DE69937988T2 - Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten Download PDF

Info

Publication number
DE69937988T2
DE69937988T2 DE69937988T DE69937988T DE69937988T2 DE 69937988 T2 DE69937988 T2 DE 69937988T2 DE 69937988 T DE69937988 T DE 69937988T DE 69937988 T DE69937988 T DE 69937988T DE 69937988 T2 DE69937988 T2 DE 69937988T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
formula
phenol
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69937988T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69937988D1 (de
Inventor
Yutaka Tokushima-shi Kameyama
Takae Tokushima-shi YAMADA
Dal Soo Tokushima-shi-shi SUH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Chemical Co Ltd filed Critical Otsuka Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69937988D1 publication Critical patent/DE69937988D1/de
Publication of DE69937988T2 publication Critical patent/DE69937988T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die erfindungsgemäße Cephem-Verbindung ist eine wichtige Zwischenverbindung, die durch Einführung der Seitenkette in 7-Stellung verschiedener Antibiotika bilden kann. Z. B. ermöglicht eine Verbindung der Formel (3), die später beschrieben wird und in der R2 eine Vinylgruppe ist, aufgrund einer in 7-Stellung eingeführten Seitenkette die Herstellung von Cefixime oder Cefdinir. Zur Zeit sind diese Verbindungen handelsüblich erhältlich als orales Arzneimittel (siehe Katsuji SAKAI, "Handbook of Latest Antibiotics", 9. Auflage, Seiten 83 und 86).
  • STAND DER TECHNIK
  • Es war allgemein übliche Praxis, ein 3-Cephem-Derivat der Formel (3) durch die Substitution der Seitenkette in Stellung 3 zu 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) herzustellen. Jedoch ergibt das Verfahren nur begrenzte Verbindungen mit einem natürlichen Cephalosporin-Skelett mit Seitenkette in 3-Stellung und ist für die Herstellung von Antibiotika mit nicht natürlichem Cephalosporin-Skelett, welche Antibiotika seit kurzem als wichtigste Antibiotika angesehen werden, nicht brauchbar.
  • Um diese Probleme zu meistern, wurde eine Verbindung der Formel 4 gewöhnlich nach dem in L. D. Hatfield et al., Recent advances in the chemistry of β-lactam antibiotics (zweites internationales Symposium 1980), Seite 109, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der beschriebene Prozess umfasst die Umsetzung einer 3-Cephem-Verbindung der Formel (1), die später beschrieben wird, mit einer Kombination von Phosphorhalogenidverbindung/organische Base zu einer später zu beschreibenden Verbindung der Formel (2), in dem man die Verbindung der Formel (2) aufgrund einer Reaktion mit einem Alkylalkohol zersetzt und hydrolisiert und so eine Verbindung der Formel (4) oder ihres Salzes isoliert. Entfernung der Schutzgruppe Carbonsäureester von der Verbindung der Formel (4) zu einer Verbindung der Formel (3) wird in dieser Hatfield-Literaturstelle nicht offenbart,
    Figure 00020001
    wobei R2 und R3 die später gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Jedoch sind die Verbindungen der Formel (4), die durch die vorstehende Reaktion erhalten werden, meist instabil und zersetzen sich meistens während der Isolierung und Reinigung. Weiterhin wurde ein verzweigter aliphatischer Alkohol als ein bei der Zersetzung aufgrund eines Alkohols wegen seines Reaktionsmechanismus bevorzugter Alkohol angesehen. Jedoch ist der verzweigte aliphatische Alkohol, relativ teuer und für praktische Zwecke ungeeignet.
  • Um die Schutzgruppe Carbonsäureester von der Verbindung der Formel (4) zu entfernen, ist es bekannt, eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators durchzuführen oder die Verbindung der Formel (4) mit einer Säure zu behandeln. Bekannt als die letztgenannten Verfahren ist ein Verfahren unter Verwendung von Trifluoressigsäure [J. Am. Chem. Soc., 91, 5674 (1969)], ein Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure [Chem. Pharm. Bull., 30, 4545 (1982)], ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel (4) mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit von Anisol umgesetzt wird [Tetrahedron Lett., 2793 (1979)] und ein Verfahren unter Verwendung eines Phenols [J. Org. Chem., 56, 3633 (1991)].
  • Bei diesen konventionellen Verfahren werden die Stufe der Isolierung des Carbonsäureesters der Formel (4) und die Stufe der Entfernung ihrer Schutzgruppe benötigt, was vermehrte Schritte betrifft. Ferner ergibt die Stufe der Entfernung der Schutzgruppe verschiedene Probleme, wie später beschrieben werden.
  • Das Verfahren, bei dem eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators beteiligt ist, hat den Nachteil, dass gewöhnlich ein β-Laktam-Antibiotikum eine Sulfidbindung im Molekül enthält; diese Sulfidbindung vergiftet den Katalysator, was zur Folge hat, dass ein teurer Edelmetallkatalysator in großer Menge gebraucht wird. Ferner ist das Verfahren nicht auf ein β-Laktam-Derivat anwendbar, das in dem selben Molekül eine reduzierbare Gruppe enthält, wie z. B. eine Nitrogruppe, Kohlenstoff-Mehrfachbindung usw. Weiterhin kann das Verfahren in den meisten Fällen solche Schutzgruppen wie eine Benzylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als Substituent an einem Phenylring besitzt, oder eine Diphenylmethylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als einen Substituenten an einem Phenylring besitzt, nicht entfernen.
  • Das Verfahren unter Verwendung einer Säure hat die folgenden Nachteile. Das Verfahren unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, benötigt im Allgemeinen die Verwendung von teurer Trifluoressigsäure in großer Menge und würde einen großen Verlust bei der Rückgewinnung und Wiederverwendung von Trifluoressigsäure nach der Reaktion der Entfernung der Schutzgruppe mit sich bringen. Ferner ergibt das Verfahren die gewünschte Carbonsäure in niedriger Ausbeute, da sich das β-Laktam-Derivat, das gegen eine Säure instabil ist, während der Gewinnung zersetzt. Das Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure benötigt teure 98–99%-ige Ameisensäure als Lösungsmenge in großem Überschuss und ergibt die gewünschte Carbonsäureverbindung in einer niedrigen Ausbeute wie im Fall der Reaktion mit Trifluoressigsäure, aufgrund der Zersetzung von β-Laktam-Derivat, das gegen eine Säure instabil ist, während der Gewinnung und der Wiederverwendung.
  • Die Methode unter Verwendung von Aluminiumfluorid in Anwesenheit von Anisol gibt kaum die in Betracht gezogene Verbindung aufgrund der Zersetzung von β-Laktam-Derivat, was gegen eine Säure instabil ist. Wie oben beschrieben, ist die im Allgemeinen praktizierte Reaktion der Schutzgruppenentfernung in den meisten Fällen für die Verbindungen der Formel (4), die meistens instabil sind, undurchführbar. Entsprechend würden diese üblichen Verfahren, die eine Isolierstufe enthalten, Schwierigkeiten bei der Herstellung der gewünschten Verbindung in hoher Ausbeute mit sich bringen. Daher wurde bisher noch kein brauchbares Verfahren eingeführt.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung der Formel (3) auf stabile Weise und in hoher Ausbeute ohne Isolierung eines Carbonsäuereesters der Formel (4), der eine instabile Zwischenverbindung ist, zur Verfügung zu stellen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 3-Cephemverbindung der Formel (3)
    Figure 00040001
    zur Verfügung gestellt, in der R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, niedrige C1-C3-Alkoxygruppe, substituierte oder unsubstituierte niedrige C1-C4-Alkylgruppe, substituierte oder unsubstituierte niedrige C3-C4-Alkenylgruppe, niedrige C2-C3-Alkynylgruppe, eine heterozyklische Thiomethylgruppe oder eine heterozyklische Methylgruppe ist,
    wobei das Verfahren die Schritte der Umsetzung einer β-Laktamverbindung der Formel (1),
    Figure 00040002
    in der R1 eine Arylmethylgruppe oder oder Aryloximethylgruppe, R2 wie oben definiert und R3 eine Benzylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als Substituenten an einem Phenylring oder Diphenylmethylgruppe, die eine elektronengebende Gruppe als Substituent an einem Phenylring besitzt, ist,
    mit einer Phosphorhalogenidverbindung in Anwesenheit einer organischen Base zu einer Imino-β-Laktamverbindung der Formel (2)
    Figure 00040003
    in der R1, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom ist,
    Zugabe von wenigstens einem Phenol aus der Gruppe: Phenol, Chlorophenol, Cresol, Methosyphenol, α-Naphthol und β-Naphthol,
    zu dem selben Reaktionssystem für die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol und gleichzeitig für die Entfernung der Schutzgruppe Carboxylsäureester, was eine 3-Cephemverbindung der Formel (3) oder ihr Salz ergibt, umfasst.
  • Nach üblichen Verfahren wird die Verbindung der Formel (4), die eine instabile Zwischenverbindung ist, unvermeidlich isoliert, was zur Folge hat, dass es schwierig wird, die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute zu erzielen. Ferner ist es nötig, einen relativ teuren verzweigten aliphatischen Alkohol für die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol zu verwenden. Aus diesen Gründen sind diese Verfahren sehr unpraktisch. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass ein Phenol bzgl. der Fähigkeit der Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol dem üblichen verzweigten aliphatischen Alkohol vergleichbar oder überlegen ist. Die Erfinder entwickelten auch ein Reaktionssystem, bei dem ein Phenol veranlasst wird, wirksam die Schutzgruppe zu entfernen. Die Erfinder entwickelten erfolgreich eine Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in einen stabilen Zustand ohne Isolierung der Verbindung der Formel (4), was nach dem Stand der Technik das Problem war.
  • Wie im Einzelnen festgestellt, begründeten die Erfinder ein Verfahren unter Verwendung eines Phenols als Reaktionsmittel sowohl für die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch für die Entesterung bei der Serie von Reaktionen, bei dem die Entesterungsreaktion im Wesentlichen zur gleichen Zeit wie die Bildung einer Verbindung der Formel (4) erfolgt, die eine instabile Zwischenverbindung in dem Reaktionssystem ist, was schließlich eine Verbindung der Formel (3) ergibt, die eine stabile Zwischenverbindung ist. In anderen Worten vermeidet das vorliegende Verfahren die Probleme, die zuvor durch übliche Verfahren auftraten, alle gleichzeitig.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) aus einer Verbindung der Formel (1) begründet, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (3) mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) können die Reaktionen in einem einzigen Reaktionsapparat durchgeführt werden, wodurch energiesparende und kostensparende Vorteile erzielt werden, die ein Merkmal der vorliegenden Erfindung sind.
  • Beispiele für die in der Beschreibung genannten Gruppen sind die folgenden, soweit nicht anders angegeben. Beispiele für Halogenatome sind Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom. Beispiele für niedrige Alkylgruppe sind gradkettig oder verzweigtkettige C1 bis C4-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, N-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl und Tert-Butyl. Beispiele für Arylgruppe sind Phenyl, Anisyl und Naphthyl.
  • Beispiele für R1 als Arylmethylgruppe oder Aryloximethylgruppe sind Benzyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Naphthylmethyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Phenoxymethyl, Tolyloxymethyl, p-Chlorophenoxymethyl und p-Nitrophenoxymethyl.
  • Beispiele für R2-Gruppen umfassen bekannte Substituenten in der 3-Stellung von Cephalosporin wie in Mary. C. Griffiths, USAN und das USP dictionary of drugs names beschrieben wird. Spezifischere Beispiele sind Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxyl, niedrig-C1-C3-Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes niedriges C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes niedriges C3-C4-Alkenylgruppe, niedriges C2-C3-Alkinyl, heterozyklischen Thiomethyl oder heterozyklisches Methyl.
  • Beispiele für niedrige C1-C2-Alkoxygruppe sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Beispiele für substituierte oder unsubstituierte niedrige C1-C4-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; Chloromethyl, Bromomethyl, Jodomethyl und ähnliche halogenierte Methylgruppen, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und ähnliche niedrige Alkoxymethylgruppen; Acetoxymethyl und Carbamoyloxymethyl. Beispiele für substituierte oder unsubstituierte C2-C3-Alkenylgruppe sind Vinyl, Propenyl und 2,2-Dibromovinyl. Beispiele für niedrige C2-C3-Alkinylgruppe sind Ethinyl und Propargyl. Beispiele für heterozyklische Thiomehtylgruppe sind 1,2,3-Triazol-4-ylthiomethyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 3-Methyl-1,3,4-triazine-5,6-dion-2-thiomethyl, 1-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiomethyl und 1-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl. Beispiele für heterozyklische Methylgruppen sind 1-Methylpyrrolidinomethyl, Pyridiniummethyl und 1,2,3-Triazol.
  • Beispiele für elektronenabgebende Gruppe, die an den Phenylring der Benzylgruppe oder Diphenylmethylgruppe substituiert sind und von R3 wiedergegeben werden, sind Hydroxy; Methyl, Ethyl, Tert-Butyl und ähnliche niedrige Alkylgruppen; und Methoxy, Ethoxy und ähnliche niedrige Alkoxygruppen. Die Diphenylmethylgruppe umfasst einen Typ der Gruppe, die eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, die in dem Molekül über Methylenkette oder Heteroatom gebunden ist.
  • Beispiele für Benzylgruppe, die gegebenenfalls eine elektronenabgebende Gruppe als Substituent an einem Phenylring besitzt, und die Phenylmethylgruppe, die gegebenenfalls eine elektronenabgebende Gruppe als ein Substituent an einem Phenylring besitzt, sind Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Piperonyl, Ditolylmethyl, Naphthylmethyl und 9-Anthryl.
  • Das β-Laktamderivat der Formel (1) zur Verwendung als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Herstellung einer 3-Halogenocephemverbindung durch das in Torii et al., Tetrahedron Lett., 23, 2187 (1982) beschriebene Verfahren und Einführung eines Substituenten in der C-3'-Stellung von Cephem umfasst.
  • Eine Phosphorhalogenidverbindung und eine organische Base werden veranlasst, an der so erhaltenen Verbindung der Formel (1) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) einzuwirken.
  • Beispiele für hier brauchbare Phosphorhalogenidverbindung sind Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid und ähnliche anorganische Phosphorhalogenidverbindungen, Dichlorotriphenylphosphit, Dibromotriphenylphosphit, Triphenylphosphindichlorid und ähnliche organische Phosphorhalogenidverbindungen.
  • Beispiele für die anzuwendende organische Base sind Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und ähnliche N,N,N-Tri(niedrigalkyl)amine, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin und ähnliche N-niedrigalkylazacycloalkane, N-Methylmorpholin, N-Ethylmorpholin und ähnliche N-(niedrigalkyl)azaoxycycloalkane, N-Benzyl-N,N-dimethylamin, N-Benzyl-N,N-diethylamin und ähnliche N-Phenyl(niedrigalkyl)-N,N-di(niedrigalkyl)amine, N,N-Dimethylanilin und ähnliche N,N-Dialkyl-aromatische Amine, Pyridin und ähnliche stickstoffhaltige aromatische Amine, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und ähnliche bizyklische Amine und Mischungen hiervon.
  • Die Mengen der Phosphorhalogenidverbindung und der Base, die in der Reaktion verwendet werden, sind jeweils 1–10 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (1). Falls nötig, können die Phosphorhalogenidverbindung und die Base weiter zugegeben werden, bis die Verbindung der Formel (1) erschöpft ist.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel wird in der Serie von Reaktionen für die Herstellung der Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) verwendet. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Dichloromethan, Chloroform, Dichloroethan, Trichloroethan, Dibromoethan, Propylendichlorid, Carbontetrachlorid und ähnliche Kohlenwasserstoffhalogenide, Acetonitril und ähnliche Nitrile, Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve, Dimethoxyethan und ähnliche Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche zyklische Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorobenzol, Anisol und ähnliche substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, und ähnliche Kohlenwasserstoffe, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan und ähnliche Cycloalkane, Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat und ähnliche niedrige Alkylester von niedrigen Carbonsäuren. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Lösungsmittelgemische, die Dichloromethan, Chloroform, Dichloroethan oder Kohlenstofftetrachlorid als Hauptlösungsmittel enthalten.
  • Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels beträgt in etwa 0,5 bis etwa 200 Liter, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Liter pro kg der Verbindung der Formel (1).
  • Die Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel (2) aus der Verbindung der Formel (1) wird bei einer Temperatur von –50 bis 80°C, vorzugsweise –30 bis 30°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht eingeschränkt. Es reicht auch aus, wenn sie gewöhnlich in etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden abläuft.
  • Beispiele für Phenol als Reagenzien sowohl für die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch für die Entfernung der Schutzgruppe sind Phenol, Chlorphenol, Cresol, Methoxyphenol, α-Naphthol und β-Naphthol. Diese Phenole können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge des anzuwendenden Phenols beträgt etwa 0,5 bis etwa 200 kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 kg pro kg der Verbindung der Formel (1).
  • Da das Phenol in der oben genannten Reaktion allein verwendet werden kann, brauchen andere Alkohole nicht verwendet zu werden. Jedoch kann das Phenol in Kombination mit aliphatischen niedrigen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Co-Solvienz dienen, verwendet werden. Beispiele für den aliphatischen niedrigen Alkohol sind Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche gradkettige niedrige Alkohole, Isopropanol, Isobutanol und ähnliche verzweigte niedrige Alkohole, Ethylenglycol, 1,2- Propandiol, 1,3-Propandiol und ähnliche Diole. Der aliphatische niedrige Alkohol wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 kg pro kg des Phenols verwendet. Die Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (2) wird bei einer Temperatur von –20 bis 80°C, vorzugsweise 0 bis 50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht beschränkt, es reicht jedoch aus, wenn sie etwa 0,5 bis etwa 10 Stunden lang abläuft.
  • Die vorgenannte Reaktion gibt die Cephemverbindung der Formel (3) stabil in einer hohen Ausbeute ohne Isolierung der 3-Cephemverbindung der Formel (4), die eine instabile Zwischenverbindung ist.
  • Die Verbindung der Formel (3) kann als ein im Wesentlichen reines Produkt durch übliche Extraktion oder Kristallisation nach vollständigem Ablauf der Reaktion erhalten werden. Die Verbindung (3) kann natürlich nach anderen Verfahren gereinigt werden.
  • BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird im Einzelnen anhand der folgenden Beispiele beschrieben, auf die die Erfindung jedoch nicht begrenzt ist.
  • Beispiel 1
  • Eine Menge von 43,9 g (1,5 eq.) des Komplexes PCl5/Pyridin wurde ausgewogen und in einen 1-Liter Vierhalskolben gebracht. Dann wurden 250 ml Methylenchlorid zugegeben und auf 5°C gekühlt. Dazu wurden 50 g einer Verbindung (1a in der R1=PhCH2, R2=H und R3=CHPh2) gegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Die Reaktion wurde auf –10°C oder niedriger gekühlt. Danach wurden 200 g m-Cresol zugesetzt, gefolgt von fünfstündigem Rühren bei 7 bis 12°C. Danach wurden 150 ml kaltes Wasser zugegeben, wonach die Mischung extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert. Die erhaltenen wässrigen Schichten wurden zusammengegeben und mit 2 g Aktivkohle behandelt. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde mit 25%-igen Ammoniakwasser auf pH 4 eingestellt, wodurch sich ein Kristall abschied. Der Kristall wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wodurch 18,5 g der gewünschten Verbindung (3a, R2=H) erhalten wurden (Ausbeute 90%).
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.60(dd, J=18.9, 5.4 Hz, 1H), 3.66(dd, J=18.9, 3.6 Hz, 1H), 5.11(d, J=5.4 Hz, 1H), 5.16(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.53(m, 1H).
  • Beispiel 2
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass 32,23 g (1,5 eq) PCl5 und 12,5 ml (1,5 eq) Pyridin anstelle von 43,9 g (1,5 eq) PCl5/Pyridinkomplex verwendet wurden, was 18,5 g der gewünschten Verbindung (3a, R2=H) ergab (Ausbeute 91%). Die 1H NMR-Daten der erhaltenen Verbindung (3a) waren vollständig mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
  • Beispiel 3
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei jedoch das nach Zugabe von 200 g m-Cresol erhaltene Gemisch bei 20 bis 25°C während drei Stunden anstelle 7 bis 12°C für fünf Stunden gerührt wurde, was 18,2 g der gewünschten Verbindung (3a, R2=H) ergab (Ausbeute 88%). Die 1H NMR-Daten der erhaltenen Verbindung (3a) waren vollständig mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
  • Beispiel 4
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass m-Cresol/i-BuOH (200 g/100 g) anstelle von 200 g m-Cresol verwendet wurden, was 19,0 g der gewünschten Verbindung ergab (Ausbeute 92%). Die 1H NMR-Daten der erhaltenen Verbindung (3a) waren mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung völlig identisch.
  • Beispiele 5 bis 12
  • Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der Durchführung der selben Reaktion wie in Beispiele 2 unter Verwendung der unten genannten Lösungsmittel einschließlich Phenolen anstelle der in Beispiel 2 verwendeten 200 g m-Cresol wieder. Tabelle 1
    Beispiel Phenol/Alkohol Ausbeute(%)
    5 PhOH (200 g) 89
    6 m-Cresol (200 g)/Ethylenglycol (100 g) 85
    7 m-Cresol (200 g)/1,3-Propylenglycol (100 g) 91
    8 m-Cresol (200 g)/1,2-Propylenglycol (100 g) 90
    9 PhOH (200 g)/i-BuOH (100 g) 91
    10 PhOH (200 g)/Ethylenglycol (100 g) 83
    11 PhOH (200 g)/1,3-Propylenglycol (100 g) 94
    12 p-cresol (200 g)/i-BuOH (100 g) 88
  • Die 1H NMR-Daten der in diesen Beispielen erhaltenen Verbindungen (3a) waren vollständig mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
  • Beispiele 13 bis 17
  • Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Durchführung der selben Reaktion wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass die folgenden Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid verwendet wurden. Tabelle 2
    Beispiel Lösungsmittel Ausbeute(%)
    13 Acetonitril 90
    14 Tetrahydrofuran 76
    15 Butylacetat 72
    16 Chloroform 88
    17 1,2-Dichloroethan 86
  • Die 1H NMR-Daten der in diesen Beispielen erhaltenen Verbindungen (3a) waren vollständig mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
  • Beispiel 18
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass eine Verbindung (1b, in der R1=PhCH2, R2=Cl und R3=CHPh2) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und dass die Menge an PCl5 und Pyridin auf 32,1 g bzw. 12,5 ml abgeändert wurden, was eine Verbindung (3b, R2=Cl) ergab (21,0 g, 93%).
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.81(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.97(d, J=18.0 Hz, 1H), 5.14(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.26(d, J=4.8 Hz, 1H).
  • Beispiel 19
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass ein HJ-Salz der Verbindung (1c, in der R1-PhCH2, R2=vinyl und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin in 33,6 g bzw. 13,1 ml abgeändert wurden, was eine Verbindung (3c, R2=Vinyl) ergab (21,1 g, 87%).
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.61(d, J=17.1 Hz, 1H), 3.86(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.06(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.63(d, J=17.7 Hz, 1H), 6.93(dd, J=11.4, 17.7 Hz, 1H).
  • Beispiel 20
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass eine Verbindung (1d in der R1=PhCH2, R2=Gruppe (A) unten und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und dass die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin auf 47,4 g bzw. 18,4 ml geändert wurden, was ein Monohydrat der Formel (3d, R2= die selbe wie oben) ergab (21,6 g, 82%).
    1H NMR(300 MHz, D2O) δ 3.23(d, J=18 Hz, 1H), 3.59(d, J=18 Hz, 1H), 5.08(d, J=4.7 Hz, 1H), 5.19(d, J=4.7 Hz, 1H), 5.25(d, J=14.6 Hz, 1H), 5.55(d, J=14.6 Hz, 1H), 7.95(dd, J=6.0, 8.0 Hz, 2H), 8.44(t, J=8.0 Hz, 1H), 8.81(d, J=6.0 Hz, 2H).
  • Figure 00120001
  • Beispiel 21
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass eine Verbindung (1e, in der R1=PhCH2, R2=CH2Cl und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin auf 38,5 g bzw. 14,9 ml abgeändert wurden, was eine Verbindung (3e, R2=CH2Cl) ergab (19.2 g, 75%).
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6/DCl) δ 3.63(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.72(d, J=18.0 Hz, 1H), 4.51(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.58(d, J=11.4 Hz, 1H), 5.14(d, J=5.4 Hz, 1H), 5.21(d, J=5.4 Hz, 1H).
  • Beispiel 22
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass eine Verbindung (1f, in der R1=PhCH2, R2=Gruppe(B) unten und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin auf 26,8 g bzw. 10,4 ml abgeändert wurden, was eine Verbindung (3f, R2= wie oben) ergab (26,9 g, 91%).
    1H NMR(300 MHz, D2O) δ 2.57(s, 3H), 3.24(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.64(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.75(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.33(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.86(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.26(d, J=4.8 Hz, 1H).
  • Figure 00130001
  • Beispiel 23
  • Die selbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde ausgeführt mit der Ausnahme, dass eine Verbindung (1g, in der R1=PhCH2, R2=Gruppe (C) unten und R3=CH2C6H4OCH3-p) anstelle der Verbindung (1a) verwendet wurde und die Mengen an PCl5 bzw. Pyridin auf 27,5 g bzw. 10,7 ml abgeändert wurden, was ein Natriumsalz der Verbindung (3g, R2= wie oben) ergab (28,7 g, 89%).
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18(d, J=14 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.78(d, J=12 Hz, 1H), 3.88(d, J=12 Hz, 1H), 4.58(d, J=4 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 4.70(d, J=14 Hz, 1H), 5.30(d, J=4 Hz, 1H).
  • Figure 00140001
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Die in den Beispielen hergestellten Verbindungen der Formel (3) sind als Zwischenverbindungen von Cephalosporin-Antibiotika brauchbar. Z. B. kann unter Verwendung der Verbindung der Formel (3b) Cefaclor, das als orales Arzneimittel bereits Anwendung findet, nur durch Einführen einer Phenylglycyl-Gruppe in die Seitenkette in 7-Stellung erzeugt werden.
  • Figure 00140002
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Unter Verwendung einer β-Lactam-Verbindung der Formel (1) als Ausgangsmaterial wird eine Reaktion zwischen der β-Lactam-Verbindung und einer Kombination aus Phosphorhalogenidverbindung/organischer Base zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (2) ausgeführt, wobei die Verbindung der Formel (2) mit einem Phenol, das als Reagenz sowohl für die Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol als auch für die Entesterungsreaktion dient, und die Schutzgruppe des Carbonsäureesters wird gleichzeitig mit der Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol entfernt, wodurch mit einem einfachen Verfahren mit einer hohen Reinheit und in hoher Ausbeute eine Verbindung der Formel (3) oder ihr Salz isoliert und stabil hergestellt werden kann.
  • Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines einzigen Reaktionsapparats eine Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (1) erzeugen, so dass energiesparende und kostensparende Vorteile erzielt werden können.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer 3-Cephem-Verbindung der Formel (3),
    Figure 00160001
    in der R2 Wasserstoff-Atom, Halogen-Atom, Hydroxyl-Gruppe, niedrigere C1-C3 Alkoxy-Gruppe, substituierte oder unsubstituierte niedrigere C1-C4-Alkyl-Gruppe, substituierte oder unsubstituierte C2-C3-Alkenyl-Gruppe, niedrigere C2-C3-Alkinyl-Gruppe, heterozyklische Thiomethyl-Gruppe oder heterozyklische Methyl-Gruppe ist, wobei das Verfahren die Schritte der Umsetzung einer β-Lactam-Verbindung der Formel (1) umfasst
    Figure 00160002
    in der R1 eine Arylmethyl-Gruppe oder Aryloxymethyl-Gruppe ist, R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt, und R3 eine Benzyl-Gruppe ist, die eine Elektronen abgebende Gruppe als ein Substituent an einem Phenylring oder eine Diphenylmethyl-Gruppe ist, die eine Elektronen abgebende Gruppe als ein Substituent an einem Phenylring besitzen kann, mit einer Phosphor-Halogenid-Verbindung in Gegenwart einer organischen Base zur Bildung einer Imino-β-Lactam-Verbindung der Formel (2),
    Figure 00160003
    in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen-Atom ist, Zugabe von wenigstens einem Phenol der aus Phenol, Chlorphenol, Cresol, Methoxyphenol, α-Naphthol und β-Naphthol bestehenden Gruppe zu dem selben Reaktionssystem zur Verursachung einer Zersetzung aufgrund der Reaktion mit einem Alkohol und gleichzeitig zur Entfernung des Schutzes von Carbonsäureester, was eine 3-Cephem-Verbindung der Formel (3) oder ihr Salz ergibt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Elektronen abgebende Gruppe Hydroxy, Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder Methoxy-, Ethoxy-Gruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Benzyl-Gruppe, die optional eine Elektronen abgebende Gruppe als ein Substituent besitzt und die Diphenylmethyl-Gruppe, die optional eine Elektronen abgebende Gruppe als ein Substituent besitzt, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-4-Hydroxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Piperonyl, Ditolylmethyl, Naphthylmethyl oder 9-Anthryl sind.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge des Phenols 0,5 bis 200 kg pro Kilogramm der Verbindung der Formel (1) beträgt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Menge der Phosphor-Halogenid-Verbindung 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1) ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge der Base 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1) ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei ein aliphatischer Alkohol zusammen mit dem Phenol in geringerer Menge als Phenol eingesetzt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der aliphatische Alkohol ein aliphatischer niedrigerer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein aliphatisches Diol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der aliphatische Alkohol in einer Menge von 0,01 bis 0,5 kg pro Kilogramm Phenol verwendet wird.,
DE69937988T 1998-07-01 1999-06-30 Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten Expired - Lifetime DE69937988T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20277198 1998-07-01
JP20277198A JP4383557B2 (ja) 1998-07-01 1998-07-01 3−セフェム化合物の製造方法
PCT/JP1999/003540 WO2000001703A1 (fr) 1998-07-01 1999-06-30 Procede de preparation de composes 3-cephem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69937988D1 DE69937988D1 (de) 2008-03-06
DE69937988T2 true DE69937988T2 (de) 2008-12-24

Family

ID=16462913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69937988T Expired - Lifetime DE69937988T2 (de) 1998-07-01 1999-06-30 Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6420554B1 (de)
EP (1) EP1010701B1 (de)
JP (1) JP4383557B2 (de)
KR (1) KR100435063B1 (de)
CN (1) CN1126754C (de)
AT (1) ATE384067T1 (de)
DE (1) DE69937988T2 (de)
ES (1) ES2300147T3 (de)
WO (1) WO2000001703A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100344635C (zh) * 2003-07-22 2007-10-24 广州白云山制药股份有限公司 7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法
CN100418972C (zh) * 2004-01-19 2008-09-17 广州白云山制药股份有限公司 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用
WO2007013043A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid
CN101805357B (zh) * 2010-04-28 2012-01-11 陶灵刚 一种头孢克洛化合物及其制法
CN102212072A (zh) * 2011-04-21 2011-10-12 山东天信化工有限公司 7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的制备方法
CN103275104B (zh) * 2013-05-15 2015-05-20 苏州明锐医药科技有限公司 头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法
EP2873736A1 (de) 2013-11-18 2015-05-20 Sandoz AG Chemoenzymatische Synthese des Cephalosporinzwischenprodukts 7-amino-3-alkenylcephem-4-Carbonsäure
CN105131015B (zh) * 2015-09-14 2017-12-22 浙江华方药业股份有限公司 一种7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252973A (en) 1979-07-06 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins
JPH064638B2 (ja) * 1985-05-17 1994-01-19 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
US5159071A (en) * 1990-09-06 1992-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester
JPH11124384A (ja) 1997-10-17 1999-05-11 Otsuka Chem Co Ltd 3−セフェム化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2300147T3 (es) 2008-06-01
EP1010701A1 (de) 2000-06-21
US6420554B1 (en) 2002-07-16
EP1010701B1 (de) 2008-01-16
CN1126754C (zh) 2003-11-05
JP4383557B2 (ja) 2009-12-16
ATE384067T1 (de) 2008-02-15
KR100435063B1 (ko) 2004-06-12
JP2000026470A (ja) 2000-01-25
WO2000001703A1 (fr) 2000-01-13
DE69937988D1 (de) 2008-03-06
EP1010701A4 (de) 2001-07-11
CN1273587A (zh) 2000-11-15
KR20010023233A (ko) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH634579A5 (en) Process for preparing cephem compounds
DE69937988T2 (de) Verfahren zur herstellung von 3-cephemderivaten
DE69819727T2 (de) Stabilisierte carbapenem-zwischenprodukteund ihre verwendung in der synthese
DE69937143T2 (de) Verfahren zur reinigung eines cephalosporin-derivats
DE60020869T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil
DE2501219A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeuren
DE2451931C2 (de) 7β-Acylamido-7α-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel
DE60008772T2 (de) Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
DE69326682T2 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE69918681T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-hydroxyestern
DE2748258A1 (de) Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen
DE2321234A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen
DE1795413C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillin- oder Penicillinsulfoxidestern
EP0168686B1 (de) Verfahren zum N-demethylieren von Morphinan-alkaloiden
DE69126342T2 (de) Thiazolinoazetidinon-Derivat und Verfahren zur Herstellung eines 2-exo-Methylen-penam Derivates daraus
DD202435A5 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern
CH646975A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.
DE2065708C3 (de) 3-Halogenmethyl-Ä3-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69024114T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penemen
DE3914658A1 (de) Chemisches verfahren
CH627183A5 (de)
AT368510B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen
DE3348300C2 (de) Verwendung von alpha-Bromdiethylcarbonat
DE69427191T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-(formylthio)-azetidin-2-one-derivaten und penemderivaten
DE2841706A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7- eckige klammer auf d(-)- alpha - (4-aethyl -2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- alpha -(4-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klamer zu -3- eckige klammer auf 5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl eckige klammer zu - delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure und ein pharmazeutisch vertraegliches salz desselben sowie zwischenstufe des verfahrens und zur herstellung der zwischenstufe

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition