DE1795413C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillin- oder Penicillinsulfoxidestern - Google Patents

Description

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R — C — NH- CH- CH C-CH₃

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oder

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25

worin R für einen gegebenenfalls jeweils durch Chloratome, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppen substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylmercaptomethylrest steht, oder für eine Heptyl- oder Thiophen-2-methylgruppe steht, oder ein Alkalimetallsalz hiervon,

(b) 2,2,2-Trichloräthanol, Benzylalkohol. tert.-Butanol, Benzyloxymethanol, Methoxyphenol, Methoxybenzylalkohol, 3,5-Dimethoxybenzy- !alkohol, Benzhydrylalkohol oder Bis-(4-methoxyphenyl)-methanol und

(c) einen Halogenwasserstoffakzeptor

in einem inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel miteinander vermischt und das erhaltene Reaktionsgemisch dann bei Temperaturen zwischen etwa -20° C und 40° C mit Phosgen, Carbonylbromid, Thiophosgen oder Carbonylfluorid vermischt. .

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Penicillin- oder Penicillinsulfoxidestern.

Ester von Penicillinen und Penicillinsulfoxiden haben als Ausgangsstoffe für die thermische Umlagerung von Penicillinsulfoxidestern in entsprechende Desacetoxycephalosporinester große technische Bedeutung erlangt. Diese Desacetoxycephalosporinester können einer Esterspaltung unterworfen oder in neue und bekannte Desacetoxycephalosporinantibiotica, wie Cefalexin, überführt werden.

Zur Herstellung von Penicillinestern und Penicillinsulfoxidestern gibt es bereits verschiedene Veresterungsmethoden.

Die mit starker Säure katalysierte Veresterung von Penicillinsäure oder Penicillinsulfoxidsäure mit dem jeweiligen Alkohol führt zu schlechten Ergebnissen. Das Penicillinsystem widersteht im allgemeinen einer solchen Behandlung mit starker Säure nicht, und deshalb ist bei dieser Methode die Esterausbeute nicht sehr σπηςίίσ

Die Veresterung von Penicillinen und Penicillinsulfoxiden nach der Carbodiimidmethode hat den Nachteil, daß man als Produkt eine schwer trennbare Mischung aus dem gewünschten Penicillinester oder Penicillinsulfoxidester und einem Acylharnstoff als Nebenprodukt erhält, das eine Teil des als Ausgangsstoff verwendeten Penicillins abfängt und hierdurch die Ausbeute am Penicillin- oder Penicillinsulfoxidester verringert.

Die Herstellung verschiedener Penicillinester geht auch bereits aus J. Org. Chem., Band 27, !962, Seiten 1381 bis 1383, GB-PS 10 03 479, J. Chem. Soa, 1965, Seite 2131 und US-PS 26 50 218 hervor. Alle dann beschriebener. Verfahren erfordern zunächst die Bildung eines aktiven Halogenids als Zwischenprodukt, das dann in einer nachfolgenden Arbeitsstufe zum gewünschten Produkt verestert wird. Ein entsprechendes Verfahren wird auch in DT-AS 10 14 114 beschrieben, das über die Zwischenstufe der Bildung eines Chlorkohlensäureesters des jeweiligen Penicillins verläuft Diese Verfahren haben somit insgesamt den Nachteil einer zweistufigen Arbeitsweise mit zudem schlechten oder nicht optimalen Ausbeuten, wobei sich ferner auch nicht alle gewünschten Ester herstellen lassen.

Aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band VIII, 1952, Seiten 543 bis 547, und Band V/3, 1962, Seite 953, drittletzter Absatz, werden allgemein Acylierungcn von Alkoholen mit Säurehalogeniden beschrieben, und aus Advances in Drug Research 1 (1964), Seite 3, sowie Chem. Abstr. 50 (1956), 9698 b, geht schließlich hervor, daß sich aus nicht speziell isolierten Penicillinsäurechloriden durch Umsetzen mit Alkoholen Penicillinester herstellen lassen. Auch diese Verfahren führen jedoch nicht zu ausreichend hohen Ausbeuten an gewünschtem Produkt.

Wie sich aus obigen Erörterungen ergibt, gibt es bis heute noch kein einfaches wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der als Grundstoffe wichtigen Penicillinester und Penicillinsulfoxidester in optimaler Ausbeute. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen, das die Nachteile bekannter Verfahren überwindet und dadurch den genannten Bedarf deckt.

Diese Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß man

(a) eine Penicillin- oder Penicillinsulfoxidsäure der allgemeinen Formeln

O S CH

Il / \ /

R— C— NH- CH—CH C-CH,

O = C-

-N-

C-COOH

oder

(D

Il /

R —C —NH- CH—CH

C-CH₃

) = C N C-COOH

(II)

worin R für ein gegebenenfalls jeweils durch

Chloratoine, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppen substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylmercaptomethylrest steht, oder für eine Heptyl- oder Thiophen-2-methylgruppe steht, oder ein Alkalimetallsalz hiervon,

(h) 2,2,2-Trichloräthanol, Benzylalkohol, tert-Butanol, Eenzyloxymethanol, Methoxyphenol, Methoxybenzylalkohol, 3,5-DimethoxybenzylaIkohol, Benzhydrylalkohol oder Bis-(4-methoxyphenyl)-methanol und ίο

(c) einen Halogenwasserstoffakzeptor

in einem inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel miteinander vermischt und das erhaltene Reaktionsgemisch dann bei Temperaturen zwischen etwa —20° C und 40° C mit Phosgen, Carbonylbromid, Thiophosgen oder Carbonylfluorid vermischt

Man kann das Phosgen oder die anderen genannten Reagenzien einer Mischung zusetzen, die die Penicillinsäure oder Penicillinsulfoxidsäure und ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton, enthält, oder man kann das Phosgen oder die angegebenen sonstigen Reagenzien und die Penicillinsäure oder Penicillinsulfoxidsäure gleichzeitig in einer geeigneten Vorrichtung für die Herstellung im technischen Maßstab, die entweder für absatzweisen oder kontinuierlichen Betrieb ausgelegt sein kann, miteinander vermischen. Penicillinsäure oder Penicillinsulfoxidsäure, Alkohol und Halogenwasserstoffakzeptor sollen dem Phosgen oder den anderen Reagenzien jedoch nicht in unverdünnter Form zugesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den besonderen Vorteil, daß die hierbei getrennte Herstellung von Halogenformiaten entfällt, da entweder Kohlensäureanhydrid oder ein Penicillinsäurechlorid, die beide zur Peniciiiinestererzeugung geeignet sind, in situ gebildet werden. Überschüssiges Phosgen oder sonstige Reagens werden durch den in der Mischung im Überschuß enthaltenen Halogenwasserstoffakzeptor glatt neutralisiert oder durch das nach beendeter Umsetzung zugefügte Wasser zersetzt.

Die verwendeten Halogenwasserstoffakzeptoren sollen in dem organischen flüssigen Verdünnungsmittel löslich sein, und hierfür werden tertiäre Amine bevorzugt. Alkalibicarbonate, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, können ebenfalls verwendet werden. Beispiel geeigneter tertiärer Amine sind Trialkylamine mit beispielsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Trimethylamin, Tributylamin oder Dimethylbutyiamin, und ferner auch die heterocyclischen Amine, wie Pyridin, Chinolin, die Picoline oder die Lutidine, sowie die niederen Ν,Ν-Dialkylaniline, wie N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin.

Erfindungsgemäß geeignete inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind beispielsweise die üblichen aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, die halogenierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere Acylnitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, niedere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Diäthylsulfoxid, niedere Dialkylacylamide, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldiäthylätlier, niedere Nitrokohlenwas- ft.s serstoffe, wie Nitromethan oder Nitropropan, und Alkylacylate mit etwa 7 Kohlenstoffatomen, wie Äthylacetat oder Propylacetat, sowie Gemische organischer flüssiger Verdünnungsmittel, wie Dioxan/Aceton oder Dimethyisulfoxid/Benzol.

Das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise mit Wasser mischbar, so daß sich die Reaktionsmischung glatt mit dem Wasser vermischt, das nach beendeter Zugabe von Phosgen oder dem sonstigen Agens zugesetzt wird. Ein praktisch wasserfreies Medium wird bevorzugt Kleine Wassermengen im System sind jedoch zulässig, ohne daß ernsthafte Störungen auftreten. Der Wassergehalt im Reaktionssystem sollte jedoch unter etwa 5%, vorzugsweise unter etwa 2,5% gehalten werden.

Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigten Penicilline sind bekannt, und Einzelbeispiele hierfür werden beispielsweise in US-PS 24 79 295 bis 24 79 297; 25 62 407 bis 25 62 411 sowie 26 23 876 beschrieben.

Der Zusatz von Phosgen oder der anderen Reagenzien zur Reaktionsmischung führt zu einer exothermen Reaktion und Entwicklung von Kohlendioxid. Die Mischung wird im allgemeinen gekühlt und gerührt oder in anderer Weise bewegt, um die Reaktionswärme zu verteilen und abzuführen. Die Mischung, der das Phosgen oder acdere Agens zugesetzt wird, wird zu diesem Zweck je nach der Größe des Reaktionsansatzes und der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit auf die genannten Temperaturen von —20 bis etwa 40° C gekühlt. Diese Temperaturen werden eingehalten, bis das gesamte Phosgen oder sonstige Reagens zugesetzt ist und die exotherme Reaktion nachgelassen hat.

Nach beendeter Reaktion, was sich durch das Aufhören der CO2-Entwicklung zeigt, kann der gebildete Penicillin- oder Penicillinsulfoxidester von der Reaktionsmischung abgetrennt werden, indem man Wasser in solcher Menge zusetzt, daß sich das Esterprodukt abscheidet und jeglicher Überschuß am Phosgen oder anderem Reagens in der Mischung zersetzt wird. Der rohe Ester läßt sich durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch Abfiltrieren entfernen und nach bekannten Methoden reinigen.

Die Penicillin- oder Penicillinsulfoxidsäure oder deren Alkalimetallsalzc, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, werden vorzugsweise mit einem geringen Überschuß des gewählten Alkohols in dem organischen Lösungsmittel vermischt, damit eine vollständige Umsetzung der schwerer zugänglichen Penicillinverbindung gewährleistet ist. Vorzugsweise wird ferner ein Überschuß des Halogenwasserstoffakzeptors angewandt, um eine vollständige Umsetzung von Phosgen oder anderen Reagenzien und deren Nebenprodukten zu gewährleisten.

Beispiel 1
Penicillin-V-sulfoxyd

Eine Suspension von 350 g (I₁OMoI) Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) in 1 I Essigsäure wird auf 15 bis 20° C gekühlt und tropfenweise bei 15 bis 20° C in 90 Minuten unter Rühren der Mischung mit 200 ml einer 35%igen Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser (etwa 2 Mol H₂O₂) versetzt. Das Penicillin V löst sich langsam auf, wodurch eine klare blaßgelbe Lösung entsteht. Nach etwa 2 Stunden bei 15 bis 20°C beginnt das Penicillin-V-sulfoxyd aus der Lösung zu kristallisieren. Die Mischung wird bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden weitergerührt und dann auf etwa 0°C gekühlt und tropfenweise in 60 Minuten mit 1 I Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 51

Wasser gewaschen und 18 Stunden bei 60° C getrocknet. Auf diese Weise werden 312 g (85,5% Ausbeute) Penicillin-V-sulfoxyd als weißer Feststoff vom F. 167 aus 168°C (Zers.) erhalten. Das lnfrarotspei;trum (IR) und kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Kennzeichen einer authentischen Probe von Penicillin-V-sulfoxyd identisch.

Penicillin-V-sulfoxyd-2^,2-trichloräthylester ,₀

Eine Mischung von 366 g (1 Mol) Penicillin-V-sulfoxyd und 166 g (1,1 Mol) 2,2,2-Trichloräthanol in 11 Aceton wird unter Rühren auf 0 bis 5° C gekühlt und mit 240 g (3 Mol) Pyridin mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur 10° C nicht übersteigt. Dann werden tropfenweise in 30 Minuten 95 ml (etwa 140 g, 1,4 Mol) Phosgen aus einem ummantelten Tropfentrichter zugegeben, der mit einer Trockeneis-Aceton-Mischung auf etws -50°C gekühlt wird. Während der Phosgenzugabe erfolgt außerordentlich rasche Kohlendioxydentwicklung Das Rühren wird weitere 30 Minuten bei 5 bis 10⁰C fortgesetzt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Dann werden tropfenweise in 60 Minuten bei 0 bis 10° C 2 I Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann 2 Stunden bei 65° C im Vakuum getrocknet Es werden so 402 g (80% Ausbeute) des rohen Penicillin-V-sulfoxydesters p^-Trichloräthyl-e-iphenoxyacetamidoJ^-dimethyIpenam-3-carboxylat-l-oxyd] als blaßgelber körniger Feststoff vom F. 141 bis 143⁰C erhalten. Die Substanz wird in einer Mischung aus 300 ml Methylisobutylketon und 150 ml Äthyläther bei etwa 0⁰C aufgeschlämmt, abfiltriert und mit einer kalten Mischung aus Methylisobutylketon und Äthyläther im Volumenverhältnis 1,5 :1 gewaschen und getrocknet Es werden 358 g (71,5% Ausbeute) hochreiner 2,2,2-Trichloräthylpenicillin-V-sulfoxydester vom F. 146 bis 148°C erhalten. Der Ester ist aufgrund des Mischschmelzpunkts und des IR- und NMR-Spektrums mit einer authentischen Probe des Penicillin-V-sulfoxydesters identisch.

Beispiel 2
PeniciIlin-G-2Ä2-trichloräthylester

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Eine Suspension von 37,2 g (0,10 Mol) des Kaliumsalzes von Penicillin G in 150 ml Aceton wird auf etwa 0°C abgekühlt. Die gekühlte Suspension wird mit 16 g (0,11 Mol) 2,2,2-Trichloräthanol und dann mit 18 g (0,22 Mol) Pyridin versetzt. Unter Rühren der Mischung werden in 45 Minuten bei 0 bis 5° C 14 g (etwa 0,14 Mol) Phosgen zugegeben. Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren werden 300 ml kaltes Wasser in 20 Minuten zugesetzt. Das abgeschiedene öl wird mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht die den gebildeten Ester enthält, wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 ml 5 η-Salzsäure gewaschen. Nach der Trennung der Schichten wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 400 ml Äthyläther verrieben. Der entstandene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 32,7 g (70% Ausbeute) des 2,2,2-Trichloräthylpenicillin-G-esters (15

[2,2,2-Trichloräthyl-6-(phenylacetamido)-2,2,dimethylpenam-3-carboxylat] vom F. 159 bis 160°C erhalten werden. Das Infrarotspektrum (IR) und das kernmagnetische Resonanzspektpjm (NMR) des so erhaltenen Produkts sind mit den entsprechenden Spektren des gleichen, nach der Carbodiimidmethode hergestellten Esters identisch.

Beispiel 3 Penicillin-V-sulfoxyd-4-methoxyben7ylesier

DeM-Methoxybenzylpenicillin-V-sulfoxydester-[4-Methoxybenzyl-6-(phenoxyacetamido)-2^-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd] wird nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzylalkohol anstelle von 2,2,2-Trichloräth&nol hergestellt

Das öl, das sich nach Zusatz von Wasser abscheidet, wird mit 100 ml Chloroform extrahiert Die organische Schicht die das Esterprodukt enthält wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 1 η-Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der viskose gelbe ölige Rückstand wird mit 500 ml Äther behandelt. Der nach der Behandlung erhaltene gelbe körnige Feststoff wird abfiltriert mit Äther gewaschen und getrocknet wodurch 21,6 g (45% Ausbeute) 4-Methoxybenzylpenicillin-V-suIfoxydester vom F. 126 bis 129° C erhalten werden. Die dem Produkt zugeschriebene Struktur wird durch das IR- und NMR-Speklrum bestätigt

Beispiel 4 Penicillin-V-sulfoxyd-benzylester

Eine Suspension von 36,6 g (0,10 Mol) Penicillin-V-sulfoxyd in 100 ml Aceton wird in einem 500-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Trockeneis-Aceton-Kühler und Einlaßrohr für die Zufuhr von Phosgengas ausgerüstet ist unter Rühren auf 0°C gekühlt und dann mit 24 g (0,3 Moi) Pyridin und anschließend mit 10,8 g (0,10MoI) Benzylalkohol versetzt. Durch das Einlaßrohr werden aus einem Flüssigkeitsvorratsbehälter 12,0 g (0,12MoI) Phosgen eingeleitet. Das Einleiten erfordert etwa 30 Minuten. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten. Das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört Dann werden in 15 Minuten 150 ml eiskaltes Wasseer zugesetzt Der entstandene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit einer kalten Mischung aus Wasser und Aceton in einem Verhältnis von 1,5 :1 gewaschen, luftgetrocknet und dann 4 Stunden bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet, wodurch 40,6 g (89% Ausbeute) des Benzylesters von Penicillin-V-sulfoxyd vom F. 118 bis 120°C erhalten werden. IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit den entsprechenden Spektren einer Probe des gleichen, aus dem Benzylchlorformiat hergestellten Esters identisch.

Beispiel 5 2-Thienylmethylpenicillin-2,2,2-trichloräthylester

Eine Suspension von 21,6 g (0,10 Mol) roher 6-Aminopenicillansäure (6-APA) in 200 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat wurde mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 7,0 versetzt. Dann fügte man dazu eine Lösung aus 16,1g (0,10MoI) 2-Thienylacetylchlorid in 50 ml Äthylacetat gleichzeitig mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxyd, so daß der

pH-Wert bei 6,7 bis 7,2 und die Temperatur bei 22 bis 25°C gehalten wurden. Man rührte weitere 15 Minuten bei Zimmertemperatur, dann wurde die wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt. Frisches Äthylacetat wurde zu der wäßrigen Schicht zugefügt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1,0 erniedrigt. Die Schichten wurden wieder getrennt, und die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. ι ο

Die Äthylacetatlösung (300 ml) aus 2-Thienylmethylpenicillin wurde auf — 10⁰C gekühlt. 16,0 g Pyridin und 16,0 g 2,2,2-Trichloräthanol wurden zugegeben, und dann fügte man im Verlauf von 15 Minuten bei - 10⁰C bis 0⁰C 10,0 g Phosgen hinzu. Man rührte weitere 60 Minuten bei —10 bis 0⁰C, und dann gab man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Die Äthylacetatlösung wurde mit 3 Teilen (100 ml) Wasser, 2 Teilen (100 ml) 5%iger wäßriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung und schließlich mit 50 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem man über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 22,7 g eines hellgelben Sirups zurückblieben, der, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, der Trichloräthylester von 2-Thienylmethylpenicillin war.

Der Sirup wurde in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst und im Kühlschrank aufbewahrt Der Ester, der kristallisierte, wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet Der kristalline Ester wog 8,83 g und schmolz bei 129,5 bis 131°C und wurde durch IR, NMR, UV und Vergleich mit einer authentischen Probe, die man gemäß dem Carbodiimid-Versterungsverfahren hergestellt hatte, charakterisiert

Das Filtrat enthielt noch wesentlich mehr an Ester, es -¹? wurde jedoch nicht weiter aufgearbeitet.

Beispiel 6

Um zu zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch in technischem Maßstab durchgeführt werden kann, wurden mehrere Versuche durchgeführt. Die Veresterungsstufe erfolgte dabei folgendermaßen:

Penicillin-V-sulfoxyd, Pyridin und Trichloräthanol werden zu Aceton bei ungefähr -10 bis +5⁰C zugegeben. Die Mischung wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann fügt man flüssiges Phosgen mit solcher Geschwindigkeit zu dem Reaktionsgemisch, daß die Temperatur +5⁰C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Phosgenzugabe wird der 2,2,2-Trichloräthylpenicillin-V-sulfoxydester durch Zugabe von Wasser bei +5"C oder tiefer ausgefällt. Der Ester wird filtriert, in einer Äceton-Wass*;r-Mischung aufgeschlämmt, erneut filtriert und bei 6O⁰C getrocknet.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens erhielt man die folgenden Ausbeuten an 2,2,2-Trichloräthylpenicillin-V-sulfoxydester bei Versuchen in technischem Maßstab.

Ansatz Nr.	Gew. des Esters	Ausbeute
	(kg)	(Gew.-%)
1	935,5	98,5
2	898,2	94,4
3	908,7	95,2
4	934,6	98,2
5	908,7	95,2

Bei dieser Veresterungsstufe erhält man Ausbeuten, die typisch sind für das erfindungsgemäße Veresterungsverfahren. Sie liegen immer über 90Gew.-%, bezogen auf das Penicillin-V-sulfoxyd, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Penicillin- oder Penicillinsulfoxidestern, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Penicillin- oder Penicillinsulfoxidsäure der allgemeinen Formeln