AT392073B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika - Google Patents

Description

AT 392 073 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin-Antibiotika, nämlich ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel

worin R, Rj und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe bedeuten und R3 eine Cj^-Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, R3 keine Methylgruppe ist; worin ferner B für ^ S oder^-S —> O steht und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Veibindung ist, oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (6R,7R)-3-Carbomoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl>2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (d. h. des syn-Isomeren), welches den anerkannten Namen "Cefuroxim" trägt

Cefuroxim, wie es in GB 1453049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, gekennzeichnet durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-postitiven und gram-negativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft gesteigert wird durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden. Es wird im Säugetierkörper gut vertragen und wird in weitem Maße als ein Antibiotikum in der klinischen Praxis verwendet.

Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointestinaltrakt schlecht absoibiert werden und daher im Serum und im Urin nur in niedrigen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden sind. Ausführliche Studien bezüglich des Ergebnisses der Verabreichung verschiedener Derivate von Cefuroxim auf oralem Wege haben demgemäß zu der Kenntnis geführt, daß die Entwicklung von Derivaten, welche vom Gastro-Intestinaltrakt absorbiert werden und im Körper in das Stamm-Antibiotikum nach der oralen Verabreichung überführt werden, die wertvolle therapeutische Anwendung von Cefuroxim noch weiter ausdehnen wird.

Aus der die ß-Lactam-Anitbiotika betreffenden Literatur ist es bekannt, daß die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt nach oraler Verabreichung gewisser Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika verbessert werden kann (verglichen mit dem Stamm-Antibiotikum) durch Überführung der freien 3-Carboxygruppe im Falle von Penicillinverbindungen oder der freien 4-Carboxygruppe im Falle von Cephalosporinverbindungen in besondere, veresterte Carboxylgruppen. Die Anwesenheit einer geeigneten, verestemden Gruppe kann demnach die Absorption des Stamm-Antibiotikums durch den Gastro-Intestinaltrakt erhöhen, da jedoch der Ester als solcher geringe oder keine antibakterielle Aktivität besitzt, ist es wichtig, daß er nach der Absorption rasch in die antibakterielle Stamm-Säure überführt wird. So sollte die Estergruppe nach der Absorption der enzymatischen Hydrolyse hinreichend zugänglich sein, jedoch ist es andererseits notwendig, daß der Ester genügend stabil ist, um den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau in dem Verdauungstrakt einzugehen. Die Absorption des Esters ist auch abhängig von einer annehmbaren Kombination wäßriger und Lipid-Löslichkeiten. Die genaue Natur der verestemden Gruppe ist daher kritisch, wenn dieses empfindliche Gleichgewicht von Eigenschaften erreicht werden soll.

Verschiedene Ester von Cefuroxim wurden als außerordentlich nützlich für die orale Verabreichung beschrieben. Beispielsweise sind in GB 1572993 Acyloxymethylester, in GB 1571683 andere Acyloxyalkylester und in GB 1598568 Alkoxycarbonyloxyalkylester von Cefuroxim beschrieben. Aufgrund des heiklen Gleichgewichts von Eigenschaften, die für derartige Ester erforderlich sind, wurde die Suche nach neuen Estern, welche eine besonders erwünschte Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen, fortgesetzt.

Zwei Ester des Cefuroxims unter den vielen, welche einer vorläufigen Prüfung und Auswertung unterworfen wurden, sind diePivaloyloxymethyl- undPivaloyloxyethylester. Wie beispielsweise in GB 1571683 angegeben, -2-

AT 392 073 B ist von dem Pivaloyloxymethylester des Ampicillins bekannt, daß er die orale Absorption von Ampicillin verbessert, jedoch wurde gefunden, daß der Pivaloyloxymethylester von Cefuroxim eine geringe Wirkung nach oraler Verabreichung zeigt. Der Pivaloyloxymethylester zeigte, obgleich er von manchen Tierarten gut absorbiert wird, eine ungenügende Absorption für die therapeutische Anwendung, wenn er an Menschen verabreicht wurde. Infolgedessen waren die Pivaloyloxymethyl- (und Pivaloyloxyethyl)ester von Cefuroxim bisher von geringem Interesse.

Die vorliegende Erfindung wurde als Folge eines besseren Verständnisses der Eigenschaften der Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester von Cefuroxim gemacht. Es wurde nun festgestellt, daß diese Ester die sehr erwünschte Eigenschaft einer guten Stabilität für Esterasen, die in der Darmröhre (Intestinallumen) vorhanden sind, auf weisen und so bei oraler Verabreichung in der Lage sind, den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau einzugehen. Andererseits haben diese Ester eine verhältnismäßig niedrige Wasserlöslichkeit und werden zur Verwendung in der Humanmedizin ungenügend absorbiert. Es wird angenommen, daß die gute Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, auf die blockierende Wirkung des sperrigen Pivaloylteils, der in den Estern vorhanden ist, zurückzuführen ist, und Versuche wurden unternommen, um die Wasserlöslichkeit und damit die Absorption zu verbessern, indem eine polare Funktionalität eingeführt wurde unter Auftechteihaltung der sperrigen Estergruppe, d. h. durch Ersatz eines der Wasserstoffatome des Pivaloylteils durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe. Verbindungen dieses Typs wurden hergestellt und bei Tests in vivo ergaben sie jedoch einheitlich schlechte Resultate.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen, worin eine der Methylgruppen des Pivaloylteils durch eine Cj^-Alkoxygruppe ersetzt ist, eine gute Stabilität für in dem Lumen vorhandene

Esterasen mit guter Wasserlöslichkeit und Absorption durch den Gastro-Intestinaltrakt kombinieren. So wurde trotz der entmutigenden Ergebnisse, welche vorher für die Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester des Cefuroxims erhalten wurden, gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß verwandte Ester eine Kombination von Eigenschaften aufweisen, welche für die orale Verabreichung besonders erwünscht sind. Es hat sich weiterhin erwiesen, daß andere verwandte Ester, worin eine oder beide der verbleibenden Methylgruppen des Pivaloylteils durch Wasserstoff oder C2.4-Alkylgruppen ersetzt sind, in gleicher Weise eine erwünschte

Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch entweder (A) Acylieren einer Verbindung der Formel (IV)

H H

(IV) (V) (worin R, Rj, Rj, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon oder eines 7-N-Silylderivats davon oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon mit einer Säure der Formel

N OCH -3- 3 (V)

AT 392 073 B oder mit einem dementsprechenden Acylierungsmittel; oder (B) Oximieren einer Verbindung dH- Formel (VII)

CONH

m h2oconh2 h COO.CH.O.CO.CTOR. « i R R. * (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon durch Reaktion mit Methoxyamin der Formel (VIII) (Vm) h2noch3 oder einem Salz davon; oder (C) Methylieren einer Verbindung der Formel (IX) 1/ \'

CTO (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon durch Reatkion mit einem methylierenden Mittel; oder -4-

AT 392 073 B (D) Isomerisieren einer Verbindung der Formel (ΧΙΠ)

0

Η H C CONH —; Y CH O 3 N /

‘X s)—CH2OCONH2 (an) COOCH.OCO.CTOR, t 1 J R R2 (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon, wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchgeftihrt wird: (i) Überführung eines Ceph-2-em-Isomeren in das gewünschte Ceph-3-em-Isomere, (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B gleich S —> O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B gleich S ist, (ui) Entfernung irgendwelcher N-schützender Gruppen oder (iv) als Schlußschritt, Gewinnen einer Verbindung der Formel (Ia) in im wesentlichen amorpher Form aus einer Lösung derselben.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R, Rj und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C1.4-Alkylgruppe bedeuten und R3 eine Cj ^-Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, R3 keine Methylgruppe ist, entsprechende Ausgangsverbindungen, worin die

Substituenten die angeführten Bedeutungen haben, miteinander umgesetzt werden, wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls die vorstehend angeführten Folgereaktionen (i), (ii), (iii), (iv) angeschlossen werden.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Rj und R2 jeweils eine

Methylgruppe und R3 eine Cj ^-Alkylgruppe bedeuten, entsprechende Ausgangsverbindungen, worin die Substituenten die angeführte Bedeutung haben, miteinander umgesetzt, wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls die vorstehend angeführten Folgereaktionen (i), (ii), (iii), (iv), angeschlossen werden.

In besonders bevorzugter Weise ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) -5-

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worin R, Rj und R2, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe und R3 eine Cj.4-Alkylgruppe darstellen, wobei für den Fall, daß Rj und R2 je ein Wasserstoffatom darstellen, R3 von Methyl verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß (A) eine Verbindung der Formel (IV)

,0V) in welcher R, Rj, R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung haben, B > S oder^>S - O ist und die strichlierten Linien zwischen den 2-, 3- und 4-Positionen andeuten, daß die Verbindung eine ceph-2-em- oder eine ceph-3-em-Verbindung ist; oder ein Salz der Verbindung IV oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-caibamoyl-geschütztes Derivat derselben, mit einer Säure der Formel (V) 1 ;

C -COOH ll (V)

N ^och3 oder mit einem dieser entsprechenden acylierenden Agens acyliert wird; oder -6- i»

,(VII) AT 392 073 B (B) eine Verbindung der Formel (VH) Η H C — CONH-II 0

in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben mit Methoxyamin der Formel (VIII) h2noch3 (vm) oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, oder (C) eine Verbindung der Formel (IX) <1so'

.(IX) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben mit einem methylierenden Agens methyliert wird; oder (D) eine Veibindung der Formel (ΧΙΠ)

,(XIH) -7-

AT 392 073 B in welcher R, Rj, R^ R3, B und die Strichliste Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben isomerisiert wird; wonach die folgenden Reaktionen in jeder geeigneten Aufeinanderfolge nacheinander ausgeführt werden: i) Umwandlung eines ceph-2-em-isomer in das gewünschte ceph-3-em-isomer, ii) Reduktion einer Verbindung, in der B. > S-0 bedeutet, um eine Verbindung zu bilden, in der B > S ist, iii) Entfernung jeglicher N-schützenden Gruppe, oder iv) als letzter Schritt, Gewinnung einer Verbindung der Formel (I) in im wesentlichen amorpher Form aus iner Lösung derselben.

Bevorzugt wird, daß (A) eine Verbindung der Formel (TV)

R ,(IV) CH2OCONH2 h COO.CH.O.CO.C.OR. R. L· in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rj und R2 je eine Methylgruppe, R3 eine C]_4-Alkylgruppe bedeutet und B sowie die strichlierten Linien die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben; oder ein Salz derselben oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben acyliert wird; oder (B) eine Verbindung der Formel (VII)

Η H C — CONH- it O

,(VID in welcher R, R^, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben oximiert wird; oder -8-

(IX) AT 392 073 B (C) eine Verbindung der Formel (IX)

1/ \' in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben methyliert wird; oder (D) eine Verbindung der Formel (ΧΠΓ)

,(ΧΠΙ) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben isomerisiert wird. Dabei kann ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

-9

AT 392 073 B in welcher R ein Wasserstoffetom oder eine Methylgruppe, Rj und Rj je eine Methylgruppc, Rj eine C ^-Alkylgruppe bedeuten und B sowie die strichlierte Linie die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet sein, daß (A) eine Verbindung der Formel (IV)

H f ch2oconh2 h COO.CH.O.CO.CTOR R R->

N

,(IV) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein Salz derselben oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben acyliert wird; oder (B) eine Verbindung der Formel (VH)

O H — CONH-

,(VID k2oconh^ *1 COO.CH.O.CO.CTOR. R L : in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben oximiert wird; oder (C) eine Verbindung der Formel (IX)

II V

.(K) -10-

AT 392 073 B in welcher R, Rj, R2,R3. B und die süichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschiitztes Derivat derselben methyliert wird; oder (D) eine Verbindung der Formel (ΧΙΠ)

,(ΧΠΙ) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben isomerisiert wird.

Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung und sind daher wertvoll, da sie oral verabreichbare Formen des Antibiotikums Cefuroxim schaffen. Insbesondere besitzen die Ester eine adäquate Stabilität einschließlich der Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, so daß sie nach oraler Verabreichung die Darmschleimhäute erreichen können, ohne daß ein wesentlicher Abbau auftritt, sie haben eine gute Kombination von wäßriger und Lipidlöslichkeit, so daß sie vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert werden und nach der Absorption durch in den Körpergeweben und im Blut vorhandene Esterasen hydrolisiert werden, was zur Bildung des wertvollen Breitband-Antibiotikums Cefuroxim führt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und Urinärtrakts, verwendet werden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, sind solche, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Rj und R2 jeweils eine Methylgruppe darstellen und R3 eine C·^-Alkylgruppe, besonders eine Methylgruppe, bedeutet

Besonders bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften umfassen: (R und S)- l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimmoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung A) und diastereoisomere Mischungen davon und (2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R,7R>3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung B).

Die Verbindungen der Formel I, worin Rj und R2 Wasserstoffatome sind und R3 eine Methylgruppe bedeutet, haben eine zu hohe Toxizität, um wirklich wertvoll für die orale Verabreichung zu sein.

Die Verbindung A wurde einer sehr eingehenden Auswertung unterworfen. Es wurde gefunden, daß sie in hohem Maße die erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung besitzt, welche für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristisch sind, nämlich ausreichende Stabilität einschließlich guter Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, eine gute Kombination von Wasser- und Lipidlöslichkeit, so daß sie vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert wird, und die Fähigkeit zur Hydrolyse nach da- Absorption. Was den Grad der Absorption der Verbindung A anbetrifft, so zeigen die Ergebnisse einer Studie, die an Freiwilligen durchgefiihrt wurde, eine durchschnittliche orale Absorption von größer als 50 % mit Werten für einzelne Patienten im allgemeinen im Bereich von 40 bis 60 %. Dies bedeutet einen hohen und beständigen Grad von Absorption, wobei die Beständigkeit der Absorption eine wichtige Eigenschaft für die klinische Verwendung ist Die Verbindung A hat eine gute Stabilität für die Darmenzyme, und es wird angenommen, daß die Beständigkeit der Absoprtion wenigstens zum Teil dieser zuzuschreiben ist. Die Verbindung A kann leicht in hoch reiner, amorpher Form, die für die pharmazeutische Formulierung durch Ausfällung geeignet ist, hergestellt werden. Die Verbindung A hat auch einen annehmbaren Geschmack zur Formulierung in pädiatrischen Suspensionen.

Die Verbindung B wurde einer sehr ausgedehnten Auswertung unterworfen, und es wurde im allgemeinen festgestellt, daß sie ähnliche vorteilhafte Eigenschaften wie Verbindung A besitzt. -11-

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In den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren sind die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien der Formeln (TV), (VII), (IX) und (ΧΠΙ) vorzugsweise Verbindungen, worin B für S steht und die gestrichelte Linie Ceph-3-em-Verbindungen bedeutet

Das Verfahren (A) wird zweckmäßig in Lösung in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Amide, z. B. ein Ν,Ν-disubstituiertes Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid; Ketone, wie Aceton; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; oder flüssiges Schwefeldioxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50° bis +150 °C, z. B. -10° bis +50 °C, zweckmäßig zwischen -10 °C und +30 °C, durchgeführt werden. Wenn ein Cefuroximsalz, z. B. das Natriumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die Reaktion in beispielsweise einem Nitril-Lösungsmittel durchgeführt wird, so kann ein Kronenether, wie [15]Krone-5, falls erwünscht, verwendet werden. Wird Cefuroxim als freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Veresterung umfassen z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.

Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Mengen von Cefuroxim und Base zu verwenden, z. B. etwa 0,5 Mol einer zweisäurigen Base, wie Kaliumcarbonat, pro Mol Cefuroxim.

Acylierende Mittel, welche beim Verfahren (A) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche acylierenden Mittel können durch Reaktion einer Säure der Formel (V) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden. Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wäßrigen und nichtwäßrigen Reaktionsmedien und zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50 °C, vorzugsweise -20 bis +30 °C, durchgeführt werden.

Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, wäßrige Alkohole, wie wäßriges Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehr solcher Lösungsmittel.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z. B. ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Dimethylanilin, eine anorganische Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder ein Oxiran, vorzugsweise ein Nieder-1,2-alkylenoxid, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid) durchgeführt werden, das dazu dient, den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.

Die freie Säure der Formel (V) kann ihrerseits als acylierendes Mittel verwendet werden. Solche Acylierungen werden gewünschtenfalls in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat. Die Kondensationsreaktion wird wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid), einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Nitril (z. B. Acetonitril) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Derivaten von Säuren der Formel (V) durchgeführt werden, wie einem aktivierten Ester. Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ unter Verwendung von beispielsweise 1-HydroxybenzotriazoI in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der Säure der Formel (V) bewirkt werden, wie z. B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat, wie Niedrigalkyl-halogenformiat. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ hergestellt werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphor- oder Phosphorigsäure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden.

Eine alternative Methode umfaßt die Reaktion einer Säure der Formel (V) mit einer Lösung oder Suspension, die durch Zugabe eines Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, enthaltend ein Niedrigacyl-terL-amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, vorgebildet ist Die aktivierte Form der Säure der Formel (V) kann dann mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, z. B. einem Alkanol, wie einem Alkohol, z. B. wäßrigem Ethanol oder wäßrigem, industriellem, methyliertem Spiritus, umgesetzt werden. Die Acylierungsreaktion kann zweckmäßig bei Temperaturen von -50° bis +50 °C, vorzugsweise -40° bis +30 °C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. Triethylamin, durchgeführt werden.

Falls gewünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylamino-pyridin, durchgeführt werden.

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung der in US 3905963, GB 1041985 und DOS 2818025 beschriebenen Techniken, oder durch Veresterung der entsprechenden freien Säure unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden hergestellt weiden. -12-

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Die Oximierungsreaktion gemäß Verfahren (B) kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100 °C, z. B. -10 bis +50 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, das Methoxyamin in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids, zu verwenden. Wenn ein solches Salz angewandt wird, wird die 5 Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Amide (z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, NJi-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z. B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder 10 Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril), Nitroalkane (z. B. Nitromethan), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Sulfone (z. B. Sulfolan), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), und Ester, wie Ethylacetat, sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Wenn wäßrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmäßig bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 9,0, vorzugsweise von 3 bis 8, durchgeführt werden. Der pH-Wert kann zweckmäßig in diesem Bereich 15 durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, z. B. Natriumbicarbonat, aufrechterhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (VII) sind neue Verbindungen und bilden als solche ein weiteres Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Sie können durch eine Acylierungsreaktion analog der obigen 20 Verfahrensmethode (A) aus einer Verbindung der Formel (IV) und Fur-2-yl-glyoxylsäure oder einem dementsprechenden Acylierungsmittel hergestellt werden.

Wenn bei der Reaktion gemäß Verfahren (C) Diazomethan als Methylierungsmittel verwendet wird, so kann die Reaktion zweckmäßig in einem organischen Medium, beispielsweise in cyclischen oder acyclischen Ethem (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Diglyme), Amiden (z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-25 Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Nitrilen (z. B. Acetonitril), Estern (z. B. Ethylacetat), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Methylenchlorid) oder Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol) sowie in Mischungen solcher Lösungsmittel, vorgenommen werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei -50 bis +50 °C, vorzugsweise 0 bis 30 °C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewissäure, z. B. BF^, zweckmäßig in Form eines Solvats, z. B. eines Etherats, durchgeführt, 30 Beispiele für Reaktionsmedien, welche verwendet werden können, wenn Dimethylsulfat als Methylierungsmittel verwendet wird, umfassen irgendwelche der oben in bezug auf die Verwendung von Diazomethan angegebenen oder zusätzlich niedrige Ketone (z. B. Aceton), Nitroalkane (z. B. Nitromethan), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid) und Sulfone (z. B. Sulfolan) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel. Das Reaktionsmedium kann etwas Wasser enthalten, ist jedoch vorzugsweise wasserfrei. Die Reaktion kann 35 zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (IX), welche als Ausgangsmaterialien für die Methylierung verwendet werden, können durch Veresterung der entsprechenden freien 4-Carbonsäure in einer der obigen Verfahrensmethode (A) analogen Weise hergestellt werden. Solche Säuren können durch Verfahren, wie in GB 1389194 beschrieben, 40 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IX) und die entsprechenden freien 4-Carbonsäuren sind neue Verbindungen und bilden als solche noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Die Isomerisierungsreaktion gemäß Verfahren (D) wird zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Verwendung von UV-Licht, wünschenswerterweise bei einer Wellenlänge von oberhalb 290 nm, bewirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Nitrile (z. B. Acetonitril), Alkohole (z. B. t-Butanol) oder 45 Ether (z. B. Tetrahydrofuran). Die Isomerisierung kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 100 °C, vorzugsweise zwischen 10° und 30 °C, durchgeführt werden.

Ein Ceph-2-em-ester-Derivat, das gemäß einem der erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, kann in das entsprechende Ceph-3-em-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des Ceph-2-em-esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin. 50 Wenn das gewünschte Ceph-3-em-ester-Produkt durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere beträchtlich verunreingt ist, kann das Produkt oxidiert werden (z. B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit t-Butylhypochlorit in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin), um den Ceph-3-em-l-oxid-ester zu ergeben, der dann, wie weiter unten beschrieben, reduziert wird, um im wesentlichen reinen Ceph-3-em-ester zu ergeben. 55 Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B für S —> O steht, kann diese in das entsprechende Sulfid, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, überführt werden, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natriumdithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, 60 Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50° bis +50 °C, vorzugsweise -20° bis -20 °C, durgeführt werden. -13-

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Geeignete N-Carbamoyl-Schutzgnippen, welche während der oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können, schließen beispielsweise eine Acylgruppe, wie Acetyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie eine Mono-, Di- oder Trichloracetyl- oder Chlorsulfonylgruppe, oder eine Trimethylsilylgruppe ein. Solche Schutzgruppen können durch säuren- oder basen-katalysierte Hydrolyse abgespalten werden. Die halogenierten Gruppen können auch reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Dichloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden abgespalten werden können.

Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in hochreiner, amorpher Form, im wesentlichen frei von kristallinem Material hergestellt werden. Techniken, welche angewandt werden können, um amorphe Verbindungen der Formel (I) zu gewinnen, umfassen solche, worin das Produkt aus Lösung ausgefällt wird, und solche, wobei das Lösungsmittel aus der Lösung, vorzugsweise rasch, entfernt und das Produkt abgesetzt wird. Methoden, welche die Anwendung dieser Verfahren einschließen, die als befriedigend gefunden wurden, umfassen Lösungsmittelfällung, Gefriertrocknen, Sprühtrocknen und Walzentrocknung.

Die Lösungsmittelfällung ist die bevorzugte Technik zur Herstellung amorpher Verbindungen der Formel (I). Wenn die Lösungsmittelfällung angewandt wird, schließen geeignete Lösungsmittel, aus denen die Verbindungen der Formel (I) ausgefällt werden können, Ketone (z. B. Aceton), Alkohole [z. B. Methanol oder Ethanol, gewünschtenfalls in Form von methyliertem Spiritus (z. B. IMS)], Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester (z. B. Methyl- oder Ethylacetat), chlorierte Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan oder Chloroform) und Mischungen davon, gewünschtenfalls mit anderen Lösungsmitteln (z. B. Wasser, wenn dies eine homogene Phase ergibt), ein. Die Ausfällung kann durch Vermischen mit geeigneten Mengen des Nicht-Lösungsmittels für die Verbindungen bewirkt werden. Geeignete Nicht-Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkane und Mischungen von Alkanen [z. B. Hexan oder der mittlere Siedebereich von Petrolether (z. B. 60-80 °C)], Ether (z. B. Isopropylether) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol). Das Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sollten verträglich sein, d. h. sie sollten wenigstens teilweise miteinander mischbar und vorzugsweise vollständig mischbar sein. Typische Kombinationen von Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sind Dichlomethan/Isopropylether, Ethylacetat/Petrolether, Ethylacetat/Isopropylether, Aceton/Wasser und Methanol/Wasser. Der Feststoff sollte aus der Lösung so rasch als möglich entfernt und so rasch als möglich getrocknet werden, um die Bildung irgendwelchen kristallinen Materials zu vermeiden. Als Hilfe zur raschen Gewinnung kann ein Trägergas, z. B. Luft, durch die Lösung geblasen werden.

Die Technik der Lösungsmittelfällung kann zweckmäßig auf die Reaktionsmischung, welche nach einer Veresterungsreaktion, worin die Verbindungen der Formel (I) gebildet wurden, verbleibt, angewandt werden, um die amorphen Verbindungen direkt zu erhalten. Dies kann erreicht werden durch Vermischen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Ester, wie Ethylacetat, und einem geeigneten Nicht-Lösungsmittel, z. B. Petrolether, oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser.

Restlösungsmittel kann in dem Endprodukt in variierenden Mengen unmittelbar nach der Ausfällung vorhanden sein. Dies kann, falls notwendig, durch eine weitere Behandlung, z. B. durch Trocknen unter Vakuum, entfernt werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung können pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung geschaffen werden, welche eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten umfassen.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form beispielsweise von Tabletten oder Kapseln aufweisen, die durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinyl-pyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose), Füllstoffen (z. B, Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphate), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, hydrierte Pflanzenöle, Talk, Siliciumdioxid, Poyethylenglykole), Zerteilungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Fließmittel, z. B. Siliciumdioxid, können, falls erwünscht, ebenfalls verwendet werden. Die Tabletten können durch bekannte Methoden überzogen sein.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form beispielsweise von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben oder sie können als trockenes Produkt entweder zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung zur Verabreichung als Flüssigkeit oder für die direkte Verabreichung und dann Nachspülen mit Wasser oder einer geeigneten anderen Flüssigkeit angeboten werden. Solche flüssigen Präparate können hergestellt werden durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eßbaren Fetten und Ölen, wie hydriertem Rizinusöl), Emulgier- oder Verdickungsmitteln (z. B. Lecithin, Aluminiumstearate oder Akaziengummi), nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester oder Ethylalkohol), Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) und geeigneten Aromastoffen und Süßmitteln.

Die Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Präparate. Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform können zweckmäßig 50 bis 500 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten. Die für die Humanbehandlung verwendeten Dosen liegen typisch im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, -14-

AT 392 073 B z. B. 250 bis 2000 mg/Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg/Tag für Kinder, obgleich die genaue Dosis u. a. von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird.

Gemäß einem noch weiteren Merkmal im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann eine Methode zur Bekämpfung bakterieller Infektionen des menschlichen oder tierischen Körpers geschaffen werden, welche die orale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (Γ), wie vorstehend definiert, umfaßt.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Cefuroxim ist der anerkannte Name für (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure. Petrolether bezieht sich auf die Fraktionen, die zwischen 40° und 80 °C sieden.

Wenn nicht anders angegeben, wurden die UV-Spektren in Ethanol, die IR-Spektren in Bromoform bestimmt, die optischen Drehungen wurden als 1 %ige Lösung in Ethylacetat gemessen. Die PMR-Spektren wurden auf einem 60 MHz oder 100 MHz Spektrometer registriert und die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett.

Zwischenverhindung 1 2-Methoxv-2-methvlproDansäure-ethenvlester

Eine Mischung von 5,9 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure, 5 ml Vinylacetat, 172 mg Quecksilberacetat, 27 mg Palladiumacetat und 225 mg Kaliumhydroxid wurde 4 h unter Stickstoff bei ca. 50° gerührt. Es wurde mehr Vinylacetat (10 ml) zugesetzt und die Reaktion während weiterer 18 1/2 h fortschreiten gelassen. Die Mischung wurde auf 2° gekühlt und mit 45 ml N wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergaben 4,44 g einer gelben Flüssigkeit, welche unter vermindertem Druck destilliert wurde und 2,52 g des Titelethenylesters ergab, Kp. 43-45°/ca. 20 mmHg.

Zwischenverbindung 2 [Neue Verbindung der Formel 011)1 (R und S~)-2-Methoxv-2-methvlDronansäure-l-bromethvlester

Bromwasserstoff wurde in 3,03 g 2-Methoxy-2-methyl-propansäure-ethenylester, der in einem Eis/IMS-Bad gekühlt wurde, während 7 min eingeblasen. Überschüssiger Bromwasserstoff wurde mit Stickstoff ausgetrieben und das Produkt unter Wasserstrahl-Pumpendruck (ca. 20 mmHg) destilliert und ergab 2,86 g des Titel-1-bromethylesters, Kp. 86-88°.

Zwischenveibindung 3 f6R.7R)-7-(2-Thienvlacetamido)-3-(trichloracetylcaibamovl-oxvmethvn-ceph-3-em-caibonsäure 4,3 ml Trichloracetylisocyanat wurden rasch zu einer gerührten Suspension von 10,62 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7*(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure von 6° in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min bei 5° gerührt. Petrolether wurde tropfenweise während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, filtriert und der Feststoff mit Petrolether gewaschen und getrocknet und ergab 16,48 g Titelverbindung als Feststoff; [a]22D = +73° (e = 1,2 in Me2SO).

Zwischenverbindung 4 (Rund S)-l-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxv)-ethvl-(6R.7RV7-(2-thienvlacetamido)-3- (trichloracetvlcarbamovloxvmethvl)-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung von 8,075 g Zwischenverbindung 3 in 75 ml Dimethylformamid wurde 50 min mit 1,035 g gepulvertem Kaliumcarbonat bei 20° gerührt Die Lösung wurde gekühlt und bei 4° gerührt und rasch mit 4,50 g Zwischenverbindung 7 behandelt. Sie wurde 1 h bei 4° gerührt, dann 2 h 35 min bei 22° und in 300 ml Ethylacetat und 100 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 2 x 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft Dieser Schaum wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wurde unter Rühren zu 600 ml Petrolether gegeben und ergab 5,72 g Titelverbindung als Feststoff; [a]^D = +47° (c = 1,1 in CHCI3).

Zwischenverbindung 5 (R und Sl-l-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVethvl-(6R.7RV7-amino-3- (trichloracetvlcarbamovloxvmethvl)-ceph-3-em-4-carboxvlat 1,30 ml Pyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 3,34 g Phophorpentachlorid in 40 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei 3° gegeben. Die Temperatur stieg auf 8°. Das Gemisch wurde auf 4° gekühlt und mit 4,5 g Zwischenverbindung 4 während 5 min behandelt. Die Lösung wurde 1 h 20 min bei etwa 0 °C gerührt und unter -15-

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Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 7 ml Methanol in 14 ml Dichlormethan bei -40° gegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min gerührt und erwärmte sich auf -5°, wenn 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Diese Mischung wurde 1,5 h bei ca. -5° und dann 30 min bei 15° gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, auf etwa 20 ml eingeengt und zu 200 ml Petrolether gegeben. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und ergab 3,00 g Titelverbindung als Feststoff; 258,5 nm (E1 j 111).

Zwischenverbindung 6 (Rund Syi-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVethvl-f6R.7R')-7-amino-3-carbamovloxvmethvlceoh-3-em-4-caiboxvlat

Eine Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 5 in 40 ml Methanol wurde 2 h mit einer Lösung von 0,834 g Natriumformiat in 10 ml Wasser bei 20° gerührt. 0,3 g Natriumformiat wurden zugesetzt und die Lösung weitere 2,5 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und in 100 ml Ethylacetat und 50 ml Natriumbicarbonaüösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben ein öl. Dieses Öl wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung zu 200 ml Petrolether gegeben und ergab einen Niederschlag, der gewaschen und getrocknet wurde und 1,33 g Titelverbindung als Feststoff ergab; Xmax 257,5 nm (E^ 136).

Zwischenverbindung 7

Kalium-(4R.6R.7RV3-hvdroxvmethvl-7-(2-thienvlacetamidö)-ceph-2-em-4-carboxvlat Eine Lösung von 5,064 g (4R,6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure in 150 ml Ethanol von ca. 40° wurde filtriert und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,417 g Kaliumacetat in 10 ml Ethanol behandelt. Ein Feststoff kristallisierte aus und die Mischung wurde 2 h bei 20° gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde gewaschen und getrocknet und ergab 4,927 g Titelverbindung, Fp. 222 bis 240° (Zers.).

Zwischenverbindung 8 fRundSVl-f2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvl-ethvl-f6R.7RV3-carbamovloxvmeflivl-7-rfEV2-ffiir-2-vlV2- methoxy-iminoacetamidol-ceDh-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung von 8,528 g des l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylesters von Cefuroxim in 250 ml Toluol wurde 24 h mit 12,5 g 2-Mercaptobenzothiazol unter Rückfluß gerührt. Sie wurde auf 22° abgekühlt und 24 h stehengelassen und ergab Kristalle, welche abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde eingedampft und efgab 6,10 g eines Schaums. Ein Teil (6,0 g) dieses Schaums wurde an einer Säule von Kieselgel 60 (70-230 mesh; 600 g) in Ethylacetat-Dichlormethan (1:4) aufbereitet, Chromatographien. Die Säule wurde mit Dichlormethan, das steigende Mengen Ethylacetat enthielt, eluiert und ergab Fraktionen, welche vereinigt und zu einem Öl eingedampft wurden. Das 01 wurde in 25 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 400 ml Petrolether gegeben wurde und 2,594 g der Titelverbindung als Feststoff ergab; vmax 276 nm (E^j 293).

Zwischenverbindung 9 (R und S~)-l-f2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvt-ethvl-f4R.6R.7RV7-(,2-thienvlacetamidoV3-(trichloracetvlcarbamovlmethvlVceph-2-em-4-carboxvlat

Eine Lösung von 4,00 g Zwischenverbindung 7 in 200 ml Dimethylformamid wurde auf 0° unter Rühren und Stickstoff gekühlt, 2,98 g Zwischenverbindung 2 wurden zugesetzt und das Gemisch wurde zwischen 0 und 6° während 1,65 h gerührt. Die Mischung wurde auf -4° gekühlt und mit 1,5 ml Trichloracetylisocyanat zwischen -4° und 1° behandelt. Die Mischung wurde 15 min bei -4° und dann 1 h bei 8° gerührt. Die Mischung wurde in 400 ml Ethylacetat und 200 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 150 ml 2M Salzsäure, 200 ml Wasser, 2 x 150 ml gesättigter Natriumbicarbonaüösung und 2 x 150 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa 25 ml eingeengt und filtriert. Das Filtrat wurde zu 400 ml Isopropylether gegeben und ergab 2,015 g Titelverbindung als Feststoff; [a]^D = +208° (s= 1,2 in CHCI3).

Zwischenverbindung 10 (R und SVl-('2-Methoxv-2-methvlpronionvloxv')-ethvl-('4R.6R.7RV7-amino-3-ftrichloracetvlcarbamovlmethvlVceph-2-em-4-carboxvlat 0,56 ml Pyridin wurden zu einer Lösung von 1,44 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan von 4° unter Stickstoff bei etwa 4° gegeben. 1,90 g Zwischenverbindung 9 wurden zu der Suspension während 5 min zugesetzt. Die Lösung wurde 15 min bei etwa 0° und dann bei -5° gerührt und erwärmte sich auf 10° während 2 h. -16-

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Das Gemisch wurde dann auf -5° gekühlt und unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,5 ml Methanol in 7 ml Dichlormethan bei -40° bis -20° gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -5° gerührt. 10 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h bei -5 bis -3° gerührt Die Mischung wurde auf 15° erwärmt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa 10 ml eingeengt und zu 100 ml Isopropylether gegeben und ergab 0,795 g Titelverbindung als Feststoff; 251 nm (E1^ 122).

Zwischenveibindung 11 <RundS)-l-(2-Methoxv-2-methvh)ronionvloxv>-ethvl-(4R.6R.7RV7-amino-3-caibainovloxvmethvl-cenh-2- em-4-caiboxvlat

Eine Lösung von 0,700 g Zwischenverbindung 10 in 10 ml Methanol wurde 2 h bei 22° mit einer Lösung aus 0,208 g Natriumformiat in 3 ml Wasser gerührt. Weiteres Natriumformiat (69 mg, 1,0 mMol) wurde zugesetzt und die Lösung eine weitere Stunde bei 22° gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und das Produkt mit 25 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml Wasser, dann mit 20 ml Salzlösung gewaschen und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde erneut bei etwa 1 mmHg und 22° getrocknet und ergab 437 mg Titelverbindung als Schaum; imax 224,5 nm (E^ 175), λ;ηΠ 245 nm (E^ 128); Xmax 290,5 nm CE1! 20).

Zwischenverbindung 12 (RundSVl-(2-Methoxv-2-methvlpronionvloxvVethvl-(4R.6R-7Ry3-carbamovloxvmethvl-7-r(ZV2-ffiir-2-v0- 2-methoxviminoacetamidol-ceph-2-em-4-carboxvlat

Ein Gemisch von 400 mg Zwischenverbindung 11 und 171 mg (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in 15 ml Dichlormethan wurde 1 h bei 22° mit 230 mg Dicyclohexylcarbodiimid gerührt 2 Tropfen Essigsäure wurden zugesetzt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und dann zwischen 50 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 x 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 490 mg eines Öls. Dieses Produkt wurde an 2,5 g Siliciumdioxid adsorbiert und auf einer Säule von 50 g Siliciumdioxid, die in Dichlormethan-Ethylacetat (3:1) gebildet ist, Chromatographien. Durch Dichlormethan-Ethylacetat (3:1) wurde eine kleine Menge eines nicht-polaren Materials eluieri. Mit Dichlormethan-Ethylacetat (2 : 1) eluierte Fraktionen, welche vereinigt und eingedampft wurden, ergaben 22 mg Titelverbindung als Feststoff; [a]22D =+286°.

Zwischenverhindunp 13

(R und SV 1 -f2-Methoxv-2-methvlpropionvloxv'>-ethvl-( 1S .6R.7Ry3-carbamovloxvmethvl-7-rfZ)-2-('fur-2-vlV 2-methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carhoxvlat-l-oxid (i) Eine Lösung von 14 mg Zwischenverbindung 12 und m-Chlorperbenzoesäure (4,9 mg von 85 %) in 2 ml Dichlormethan wurde 1 h bei 0° bis 4° gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Feststoff mit Ether verrieben und ergab 8 mg Titelverbindung als Feststoff; vmax (Nujol) 3385, 3270 und 3200 (NH, NH2), 1788 (ß-Lactam), 1745 und 1730 (CÖ2R), 1698 (möglicherweise OCONH2), 1660 und 1530 cm’1 (CONH). (ii) Eine Lösung von Zwischenverbindung 12 (enthaltend etwa 25 % des -Isomeren, 1,144 g) und m-Chlorperbenzoesäure (497 mg von 85 %) in 30 ml Dichlormethan wurde 1 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit Natriummetabisulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt, getrocknet und eingedampft und ergab 0,84 g Titelverbindung als Feststoff; [a]22D = +46°.

Zwischenverbindung 14

Diphenvlmethvl-C6R.7R'>-3-carbamovloxvmethvl-7-rCfur-2-vn-glvoxamido1-ceph-3-em4-carhoxvlat 4,28 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäuresalz wurden in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 0° gekühlt. Zu dieser Lösung wurden Ethylacetatlösungen von 1,46 g Dicyclohexylcarbodiimid und 991 mg 2-Furylglyoxalsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0° gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Ethanol ergab 3,53 g Titelverbindung, Fp. 169 bis 171°. -17-

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Zwischenverhindimg 15 (6R.7R)-3-Carbamovloxvmethvl-7-[ffur-2-vr)-glvoxamidoi-cer)h-3-ern4-carhonsäure 5,5 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer auf 0° gekühlten, gerührten Mischung aus 5,5 ml Anisol und 1,84 g Zwischenverbindung 14 gegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml wäßriges Natriumbicarbonat und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Ethylacetat gewaschen und unter Ethylacetat auf pH 2 angesäuert Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit dem Feststoff, der nach dem Waschen, Trocknen (MgS04) und Eindampfen der Ethylacetatschicht erhalten wurde, vereinigt Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 678 mg Titelverbindung; [α]^ρ = +64° (S. - 0,988 in wäßrigem Natriumbicarbonat).

Zwischenverbindung 16

[Neue Verbindung der Formel (VIDI (Rund SH-(2-Methoxv-2-methvlproDionvloxv)-ethvl-(6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-r(fur-2-vlV glvoxamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung von (6R,7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(fur-2-yl)-glyoxamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (3,00 g) in 30 ml Dimethylformamid wurde 1 h bei 22° unter Stickstoff mit 0,254 g Kaliumcarbonat gerührt. Die Lösung wurde auf ca. 0° gekühlt und 2,5 h mit 1,88 g Zwischenverbindung 2 bei 0 bis 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Ethylacetat und 100 ml 2M Salzsäure gegossen und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 2 x 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und zu 300 ml Petrolether gegeben und ergab 2,940 g Titelverbindung als Feststoff; [α]22β = +107° (£=0,94 in CHClj).

Zwischenverbindung 17 (~6R.7RV3-Caibamovloxvmethvl-7-f(ZV2-ffur-2-vlV2-hvdroxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Suspension von 3,00 g (Z)-3-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure in 100 ml Dichlormethan von 10° wurde mit 10 ml 2-Methoxypropen verrührt. Die gebildete Lösung wurde dann 15 min bei etwa 22° gerührt und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde erneut in 100 ml Dichlormethan gelöst und 15 min bei 22° mit 5 ml Methoxypropen gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und das Öl in 50 ml Dichlormethan gelöst und ergab eine Lösung der geschützen Säure. 1,85 ml Oxalylchlorid wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,9 ml Dimethylformamid in 40 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei -20° gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei etwa 0° gerührt, dann auf -20° gekühlt und mit der Lösung der obigen geschützten Säure verrührt. Dieses Gemisch wurde 10 min bei etwa 0° gerührt, auf -20° abgekühlt und zu einer Lsösung von 5,465 g (6R,7R)-7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 8 ml Triethylamin in 40 ml methyliertem Industriespiritus und 12 ml Wasser bei etwa 0° gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und erwärmte sich auf 22° während 25 min. Es wurde in 300 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser gegossen und die wäßrige Schicht mit 2 x 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde etwa 2 h bei 22° und pH 8 stehengelassen. Der pH-Wert wurde mit 2M Salzsäure auf 1,5 eingestellt und das Gemisch mit 4 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen Schaum, der mit Ether verrieben wurde und 4,115 g Titelverbindung als Feststoff lieferte; λ Μ 270,5 nm (E1 j 420).

Zwischenverhindimg 18 [Neue Verbindung der Formel (ΙΧΪ1 fftundSVl-(2-Methoxv-2-methvlproDionvloxv)-ethvK6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-IYZV2-ffur-2-vl)-2- hvdroxviminoacetamido1-ceph-3-em4-cafboxvlat

Eine Lösung von 1,00 g Zwischenverbindung 17 in 20 ml Dimethylformamid wurde 1 h mit 168 mg Kaliumcarbonat bei 22° unter Stickstoff gerührt. Dieses Gemisch wurde dann 90 min bei 0 bis 4° mit 0,822 g Zwischenverbindung 7 verrührt und in 100 ml Ethylacetat und 50 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 3 x 30 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet auf etwa 15 ml eingeengt und zu 200 ml Petrolether gegeben und ergab 0,617 g Titelverbindung als Feststoff; [a]jj = +38° fc = 1,1). -18-

AT 392 073 B

Beispiel 1; (RundS)-l-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxv)-ethvl-(6R.7RV3-carbainovloxvmethvl-7-IYZl-2-(,fur-2-vB-2- methoxviroinoacetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung von 1,085 g Zwischenverbindung 6 und 463 mg (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in Dichlormethan wurde 1 h bei 20° mit 632 mg Dicyclohexylcarbodiimid verrührt. Das Gemisch wurde mit 2 Tropfen Essigsäure behandelt, filtriert, eingedampft und zwischen 100 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft und ergab 1,74 g eines Schaums. Dieser Schaum wurde mit Dichlormethan verrührt filtriert eingeengt und die Lösung auf eine Säule (4 cm Durchmesser x 14 cm) von 80 g Siliciumdioxid, das mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) hergerichtet war, beladen. Die mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 :1) eluierten Fraktionen wurden verworfen. Die mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 :1) eluierten Fraktionen wurden eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 191 mg Titelverbindung als Feststoff; [α]22β = 447°; 277 nm (E* j 338).

Beispiel 2: (R und SVl-('2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvl-ethvl-(6R.7R'>-3-carbamovloxvmethvl-7-r(Z~>-2-('für-2-vlV2- methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-caiboxvlat (i) Durch Reduktion des Sulfoxids

Eine Lösung von 0,500 g Zwischenverbindung 13 in 15 ml Dimethylformamid wurde 15 min bei 0° mit 1,14 g Kaliumjodid verrührt. Sie wurde auf -15° gekühlt und mit 0,24 ml Acetylchlorid 15 min bei -15° und dann 10 min bei 5° gerührt. Die Lösung wurde zu 10 %igem wäßrigen Natriummetabisulfit gegeben und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde und eine gummiartige Substanz ergab. Das wäßrige Filtrat wurde mit 2 x 30 ml Ethylacetat extrahiert, das zur Auflösung der gummiartigen Substanz verwendet wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit 2 x 30 ml Wasser und dann mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 5 ml eingeengt. Diese Lösung wurde zu Petiolether gegeben und ergab 0,368 g Titelverbindung als Feststoff; [a]26^ = +16°; Xmax 276 nm (E^ 338). fiil Durch Isomerisieren

Eine Lösung von Zwischenverbindung 12 (enthaltend etwa 10 % des A^-Isomeren; 112 mg) in 5 ml Ethylacetat wurde mit 0,15 ml Triethylamin 2 h bei 20° gerührt, bis die optische Drehung aufhörte zu fidlen. Die Lösung wurde mit 2M Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Sie wurde getrocknet und eingeengt und zu Petrolether zugesetzt und ergab 16 mg eines Feststoffs und ein Filtrat, das zu einer gummiartigen Substanz (105 mg) eingedampft wurde. Der Feststoff und das Gummi enthielten beide etwa 35 % des A^-Isomeren durch HPLI. 1,445 g eines ähnlichen Gemisches wurden auf einer Säule (4,5 cm Durchm. x 14 cm) von 100 g Siliciumdioxid Chromatographien, wobei zuerst mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde. Durch Dichlormethan-Ethylacetat (2:1) eluiert eine Lösung, welche eingeengt und zu Petrolether gegeben wurde und 118 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; [α]21^ = +103°; λπ13χ 277,5 nm (E* j 333).

Beispiel 3: (Rund SVl-f2-Methoxv-2-methvhuopionvloxvl-ethvl-(’6R.7RV3-carhamovloxvmethvl-7-IYZ>-2-(’fur-2-vlV2-methoxv-iminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat

Ein Gemisch von 500 mg Zwischenverbindung 16 und 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid wurde in 10 ml Ethanol bei etwa 0° gerührt. Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 0,12 ml Pyridin wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 26 h bei 0 bis 4° gerührt. 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid und 0,12 ml Pyridin wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 h bei 0 bis 4° und bei pH 5,3 gerührt. 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid wurden zugesetzt und das pH auf 4,2 mit 2M Salzsäure eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 19 h bei 0 bis 4° gerührt, dann zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2M Salzsäure verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 30 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser, 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab ein öl. Dieses 01 wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung zu 50 ml Petrolether gegeben und ergab 270 mg Feststoff als Gemisch, das die Titelverbindung enthielt; λιη3χ 282 nm (E^j 282); vmax (Nujol) 3700 bis 3100 (NH2NH), 1782 (ß-Lactam), 1750 und 1730 (-C02R und -OCONH2), 1663 und 1516 cm'1 (CONH). -19-

Claims (7)

1. AT 392 073 B Beispiel 4: (R und SVl-('2-Methoxv-2-tnethvlDropionvloxv,>-ethvl-('6R.7RV3-carbannovloxvmethvl-7-rfZ')-2-(,fur-2-vl')-2- methoxv-iminoacetamidQl-cenh-3-em-4-carboxvlat Eine Lösung von 0300 g Zwischenverbindung 18 in 10 ml Ethylacetat wurde 4 h bei 22° mit einer Lösung von überschüssigem Diazomethan in etwa 20 ml Ether verrührt. Die Lösung wurde auf etwa 0° gekühlt, mit überschüssiger Essigsäure verrührt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml Wasser, 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Die Lösung wurde auf etwa 5 ml eingeengt und zu 30 ml Petrolether gegeben und ergab 207 mg eines Feststoffs. Ein Teil (200 mg) (fieses Feststoffs wurde an zwei Whatman 20 x 20 cm PK 6F Siliciumdioxid-Platten Chromatographien, welche mit Dichlonnethan-Ethylacetat (3:2) enwickelt wurden. Die geeignete Bande wurde entfernt und mit Ethylacetat eluiert, das eingedampft wurde und die Titelverbindung als Schaum (19 mg) ergab. Dessen Spektralcharakteristika ähnelten denjenigen des Produkts von Beispiel 7. Beispiel 5: (Rund SVl-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxv)-ethvl-(6R.7RV3-cafbamovloxvmethvl-7-r(ZV2-ffur-2-vO-2- methoxv-iminoacetamidol-ceph-3-em4-carboxvlat Eine Lösung von 101 mg Zwischenverbindung 8 in 120 ml Acetonitril wurde bei etwa 20° durch eine Hanau-Hochdruck-Zl 125 Watt-Quecksilberdampflampe durch Pyrexglas während 45 min bestrahlt. Die Lösung wurde eingedampft und das Gummi in 2 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 40 ml Petrolether gegeben wurde und 71 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; Xmax 276 nm (E1 j 293). Beispiel 6: (Rund S)-l-(2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvl-ethvl-(6R.7R')-3-carbamovloxvmethvl-7-r(ZV2-ffur-2-vlV2- methoxviminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat Der l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylester von Cefuroxim wurde in 350 ml Methanol gelöst und mit 5 g Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Bett mit 50 ml Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu 1000 ml Wasser gegeben, 20 min bei 20° gerührt und dann wurde die entstandene Suspension auf 10° gekühlt. Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum ergab 78,1 g Titelester als im wesentlichen reinen, amorphen Feststoff mit ähnlichen Spektraleigenschaften wie das Produkt des Beispiels 7. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel

   worin R, Rj und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cj_4*Alkylgruppe bedeuten und Rg eine C^ ^-Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 -20- AT 392 073 B beide Wasserstoffatome bedeuten, Rß keine Methylgruppe ist; worin feiner B für S oder S —> 0 steht und die gestrichelte Linie, welche die 2·, 3-, und 4-Stellungen varbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist, oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon, gekennzeichnet durch entweder (A) Acylieren einer Verbindung der Formel (TV)

   (IV) CH2OCONH2 COO.CH.O.CO.C.OR R R. 3 (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon oder eines 7-N-Silylderivates davon oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon mit einer Säure der Formel (V) '/ V O c II N :ooh (V) OCH3 oder mit einem dementsprechenden Acylierungsmittel; oder (B) Oximieien einer Verbindung der Formel (VII) r\.c. H r'nvtu. - H t '- U -CH2OCONH2 (VH) COO.CH.O.CO.CTOR. 1 · < R R-, ' -21 AT 392 073 B (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder p-inpc 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon durch Reaktion mit Methoxyamin der Formel (VIII) (VHO h2noch3 oder einem Salz davon; oder (Q Methylieren einer Verbindung der Formel (IX) // \'

   (K) (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon durch Reaktion mit einem methylierenden Mittel; oder (D) Isomerisieren einer Verbindung der Formel (ΧΠΙ) /-\ Η H ll \ C-CONH--* O CH 0' N/ O* X>—CH2OCONH2I COOCH.OCO.C70R, I I J (ΧΠ0 (worin R, Rj, R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl- geschützten Derivates davon, wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge duichgefiihrt wird: (i) Überführung eines Ceph-2-em-Isomeren in das gewünschte Ceph-3-em-Isomere, (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B gleich > S —> O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B gleich > S ist, (iii) Entfernung irgendwelcher N-schützender Gruppen oder (iv) als Schlußschritt, Gewinnen einer Verbindung der Formel Ga) in im wesentlichen amorpher Form aus einer Lösung derselben. -22- AT 392 073 B
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 (A), dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung unter Verwendung einer Säure der Formel (V) in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 (C), dadurch gekennzeichnet, daß die Oximierung in Gegenwart von Pyridin als Base ausgeführt wird, unter Verwendung von Methoxyamin in Form eines Säureadditionssalzes.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 (D), dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung unter Verwendung von Diazomethan in einem cyclischen oder acyclischen Äther als Lösungsmittel ausgeführt wird,
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

   N X Η H CONH OCH,

   ch2oconh2 R COOCH.OCO,C.OR. .CD R R. worin R, Rj und R2, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C],4-Alkylgruppe und R3 eine C^4-Alkylgruppe darstellen, wobei für den Fall, daß Rj und R2 je ein Wasserstoffatom darstellen, Rj von Methyl verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß (A) eine Verbindung der Formel (IV)

   ch2oconh2 R ,0V) COO.CH.O.CO.C.OR. R2 in welcher R, Rj, R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung haben, B S oder S - O ist und die strichlierten Linien zwischen den 2-, 3- und 4-Positionen andeuten, daß die Verbindung eine ceph-2-em oder eine ceph-3-em-Verbindung ist; oder ein Salz der Verbindung IV oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben, mit einer Säure der Formel (V) -23- (V) AT 392 073 B

   oder mit einem dieser entsprechenden acylierenden Agens acyliert wird; oder (B) eine Verbindung der Formel (VII)

   — CONH- // V o H H

   , (VII) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben mit Methoxyamin der Formel (VIH) (VIII) h2noch3 oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, oder (Q eine Verbindung der Formel (IX)

   .PO -24- AT 392 073 B in welcher R, Rj, R2> R3,6 und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben mit einem methylierenden Agens methyliert wird; oder (D) eine Verbindung der Formel (ΧΙΠ) \_c_

   CH ,0 3 N / CONH

   CH2OCONH2*1 COOCH.OCO.C.OR- I 4 R R^ ,(ΧΠΙ) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschiitztes Derivat derselben isomerisiert wird; wonach die folgenden Reakdonen in jeder geeigneten Aufeinanderfolge nacheinander ausgeführt werden: i) Umwandlung eines ceph-2-em-isomer in das gewünschte ceph-3-em-isomer, ii) Reduktion einer Verbindung in der B > S-0 bedeutet, um eine Verbindung zu bilden, in der B > S ist, iii) Entfernung jeglicher N-schützenden Gruppe, oder iv) als letzter Schritt, Gewinnung einer Verbindung der Formel (Ia) in im wesentlichen amorpher Form aus einer Lösung derselben.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (A) eine Verbindung der Formel (IV)

   ch2oconh2 ,αν) COO.CH.O.CO.C.OR • Λ ^ R R·, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rj und R2 je eine Methylgruppe, R3 eine C 2.4-Alkylgruppe bedeutet und B sowie die strichlierten Linien die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben; oder ein Salz derselben oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben acyliert wird; oder -25- .(VII) AT 392 073 B (B) eine Verbindung der Formel (VH) Η H C — CONH- II 0

   Ί V in welcher R, Rj, R2, R3, B und die sbichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben oximiert wird; oder (C) eine Verbindung der Formel (IX)

   .(IX) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben methyliert wird; oder (D) eine Verbindung der Formel (ΧΠΓ)

   -CONH H

   . (ΧΠΙ) -26- AT 392 073 B in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben isomerisiert wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

   in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rj und R2 je eine Methylgruppe, Rg eine Cj ^-Alkylgruppe bedeuten und B sowie die strichlierte Linie die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß (A) eine Verbindung der Formel (IV)

   ch2oconh2 ,(IV) COO.CH.O.CO.C-OR R in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein Salz derselben oder ein 7-N-silyl-Derivat derselben oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben acyliert wird; odsr (B) eine Verbindung der Formel (VII) Η H

   -27- ,(VII) AT 392 073 B in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben oximiert wird; oder (C) eine Verbindung der Formel (IX)

   .(IX) in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschiitztes Derivat derselben methyliert wird; oder (D) eine Verbindung der Formel (ΧΙΠ)

   -CONH

   ch2oconh2 ,(xni) 5i. COOCH.OCO.CtOR, I I J R R2 in welcher R, Rj, R2, R3, B und die strichlierte Linie die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder ein 3-N-carbamoyl-geschütztes Derivat derselben isomerisiert wird. -28-