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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel
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worin R 1 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet unter der Voraussetzung, dass zumindest eine der Gruppen R 1 und R2 eine Methylgruppe bedeutet.
Insbesondere werden erfindungsgemäss biologisch annehmbare Esterderivate der (6R, 7R)-3-Carb-
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Das in der GB-PS Nr. l, 453, 049 beschriebene Cefuroxim ist ein wertvoUes Breitbandantibiotikum, das gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ss-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebil- det werden, ergänzt wird. Weiterhin ist dieser Verbindung im Körper auf Grund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach der parenteralen Verabreichung (z. B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.
Cefuroxim und seine Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie von dem gastrointestinalen Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Sera im Urin nach der oralen Verabreichung lediglich in niedrigen Konzentrationen vorliegen. Es wurden daher umfangreiche Untersuchungen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung verschiedener Cefuroximderivate vorgenommen, da die Entwicklung von Derivaten, die nach der oralen Verabreichung über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit von Cefuroxim erweitern würde.
Aus der Literatur, die ss-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, dass die Wirkung von Penicillinantibiotika wie Ampicillin bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch Empfehlungen gegeben dahingehend, dass die Aktivität bei der oralen Verabreichung bestimmter Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise erhöht werden könne. Man nimmt an, dass die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, worauf die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolysiert wird, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, wodurch die antibiotisch aktive Stammsäure erhalten wird.
Offensichtlich ist die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch, da es notwendig ist, dass der Ester hinreichend stabil ist, damit dieser die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne dass es einem beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen, unterliegt, während anderseits der Ester hinreichend in der Lage sein muss, eine Esterhydrolyse einzugehen, derart, dass die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.
Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung eines ss-Lactamantibiotikums hängt auch von der gewählten speziellen ss-Lactam- verbindung ab. So ergeben beispielsweise veresternde Gruppen, die sich bei der Erhöhung der Aktivität von oral verabreichten Penicillinantibiotika als wirksam erwiesen haben, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Piva1oyloxymethylester. So verbessert beispielsweise
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der Pivaloyloxymethylester des Ampicillins die orale Absorption des Ampicillins.
Demgegenüber zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims kaum eine Wirkung im Hinblick auf die orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester vom gastrointestinalen Trakt nicht ausreichen absorbiert wird und weil er alternativ im wesentlichen gegenüber einer Esterasehydrolyse resistent ist, derart, dass die antibiotisch aktive Säure nach der Absorption in keinem beträchtlichen Ausmass freigesetzt wird.
Es wurde nun gefunden, dass die eingangs angeführten Cefuroximester Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen wertvoll machen als oral verabreichbare Antibiotika mit signifikanter Wirkung. Die einzelnen Diastereomeren sowie deren Mischungen sind von der Erfindung mit umfasst.
Beispiele von Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, worin R'eine Methylgruppe darstellt und R"eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und diejenigen, worin Ra eine Methylgruppe darstellt und RI eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Unter primärer oder sekundärer Alkylgruppe ist eine Acylgruppe gemeint, die ein C-Atom an mindestens ein H-Atom gebunden enthält.
Die Ester (I) besitzen eine beträchtliche Stabilität, was durch die Tatsache zum Ausdruck kommt, dass sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität besitzen (dies zeigt an, dass ein hoher Anteil des Esters während der in vitro-Tests unverändert blieb und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind anderseits in hohem Ausmass zu einer Esterhydrolyse befähigt, die zur Bildung von Cefuroxim führt. was durch in vitro-Tests unter Verwendung von Esterasen der Rattenleber, der menschlichen Leber und von menschlichem Serum veranschaulicht wurde.
In vivo-Tests an Ratten bestätigen, dass die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer erheblich grösseren Absorption von Cefuroxim führt, was durch höhere Serumspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin veranschaulicht wurde, als es bei der oralen Verabreichung von Cefuroxim selbst der Fall ist.
Von den Verbindungen der Formel (I) zeigten die folgenden eine besonders gute Cefuroximabsorption :
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Die erstgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt, da sie eine besonders hohe Absorption des Cefuroxims zeigt, wie aus in vivo-Tests an der Maus, an Ratten und Hunden hervorging.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und R'die vorher angeführte Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Sily1derivat dieser Verbindung mit (Z]-2- (Fur-2-yl)-2-methQxyiminoessigsäure oder einem Derivat derselben acyliert.
Vorzugsweise setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein, worin R 1 eine Methylgruppe darstellt und R2 eine Alyklgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet. Alternativ können R"eine Methylgruppe und R 1 eine primär oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Ausgangsverbindung (II) ein, worin Ru Methyl und Ra Hexyl bedeuten.
Zur Herstellung des l-Acetoxyäthy1- (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylats setzt man eine Ausgangsverbindung (II) ein, worin R' und R"je eine Methylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen der Formel (I) können geeigneterweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid dieser Sure umfasst, hergestellt werden. Eine derartige Acylierung kann bei Tempe-
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oder nichtwässerigen Medien durchgeführt werden.
Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z. B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Dimethylamin, einer anorganischen Base, wie
Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, beispielsweise eines niedrig-l, 2-Alky- lenoxyds, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd) durchgeführt werden, das zur Bildung des bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffs dient.
Die freie Säure kann ihrerseits als Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierun- gen werden zweckmässigerweise in Gegenwart beispielsweise eines Carbodiimids, wie N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-S-phenylisoxazolinium-31-sulfona t oder N-tert. Butyl-5-methylisoxazoliniumperohIorat durchgeführt. Die Kandensationsreaktion wird gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Die Acylierung kann auch mit andern amidbildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise eines symmetrischen Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids, beispielsweise mit Pivalinsäure, erfolgen oder mit einem Halogenformiat, wie niedrig-Alkylhalogenformiat, durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid hergestellt werden, indem man N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy- - 1, 2-dihydrochinolin verwendet. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphoriger Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.
Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (II) können in üblicher Weise, beispielsweise unter Verwendung von Techniken hergestellt werden, die in der US-PS Nr. 3, 905, 963 und in den GB-PS Nr. 1, 041, 98S und Ni,1,350,772 beschrieben sind.
Ist der gewünschte Ester in beträchtlichem Ausmass durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann er (z. B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit tert. Butylhypochlorit in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, oxydiert werden, um den Ceph-3-em-l-oxydester zu erhalten, der dann (beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumjodid) unter Erzielung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.
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Die einzelnen Diastereomeren können durch Umkristallisation aus der Isomeren-Mischung isoliert werden.
Die Ester der Formel (I) können als Zusammensetzung für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise mit Hilfe von jeglichen erforderlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmässigerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets bzw. umhüllten Präparaten, vorteilhafterweise in der Einheitsdosierungsform, hergestellt und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende und benetzende Mittel, enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden.
Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Mengen von 0, 1% aufwärts, z. B. von 0, 1 bis 99%, geeigneterweise von 10 bis 60%, in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten.
Die Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg Wirkstoff (berechnet als Cefuroxim). Die Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet werden, liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag (berechnet als Cefuroxim), z. B. 1500 mg je Tag, obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
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:(1, 15 g) und Kaliumcarbonat (0, 306 g) in N. N-Dimethylformamid (25 ml) wurde auf etwa 30"C erwärmt.
Das Gemisch wurde erkalten gelassen und (R, S)-l-Acetoxyäthylbromid (0, 625 g) wurde zugesetzt.
Weitere Mengen des Alkylierungsmittels wurden nach 20 min (0, 122 g) und nach 40 min (0, 99 g) zugesetzt.
Nach 1 h wurde die Suspension in wässeriges gesättigtes Natriumbicarbonat (200 ml) und Äthylacetat (200 ml) gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 50 ml) und mit Natriumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, hernach getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt den Titelester (0, 467 g) als braunen Schaum.
T (DMSO-d6) Werte umfassen 2, 9 bis 3, 2 (m, COACH OCO), 4, 6 bis 5, 0 (m, 6-H und 7-H), 7, 92 (s, OCOCH,) und 8, 5 (d, J6 Hz, COACH (CH) OCO).
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(6R. 7R)-3-oarbamoyloxymethyI-7- [ (Z)-2- (fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
(Z)-2-(Fur-2-yl)-2-(methoxyimino)-essigsäure (0,209 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0, 224g) wurden nacheinander einer gerührten Lösung von N, N l-Dicyclohexylcarbodiimid (0, 302 g) in gereinigtem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 24"C zugesetzt.
Nach 30 min wurde die weisse Suspension filtriert und das Filtrat wurde der Verbindung aus Stufe a), (0, 433 g) zusammen mit etwas trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt, die braune Lösung wurde 3 h lang bei 24"C gerührt, dann auf ein geringes Volumen, etwa 2 bis 3 ml, eingedampft und mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt.
Die organische Phase wurde nacheinander mit wässeriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml), 2n-Salzsäure. (2 x 50 ml), Wasser (2 x 50 ml) und Natriumchloridlösung (2 x 50 ml) gewaschen, dann getrocknet und auf etwa 5 ml eingedampft.
Der weisse Feststoff, welcher ausfiel, wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem gelbbraunen Feststoff (etwa 0, 45 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde mit Äthylacetat (3 ml) verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu Petroläther (Kp = 40 bis 60 C (150 ml) gegeben und man erhielt einen cremeartigen Feststoff, der bei 24"C unter Vakuum getrocknet wurde. Eine Lösung dieses Produktes (0, 25 g) in Chloroform : Aceton (4 : 1) wurde an zwei mit Siliziumdioxyd präparierten Schichtplatten (20 x 20 cm) chromatographiert. Man eluierte mit Chloroform : Aceton (4 : 1)
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und hernach mit Chloroform : Aceton (3 : 1). Das entsprechende Band wurde extrahiert mit Äthylacetat und filtriert.
Das Filtrat wurde eingedampft und ergab den Titelester (0, 102 g) als cremigen Schaum.
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Gemisch aus # und #2 war (zirka 60 : 40), mit Signalen bei 1 0, 22 (d, J8Hz, CONH), 2, 9 bis 3, 1 (m, CO2 CHOCO) 4, 75 (m, 6-H), 7. 92 (s, OCOCHJ und 8,5 (d, 06, CHCH3) für das #3-Isomere und Signale bei 0, 15 (d, J8 Hz, CONH) und 4, 94 (m, 6-H) für das A :. 2-Isomere.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
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worin H'und H2 die vorher angeführte Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat dieser Verbindung mit (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder einem Derivat derselben acyliert.