DE1493393C

DE1493393C - gamma Lactone von Steroid 21 sauren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493393C
Authority: DE
Inventors: John Edward Kalamazoo Mich Pike (V St A)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Publication date: 1971-04-29

Description

1 2

Die vorliegende Erfindung betrifft y-Lactone von Steroid-21-säuren, und zwar der 3,ll-Diketo-16a-hydroxyl,4,17(20)-pregnatrien-21-säure und der 3ß,16/i-Dihydroxy-ll-keto-5u,17(20)-pregnen-21-säure.

Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen werden durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht, wobei in den Formeln der Einfachheit halber die Doppelbindungen im Ring und der'Substituent in 3-Stellung weggelassen wurden:

CO₇H

I— OH

organisches Sulfonylhalogenid

(Säureanhydrid)

II

CO₂H

ν-OVL

organisches Sulfonylhalogenid oder Säureanhydrid

IV

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der beiden neuen Verbindungen bestehen in der Behandlung der zugrunde liegenden 16ß-Hydroxy-(I) bzw. 16«-Hydroxy-21-carbonsäure(III) mit organischen Sulfonylhalogeniden der Formel

ROSO₂X

in der R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom bedeutet, oder, falls man von (III) ausgeht, auch mit Säureanhydriden von Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, unter Bildung der entsprechenden Lactone der Formeln II bzw. IV; bei Verwendung eines Säureanhydrids würde nämlich die Umsetzung des Ausgangsstoffes I zu einer Mischung, die die isomeren Produkte II und IV enthält, führen.

Die beiden neuen Verbindungen besitzen eine beträchtliche cytotoxische Wirkung gegen KB-Zellen, wie bei Gewebekulturen festgestellt wurde. In einer Konzentration von 0,08 y/ccm hemmen sie 50% der KB-Zellenwirksamkeit. Lösungen, die 1 bis 10 Teile/ Million der neuen Verbindungen enthalten, können daher in Krebslaboratorien zum Spülen von Instru-. menten, Laboratoriumsgefäßen und Handschuhen verwendet werden, die beim Arbeiten mit Krebsgeweben benutzt wurden, um so lebensfähige KB-Zellen zu zerstören.

Die Verbindungen haben weiterhin antibakterielle Wirkung gegen S. aureus, B. subtilis, S. albus u. a., Wenn sie in Konzentrationen von 100 bis KK)OTeUe/ Million verwendet werden. Sie können daher auch zum Reinigen und Desinfizieren von Geräten verwendet werden, die mit derartigen Mikroorganismen in Berührung kommen.

Die Verbindungen körinen auch mit Erfolg gegen aggressives Verhalten bei männlichen Mäusen verwendet werden, das eine Haltung dieser Tiere in Einzelkäfigen statt in Gruppen von 5 bis 10 Mäusen erforderlich macht. Mengen von 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht der Mäuse beendete das Kämpfen von in Käfigen gehaltenen Gruppen männlicher Mäuse. Der Beruhigungseffekt dieser Verbindungen kann auch bei anderen Tieren zur Wirkung gebracht werden, um sie beispielsweise während des Transports in Eisenbahnzügen zu beruhigen. Hunde und Vieh können auf diese Weise beruhigt werden und kommen am Bestimmungsort in gesünderem und ansprechenderem Zustand an.

Die als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung verwendeten Steroid-21-säuren können aus den Alkylestern durch Hydrolyse, wie in den folgenden Beispielen erläutert wird, erhalten werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des y-Lactons der 3,11-Diketo-16(i-hydroxy-l,4,17(20)-pregnatricn-2l -säure wird der Ausgangsstoff, die entsprechende 1-6« - Hydroxy-1,4,17(20) - pregnatrien - 2! - säure (III) mit einem organischen Sulfonylhalogenid oder Kohlcnwassersloffcarbonsätireanhydrid behandelt. Zur I lcrstellung des 16(i-Hydroxy-}'-lactons kann aber auch gc-

gebenenfalls von der entsprechenden 16ß-Hydroxy-1.4,17 (20)-pregnatrien-21-säure (I) ausgegangen werden, da bei der Lactonisierung mit einem Carbonsäureanhydrid ein Gemisch der Lactone der beiden u- und /Mo-Isomeren erhalten wird, das in an sich bekannter Weise, z. B. chromatografisch, aufgetrennt werden kann.

Zur Herstellung des y-Lactons der 3/ϊ, 16/i-Dihydroxy-ll-keto-5a,17(20)-pregnen-21-säure wird die entsprechende 16/i-Hydroxy-21 -säure (I) mit einem Sulfonylhalogenid lactonisiert. Würde man die Ausgangsverbindung mit einem Anhydrid umsetzen, so entstünde lediglich ein Gemisch der Lactone der 16a- und 16/Msomeren.

Für diese Reaktion brauchbare organische Sulfonylhalogenide sind Arylsulfonylhalogenide, insbesondere Benzolsulfonylhalogenide mit bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, para-Äthylbenzolsulfonylchlorid, para-Propylbenzolsulfonylchlorid, para-Isopropylbenzolsulfonylchlorid, para-Butylbenzolsulfonylchlorid; Alkylsulfonylhalogenide mit bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid, Hexansulfonylchlorid, Octansulfonylchlorid; Aralkylsulfonylhalogenide mit bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Phenyläthansulfonylchlorid, die entsprechenden Bromide dieser Verbindungen u. dgl.

Falls das verwendete Reagenz das Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist, kann Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure-, Valeriansäure-, Isovaleriansäure-, Hexanonsäure-, Octanonsäure-, Decanonsäure-, Laurinsäure-, Benzoesäure-, Phenylessigsäure- oder Phenylpropionsäureanhydrid verwendet werden.

Bei dem bevorzugten Verfahren mit einem Sulfonylhalogenid als Lactonisierungsmittel wird ein organisches Sulfonylchlorid, z. B. Toluolsulfonylchlorid, mit einem Lösungsmittel, das imstande ist, einen Halogenwasserstoff aufzunehmen, wie Pyridin, Lutidin, Piperidin u. dgl., oder ein neutrales Lösungsmittel, das eine kleine Menge einer Base enthält wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butylalkohol, mit einer kleinen Menge Triäthylamin verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer niedrigen Temperatur, z. B. zwischen — 10 und +15⁰C, durchgeführt. Jedoch läßt sich die Reaktion auch zwischen —50 und +75° C durchführen. Bei der bevorzugten Ausrührungsform, in der die Umsetzung bei niedriger Temperatur unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel und Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid als Reaktionsteilnehmer, dauert die Umsetzung zwischen 6 und 48 Stunden. Bei höheren Temperaturen wird die Reaktionszeit natürlich herabgesetzt. Bei Beendigung der Umsetzung wird der Stoff nach üblichen Verfahren gewonnen, z. B. durch Gießen des Reaktionsgemisches in einen Überschuß an Wasser, Extraktion mit einer mit Wasser nicht mischbaren Verbindung, wie Methylenchlorid,Chloroform, Benzol od. dgl., und anschließende Verdampfung zur Gewinnung des Rohproduktes. Das Rohprodukt kann nach üblichen Verfahren, wie Umkristallisieren, Chromatographie, Extraktions- und Trennungsverfahren, mit Lösungsmitteln u. dgl. in an sich bekannter Weise gereinigt werden.

Wenn, wie im Falle der Herstellung von 3,11-Diketol6«-hydroxyl,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure- ;-lacton, ein Siiureanhydrid zur Lactonisieiung verwendet wird, ist kein Lösungsmittel erforderlich. Die Ausgangsverbindung wird hierbei mit einem Säureanhydrid für die Dauer von 1 bis 48 Stunden erhitzt. Wenn Essigsäureanhydrid verwendet wird, wird auf Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches (Siedepunkt von Essigsäureanhydrid = 139.6" C) erhitzt. Bei Verwendung anderer Anhydride kann auf Temperaturen bis zu 225° C erhitzt werden. Die Umsetzungen können auch bei niedrigeren Temperaturen. z.^B. 50° C, durchgeführt werden, die Reaktionszeiten verlängern sich jedoch dabei. Bei der Siedetemperatur von Essigsäure lag die Reaktionszeit zwischen etwa 6 und 48 Stunden. Bei Beendigung der Reaktion wird das Produkt im allgemeinen durch Verdampfen des Säureanhydrids im Vakuum gewonnen. Das zurückbleibende Rohprodukt kann nach üblichen Verfahren, z. B. Umkristallisieren, Chromatographie, Lösungsmittelverteilungsverfahren u. dgl., gereinigt werden.

Beispiell

Herstellung von 3,ll-Diketo-16o-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-y-lacton (neben dem Lacton des 16/J-Isomeren)

A. 3,11 - Diketo-16a-hydroxy-eis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester und 3,11-Diketo-

16/i-hydroxy-trans-l ,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester (Ausgangsverbindungen)

Ein Reaktionsgemisch aus 50 g 3,11-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethyIester, 50 g Selendioxyd, 1500 ecm tert.-Butylalkohol und 5 ecm Essigsäure wurde unter Stickstoff 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Daraufhin ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtrierte es durch eine Schicht aus Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) und Magnesiumsilikat. Der Filterkuchen wurde sorgfaltig mit Äthylacetat gewaschen, das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, frisch hergestellter eiskalter Ammoniumsulfidlösung, wäßrigem verdünntem Ammoniak, wäßriger verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden verworfen, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (51 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1500 g wasserfreies Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Flörisil) chromatographiert. Die Säule wurde dabei mit Hexanlösungen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B), die steigende Prozentsätze Aceton ent^ hielten, ausgewaschen. Es wurden zwei Hauptmaxima beobachtet:

1. Zuerst aus dem Chromatogramm ausgewaschen: 13,4 g des Stoffes, der nach dem Kristallisieren aus Aceton-Skellysolve B-Hexanen 10 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von .205 bis 207° C (erste Ausbeute) und 2 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199"C (zweite Ausbeute) ergab. Die erste Ausbeute wurde aus Aceton und Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert und ergab 3,H-Diketo-16a-hydroxy-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208'¹C sowie

der folgenden Analyse und den folgenden Konstanten :

Analyse für C₂₂H₂₆O₅:

Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
. gefunden .... C 70,87, H 7,25.

; AlhOH
'· max

231

22 AOO:

= 1,61.

2. Der später ausgewaschene Stoff: 18,1 g, der aus Aceton -Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert wurde, ergab 8,6 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 246° C. Weitere Reinigung durch Aceton-Skellysolve B-Hexanen ergab einen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 258° C mit den folgenden Analysewerten und physikalischen Konstanten:

Analyse für C₂₂H₂₆O₅:

Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 71,00, H 7,21.

20

i*^lh°^H

233

20 800:

= 1,68.

₂₅₃

Dieser Stoff war S^l-Diketo-loa-hydroxy-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester.

B. 3,ll-Diketo-16/3-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure (Ausgangsverbindung)

Eine Lösung von 1,0 g 3,11-Diketo-16/3-hydroxytrans^:l,4,l 7(20)-pregnatrien-21-säuremethylester in 35 ecm Methanol, der eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxyd in 10 ecm Wasser zugesetzt worden war, wurde unter Stickstoff 3,5 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Das Gemisch wurde gekühlt, und 200 ecm Wasser und 50 ecm Methylenchlorid wurden zugesetzt. Nach Abtrennen von der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert, worauf sich ein Niederschlag von 3,11-Diketo- 16ß- hydroxy -trans -1,4,17(20) -pregnatrien- 21 -säure bildete, der mit mehreren _r Portionen Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 0,987 g eines Rückstandes erhalten wurde, der nach Umkristallisieren aus Methanol 0,49 g 3,11-Diketo-16/3 - hydroxy - trans -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säure mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 253° C ergab. Ein Teil wurde ein zweites Mal aus Methanol umkristallisiert und ergab eine Analysenprobe von 3,11 - Diketo -16/3- hydroxy - trans -1,4,17(20) - pregnatrien-21-säure mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 254°C, *i,^h°^H 230 μ und der folgenden Analyse:

Analyse für C₂₀H₂₄O₅:

Berechnet ... C 70,76, H 6,79;
gefunden .... C 70,07, H 7,03.

C. 3,11 -Diketo-16a-hydroxy-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lacton (und 3,ll-Diketo-16/?-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-y-lacton)

Eine Mischung aus 5,1 g 3,ll-Diketo-16/3-hydroxytrans-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure und 250 ecm Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff 18 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Essigsäureanhydrid im Vakuum

60 mittels eines Umlaufverdampfers entfernt, wobei Toluol verwendet wurde, um die letzten Spuren von Essigsäureanhydrid zu beseitigen. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde gewonnen, in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine chromatographische Säule gegossen, die 500 g Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) feucht in handelsübliche Hexane gepackt enthielt. Die Chromatographiesäule würde durch Auswaschen mit handelsüblichen Hexanen entwickelt, die steigende Mengen Aceton enthielten. Das Hauptmaximum an Kristallen (2,54 g), das erhalten wurde, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,49 g 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säure - γ - lacton mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267° C (die Mutterflüssigkeiten von der Methanolkristallisation ergaben 0,12 g 3,11 - Diketo -16/3 - hydroxy -1,4,17(20) - pregnatrien-21-säure-y-lacton mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 212°C und einem Infrarotspektrum mit Absorptionsbanden (Nujol) bei 1770, 1745, 1710, 1670, 1630, 1610,1235,1155,1120 und 1070 cm'¹. Eine Analysenprobe des 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lactons, die durch weiteres Umkristallisieren aus Methanol erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 270 bis 273° C und ergab folgende Analysen werte:

Analyse für C₂₁H₂₂O₄:

Berechnet ... C 74,53, H 6,55;
gefunden .... C 74,13, H 6,66.

An Stelle von Essigsäureanhydrid kann man Propionsäureanhydrid oder andere Anhydride, wie z. B. Buttersäure-, Valeriansäure-, Hexanonsäure-, Benzoesäure-, Phenylessigsäure- oder Phenylpropionsäureanhydrid verwenden und das Reaktionsgemisch auf 150° C erhitzen, wobei ebenfalls eine Mischung von 3,11 - Diketo -16,8 - hydroxy -1,4,17(20) - pregnatrien-21 - säure-y-lacton und 3,11 -Diketo -16a-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-y-lacton erhalten wird.

Beispiel 2

Herstellung von 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-y-lacton

A. 3,1 l-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien - 21 - säuremethylester (und 3,11 - Diketo - trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester)

(Ausgangsverbindungen)

Es wurde eine Lösung hergestellt, die 107 g 3,11-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21 -säuremethylester in 1750 ecm Methanol und 250 ecm methanolische 25%ige Natriumhydroxydlösung enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Methanol im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis sie neutral war, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridlösung und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel (Methylenchlorid) wurde entfernt, wonach man 95,6 g des Rohproduktes erhielt. Das Rohprodukt wurde in 250 ecm Methylenchlorid gelöst und über 1500 g wasserfreiem Magnesiumsilikat (Florisol) .unter Verwendung von Skellysolve B-Hexanen und Aceton bis

zu 25% als Verdünnungsmittel chromatographiert. Die Hauptkristallfraktionen wurden vereinigt und aus Aceton und Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 51,4 g 3,ll-Diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester .mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146⁰C erhalten wurden. Als zweite Ausbeute wurden 15g des gleichen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143° C erhalten.

Es wurde ein Reaktionsgemisch hergestellt, das •25 g 3,1 l-Diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21 -säuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C, 750 ecm tert.-Butylalkohol, 2,5 ecm Essigsäure und 25 g Selendioxyd enthielt. Dieses Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Diatomeenerde (Celite) und Magnesiumsilikat filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. Das Filtrat wurde darauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, das nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, frisch hergestellter eiskalter Ammoniumsulfidlösung, wäßrigem verdünntem Ammoniak, wäßriger verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung Und Wasser gewaschen wurde. Die zurückbleibende organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1500 g wasserfreiem Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert, wobei der Gehalt an Skellysolve B-Hexanen gegenüber 50% Aceton — 50% Skellysolve B-Hexanen als Elutionsmittel gesteigert wurde. Es wurden zwei Maxima.erhalten:

1. Aus dem ersten Chromatogramm ausgewaschen: 6,655 g des Stoffes, der sich nach dem Umkristallisieren als das 1-Dehydro-Derivat des Ausgangsstoffes 3,11 -Diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester erwies, und nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Skellysolve B-Hexanen einen Schmelzpunkt von 149 bis 151⁰C hatte.

2. Das zweite Maximum erga.b 9,19 g des Pro-

• duktes, das sich nach mehreren Umkristallisierungen aus Äther und danach aus Aceton und Skellysolve B als 3,11-Diketo-16a-hydroxytrans-l,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167° C und der folgenden Analyse ergab:

50

Analyse für C₂₂H₂₆O₅:

Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 70,03, H 6,83.

B. 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester-16-tetrahydropyranyläther (Ausgangsverbindung)

Bei Raumtemperatur wurden 2,03 g 3,11-Diketo-16a-hydroxy-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säureester, 10 ecm Benzol, 5 ecm Dihydropyran und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein öl, das 3,11-Diketo-16a-hydroxy-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester-16-tetrahydropropanyläther enthielt.

An Stelle von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat können auch andere saure Katalysatoren bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure u. dgl., oder vorzugsweise andere organische Sulfonsäuren, wie z. B. Arylsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, o-, m-, p-Chlorbenzolsulfonsäuren, p-Äthylbenzolsulfonsäure, p-Isopropylsulfonsäure u. dgl., und Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure u. dgl.

C. 3,11 -Diketo-16a-hydroxy-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-16-tetrahydropyranyläther

(Ausgangsverbindung)

Das 3,11-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien - 21 - säuremethylester-16-tetrahydropyranyläther enthaltende, nach dem Verfahren des Beispiels 2 B gewonnene öl wurde in 30 ecm Dioxan mit 3,0 g Kaliumhydroxyd in 30 ecm Wasser 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 300 ecm Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe eines Eisüberschusses auf 0° C gekühlt, mit Salzsäure angesäuert und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergaben ein öl, welches 3,11 - Diketo -16a - hydroxy - trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure-16-tetrahydropyranyläther enthielt.

Anstatt, wie im Beispiel 2 C beschrieben ist, mit Kaliumhydroxyd zu hydrolysieren, kann man andere Alkalimetallbasen verwenden, wie z. B. Natrium- und Lithiumhydroxyd, Kalium- oder Natriumcarbonate, Kalium- oder Natriumbicarbonate oder Natriumäthylat. Die freie Steroidsäure kann auch erhalten werden, indem man ihr basisches Alkalisalz, das bei der. vorstehenden Hydrolyse erhalten wurde, mit einer anderen Säure als Salzsäure behandelt. Mineralsäuren, die bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden können, sind unter anderem Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure u. dgl.

D. 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure (Ausgangsverbindung)

Das im Beispiel 2 C hergestellte und 3,11-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-16-tetrahydropyranyläther enthaltende öl wurde in 50 ecm Tetrahydrofuran gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur nach Zusatz von 3 ecm 25%iger wäßriger Schwefelsäure stehengelassen. Das Tetrahydrofuran wurde dann durch Verdampfen im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei ein Rückstand blieb, der dann mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol und dann aus Aceton und Skellysolve B (handelsübliche Hexane) kristallisiert wurde und 0,72 g 3,11-Diketo-16a-hydroxy - trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säure mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 179° C ergab. Ein Teil wurde nochmals aus Aceton-Methanol umkristallisiert und

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ergab eine Analysenprobe von 3,ll-Diketo-16a-hydroxy - trans -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säure mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 174° C.

E. 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lacton

1,68 g 3,11 -Diketo-16a-hydroxy-trans-l ,4,17(20)-pregnatrien-21-säure und 18 ecm Essigsäureanhydrid wurden unter Stickstoff am Rückflußkühler behandelt. Das Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum abgedampft, wobei Toluol verwendet wurde, um die letzten Spuren Essigsäureanhydrid zu entfernen. Diese Behandlung ergab einen Rückstand, der unmittelbar aus Methanol kristallisiert und mit Äther gewaschen wurde und 1,12 g 3,11 - Diketo - 16a - hydroxyl,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lacton mit einem· Schmelzpunkt von 255 bis 260⁰C und einem Infrarotspektrum ergab, das mit dem des im Beispiel 1 erhaltenen 16a-Hydroxy-y-lactons identisch war.

Man gelangt auch zu dieser Verbindung in ähnlich guten Ausbeuten, wenn man die Lactonisierung mit einem Sulfonylhalogenid in einem Lösungsmittel vornimmt. Hierzu werden z. B. einer auf 0 bis 5° C gekühlten Lösung von 3,0 g 3,11 -Diketo- 16a-hydroxytrans - 1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säure in 20 ecm Pyridin 3,0 g Tosylchlorid zugesetzt. Die Umsetzung erfolgte dann etwa 18 Stunden bei 5° C. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und der organische Stoff mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über synthetischem Magnesiumsilikat (Florisil) in bekannter Weise chromatographiert. An Stelle mit Tosylchlorid kann die Lactonisierung auch mit anderen organischen SuI-fonylchloriden, wie z. B. . Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid, p-Äthylbenzolsulfonylchlorid, p-Propylbenzolsulfonylchlorid oder den entsprechenden Bromiden in einer Pyridinlösung bei einer Temperatur zwischen —5 und + 10⁰C durchgeführt werden.

Beispiel 3

30,1 6/J-Dihydroxy-l l-keto-5«,l 7(20)-pregnen-21-säure-y-lacton

A. 3/U6/*-Dihydroxy-ll-keto-5«-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat und 3/U6«-Dihydroxy -1 Γ - keto - 5α - eis -17(20) - pregnen - 21 - säuremethylester-3-acetat (Ausgangsverbindungen)

3ß-Acetoxy-ll-keto-5u-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester wurde aus 40 g 3//-Hydroxy-l 1-keto-5«-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester durch Behandlung mit 100 ecm Essigsäureanhydrid in 200 ecm Pyridin und Erhitzen dieses Gemisches für die Dauer von 30 Minuten auf einem Dampfbad hergestellt. Es wurden insgesamt 32,8 g 3/J-Acetoxy-11 -keto-5a-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 133" C erhalten.

Es wurde eine Lösung von 5 g 3/f-Acetoxy-l l-keto-5«-cis-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester in 150 ecm tert.-Butylalkohol hergestellt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff 18 Stunden in Gegenwart von 5 g Selendioxyd und 0,5 ecm Essigsäure gerührt und am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Schicht Diatomeenerde (Celite) filtriert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschfiüssigkeiten wurden durch Vakuumdestillation auf dem Dampfbad fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2% Natriumbicarbonatlösung, frischem

ίο eiskaltem Ammoniumpolysulfid, wäßrigem verdünntem Ammoniak, wäßriger eiskalter Salzsäure, wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation auf dem Wasserbad unter Bildung einer weißlichen kristallinen Masse eingedampft. Dieser kristalline Rückstand wurde wieder in Methylen-■ chlorid gelöst und über 300 g wasserfreiem Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wurde mit Portionen von jeweils 100 ecm auf folgende Weise entwickelt: jeweils 10 Fraktionen 10, 15 bzw. 20% Aceton in Skellysolve B-Hexanen. Die Fraktionen 13 bis 23, die mit 10 und 15% Aceton eluiert worden waren, ergaben 2,91 g eines Stoffes, der aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert wurde und 2,0 g 3/U6/3-Dihydroxy-ll-keto-5a-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231° C ergab. Dieser Stoff ergab die folgenden Analysenwerte:

Analyse für C₂₄H₃₄O₆:

Berechnet ... C 70,55, H 8,39;
gefunden .... C 69,15, H 8,23.

Die Fraktionen 26 bis einschließlich 33, die mit 20% Aceton in Skellysolve B-Hexanen eluiert wurden, ergaben 1,14 g eines Stoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 0,73 g weiße kristalline Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185°C bildete, die 3ftl6u-Dihydroxy-ll-keto- 5a - eis -17(20)- pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - acetat darstellten. Dieser Stoff zeigte folgende Analysenwerte:

Analyse für C₂₄H₃₄O₆:

Berechnet ... C 70,55,· H 8,39;
gefunden .... C 70,10, H 8,43.

B.. 3/U6/i-Dihydroxy-ll-keto-5u-trans-17(20)-pregnen-21-säure (Ausgangsverbindung)

Ein Gemisch aus 2,0 g 3/M 6ß-Dihydroxy-l 1-keto-5n-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethyiester-3-acetat in 20 ecm Methanol, dem 2,0 g Kaliumhydroxyd in 8 ecm Wasser zugesetzt worden waren, wurde-unter Stickstoff 3'/₂ Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 200 ecm Wasser wurden zugesetzt, und anschließend wurden 20 ecm verdünnte Salzsäure zugegeben. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2,04 g eines Rückstandes erhalten wurden, der aus 3//, 16//-Dihydroxy-11-bestand.

C. 3 β, 16β - Dihydroxy -11 - keto - 5α, 17(20) - pregnen-21-säure-}'-lacton

Die 2,04 g des im Beispiel 3 B hergestellten 3/3,16/S-Dihydroxy-11 -keto-5«-trans-17(20)-pregnen-21-säure enthaltenden Rückstands wurden in 56 ecm Pyridin gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Innerhalb von 20 Minuten wurden 1,1 g (1 Äquivalent) Tosylchlorid unter Rühren zugesetzt, und anschließend wurde das Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf einer Temperatur von 0 bis 5° C gehalten, anschließend in Eiswasser gegossen und dann mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- ■ net, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton handelsüblichen Hexanen erhielt man 0,58 g 3/?,16/i - Dihydroxy - 11 - keto - 5α,17(20) - pregnen-21-säure-y-lacton mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 274° C und Infrarotabsorptionsbanden (Nujol) bei 3460, 1780, 1733, 1700, 1640, 1165, 1125, 1080, 1040 und 1015 cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

1. 3,ll-Diketo-16a-hydroxy-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lacton.

2. 30,16ß-Dihydroxy- Il -keto-5α,17(20)-pregnen-21-säure-y-lacton.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,1 l-Diketo-16a-hydroxy-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21 -säure mit einem organischen Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel ROSO₂X als Lactonisierungsmittel, in der R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet oder mit einem Anhydrid einer C₂- bis C₁₂-Kohlenwasserstoffcarbonsäure umsetzt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/3,16/? - Dihydroxy - 1,1 - keto - 5α - trans-17(20)-pregnen-21 -säure mit einem organischen Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel ROSO₂X als Lactonisierungsmittel, in der R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verwendung eines organischen Sulfonylhalogenids die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors und bei einer Temperatur von —50 bis +75° C, vorzugsweise -10 bis +15⁰C, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verwendung eines Anhydrids als Lactonisierungsmittel die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 225° C durchführt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Essigsäureanhydrid als Lactonisierungsmittel verwendet und die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.