DE1795413A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern und Penicillinsulfoxydestern - Google Patents

Description

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Eli Lilly*and Company, Inldanapolie, Inidiann,Vc St« A

Verfahren zur Herstellung von Penioillinestern und Penicillineulf oxydestern

Die Erfindung bezieht eich auf ein verbessertes Verfahren , aur Herstellung von Penicillinestern und Penicillinsulfoxydes tern.

Beter von Penicillin und Penicillinsulfoxyden haben als Ausgangsstoffe für die thermische Umlagerung von Penicilllnsulfoxydestern in entsprechend· Desaeetoxycephalosporinester große technische Bedeutung erlangt. Diese Desaeetoxycephaloeporlnester können einer Esterspaltung unterworfen oder in neue und bekannte Desacetoxycephalosporinantlbiotica, z.B. Cephalexin ,übergeführt werden,

Zur Herstellung von Penicillinestern und Penicillinsulfoxyd« estern vmrden bereits verschiedene bekannte Veresterungemethoden vorgeschlagen; (1) Hit starker Säure katalysierte Veresterung der Penicillinaäure oder Penioillinsulfoxydsäur

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0AD ORIGINAL

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re ait dem gewählten Alkohol führt su schlechten Ergeb .-niesen« Das Penicillineyatem widersteht la allgemeinen einer solchen Behandlung alt starker Säure nicht, und deshalb 1st bei dieser Methode die Ausbeute an dem gewünschten Ester fast stets geringer als erwünscht» (2) Sie Veresterung von Penicillinen und Penicillineulfoxyden nach der-Carbodiimidethode hat den Nachteil, daß das Produkt eine schwer trennbare Mischung aus dem gewünschten Ponecilllnester oder Penicillinsulfoxydester und einem Acylharnetoff als Nebenprodukt ist, das einen Teil des als Ausgangsstoff reiwendeten Penicillins abfängt und damit die Ausbeute am Penicillin- oder Peniclllnsulfozydester Terringertο (3) Die Umsetzung eines Penicillins oder Ponicilllnsulfoxyds mit dem Chlor- oder Bromamelseiisäureester des gewählten Alkohols in Gegenwart einer Bee· ist eine wirksame Veresterungsmethode; bei dieser Methode ist jedoch sunäohst die Herstellung und Reinigung ds· eingesetzten Halogenformiats und damit ein großer Aufwand erforderlicho

Auf dem Gebiet der Penicillinehemle besteht daher sin Bedarf an einem einfachen wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung der als Grundstoffe wichtigen Penicillinester und Penicillinsulfoxydeeter.

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Die Erfindung bezweckt daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Fenicillinester und Penicillinsulf oxydeeter, das die Nfiohteile bekannter Verfahren
überwindet und dadurch den genannten Bedarf deckt,

Gegenstand der Erfindung 1st ein Verfahren zur Herstellung Ton Penicillinestern oder Penicillineulfoxydestern, das dadurch gekennseichnet ist, daß Ban Phosgen mit einer
Mieahung der Penicillinsäure oder der Penicillinsulfoxyd-E>äure oder eines Alkaliealaes davon des für die Eeterbildung gewählten Alkohols und eines Wasserstoffakzeptor in einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von nicht sehr als 40⁰O zur Brfteugung des entsprechenden Penicillin- oder Penicillinsulfoxydeaters vermischt.

Erfindungsgemäß wird Phosgen alt einer flüssigen Mischung der gewählten Penicillin- oder Penicillinsulfoxydsäure_s des gewählten Alkohols und eines tert.-Amine oder eines äquivalenten Halogenwasserstoffakzeptors in einem inerten organischen Verdünnungsmittel bei ausreichend niedrigen Temperaturen vermischt_p daß die stattfindende exotherme Reaktion gesteuert werden kann, wodurch jede merkliche Zersetzung des entstehdenden Penicillinesters oder der Rbaktionstailnehmer verhindert wird,

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.4- 1795*13

Eb wurde gtfunden, daß sich der gewünschte Penicillin- oder Penieillineulfoxydeeter In guter Auebeute und in leieht isolierbarer Form billet, wenn man Phosgen (Carbonyl-Chlorid) «it einer Lösung der betreffenden Penlclllins&ur* und des betreffenden Alkohole als Reaktion*teilnehmer, die mit einem geeigneten Halogenwasserstoffakeeptor vermischt sind, in einen inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von nicht mehr als etwa 40⁰C vermischt«

Man kann das Phosgen einer Mischung zusetzen, die die Penicillineäure oder Penicillineulfoxydeäure und ein organisehee Lösungsmittel, beiepielswelse Aceton enthält, oder man kann das Phosgen und die Penicilllnsäure oder Penicillin-* eulfoxydeäure gleichseitig in einer geeigneten Vorrichtung für die Herstellung la technischen MaSetab die entweder für absatsweisen oder kontinuierlichen Betrieb ausgelegt

eeln kann, alechen« Die Penicilllnsäure oder Penicillineulf oxydeäure, der Alkohol,und der Hrlogenwasserstoffakseptor sollen dem Phosgen nicht in unverdünnter Form sugeeetst werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entfällt die getrennte Herstellung von Halogenforaiaten. Bei dem erfindungsgeaäßen Verfahren wird entweder KoMeneäureanhydrid oder ein feniclllinsäureohlorld« die beide sur Penicilline β tereraeugiing geeignet sind, In situ gebildet«.

Phosgen wird durch den in der Mischung im

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ÜberaohutJ enthaltenen Halogenldakseptor glatt neutralisiert oder durch das Vasser »ersetzt, das nach beendeter Phosphensugabe zugesetzt wird*

Anstelle von Phosgen können Carbonylbromid, Thiophosgen _f Carbonylfluorid oder andere äquivalente Reagentlen eingesetzt werden: Phosgen wird jedoch bevorzugt*

Die Veresterung wird in Gegenwart eines Abfangmittels für Halogenwasserstoff oder einer säurebindenden Substanz» vorzugsweise eines tert»-Amins, das in dem organischen flüssigen Verdünnungsmittel löslich ist, durchgeführt* Alkalibicarbonate» beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliuabiearbonat können ebenfalls verwendet werden« Tert,-Amine, die als Abfangmittel für Halogenwasserstoff geeignet sind, sind beipielsweise Trialkyl»mine₉ s*B« die C^C^-Xrialkylamlne, wie Triaethylamin, TributyIaDiIn₉ Birnethylbutylaiiln und die heterocyolischen Amine, wie Pyrldinm Chinolin,die Picoline und Lutidine und dit niederen Ν,Ν-Dialkylaniline, wie Ν,Η-DiBethylanilin und N,N-Diäthylaniliru

Inerte organische flüssige Verdünnungsmittel, die für die erfittdangsgemäßen Zwecke verwendet werden können» sind beispielsweise die üblichen aromatischen Lösungsmittel, wi«

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.8AD0RIGINAL

Benzol, Toluol und die Xylole, die halogenieren niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Methylenohlorid , Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, niedere Alkanone, wie Aceton und Methyläthylketon, niedere Acylnitrile, wie Acetonitril und Propionnitril, niedere Dialkyleulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd und Biäthylsulfoxyd, niedere Dialkylacylamide wie Dimethylformamid und Diäthylforaamld,Ather wie Dioxan, Tetrahydrofuran und der Diäthyläther von Diäthylenglycol, niedere Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan und Kitropropan und Alkylacylate nit etwa 7 Kohlenstoff atomen, wie Äthylacetat und Propylacetat, sowie Gemische organischer flüssiger Verdünnungsmittel, wie Dioxan/ Aceton und Dimethylsulfoxyd/Bentol_n

Das VerdUnnungeBittel ist Yorsugsweise alt Wasser mischbar, so daß sich die Beaktionseiechung glatt mit dem Wasser vermischt, das nach beendeter Phoegensugabe sugesetst wird« Ein praktisch wasserfreies flüssiges Medium wird bevorzugt, jedoch kann eine kleine Wasseraenge in den System augelassen werden, ohne da8 ernsthafte Störungen auftreten»Es ist jedoch sweokmäfiig den Wassergehalt in dem "eaktlonseystem unter etwa 5 £, vorsugsweise unter etwa 2,5 + tu halten.

Als Ausgangsstoffe werden vorsugeweiee Penieillineäuren und Peniclllinsulfoxydsäuren der folgenden allgemeinen Por-

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ClA

ä BAD ORIGINAL

mein verwendet:

R-C-HH-CH-CH

C N

'CH,

C - COOH

(D

Penicillineäure

11

R-C-HH-CH-CH*

C — H

C - COOH

(U)

Penicillineulfoxydsäure

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BAD ORiOiNAL

Barin bedeutet R »in Wasserstoffatom oder den Rest einer Acylgruppeo Die Alkalisalze dieser Penicilline, s.B. die Natrium- und Kaliumsalze können ebenfalls verwendet werden₀ W_egen ihrer leichten Zugänglichkeit werden Phenoxymethylpenioillin (Penicillin V) und sein Sulfoxyd und Benzylpenicillin (Penicillin G) und Bein Sulfoxyd bevorzugt«, Eb ist jedoch zu beachten, daß buchstäblich tausende von Penicillinen bekannt sind, aus denen nach dem erfindungegemäßen Verfahren Penicillinester und Peniclllineulfoxydeeter hergestellt werden könnenο Bei Bedarf kann dieses Verfahren auch auf die Penicillingrundverbindung (6-APA)_s angewandt werden_f wenn die 6-Aeinogruppe nach bekannten Methoden in geeigneter Weise geschützt wird»

Zahlreiche Penicilline, die nach bekannten Fermentationeverfahren erhältlich sind, können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verestert, oder zuerst in die Sulfoxyde übergeführt und dann erfindungsgemäß verestert werden, ζοB= Penicilline wie de in den USA-Patentschriften 2 479 295 bis 2 479 297; 2 562 407 bie 2 562 411 und 2 623 876 beschrieben sind. Solche Penicilline fallen unter ffie Formeln I und II, wobei H in jeder Formel Phenylreste, Benzylreete, Phenoxymethylreete oder Phenylmeroaptomethylreste, die durch Chloratome, Methylgruppen, Mothoxygruppen, Trifluoraethyl-

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«AD ORIOINAt

gruppen oder Nitrogruppen substiuiert sein können, sowie Heptylreste und Thiophen-2«nethylreste bedeuten» Penicilline mit diesen beispielhaften Gruppen R sind Beispiele für Penicilline, die am wirtschaftlichsten oder am besten durch Fermentationsverfahren hergestellt werden können«

Penicillinester und Penicillineulfoxydester, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Produkt erhalten werden können, sind, beispielsweise:

2,2,2-Trichloräthyl-6-( phenoxyacetamide. )-2 _β 2-dittethylpenam-J-oajrboxylat aue 2,2,2-Trichloräthanol und Penicillin Y,

4-Methoxybensyl-6-(phenylaceta»ido)-2,2~dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd aus 4-MethoxybenBylalkohol und Benzylpenicillinsulfoxydsäur·,

Beniyloxymethyl-6-(phenylmercaptoacetamido)-2,2-di-

aethylpenaa-3-carboxylat aus Beneyloxymethanol und Phenyl-

mercaptomethylpenicillin,

4-Methoxyphenyl-6-(octanoylamido)-2,2-dimethylpe nam-3-carboxylat-1-oxyd aus 4-Methoxyphenol und Heptylpenicillinsulfoxyd,

2,2,2-Tr ichloafä*hyl~6- (thiophen-2-ace tamido) -2,2-dimethylpenam-3~carboxylat aus 2,2,^-Trichloräthanol und Thiophen-2-me thylpenicillin,

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Bie(4-methoxyphenyl}methyl-6-(3'-chlorphenylacetamido>-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-i-oxyd aua Bia(4-methoxyphenyl)methanol und 3-Chlorbenzylpenioillineulfoxyd,

3-Methoxybenzyl~6-(2·,4*,6'-trimethylphenoxyaeetamido)-2,2-dimethylpenam-3-oarboxylat aus 3-Wethoxybenzylalkohol und 2,4,6-Trimethylphenoxymethylpenicillini

Bensyl-6-(3^f»5^f-dichlorphenylBereaptomethyl-«*, 2-di-methylp«nam-3-carboxylat-1-"OXyd aus Benzylalkohol und 3»5-DiohlorphenylmercaptomethylpenicilliÜBulfoaydι

2-Me'thoxybenzyl-6-(4' -trif luorme thylpheny lace tamido)-2,2-dimethylpenam-3-oarboxylat aus 2-Methoxybenzylalkohol und 4-Trifluormethy!benzylpenicillin;

4-M#thoxybenzyl-6-(3^f»♦'-dimethylphenyleeroaptoacetamido)-2,2^l-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd aua 4-Methoxybenzylalkohol und 3_f4-Dimethylphenylmercaptomethylpenicillinsulfoxyd;

Ben»hydryl-6-(3'-trifluormethylphenoxyaoetamido)-2_i2-Dimethylpenam-?-3-oarboxylat aus Benzhydrylalkohol und 3-Trifluormethylphenoxymethylpenicillin;

4-Methoxybensyl-6-(4'-nitrophtnylaoetaaido)-2,2-dlcmethylpenam-3-oarboxylat-1-oxyd aua 4~Methoxybenzylalkohol und 4-Hitrobesylpenicillinaulfoxyd;

Bie(3t5-dimethoxyphenyl)methyl-6-(3*-4·-dimethylpheny !acetamido)~2,2-dimethy3penem —3-oarboxylat-1-oxyd aua Bie(3»5-dimethoxyphenyl)methylalkobol und 3,4-Dime thy lbenzylpeni'^illinsulf oxyd-

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ORiQiNAL

Ben«hydryl-6(4' -methylphenylacetamido)-2,2-dinsethylpenam-3-carboxylat hub Benzhydrylalkohol und 4-Methy1-benzylpenioillin-

3,5'-BiBethoxybenzyl-6-(4^l-nitrophenoxyacetamido)-2, <d-dimethylpenam-3= carboxylat-1-oxyd aus 3_S5-Bimethoxy-"benzylalkohol und 4-liitrophenoxyinethylpenicillinc

tert«. -Butyl-6- (phenoxyace tamldo) -2,2-dime thylpenaa-3-carboxylat aus tert.-Butylallcoh >1 und Penicillin V;

Phthalimidomethyl-6-(phenylacetamldo)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-i-oxyd aus Phthalimidomethylalkohol und Penicillin G - aulfoxyd;

Suoclciaidonethyl-6-(3*-chlorphenoxyacetamido),2,2-diiftethyIpenaa-3-oarboxylat aus Succinioidomethanol und 3-Chlorphenoxymethylpenicillini

Benzyl"6~(4^f-eethylphenylaoetamido)~2,2-dimethy1-penam-3-carboxyla.t-loxyd aus BenaylalXohol und 4-Methylbeneylpenicilllneulfoxyd-KaliunsalSo

Der zur Herstellung des Penicillin- oder Penicillinsulfoxydeetere gewählte Alkohol kann jeder Alkohol aein* mit demnach der Umwandlung dea Sulfoxydeetere in ein Beoacetoxycephalosporinantibioticum oder einen oral antibiotiech wirksamen Deaacetoxyeephaloeporanateeter

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eine leicht spaltbare Penicillinestergruppe erhalten wird. Bevorzugte leicht spaltbare Ester sind beispielsweise solche, die mit 2,2,2-Trichloräthanol, Benzyl· alkohol. Benzyloxymethanol, den methoxysubstituierten Benzylalkoholen, wie 4-Methoxybenzylalkohol, 3-Methoxybenzylalkohol und 3,5-Dimethoxybenzylalkohol, Benzbydroly bis(4-Methoxyphenyl)methanol und den HydroxamalkoholjZoBoH-Hedroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid, sowie Phthalimidomethylalkohol und Succinimide» thyI-alkohol erhalten werden« Einige Cephalospoi\inantibiotika werden in Form des Acetoxymethylesters oral absorbiert, ZoBo Acetoxymethyl-7-(2^l-thienylacetamido)cephalosporinat» Wenn ein solches Antibioticum aus Penicillin- oder Ponicilllnsulfoxydestern hergestellt wird, ist es zweckmäßig ,als Alkohol Acetoxymethanol zu verwenden.Niedere Alkenole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen können ebenfalls verwendet werden, bilden jedoch im allgemeinen Beter, die schwer zu spalten sind. .

Der Zusatz von Phosgen oder äquivalenten Stoffen zu der Reaktionsmischung führt zu einer exothermen Reaktion und der Entwicklung von Kohlendioxyd, Die Mischung wird im allgemeinen gekühlt und gerührt oder in anderer Welse bewegt, um die Reaktionswärme zu verteilen und abzuführen» Vorzugsweise wird die Mischung, der das Phosgen zugesetzt wird j 3 'nach der Größe des Reaktionsansatzfcs und der ge-

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¹¹ ÖAÖ ORIGINAL

wünschten Reaktionsgeschwindigkeit auf -20 bis etwa 40°C gekühlte Die niederen Temperaturen werden eingehalten, bis das gesamte Phosgen augesetzt 1st und die exotherme Reaktion nachgelassen hat«

Wenn die Reaktion beendet ist, wae durch das Aufhären der C(^-Entwicklung angezeigt wird, kann der gebildete Penicillin- oder Penicillineulfoxydester von der fteaktionenischung abgetrennt werden, indem, man Wasser in solcher Meng·- zusetzt, daß sich das Esterprodukt abscheidet und jeglicher Phosgenüberschuß in der Mischung zersetzt wird. Der rohe Ester kann durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch Abfiltrieren entfernt und nach bekannten Methoden.gereinigt werden.

Sie Penicillin- oder Penicillinsulfoxydsäure oder deren Salze werden vorzugsweise mit einem geringen Überschuß des gewählten Alkohols in dem organischen Lösungsmittel vermischt, damit eine vollständige Umsetzung der schwerer zugänglichen Penicillinverbindung gewährleistet ist» Vorzugsweise wird ferner ein Überschuß des Halogenwasserstoffakzeptor angewandt, um eine vollständige Umsetzung des Phosgens und sinsr Nebenprodukte zu gewährleisten«

Durch die folgenden Aueführungebeispiele, die die Her- £ eines Penicillinsulf )xyds vor der Veresterung

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und seine Veresterung beschreiben und bevorzugte Aueführungeformen darstellen, wird die Erfindung näher erläutert. Es ist jedoch zu beachten, daß die Veresterung auch vor der Oxydation sum SuIfoxyd durchgeführt werden kann.

Beispiel 1 Penicillin-Y-aulfoxyd

Eine Suspension von 350 g (1,0 Hol) Penicillin V (Phenoxy* methylpenicillin) in 1 1 Essigsäure wird auf 15 bis 20⁰C gekühlt und tropfenweise bei 15 bis 20⁰C in 90 Hinuten unter Rühren der Mischung mit 200 ml einer 35 £-igen Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser (etwa 2 Hol H₂O₂) versetzt. Bas Penicillin V löst sich langsam auf, wodurch eine klare balBgelbe Lösung entsteht» Neoh etwa 2 Stunden bei 15 bis 20°0 beginnt das Penioillin-V-eulfoxyd aus der Lösung SEU kristallisieren. Die Mischung wird bis au einer Gesamtreaktionsseit von 4 Stunden weitergerührt und dann auf etwa 0⁰C gekühlt und tropfenweise in 60 Hinuten alt 1 1 Wasser versetzt· Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 1 Wasser gewaschen und 18 Stunden bei 60⁰C getrocknet« Auf diese Weise werden >12 g (85»5 1> Ausbeute) Penicil-Lin-Y-sulfoxyd ale weißer Feststoff tob P* 167 -

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168⁰C (Zero«) erhalten. Dae Infrarotspektrum (IR) und kernmagnetisehe Resonanzspektrum (NHR) und der Schmelzpunkt eind mit den entsprechenden Kennseichen einer authentischen Probe von Penicillin-V-eulfoxyd identische

Penicillin-V-sulfoxyd^^^-triehloräthylester

Eine Mischung von 366 g (1 Mol) Penicillin-V-eulfoxyd und 166 g (1,1 Mol) 2,2,2-TrichlorUthanol in 1 1 Aceton wird unter Rühr.en auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 240 g (3 Mol) Pyridin mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt. Dann werden tropfenweise in 30 Minuten 95 ml (etwa 140 g, 1,4 Mol) Phosgen aus einem ummantelten Tropftrichter zugegeben, der mit einer Trookeneis-Aceton-Mischung auf etwa -50⁰C gekühlt wird. Während der Phosgenaugabe erfolgt außerordentlich rasche Kohlendioxydentwicklung. Das Rühren wird weitere 30 Minuten bei 5 - 10⁰C fortgesetzt, üb vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Dann werden tropfenweise in 60 Minuten bei 0 - 10⁰C 2 1 Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann 2 Stunden bei 65⁰C im Vakuum getrocknet» Eb werden so 402 g (80 $ Ausbeute) des rohen Penieillin-Y-sulfoxydesters ~2,2,2-Trichlor-

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äthyl-6-(phenoxyacetamide»)-2,2-Dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxydj als blaßgelber körniger Feststoff vom P, 141-145⁰C erhalten. Die Substanz wird in einer Mischung aus 300 ml Methylisobutylketon und 150 ml Äthyläther bei etwa 0⁰C aufgeechlämmtg abfiltriert,und Bit einer kalten Mischung aus Methylisobutylketon und Athyläthtr im VolumenrerhältnIb 1,5 ϊ 1 gewaschen und getrocknetο Cs werden 358 g (71,5 % Ausbeute) hochreiner 2,2,2-Trichloräthylpenioillin-V-8ulfoxydeeter rom

P. 146 - 148⁰C erhalten. Der Beter ist aufgrund des Mischsehmelspunkte und des IR- und HMR-Spektrums alt einer authentischen Probe des Penicillin-V-sulfoxydestera identische

Beispiel 2 Penicillin Q-2.2.2-triohloräthyleeter

Bine Suspension τοη 37,² g (0,10 Mol) des Kaliumsalsee von Penicillin G in 150 ml Aceton wird auf etwa 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Suspension wird mit 16 g (0,11 Mol) 2,2,^-Trichloräthanol und dann mit 18 g (0,22 Mol) PyrIdin versetsto Unter Rühren der Mischung werden in 45 Minuten bei 0 - 5⁰C H g (etwa 0,14 Mol) Phosgen zugegebene Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren werden 300-ml kaltes Wasser in 20 Minuten zugeeetet. Bas abge-

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schiedene öl wird mit 500 ml Ä thy lace-»net extrahierte Sie organische Schicht, die den gebildeten Ester enthält, wird mit 5 #-iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 ml 5 η Salzsäure gewaschen. Nach der Trennung der Schichten wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 400 ml Äthyläther verriebenα Der entstandene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 3^,7 g (70 # Ausbeute) des 2,2,2-ffrichloräthylpenicillin G-estere /^^^-Trichloräthyl-e-phenyl-acetamido-2,2-dimethylpenam~3-carboxylat"] vom F= 159 - 16O⁰C erhalten werden. Das Infrarotspektrum (IR) und das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) des so erhaltenen Produkts sind mit den entsprechenden Spektren des gleichen» nach der.Garbodiimidmethode hergestellten Esters identisch.

Beispiel ?
Penicillin--V--Bulfoxyd-4-methoxybengyleater

Der 4~Methoxybenzylpenicillin-V-sulfoxydeeter/4-Methoxybenzyl-6~phenoxyacetamido)-2,2->dimethylpenam~3-oarboxylat-~ 1-oxyd] wird nach der gleichen Arbeiteweise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzylalkohol anstelle von 2,2,2-Trichloräthanol hergestellt»

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Dae Ul₉ das sich nach Zusatz -von Waeeer abscheidet, wird mit 100 ml Chloroform extrahiert, Dje organische Schicht,, die das Eatarprodukt enthält, wird mit 5 #-iger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 1 η Salsaäure und 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der viskose gelbe ölige Rück-■ stand wird mit 500 ml Äther behandelt» Der nach der Behandlung erhaltene gelbe körnige ?eetstoff wird abfiltriert, nit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 21,6 g (45 # Ausbeute) 4-Methoxybensylpenicillin-Y-eulfoxydeBter vom Po 126 - 129⁰C erhalten werden. Die dem Produkt sugeschriebene Struktur wird durch des IR« und HMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 4 Penicillin-Y^-aulfoxyd-benzyleater

Eine Suspension ron 36,6 g (0,10 Mol) Penicillin-V-sulfoxyd in 100 ml Aceton wird in einem 500 ml Breihalsrundkolben_s der mit einem Rührer, Thermometer, Trockeneis-Aceton-Kühler und Einlaörohr für die Zufuhr von Phosgengas ausgerüstet 1st, unter Führen auf O⁰C gekühlt und dann mit 24 g (0,3 Mol) Pyridin und anschließend mit 10,8 g ("0,10 Mol) Benzylalkohol versetzt. Duroh das Einlaß-

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rohr werden auo einem Plüssigkeitevorratsbehälter 12,0 g (0,12 Mol) Phosgen eingeleitet« Das Einleiten erfordert etwa 30 Minuten» Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0 - 5⁰C gehalten. Das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt; bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört ο Dann werden in 15 Minuten 150 ml eiskaltes Wasser zugesetzt„ Der entstandene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit einer kalten Mischung aus Wasser und Aceton in einem Verhältnis von 1,5 If5 : 1 gewaschen, luftgetrocknet und. dann 4 Stunden bei 60⁰C im Vakuum getrocknet, wodurch 40,6 g (89 $> Ausbeute) des Beneylesters τοη Penicillin-V-sulfoxyd vom ?- 118 ~ 120⁰C erhalten werden. IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit den entsprechenden Spektren einer Probe des gleichen, aus dem Benzy!chlorformiat hergestellte Esters identisch.

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Claims (1)

1. - 20 Patentansp r ü ehe

   ο Verfahren eur Herstellung von Penioillinester oder Penicillineulfoxydestern, dadurch gekennzeichnet« daß man Phosgen mit einer Mischung aus der Penioillineäure oder Penicillinsulfoxyd säure oder einem Alkalisalas davon _t dem für die Veresterung gewählten Alkohol und einem Halcgenwasseretoffakseptor in einem inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von nicht mehr.als 40°0 unter Bildung des Penicillin- oder Penicillinsulfoxydesters vermiecht.

   2„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Penicillinverbindung der Formel (I) oder (II)

   0
   E-C-HH-OH-CH C^ ⁵

   I i I""»,

   yO H C - COOH

   Penicillinsäure

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   O O

   /^s\ ^^0H3 (H)

   R - C - NH - CH - CH ^X °

   C - COOH

   Penicillineulfoxydsäure

   verwendet, worin R Phenylreete» Benzylreste, Phenoxymethylreete. oder Phenylmercaptomethylreste, die durch Chloratome, Methoxygruppen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituiert sein können, oder Heptyl- oder Thiophen-2-methylreste bedeuten.

   Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol 2,^,2-Trichlor-äthanol, Benzylalkohol, tert.-Butanol, Benjsyloxyraethanol, Methoxyphenol,Methoxy~ benzylalkohol, 3,5-Dimethoxybenzylalkohol, Benahydrylalkohol oder bie(4-Methoxyphenyl)methanol verwendet.

   Verfahren nach Anspruch 1» 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Holgenwasserstoffakzeptor ein tert.-Amin und ale inertes organisches flüssiges Verdünnungsmittel ein mit Wasser mischbares organisches Verdünnungsmittel verwendet-

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   BAOORtGiNAL

   5« Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Temperatur von etwa ~2C$C bis etwa 4O⁰C anwendet,

   6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51 dadurch gekennzeichnet ,daß man Phosgen mit einer flüssigen Mischung aus (a) Phenoxymethylpenieillinsulfoxyd, (b) 2,2,2-Trichloräthanol und (c) einem tert*~Amin in einem inerten organischen Verdünnungsmittel unter Bildung von 2*2₉2»Τγ1-chlcräthylphenoxymethylpenicilllnsulfoxydester vermischt α

   Verfahren naoh einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosgen mit einer Mischung aus (a) Phenoxynethylpenicillinsulfoxyd, (b) 4-Methoxybenaylalkohol und (c) einem tert«-Amin in einem inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel unter Bildung des 4~Methoxy~ benssylphenoxymethylpenlcillinsulfoxydeeters vermischt _o

   8ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man Phosgen mit einer Mischung aus (a) Bhenoxyaievhylpenicillinsulfoxyd, (b) Benzylalkohol und (c) einem tert -Aroin in einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel unter Bildung des BenzylphenoxymethylpenicillinsulfDxydesters vermischt«

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   8λ£)

   9- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bi3 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosgen mit einer flüssigen Miechung aus (a) Benzylpenicillin, (b) 2,2,2-Trichlorätha nol und (c) einem tert,-Amin in einem inerten organischen

   Verdünnungsmittel unter Bildung von 2,2,2-Trichloräthylbenzylpenicillin vermischtο

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