung
der Formel (4) erfolgt, die eine instabile Zwischenverbindung in
dem Reaktionssystem ist, was schließlich eine Verbindung der Formel
(3) ergibt, die eine stabile Zwischenverbindung ist. In anderen
Worten vermeidet das vorliegende Verfahren die Probleme, die zuvor
durch übliche
Verfahren auftraten, alle gleichzeitig.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (3) aus einer Verbindung der Formel (1) begründet, wobei
die gewünschte
Verbindung der Formel (3) mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute
hergestellt werden kann. Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) können die
Reaktionen in einem einzigen Reaktionsapparat durchgeführt werden,
wodurch energiesparende und kostensparende Vorteile erzielt werden,
die ein Merkmal der vorliegenden Erfindung sind.
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Beispiele
für die
in der Beschreibung genannten Gruppen sind die folgenden, soweit
nicht anders angegeben. Beispiele für Halogenatome sind Fluoratom,
Chloratom, Bromatom und Jodatom. Beispiele für niedrige Alkylgruppe sind
gradkettig oder verzweigtkettige C1 bis
C4-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, N-Propyl,
Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl und Tert-Butyl. Beispiele
für Arylgruppe
sind Phenyl, Anisyl und Naphthyl.
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Beispiele
für R1 als Arylmethylgruppe oder Aryloximethylgruppe
sind Benzyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Naphthylmethyl, p-Methoxybenzyl,
p-Nitrobenzyl, Phenoxymethyl, Tolyloxymethyl, p-Chlorophenoxymethyl und
p-Nitrophenoxymethyl.
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Beispiele
für R2-Gruppen umfassen bekannte Substituenten
in der 3-Stellung von Cephalosporin wie in Mary. C. Griffiths, USAN
und das USP dictionary of drugs names beschrieben wird. Spezifischere
Beispiele sind Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxyl, niedrig-C1-C3-Alkoxy, substituiertes
oder unsubstituiertes niedriges C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes
niedriges C3-C4-Alkenylgruppe,
niedriges C2-C3-Alkinyl, heterozyklischen
Thiomethyl oder heterozyklisches Methyl.
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Beispiele
für niedrige
C1-C2-Alkoxygruppe
sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Beispiele für substituierte oder unsubstituierte
niedrige C1-C4-Alkylgruppe
sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; Chloromethyl, Bromomethyl,
Jodomethyl und ähnliche
halogenierte Methylgruppen, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und ähnliche niedrige
Alkoxymethylgruppen; Acetoxymethyl und Carbamoyloxymethyl. Beispiele
für substituierte
oder unsubstituierte C2-C3-Alkenylgruppe
sind Vinyl, Propenyl und 2,2-Dibromovinyl. Beispiele für niedrige
C2-C3-Alkinylgruppe
sind Ethinyl und Propargyl. Beispiele für heterozyklische Thiomehtylgruppe
sind 1,2,3-Triazol-4-ylthiomethyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl,
3-Methyl-1,3,4-triazine-5,6-dion-2-thiomethyl, 1-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl,
1-Sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl,
1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiomethyl
und 1-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl. Beispiele für heterozyklische
Methylgruppen sind 1-Methylpyrrolidinomethyl, Pyridiniummethyl und
1,2,3-Triazol.
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Beispiele
für elektronenabgebende
Gruppe, die an den Phenylring der Benzylgruppe oder Diphenylmethylgruppe
substituiert sind und von R3 wiedergegeben
werden, sind Hydroxy; Methyl, Ethyl, Tert-Butyl und ähnliche
niedrige Alkylgruppen; und Methoxy, Ethoxy und ähnliche niedrige Alkoxygruppen.
Die Diphenylmethylgruppe umfasst einen Typ der Gruppe, die eine
substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, die in dem
Molekül über Methylenkette
oder Heteroatom gebunden ist.
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Beispiele
für Benzylgruppe,
die gegebenenfalls eine elektronenabgebende Gruppe als Substituent
an einem Phenylring besitzt, und die Phenylmethylgruppe, die gegebenenfalls
eine elektronenabgebende Gruppe als ein Substituent an einem Phenylring
besitzt, sind Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl,
3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl,
2,4,6-Trimethylbenzyl, Piperonyl, Ditolylmethyl, Naphthylmethyl und
9-Anthryl.
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Das β-Laktamderivat
der Formel (1) zur Verwendung als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden
Erfindung kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das die
Herstellung einer 3-Halogenocephemverbindung durch das in Torii
et al., Tetrahedron Lett., 23, 2187 (1982) beschriebene Verfahren
und Einführung
eines Substituenten in der C-3'-Stellung
von Cephem umfasst.
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Eine
Phosphorhalogenidverbindung und eine organische Base werden veranlasst,
an der so erhaltenen Verbindung der Formel (1) zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (2) einzuwirken.
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Beispiele
für hier
brauchbare Phosphorhalogenidverbindung sind Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid und ähnliche anorganische Phosphorhalogenidverbindungen,
Dichlorotriphenylphosphit, Dibromotriphenylphosphit, Triphenylphosphindichlorid
und ähnliche
organische Phosphorhalogenidverbindungen.
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Beispiele
für die
anzuwendende organische Base sind Trimethylamin, Dimethylethylamin,
Triethylamin, Diisopropylethylamin und ähnliche N,N,N-Tri(niedrigalkyl)amine,
N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin und ähnliche N-niedrigalkylazacycloalkane,
N-Methylmorpholin, N-Ethylmorpholin und ähnliche N-(niedrigalkyl)azaoxycycloalkane,
N-Benzyl-N,N-dimethylamin, N-Benzyl-N,N-diethylamin und ähnliche
N-Phenyl(niedrigalkyl)-N,N-di(niedrigalkyl)amine, N,N-Dimethylanilin
und ähnliche
N,N-Dialkyl-aromatische Amine, Pyridin und ähnliche stickstoffhaltige aromatische
Amine, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und ähnliche
bizyklische Amine und Mischungen hiervon.
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Die
Mengen der Phosphorhalogenidverbindung und der Base, die in der
Reaktion verwendet werden, sind jeweils 1–10 Mole pro Mol der Verbindung
der Formel (1). Falls nötig,
können
die Phosphorhalogenidverbindung und die Base weiter zugegeben werden,
bis die Verbindung der Formel (1) erschöpft ist.
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Ein
geeignetes Lösungsmittel
wird in der Serie von Reaktionen für die Herstellung der Verbindung
der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) verwendet. Beispiele
für brauchbare
Lösungsmittel
sind Dichloromethan, Chloroform, Dichloroethan, Trichloroethan,
Dibromoethan, Propylendichlorid, Carbontetrachlorid und ähnliche
Kohlenwasserstoffhalogenide, Acetonitril und ähnliche Nitrile, Diethylether,
Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether,
Dibutylether, Methylcellosolve, Dimethoxyethan und ähnliche Ether,
Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche
zyklische Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorobenzol, Anisol und ähnliche
substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe,
Pentan, Hexan, Heptan, Octan, und ähnliche Kohlenwasserstoffe,
Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan und ähnliche
Cycloalkane, Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat,
Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat,
Ethylpropionat und ähnliche
niedrige Alkylester von niedrigen Carbonsäuren. Diese Lösungsmittel
können
entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugte
Lösungsmittel
sind Lösungsmittelgemische,
die Dichloromethan, Chloroform, Dichloroethan oder Kohlenstofftetrachlorid
als Hauptlösungsmittel
enthalten.
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Die
Menge des zu verwendenden Lösungsmittels
beträgt
in etwa 0,5 bis etwa 200 Liter, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50
Liter pro kg der Verbindung der Formel (1).
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Die
Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel (2) aus der Verbindung
der Formel (1) wird bei einer Temperatur von –50 bis 80°C, vorzugsweise –30 bis
30°C durchgeführt. Die
Reaktionszeit ist nicht eingeschränkt. Es reicht auch aus, wenn
sie gewöhnlich
in etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden abläuft.
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Beispiele
für Phenol
als Reagenzien sowohl für
die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch
für die
Entfernung der Schutzgruppe sind Phenol, Chlorphenol, Cresol, Methoxyphenol, α-Naphthol
und β-Naphthol.
Diese Phenole können
entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge
des anzuwendenden Phenols beträgt
etwa 0,5 bis etwa 200 kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 kg pro
kg der Verbindung der Formel (1).
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Da
das Phenol in der oben genannten Reaktion allein verwendet werden
kann, brauchen andere Alkohole nicht verwendet zu werden. Jedoch
kann das Phenol in Kombination mit aliphatischen niedrigen Alkoholen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Co-Solvienz dienen, verwendet
werden. Beispiele für
den aliphatischen niedrigen Alkohol sind Methanol, Ethanol, Propanol
und ähnliche
gradkettige niedrige Alkohole, Isopropanol, Isobutanol und ähnliche
verzweigte niedrige Alkohole, Ethylenglycol, 1,2- Propandiol, 1,3-Propandiol und ähnliche
Diole. Der aliphatische niedrige Alkohol wird in einer Menge von
0,01 bis 0,5 kg pro kg des Phenols verwendet. Die Reaktion zur Bildung
der Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (2) wird
bei einer Temperatur von –20
bis 80°C,
vorzugsweise 0 bis 50°C
durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht beschränkt, es reicht jedoch aus,
wenn sie etwa 0,5 bis etwa 10 Stunden lang abläuft.
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Die
vorgenannte Reaktion gibt die Cephemverbindung der Formel (3) stabil
in einer hohen Ausbeute ohne Isolierung der 3-Cephemverbindung der
Formel (4), die eine instabile Zwischenverbindung ist.
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Die
Verbindung der Formel (3) kann als ein im Wesentlichen reines Produkt
durch übliche
Extraktion oder Kristallisation nach vollständigem Ablauf der Reaktion
erhalten werden. Die Verbindung (3) kann natürlich nach anderen Verfahren
gereinigt werden.
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BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung wird im Einzelnen anhand der folgenden Beispiele
beschrieben, auf die die Erfindung jedoch nicht begrenzt ist.
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Beispiel 1
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Eine
Menge von 43,9 g (1,5 eq.) des Komplexes PCl5/Pyridin
wurde ausgewogen und in einen 1-Liter Vierhalskolben gebracht. Dann
wurden 250 ml Methylenchlorid zugegeben und auf 5°C gekühlt. Dazu
wurden 50 g einer Verbindung (1a in der R1=PhCH2, R2=H und R3=CHPh2) gegeben,
gefolgt von einstündigem
Rühren. Die
Reaktion wurde auf –10°C oder niedriger
gekühlt.
Danach wurden 200 g m-Cresol zugesetzt, gefolgt von fünfstündigem Rühren bei
7 bis 12°C.
Danach wurden 150 ml kaltes Wasser zugegeben, wonach die Mischung extrahiert
wurde. Die organische Schicht wurde mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert.
Die erhaltenen wässrigen Schichten
wurden zusammengegeben und mit 2 g Aktivkohle behandelt. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde
mit 25%-igen Ammoniakwasser auf pH 4 eingestellt, wodurch sich ein
Kristall abschied. Der Kristall wurde abfiltriert und mit Aceton
gewaschen, wodurch 18,5 g der gewünschten Verbindung (3a, R2=H) erhalten wurden (Ausbeute 90%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.60(dd,
J=18.9, 5.4 Hz, 1H), 3.66(dd, J=18.9, 3.6 Hz, 1H), 5.11(d, J=5.4 Hz,
1H), 5.16(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.53(m, 1H).
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Beispiel 2
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
32,23 g (1,5 eq) PCl5 und 12,5 ml (1,5 eq)
Pyridin anstelle von 43,9 g (1,5 eq) PCl5/Pyridinkomplex
verwendet wurden, was 18,5 g der gewünschten Verbindung (3a, R2=H) ergab (Ausbeute 91%). Die 1H
NMR-Daten der erhaltenen Verbindung (3a) waren vollständig mit
denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
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Beispiel 3
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei jedoch das nach
Zugabe von 200 g m-Cresol erhaltene Gemisch bei 20 bis 25°C während drei
Stunden anstelle 7 bis 12°C
für fünf Stunden
gerührt wurde,
was 18,2 g der gewünschten
Verbindung (3a, R2=H) ergab (Ausbeute 88%).
Die 1H NMR-Daten der erhaltenen Verbindung
(3a) waren vollständig
mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
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Beispiel 4
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass
m-Cresol/i-BuOH (200 g/100 g) anstelle von 200 g m-Cresol verwendet
wurden, was 19,0 g der gewünschten
Verbindung ergab (Ausbeute 92%). Die 1H
NMR-Daten der erhaltenen Verbindung (3a) waren mit denen der in
Beispiel 1 erhaltenen Verbindung völlig identisch.
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Beispiele 5 bis 12
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Tabelle
1 gibt die Ergebnisse der Durchführung
der selben Reaktion wie in Beispiele 2 unter Verwendung der unten
genannten Lösungsmittel
einschließlich
Phenolen anstelle der in Beispiel 2 verwendeten 200 g m-Cresol wieder. Tabelle
1
Beispiel | Phenol/Alkohol | Ausbeute(%) |
5 | PhOH
(200 g) | 89 |
6 | m-Cresol
(200 g)/Ethylenglycol (100 g) | 85 |
7 | m-Cresol
(200 g)/1,3-Propylenglycol (100 g) | 91 |
8 | m-Cresol
(200 g)/1,2-Propylenglycol (100 g) | 90 |
9 | PhOH
(200 g)/i-BuOH (100 g) | 91 |
10 | PhOH
(200 g)/Ethylenglycol (100 g) | 83 |
11 | PhOH
(200 g)/1,3-Propylenglycol (100 g) | 94 |
12 | p-cresol
(200 g)/i-BuOH (100 g) | 88 |
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Die 1H NMR-Daten der in diesen Beispielen erhaltenen
Verbindungen (3a) waren vollständig
mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
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Beispiele 13 bis 17
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Tabelle
2 zeigt die Ergebnisse der Durchführung der selben Reaktion wie
in Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass die folgenden Lösungsmittel
anstelle von Methylenchlorid verwendet wurden. Tabelle
2
Beispiel | Lösungsmittel | Ausbeute(%) |
13 | Acetonitril | 90 |
14 | Tetrahydrofuran | 76 |
15 | Butylacetat | 72 |
16 | Chloroform | 88 |
17 | 1,2-Dichloroethan | 86 |
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Die 1H NMR-Daten der in diesen Beispielen erhaltenen
Verbindungen (3a) waren vollständig
mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
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Beispiel 18
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass
eine Verbindung (1b, in der R1=PhCH2, R2=Cl und R3=CHPh2) anstelle
der Verbindung (1a) verwendet wurde und dass die Menge an PCl5 und Pyridin auf 32,1 g bzw. 12,5 ml abgeändert wurden,
was eine Verbindung (3b, R2=Cl) ergab (21,0 g,
93%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.81(d,
J=18.0 Hz, 1H), 3.97(d, J=18.0 Hz, 1H), 5.14(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.26(d,
J=4.8 Hz, 1H).
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Beispiel 19
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
ein HJ-Salz der Verbindung (1c, in der R1-PhCH2, R2=vinyl und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle
der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin in 33,6 g bzw. 13,1 ml abgeändert wurden,
was eine Verbindung (3c, R2=Vinyl) ergab
(21,1 g, 87%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.61(d,
J=17.1 Hz, 1H), 3.86(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.06(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17(d,
J=4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.63(d, J=17.7 Hz, 1H),
6.93(dd, J=11.4, 17.7 Hz, 1H).
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Beispiel 20
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
eine Verbindung (1d in der R1=PhCH2, R2=Gruppe (A)
unten und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung
(1a) verwendet wurde und dass die Mengen an PCl5 bzw.
Pyridin auf 47,4 g bzw. 18,4 ml geändert wurden, was ein Monohydrat der
Formel (3d, R2= die selbe wie oben) ergab
(21,6 g, 82%).
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 3.23(d,
J=18 Hz, 1H), 3.59(d, J=18 Hz, 1H), 5.08(d, J=4.7 Hz, 1H), 5.19(d,
J=4.7 Hz, 1H), 5.25(d, J=14.6 Hz, 1H), 5.55(d, J=14.6 Hz, 1H), 7.95(dd,
J=6.0, 8.0 Hz, 2H), 8.44(t, J=8.0 Hz, 1H), 8.81(d, J=6.0 Hz, 2H).
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Beispiel 21
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
eine Verbindung (1e, in der R1=PhCH2, R2=CH2Cl
und R3=CH2C6H4OCH3-p)
anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin auf 38,5 g bzw. 14,9 ml abgeändert wurden,
was eine Verbindung (3e, R2=CH2Cl) ergab
(19.2 g, 75%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.63(d,
J=18.0 Hz, 1H), 3.72(d, J=18.0 Hz, 1H), 4.51(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.58(d,
J=11.4 Hz, 1H), 5.14(d, J=5.4 Hz, 1H), 5.21(d, J=5.4 Hz, 1H).
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Beispiel 22
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
eine Verbindung (1f, in der R1=PhCH2, R2=Gruppe(B) unten
und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung
(1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw.
Pyridin auf 26,8 g bzw. 10,4 ml abgeändert wurden, was eine Verbindung
(3f, R2= wie oben) ergab (26,9 g, 91%).
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 2.57(s,
3H), 3.24(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.64(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.75(d, J=14.1
Hz, 1H), 4.33(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.86(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.26(d,
J=4.8 Hz, 1H).
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Beispiel 23
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Die
selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass
eine Verbindung (1g, in der R1=PhCH2, R2=Gruppe (C)
unten und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung
(1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw.
Pyridin auf 27,5 g bzw. 10,7 ml abgeändert wurden, was ein Natriumsalz
der Verbindung (3g, R2= wie oben) ergab
(28,7 g, 89%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18(d,
J=14 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.78(d, J=12 Hz, 1H), 3.88(d, J=12 Hz,
1H), 4.58(d, J=4 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 4.70(d, J=14 Hz, 1H), 5.30(d,
J=4 Hz, 1H).
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Vergleichsbeispiel 1
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Die
in den Beispielen hergestellten Verbindungen der Formel (3) sind
als Zwischenverbindungen von Cephalosporin-Antibiotika brauchbar.
Z. B. kann unter Verwendung der Verbindung der Formel (3b) Cefaclor, das
als orales Arzneimittel bereits Anwendung findet, nur durch Einführen einer
Phenylglycyl-Gruppe in die Seitenkette in 7-Stellung erzeugt werden.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Unter
Verwendung einer β-Lactam-Verbindung
der Formel (1) als Ausgangsmaterial wird eine Reaktion zwischen
der β-Lactam-Verbindung
und einer Kombination aus Phosphorhalogenidverbindung/organischer Base
zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (2) ausgeführt, wobei
die Verbindung der Formel (2) mit einem Phenol, das als Reagenz
sowohl für
die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch
für die
Entesterungsreaktion dient, und die Schutzgruppe des Carbonsäureesters
wird gleichzeitig mit der Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem
Alkohol entfernt, wodurch mit einem einfachen Verfahren mit einer
hohen Reinheit und in hoher Ausbeute eine Verbindung der Formel
(3) oder ihr Salz isoliert und stabil hergestellt werden kann.
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Weiterhin
kann das erfindungsgemäße Verfahren
unter Verwendung eines einzigen Reaktionsapparats eine Verbindung
der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) erzeugen, so dass
energiesparende und kostensparende Vorteile erzielt werden können.