DE1770360C3 - Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetoxycephalosporine - Google Patents

Description

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Es sind buchstäblich tausende von Penicillinverbindungen bekannt, von denen fast alle nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Desacetoxycephalosporinverbindungen übergeführt werden können. Die einzige Beschränkung hinsichtlich der Penicillinverbindungen, ^e in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, besteht darin, daß sie unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens nicht andere unerwünschte Umlagerungen eingehen dürfen. Die Des-

(152 mMol) Pyridin in einer Mischung aus 200 ml trockenem Benzol und 400 ml wasserfreiem Äthyläther versetzt, wobei gelegentlich gekühlt wurde, um die Temperatur etwas unter 20° C zu halten. Die Zugäbe erforderte 2 Stunden. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gekühlt in 11 Eiswasser gegossen und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Schicht wurde ab-

„ uj j- ^ getrennt, über MgSO₁ getrocknet und im Vakuum

acetoxycephalosponnverbindungen, die nach dem er- io eingedampft. Durch Destillation des Rückstands über findungsgemäßen Verfahren aus den entsprechenden CaCO_a wurde das 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in PenicilHnsulfoxidestern erzeugt werden, sind nach
Entfernung der Estergruppe als bakteriostatische und
baktericide Antibiotica für die Therapie von Krankheiten geeignet, die durch verschiedene Gram-positive 15
und Gram-negative Mikroorganismen verursacht werden. 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, die erfindungsgemäß aus einem entsprechenden 6-Aminopenicillanatsulfoxidester erhalten wird, eignet sich zur Herstellung von antibiotischen Desacetoxycephalosporin- *>
jubstanzen.

einer Ausbeute von 15 g (67%) erhalten. Sdp. 43° C/ 10,5 mm; [n] = 1,4698; A max. 5,62 μ; die NMR-Analyse war befriedigend.

Analyse für C₃H₂Cl₄O₂:
Berechnet ... Cl 66,94,
gefunden ... Cl 66,74.

Beispiel

7-(a-Aminophenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure (V)

N-(2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl)-D-phenylglycin (I)

Eine Lösung von 22,7 g (15OmMoI) D-Phenylglycin in 300 ml Wasser, 160 ml 1 n-NaOH und 150 ml Äther wurde in einem Eis/Alkoholbad gekühlt. Unter Rühren wurden gleichzeitig tropfenweise 42,5 g (200 mMol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in 200 ml trockenem Dioxan und 200 ml 1 n-NaOH zugesetzt. Die Zugabe erforderte etwa 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei etwa 0°C ge-

3,2 g (4,5 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-D-phenylglycylamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylatsulfoxidester wurden in 120 ml

Ν,Ν-Dimethylmethansulfonamid gelöst, das 2,3 g 30 halten, mit viel kaltem Äther gewaschen und dann in (22,5 mMol) Acetanhydrid enthielt, und in einem öl- Gegenwart von kaltem Äthylacetat auf pH 2,5 angebad 1 Stunde auf 135° C erwärmt, um die Umlagerung säuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit herbeizuführen. Lösungsmittel und überschüssige saure kaltem Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und Substanz wurden im Hochvakuum entfernt. Das ver- im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand bleibende öl wird in 50 ml 95%iger Essigsäure aufge- 35 wog 45 g und wurde durch Auflösen in 150 ml Benzol, nommen und in Eis gekühlt. Man gibt 10 g (153 mMol) Filtrieren und Verdünnen mit 40 ml Petroläther um-Zinkstaub zu und rührt die Mischung ? Stunden in der kristallisiert. Die Ausbeute an reinem N-(2,2,2-Tri-Kälte, um die Schutzgruppe von dem Glycylamino- chloräthyloxycarbonylj-phenylglycin betrug 30,2 g Stickstoff zu entfernen. Die Reaktionsmischung wird (62%) F. 142 bis 144⁰C. Die elektrometrische Titrafijtriert. Das Zink wird mit 2 Volumteilen Essigsäure 40 tion in 66%igem wäßrigem Dimethylformamid ergab gewaschen. Die Waschlösung und das Filtrat werden einen pK'a = 5,55 und ein Molekulargewicht = 332 vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der
rohe Desacetoxycephalosporinrückstand wird in 100ml
Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit Trifluoressigsäure auf pH 1 angesäuert. Das Desacetoxy- 45
cephaloglycintrifluoressigsäuresalz wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Nach Verreiben des Rückstands mit wasserfreiem Äthyläther erhält man das Trifluoressigsäure- 50
salz von Desacetoxycephaloglycin als rosafarbenes
amorphes Pulver. Eine Bioautographie dieses Produkts
(gegen Bacillus subtilis auf einer Agarplatte) aus einem
mit Butanol, Essigsäure und Wasser (3:1:1) entwickelten Papierchromatogramm zeigt einen einzigen 55 D-phenylglycin und 8,7 g (86,0 mMol) Triäthylamin in biologisch aktiven Fleck, der im Rf-Wert genau mit 420 ml Aceton tropfenweise während einer Zeit von dem eines nach einem anderen Verfahren hergestellten 30 Minuten zugesetzt, um das N-(2,2,2-Trichloräthoxy-Desacetoxycephaloglycins[7 -(D- Phenylglycylamido)- carbonyl) - D - phenylglycyl - 2,2,2 - trichloräthylcarbo-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure] übereinstimmt. Die nat zu erzeugen. Die Mischung wurde in der Kälte NMR-Analyse zeigte die für Desacetoxycephalo- 60 weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurde das Reak-

Ml) 6Ai

(ber. 327). Die NMR-Analyse war befriedigend. Analyse für C_nH₁₀Cl₃NO₄:

Berechnet ... C 40,45, H 3,09, N 4,29; gefunden ... C 40,60, H 3,24, N 4,55.

6-[N-(2,2,2-Trichloräthylcarbonyl)-D-phenylglycyl]aminopenicillansäure (II)

11,6 g (85,0 mMol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat wurden in 420 ml analysenreinem Aceton gelöst, das einige Tropfen Dimethylbenzylamin enthielt, und in einem Eis-Alkoholbad gekühlt. Unter Rühren wurden 28,0 g (85,0 mMol) N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-

sporine charakteristische C-3-Methylabsorptionsbande als Singulett bei τ 7,90.

Die Ausgangsstoffe wurden wie folgt hergestellt: 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat

Eine Lösung von 40 g (400 mMol) Phosgen in 200 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise mit 15,8 g (100 mMol) 2,2,2-Trichloräthanol und 12 g

tionsgemisch auf einmal mit 18,6 g (85 mMol) 6-Aminopenicillansäure (6-APA) in 70 ml kaltem Wasser, das 8,7 g (86,0 mMol) Triäthylamin enthielt, versetzt. Die Mischung wurde in der Kälte 2 Stunden gerührt, zur Entfernung des Acetons im Vakuum eingeengt und mit 1 Volumteil Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat überschichtet, abgekühlt und mit In-HCl auf pH 2,5 angesäuert. Das

Äthylacetat wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser ge- Versuchsbericht
waschen und mit In-NaOH in Wasser auf pH 6,7 zurücktitriert, um das Natriumsalz zu erzeugen. Die

wäßrige salzhaltige Schicht wurde abgetrennt, filtriert Dieser Bericht erläutert die Vorteile des erfind ungs-

und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Ver- 5 gemäßen Verfahrens durch Vergleich der Wirkung

reiben mit trockenem Aceton wurden als Rückstand verschiedener Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel auf

24,6 g (53% Ausbeute) eines weisen amorphen Pul- die Ringerweiterung von Penicillinsulfoxidestern zu

vers erhalten. Die elektrojretrische Titration in Desacetoxycephalosporinen.

66%igem wäßrigem Dimethylformamid ergab einen Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin so-

pK'a = 5,25 und ein Molekulargewicht = 539 (ber. io wie seine Menge, der Säurekatalysator und seine

547); die IR-und NMR-Analyse ergab die für das ge- Menge, die Reaktionszeit und die Reaktionstempe-

wünschte Produkt erwarteten Ergebnisse. ratur werden dabei jeweils konstant gehalten. Die einzige Abwandlung besteht darin, daß nach beendeter

6-[N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)- Umsetzung einige der Testlösungsmittel oder Ver-

D-phenylglycyl]aminopeDicillansäuresulfoxid (III) ₁₅ dünnungsmittel durch Destillation (VerfahrensweiseA)

18 g 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-phenyl- und einige durch Waschen mit Wasser (Verfahrens-

glycyl]aminopenicillansäurenatriumsalz wurden in weise B) entfernt werden. Parallelversuche mit Dime-

300 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde thylformamid als Lösungsmittel bestätigen, daß man

mit In-HCl auf 5,4 eingestellt. 7,1g (33 mMol) Na- mit jeder Methode zur Lösungsmittelentfernung

triummetaperjodat wurden anteilsweise zugegeben, ao gleiche Ergebnisse erzielt. Es werden folgende Ver-

und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur fahrensweisen angewandt:

2 Stunden lang gerührt und in der Kälte und in Gegen- A. Ein geeignetes Gefäß, das eine Lösung von 1 g

wart von Äthylacetat auf pH 2,5 angesäuert. Die orga- Penicillin-V-sulfoxidtrichloräthylester und 1 g Acetan-

nische Schicht, die das Penicillinsulfoxid enthielt, hydrid in 50 ml des Testlösungsmittels enthält, wird

wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen, über 25 1 Stunde oder 19 Stunden lang in ein Rührbad mit

MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der 130⁰C gestellt. Nach Ablauf der gewählten Zeit wird

rohr Penicillinsulfoxidrückstand wog 16 g. Er wurde das Testlösungsmittel unter vermindertem Druck mit

durch Auflösen des Produkts in 64 ml Ν,Ν-Dimethyl- einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Eine Probe

acetamid und Verdünnen mit 640 ml wasserfreiem dieses Rückstandes wird dünnschichtchromatogra-

Äther, Filtrieren und langsames Verdünnen mit 40 ml 30 phisch (ao Kieselgel unter Verwendung von Äthyl-

Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an reinem acetat oder einer Mischung aus Benzol und Äthyl-

6-(a-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-amino]-a-phe- acetat als Lösungsmittel für die Entwicklung) unter-

nylacetamido) - 2,2 - dimethylpenam - 3 - carbonsäure- sucht, um festzustellen, ob das erwartete Produkt das

sulfoxid betrug 11,6 g (56%), F. 153 bis 155⁰C. Wie Hauptprodukt ist. Der Rückstand wird dann in 25 ml

sich durch NMR- und IR-Analyse ergab, war dieses 35 90%iger Essigsäurelösung aufgenommen, worauf man

Produkt mit 1 Mol Dimethylacetamid solvatisiert. unter Rühren in einem Eisbad bei 5 bis 10⁰C Ig

Ai r- /-. Tr ^i -vt ^ c-, ■,, -V,^ Zinkstaub zusetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 5 bis

Analyse fur C_1BH,₀CL.N_sO,SC₄H,NO: ₁₀„_{c wird das zjnk abfiltriert}^ *_{nd man da fl zur}

Berechnet ... C 43,99, H 4,65, N 8,92; Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung

gefunden ... C 44,26, H 5,02, N 8,65. _{4<J aus 100m}, _{Wassef und 100m}, _{Äthylacetat aufge}!

, _rxT .-_._.,, ... , ,. nommen, und der pH-Wert der erhaltenen Mischung

o-fNKp^-Trichlorathoxycarbony - _{wird mk χ n}._Salzsäu ^F _{re auf H 2} eingestellt. Die Äthyl-

D-phenylglycynammopen.cillansauresulfoxid- _acetatschicht und die Wasserschichi werden getrennt.

2,2,2-tnchIorathylester (IV) _Dje Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen

7 g (11,2 mMol) 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbo- 45 und dann mit 25 ml Wasser verrührt, worauf man den

nyl) - D - phenylglycylamido] - 2,2 - dimethylpenam- pH-Wert mit 1 η-Natriumhydroxid auf 6,5 einstellt.

3-carbonsäuresuIfoxid wurden in ^5 ml trockenem Die Wasserschicht wird abgetrennt und auf 50 ml ver-

Tetrahydrofuran (THF) gelöst, das 1,77 g (22,3 mMol) dünnt.

Pyridin enthielt. Die Lösung wurde in einem Eis- 2 ml dieser wäßrigen Lösung werden zur Herstellung

Alkoholbad gekühlt und unter Rühren mit 3,6 g 50 eines Bioautogramms verwendet. Als Standard ver-

(16,7 mMol) 2,2,2-TrichloräthylchIorformiat in 20 ml wendet man 2 ml einer wäßrigen Lösung einer unter

THF versetzt. Die Mischung würde 2 Stunden in der Verwendung von Xylol als Lösungsmittel erhaltenen

Kälte und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt 7 - (Phenoxymethyl) - 3 - methyl - 3 - cephem - 4 - car-

und 15 Minuten unter gelindem Rückfluß erwärmt. bonsäure. Dem mit dem Standard erhaltenen Fleck,

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der 55 nämlich dem Xylolreaktionsfleck, wird für diesen Ver-

als Rückstand erhaltene Amin-geschützte-D-phenyl- such eine biologische Aktivität von 100 % zugeschrie-

glycylpenicillinsulfoxidester wurde ir. kaltem Äthyl- ben. Die Fläche der jeweiligen Flecke der unter Ver-

acetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser, wendung der betreffenden Testlösungsmittel gewonne-

5%iger NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die nen wäßrigen Extrakte der Reaktionsprodukte wird

Athylacetatlösung wurde getrocknet (MgSO₄) und im 60 mit der Fläche des Xylolreaktionsflecks verglichen. Das

Vakuum eingedampft, wodurch 5,2 g eines amorphen dabei erhaltene Ergebnis wird jeweils bezogen auf

Feststoffs erhalten wurden. Durch Umkristallisieren 100% für den Standard-Xylolreaktionsfleck in % an-

aus 7 ml Äthanol wurde 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2, gegeben.

2 - trichloräthoxycarbonyl) - D - phenylglycylamido]- B. Es wird genauso gearbeitet wie bei A), wobei man 2,2-dimethyIpenam-3-carboxylatsulfoxidester in einer 65 das Testlösungsmittel abweichend jedoch durch Aus-Ausbeute von 4,5 g (59%) erhalten. F. 180 bis 182°C. waschen mit Wasser entfernt. Diese Arbeitsweise wird Ig dieses Produkts wurde für Analysenzwecke aus nur bei hochsiedenden Testlösungsmitteln (Siedepunkt Äthanol-Wasser umkristallisiert. F. 185 bis 186°C. über 180°C) angewandt.

Die nach den einzelnen, obigen Verfahren erhaltenen Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden:

Tabelle

Tcst-Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel	Reak tions- Zeil	Ver fahren	Biologische Aktivität in % auf den Standard bezogen1)
Xylol2) (Standard) Xylol (Standard) ... Methylisobutylketon Anisol 1-Nitropropan Tetrachloräthan ... Chlorbenzol Dioxan Formamid Dimethylmethan- sulfonamid	1 19 1 1 1 1 1 1 1 1	A A A A A A A A A B	100 37,5 0 0 0 0 0 0 0 112

') Der biologische Aktivitätstest (Bioautogramm) ist ein Papierchromatographietest (beschrieben in Antibiotics and Chemotherapy, Bd. IV, S. 750 bis 752) unter Verwendung von Bacillus subtilis als Testorganismus.

*) Als saure Substanz wird eine entsprechende Menge an p-Toluolsulfonsäure verwendet.

Claims (1)

1. esters in Ν,Ν-Dimethylmethansulfonamid unter etwa

   Patentanspruch: 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise unter 10 Gewichtsprozent gehalten.

   Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulf- Die saure Substanz kann mit dem N,N-Dimethyloxidestern in Desacetoxycephalosporine durch Er- 5 methansulfonamid vor, gleichzeitig mit, oder nach wärmen der PenicillinsuKoxidester auf eine Tem- Auflösen des als Ausgangsmaterial verwendeten Peniperatur von etwa 80 bis 175°C unter sauren Bedin- cilünsulfoxidesters vermengt oder vermischt werden, gungen während einer zur Umwandlung aus- Die saure Substanz soll eine nichtoxydierende Proreichenden Zeit, dadurch gekennzeich- tonensäure oder Lewissäure sein, die Elektronen von net, daß man die Umlagerung der Penicillinsulf- io dem Sauerstoffatom des Thiazolidinsulfoxids in dem oxidester in einer Lösung in N,N-Dimethylmethan- Medium aus N,N-Dimethylmethansulfonan.:d, Penisulfonamid durchführt. cillinsulfoxidester und der Säure aufzunehm-. ■ vermag.

   Zu bevorzugten sauren Substanzen für das erfindungsgemäße Verfahren gehören beispielsweise die Alkan-

   15 säureanhydride mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in

   jedem Säurerest, z. B. Acetanhydrid, Propionylanhydrid, n-Butanoylanhydrid, Pentanolyanhydrid, Hexa-

   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur nolyanhydride und gemischte Anhydride von C₂- bis Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacet- C_e-Alkansäuren, cyclische, gesättigte, zweibasische oxycephalosporine durch Erwärmen der Penicillinsulf- ao Säureanhydride, z. B. Bernsteinsäureanhydrid, Glutar- ©xidester auf eine Temperatur von etwa 80 bis 175°C säureanhydrid, starke Lewissäuren wie Aluminiumlinter sauren Bedingungen während einer zur Um- chlorid, Bortrifluorid, Fluorwasserstoff, Ferrichlorid Wandlung ausreichenden Zeit, das dadurch gekenn- und starke nichtoxydierende Mineralsäuren, wie teichnet ist, daß man die Umlagerung der Penicillin- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsulfoxidester in einer Lösung in N,N-Dimethylmethan- 35 säure und Naphthalinsulfonsäure oder verschiedene «ulfonamid durchführt. Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure und Mein der USA.-Patentschrift 3 275 626 ist ein Ver- thylphosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, sowie anfahren zur Herstellung von antibiotischen Substanzen dere saure Substanzen, wie Thionylchlorid, und Brombeschrieben, nach dem ein Penicillinsulfoxidester unter cyan. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und der sauren Bedingungen erwärmt wird, um seine Umwand- 30 allgemein besseren Ergebnisse sind Acetanhydrid und lung in eine Reihe von Produkten, darunter Antibiotica Aluminiumchlorid besonders bevorzugte saure Subvom Desacetoxycephalosporintyp zu bewirken. In der stanzen.

   genannten Patentschrift ist angegeben, daß der charak- Im allgemeinen können Mengen der sauren Subteristische Thiazolidinring der Penicilline in den stanzen im Bereich von etwa 1 bis 20 Volumprozent charakteristischen Thiazinring der Cephalosporine 35 des gesamten Lösungsmittelmediums eingesetzt werübergeführt werden kann, indem man einen Penicillin- den. Bei geringeren Säuremengen ist die Reaktionssulfoxidester in Gegenwart einer Säure auf eine Tem- geschwindigkeit für praktische Zwecke unerwünscht peratur von 100 bis 175°C erwärmt. langsam. Man kann größere Säuremengen anwenden, Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich allge- diese sind jedoch nicht erforderlich. Zur zwecktnein auf die Umwandlung der bekannten Penicilline 40 mäßigsten Durchführung des Verfahrens ist die saure anwenden, sofern diese unter den angewandten sauren Substanz vorzugsweise in Mengen vorhanden, die der Bedingungen und der erhöhten Temperatur nicht in molaren Konzentration der Penicillinsulfoxidester anderer Weise umgewandelt werden. In allen Fällen wenigstens äquimolar sind, und in den meisten Fällen müssen sie vor der Umsetzung verestert und in das werden höhere Ausbeuten in der kürzesten Zeit, erentsprechende Sulfoxid übergeführt werden. Nach dem 45 zielt, wenn etwa 2 bis etwa 5 Mol-Äquivalente der erfindungsgemäßen Verfahren kann eine große Zahl sauren Substanz pro Mol-Äquivalent des Penicillinvon Penicillinen wirksam umgesetzt werden, z. B. Ben- sulfoxidesters bei der optimalen Temperatur angezylpenicillin, n-Heptylpenicillin und Phenylmercapto- wandt werden.

   methylpenicillin. Das bevorzugte Penicillin ist Phen- Der Penicillinsulfoxidester in dem angesäuerten oxymethylpenicillin (»Penicillin-V«). Das Stammpeni- 50 Ν,Ν-Dimethylmethansulfonamid wird auf etwa 80 bis cillin (6-Aminopenicillansäure, »6-APA«) kann eben- 175°C erwärmt, um die Umlagerung des Penicillinfalls mit Erfolg behandelt werden, jedoch sollte die sulfoxidesters zu dem entsprechenden Desacetoxy-6-Aminogruppe zuerst mit einer leichtentfernbaren cephalosporinester zu lenken. Der bevorzugte Tempe-Gruppe, z. B. der Carboallyloxygruppe oder tert.-But- raturbereich beträgt etwa 90 bis 150⁰C und die bevoroxycarbonyloxygruppe geschützt werden. Das Pro- 55 zugte Reaktionszeit etwa 1 bis 15 Stunden. Bei nieddukt, das durch Behandlung der N-geschützten 6-APA rigeren Temperaturen ist eine längere Reaktionszeit erhalten wird, ist der entsprechende N-geschützte erforderlich, während bei höheren Temperaturen die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (»7-ADCA«)- Reaktionsmischung zur Verfärbung und Bildung kom-Ester, der nach Abspaltung der N-Schutzgruppe in be- plizierter Umlagerungsprodukte neigt,
   kannter Weise acyliert werden kann, um das ge- 60 Zur Herstellung der Penicillinsulfoxidester, die als wünschte Desacetoxycephalosporin in Form des Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren Esters zu erzeugen. verwendet werden, kann man das Penicillinsulfoxid Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- herstellen, bevor man die Penicillansäurecarboxylfahrens wird der Penicillinsulfoxidester in Ν,Ν-Dime- gruppe verestert, oder man kann alternativ zunächst thylmethansulfonamid und der sauren Substanz, die G5 das gewählte Penicillin verestern und dann den erfür die Umlagerung erforderlich ist, falls nötig mit haltenen Penicillinester nach üblichen Methoden sulf-Hilfe von Wärme gelöst. Um beste Ergebnisse zu er- oxylieren (vgl. USA.-Patentschrift 3 275 626, auf die zielen, wird die Konzentration des Penicillinsulfoxid- hierin Bezug genommen wird).