AT392279B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika - Google Patents
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Description
AT 392 279 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin-Antibiotika, nämlich zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
worin R, Rj und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cj_4-Alkylgruppe bedeuten und R3 eine C1.4-Alkylgrappe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, R3 keine Methylgruppe ist; worin ferner B für ^>S oder —> O steht und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung ist, oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (d. h. des syn-Isomeren), welches den anerkannten Namen "Cefuroxim" trägt.
Cefuroxim, wie es in GB-PS 1453049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, gekennzeichnet durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gramnegativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft gesteigert wird durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden. Es wird im Säugetierkörper gut vertragen und wird in weitem Maße als ein Antibiotikum in der klinischen Praxis verwendet.
Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert werden und daher im Serum und im Urin nur in niedrigen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden sind. Ausführliche Studien bezüglich des Ergebnisses der Verabreichung verschiedener Derivate von Cefuroxim auf oralem Wege haben demgemäß zu der Kenntnis geführt, daß die Entwicklung von Derivaten, welche vom Gastro-Intestinaltrakt absorbiert werden und im Körper in das Stamm-Antibiotikum nach der oralen Verabreichung übergeführt werden, die wertvolle therapeutische Anwendung von Cefuroxim noch weiter ausdehnen wird.
Aus der die ß-Lactam-Antibiotika betreffenden Literatur ist es bekannt, daß die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt nach oraler Verabreichung gewisser Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika verbessert werden kann (verglichen mit dem Stamm-Antibiotikum) durch Überführung der freien 3-Carboxygruppe im Falle von Penicillinverbindungen oder der freien 4-Carboxygruppe im Falle von Cephalosporinverbindungen in besondere, veresterte Carboxylgruppen. Die Anwesenheit einer geeigneten, veresternden Gruppe kann demnach die Absorption des Stamm-Antibiotikums durch den Gastro-Intestinaltrakt erhöhen, da jedoch der Ester als solcher geringe oder keine antibakterielle Aktivität besitzt, ist es wichtig, daß er nach der Absorption rasch in die antibakterielle Stamm-Säure übergeführt wird. So sollte die Estergruppe nach der Absorption der enzymatischen Hydrolyse hinreichend zugänglich sein, jedoch ist es andererseits notwendig, daß der Ester genügend stabil ist, um den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau in dem Verdauungstrakt einzugehen. Die Absorption des Esters ist auch abhängig von einer annehmbaren Kombination wäßriger und Lipid-Löslichkeiten. Die genaue Natur der veresternden Gruppe ist daher kritisch, wenn dieses empfindliche Gleichgewicht von Eigenschaften erreicht werden soll.
Verschiedene Ester von Cefuroxim wurden als außerordentlich nützlich für die orale Verabreichung beschrieben. Beispielsweise sind in GB-PS 1572993 Acyloxymethylester, in GB-PS 1571683 andere Acyloxyalkylester und in GB-PS 1598568 (entsprechend DE-OS 2 816 873) Alkoxycarbonyloxyalkylester von Cefuroxim beschrieben. Aufgrund des heiklen Gleichgewichts von Eigenschaften, die für derartige Ester erforderlich sind, wurde die Suche nach neuen Estern, welche eine besonders erwünschte Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen, fortgesetzt.
Zwei Ester des Cefuroxims unter den vielen, welche einer vorläufigen Prüfung und Auswertung unterworfen -2-
AT 392 279 B wurden, sind die Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester. Wie beispielsweise in GB-PS 1571683 angegeben, ist von dem Pivaloyloxymethylester des Ampicillins bekannt, daß er die orale Absorption von Ampicillin verbessert, jedoch wurde gefunden, daß der Pivaloyloxymethylester von Cefuroxim nur eine geringe Wirkung nach oraler Verabreichung zeigt. Der Pivaloyloxymethylester zeigte, obgleich er von manchen Tierarten gut absorbiert wird, eine ungenügende Absorption für die therapeutische Anwendung, wenn er an Menschen verabreicht wurde. Infolgedessen waren die Pivaloyloxymethyl- (und Pivaloyloxyethyl)ester von Cefuroxim bisher von geringem Interesse.
Die vorliegende Erfindung wurde als Folge eines besseren Verständnisses der Eigenschaften der Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester von Cefuroxim gemacht. Es wurde nun festgestellt, daß diese Ester die sehr erwünschte Eigenschaft einer guten Stabilität für Esterasen, die in der Darmröhre (Intestinallumen) vorhanden sind, aufweisen und so bei oraler Verabreichung in der Lage sind, den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau einzugehen. Andererseits haben diese Ester eine verhältnismäßig niedrige Wasserlöslichkeit und werden zur Verwendung in der Humanmedizin ungenügend absorbiert. Es wird angenommen, daß die gute Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, auf die blockierende Wirkung des sperrigen Pivaloylteils, der in den Estern vorhanden ist, zurückzuführen ist, und Versuche wurden unternommen, um die Wasserlöslichkeit und damit die Absorption zu verbessern, indem eine polare Funktionalität eingeführt wurde unter Aufrechterhaltung der sperrigen Estergruppe, d. h. durch Ersatz eines der Wasserstoffatome des Pivaloylteils durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe. Verbindungen dieses Typs wurden hergestellt und bei Tests in vivo ergaben sie jedoch einheitlich schlechte Resultate.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen, worin eine der Methylgruppen des Pivaloylteils durch eine C^-Alkoxygruppe ersetzt ist, eine gute Stabilität für in dem Lumen vorhandene Esterasen mit guter Wasserlöslichkeit und Absorption durch den Gastro-Intestinaltrakt kombinieren. So wurde trotz der entmutigenden Ergebnisse, welche vorher für die Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester des Cefuroxims erhalten wurden, gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß verwandte Ester eine Kombination von Eigenschaften aufweisen, welche für die orale Verabreichung besonders erwünscht sind. Es hat sich weiterhin erwiesen, daß andere verwandte Ester, worin eine oder beide der verbleibenden Methylgruppen des Pivaloylteils durch Wasserstoff oder C2.4-Alkylgruppen ersetzt sind, in gleicher Weise eine erwünschte
Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen.
Ziel der Erfindung ist demnach das eingangs angeführte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia. Die Herstellung der individuellen Diastereoisomeren der Estergruppe und Mischungen davon sind in die Erfindung eingeschlossen.
Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Ester eine erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung und sind daher wertvoll, da sie oral verabreichbare Formen des Antibiotikums Cefuroxim schaffen. Insbesondere besitzen die Ester eine adäquate Stabilität einschließlich der Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, so daß sie nach oraler Verabreichung die Darmschleimhäute erreichen können, ohne daß ein wesentlicher Abbau auftritt, sie haben eine gute Kombination von Wasser- und Lipidlöslichkeit, so daß sie vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert werden und nach der Absorption durch in den Körpergeweben und im Blut vorhandene Esterasen hydrolysiert werden, was zur Bildung des wertvollen freien Breitband-Antibiotikums Cefuroxim führt
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und Urinärtrakts, verwendet werden.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften umfassen: (R und S)-1 -(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung A) und diastereoisomere Mischungen davon und (2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R,7R)-3-caibamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung B).
Die Verbindungen, worin Rj und R2 Wasserstoffatome sind und Rj eine Methylgruppe bedeutet, haben eine zu hohe Toxizität, um wirklich wertvoll für die orale Verabreichung zu sein, und sind daher nicht in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
Die Verbindung A wurde einer sehr eingehenden Auswertung unterworfen. Es wurde gefunden, daß sie in hohem Maße die erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung besitzt, welche für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen charakteristisch sind, nämlich ausreichende Stabilität einschließlich guter Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, eine gute Kombination von Wasser-und Lipidlöslichkeit, so daß sie vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert wird, und die Fähigkeit zur Hydrolyse nach der Absorption. Was den Grad der Absorption der Verbindung A anbetrifft, so zeigen die Ergebnisse einer Studie, die an Freiwilligen durchgeführt wurde, eine durchschnittliche orale Absorption von mehr als 50 % mit Werten für einzelne Patienten im allgemeinen im Bereich von 40 bis 60 %. Dies bedeutet einen hohen und beständigen Grad von Absorption, wobei die Beständigkeit der Absorption eine wichtige Eigenschaft für die klinische Verwendung ist. Die Verbindung A hat eine gute Stabilität für die Darmenzyme, und es wird -3-
AT 392 279 B angenommen, daß die Beständigkeit der Absorption wenigstens zum Teil dieser zuzuschreiben ist. Die Verbindung A kann leicht in hochreiner, amorpher Form, die für die pharmazeutische Formulierung durch Ausfällung geeignet ist, hergestellt werden. Die Verbindung A hat auch einen annehmbaren Geschmack zur Formulierung in pädiatrischen Suspensionen.
Die Verbindung B wurde einer sehr ausgedehnten Auswertung unterworfen, und es wurde im allgemeinen festgestellt, daß sie ähnliche vorteilhafte Eigenschaften wie Verbindung A besitzt.
Gemäß der Erfindung besteht die Herstellung der eingangs angeführten Verbindungen der Formel la im (A) Verestem einer Verbindung der Formel
(worin B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes derselben oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon mit einer Verbindung der Formel X.CH.O.CO.C.OR3 (IH)
I I R R2 (worin R, Rj, R2 und R3 wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe ist); oder (B) Alkyliercn einer Verbindung der Formel
(XI) (worin R, Rj, R2, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl- geschützten Derivates davon durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel; wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchgeführt wird: -4-
AT 392 279 B (i) Überführung eines Ceph-2-em-Isomeren in das gewünschte Ceph-3-em Isomere, (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B gleich —> 0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B gleich J>S ist, (iii) Entfernung irgendwelcher N-schützender Gruppen oder (iv) als Schlußschritt, Gewinnen einer Verbindung der Formel (Ia) in im wesentlichen amorpher Form aus einer Lösung derselben.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Η H
(I), worin R, Rj, R2 und R3, wie vorstehend beschrieben, definiert sind, entweder (A) eine Verbindung der Formel
worin B für ^>S steht und die strichlierte Linie eine ceph-3-em Verbindung andeutet, mit einer Verbindung der Formel R1
I X.CH.O.CO.C.OR3 (ΙΠ), I 1 R R2 worin R, Rj, R2 und Rg, wie vorstehend beschrieben, definiert sind, verestert wird, oder -5-
(XI), AT 392 279 B (B) eine Verbindung der Formel
worin R, Rj und R2, wie vorstehend beschrieben, definiert sind, B für J5S steht und die strichliertc Linie eine ceph-3-em Verbindung andeutet, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert wird.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entweder (A) eine Verbindung der Formel
worin B und die strichlierte Linie, wie vorstehend beschrieben, definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X.CH.O.CO.C.OR3 (ΠΙ),
1 I R R2 verestert, in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Rj und R2 jedes eine Methylgruppe und Rj eine Cj_4 Alkylgruppe ist, oder -6-
(XI), AT 392 279 B (B) eine Verbindung der Formel
in welcher R, Rj, R2, B und die strichlierte Linie wie obensiehend definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel alkyliert. ln besonderer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II) eine solche Verbindung der Formel (III) eingesetzt, die als Substituent X Chlor oder Brom oder Jod aufweist. Der Substituent X kann jedoch auch ein anderes Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy oder eine Halogenalkanoyloxygruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe sein.
Gemäß einer weiteren Ausführungform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, als Verbindung der Formel (II) deren Alkalimetall- oder Oniumsalz einzusetzen und dieses Salz mit einer Verbindung der Formel III umzusetzen. Im besonderen wird als Alkalimctallsalz das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt. Ein bevorzugtes Oniumsalz ist das Ammoniumsalz, insbesondere ein quaternäres Ammoniumsalz.
Das Verfahren (A) wird zweckmäßig in Lösung in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Amide, z. B. ein Ν,Ν-disubstituiertes Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N-Dimethylacctamid oder Hexamethylphosphortriamid; Ketone wie Aceton; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; oder flüssiges Schwefeldioxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50° bis +150 °C, z. B. -10° bis +50 °C, zweckmäßig zwischen -10 °C und +30 °C, durchgeführt werden. Wenn ein Cefuroximsalz, z. B. das Natriumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die Reaktion in beispielsweise einem Nitril-Lösungsmittel durchgeführt wird, so kann ein Kronenether wie [15]Krone-5, falls erwünscht, verwendet werden. Wird Cefuroxim als freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Veresterung umfassen z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Es ist zweckmäßig, die Base zu dem Cefuroxim-haltigen Reaktionssystem vor der Zugabe der Verbindung (III) zuzusetzen.
Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Mengen von Cefuroxim und Base zu verwenden, z. B. etwa 0,5 Mol einer zweisäurigen Base, wie Kaliumcarbonat, pro Mol Cefuroxim. Die Verwendung einer Verbindung (III), worin X Brom oder Jod ist, wurde vorteilhaft gefunden, da unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-ester-Produkts auf einem Minimum gehalten wird.
Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (II) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise nach den in GB-PS 1453049 beschriebenen Methoden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) können in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (III), worin X ein Halogenatom bedeutet, hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV) (XIV) X1COCOR3 2
R (worin Rj, R2 und R^ wie oben definiert sind und χΐ ein Halogenatom ist, wie Brom oder Chlor, bedeutet) mit -7-
AT 392 279 B einem Aldehyd der Formel R CHO in Anwesenheit eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan und Chloroform, und zweckmäßig bei einer Temperatur von -10 bis +10 °C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (ΙΠ), worin X ein Halogenatom bedeutet und R eine Methylgruppe darstellt, können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) R1
I (XV) CH2=CHOCO.C.OR3 2
R (worin Rj, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind) mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder
Chlorwasserstoff. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis +30 °C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (III) können auch durch Halogen-Austausch hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, worin X für Jod steht, hergestellt werden aus der entsprechenden Chlor- oder Bromverbindung unter Verwendung eines Jodidsalzes, wie Natriumjodid.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind neue Verbindungen und stellen als solche ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Die Alkylierungsreaktion gemäß Verfahren (B) wird zweckmäßigerweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Wenn ein Diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, so sind Beispiele für organische Lösungsmittel cyclische oder acyclische Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Diglykoldimethylether (Diglyme)), Amide (z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, NJSi-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Nitrile (z. B. Acetonitril), Ester (z. B. Ethylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid) oder Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel. Die Reaktion wird zweckmäßig bei -50 bis +50 °C, vorzugsweise bei 0 bis 30 °C, durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewissäure, z. B. BFg-etherat in Dichlormethan/Diethylether oder Aluminiumchlorid in Ether.
In gleicher Weise sind, wenn ein Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat), ein Trialkyl-ortho-formiat oder eine Verbindung gemäß untenstehender Formel (XII) als Alkylierungsmittel verwendet wird, Beispiele für geeignete Lösungsmittel wie vorstehend angeführt und zusätzlich noch niedrige Ketone (z. B. Aceton), Nitroalkane (z. B. Nitromethan), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid) und Sulfone (z. B. Sulfolan) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel. Das Reaktionsmedium kann etwas Wasser enthalten, ist jedoch vorzugsweise wasserfrei. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, durchgeführt werden.
Wenn ein Trialkyl-ortho-formiat als Alkylierungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (ΧΠ)
R3Y (worin R3 wie eingangs definiert ist und Y eine austretende Gruppe bedeutet, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor,
Brom oder Jod, oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Halogenalkanoylgruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe) als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. kaustischer Soda oder Natriumcarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XI), welche als Ausgangsverbindungen für die Alkylierung verwendet werden, können durch Veresterung der entsprechenden 4-Carbonsäure in analoger Weise wie bei der vorstehend definierten Verfahrensvariante (A) hergestellt werden. Die Hydroxygruppe in dem verestemden Mittel kann während der Veresterungsreaktion geschützt sein, beispielsweise durch Verwendung eines verestemden Mittels in Form eines Esters. Tetrahydropyran-2-yl ist eine geeignete Schutzgruppe.
Die Verbindungen der Formel (XI) und die entsprechenden freien Säuren sind neue Verbindungen und stellen als solche noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. -8-
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Ein Ceph-2-em-Isomeres, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, kann in das entsprechende Ceph-3-em-Isomere übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung des Ceph-2-em-Isomeren mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin.
Wenn das gewünschte Ceph-3-em-Isomere durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere beträchtlich verunreinigt ist, kann das Produkt oxidiert werden, (z. B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit tert.-Butylhypochlorit in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin), um den Ceph-3-em-l-oxid-Ester zu ergeben, der dann, wie weiter unten beschrieben, reduziert wird, um im wesentlichen reinen Ceph-3-em-Ester zu ergeben.
Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B für ]>S —> O steht, kann diese in das entsprechende Sulfid, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, übergeführt werden, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natriumdithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50° bis +50 °C, vorzugsweise -20° bis +20 °C, durchgeführt werden.
Geeignete N-Carbamoyl-Schutzgruppen, welche während des erfindungsgemäßen Verfahrens angewendet werden können, schließen beispielsweise eine Acylgruppe, wie Acetyl, eine durch Halogen substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie eine Mono-, Di- oder Trichloracetyl- oder Chlorsulfonylgruppe, oder eine Trimethylsilylgruppe ein. Solche Schutzgruppen können durch säuren- oder basenkatalysierte Hydrolyse abgespalten werden. Die halogenierten Gruppen können auch reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Dichloracetyl, auch durch Behandlung mitThioamiden abgespalten werden können.
Die Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (I) können leicht in hochreiner, amorpher Form, im wesentlichen frei von kristallinem Material hergestellt werden. Techniken, welche angewandt werden können, um amorphe Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (I) zu gewinnen, umfassen solche, worin das Produkt aus Lösung ausgefällt wird, und solche, wobei das Lösungsmittel aus der Lösung, vorzugsweise rasch, entfernt und das Produkt abgesetzt wird. Methoden, welche die Anwendung dieser Verfahren einschließen, die als befriedigend gefunden wurden, umfassen Lösungsmittelfällung, Gefriertrocknen, Sprühtrocknen und Walzentrocknung.
Die Lösungsmittelfällung ist die bevorzugte Technik zur Herstellung amorpher Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (I). Wenn die Lösungsmittelfällung angewandt wird, schließen geeignete Lösungsmittel, aus denen die Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (I) ausgefällt werden können, Ketone (z. B. Aceton), Alkohole [z. B. Methanol oder Ethanol, gewünschtenfalls in Form von methyliertem Spiritus (z. B. IMS)], Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester (z. B. Methyl- oder Ethylacetat), chlorierte Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan oder Chloroform) und Mischungen davon, gewünschtenfalls mit anderen Lösungsmitteln (z. B. Wasser, wenn dies eine homogene Phase ergibt), ein. Die Ausfällung kann durch Vermischen mit geeigneten Mengen des Nicht-Lösungsmittels für die Verbindungen bewirkt werden. Geeignete Nicht-Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkane und Mischungen von Alkanen [z. B. Hexan oder der mittlere Siedebereich von Petrolether (z. B. 60-80 °C)], Ether (z. B. Isopropylether) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol). Das Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sollten verträglich sein, d. h. sie sollten wenigstens teilweise miteinander mischbar und vorzugsweise vollständig mischbar sein. Typische Kombinationen von Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sind Dichlormethan/Isopropylether, Ethylacetat/Petrolether, Ethylacetat/Isopropylether, Aceton/Wasser und Ethanol/Wasser. Der Feststoff sollte aus der Lösung so rasch wie möglich entfernt und so rasch wie möglich getrocknet werden, um die Bildung irgendwelchen kristallinen Materials zu vermeiden. Als Hilfe zur raschen Gewinnung kann ein Trägergas, z. B. Luft, durch die Lösung geblasen werden.
Die Technik der Lösungsmittelfällung kann zweckmäßig auf die Reaktionsmischung, welche nach einer Veresterungsreaktion, worin die Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (I) gebildet wurden, verbleibt, angewandt werden, um die amorphen Verbindungen direkt zu erhalten. Dies kann erreicht werden durch Vermischen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Ester, wie Ethylacetat, und einem geeigneten Nicht-Lösungsmittel, z. B. Petrolether, oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser.
Restlösungsmittel kann in dem Endprodukt in variierenden Mengen unmittelbar nach der Ausfällung vorhanden sein. Dies kann, falls notwendig, durch eine weitere Behandlung, z. B. durch Trocknen unter Vakuum, entfernt werden.
Gemäß einer Anwendung der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung geschaffen, welche eine Verbindung der Formel (Ia) bzw. (I), wie vorstehend definiert, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form beispielsweise von Tabletten oder Kapseln aufweisen, die durch übliche Methoden mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinyl-pyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose), Füllstoffen (z. B. Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphate), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, hydrierte Pflanzenöle, Talk, Siliciumdioxid, Polyelhylenglykole), Zerteilungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt wurden. Fließmittel, z. B. Siliciumdioxid, können, falls erwünscht, ebenfalls verwendet werden. Die Tabletten können durch bekannte -9-
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Methoden übeizogen sein.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form beispielsweise von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben oder sie können als trockenes Produkt entweder zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verabreichung als Flüssigkeit oder für die direkte Verabreichung und dann Nachspülen mit Wasser oder einer geeigneten anderen Flüssigkeit angeboten werden. Solche flüssigen Präparate können hergestellt werden durch übliche Methoden mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eßbaren Fetten und Ölen, wie hydriertem Rizinusöl), Emulgier- oder Verdickungsmitteln (z. B. Lecithin, Aluminiumstearate oder Akaziengummi), nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester oder Ethylalkohol), Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) und geeigneten Aromastoffen und Süßstoffen.
Die Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 99 % des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95 % für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50 % für flüssige Präparate. Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform können zweckmäßig 50 bis 500 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten. Die für die Humanbehandlung verwendeten Dosen liegen typisch im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, z. B. 250 bis 2000 mg/Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg/Tag für Kinder, obgleich die genaue Dosis u. a. von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird.
Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur Bekämpfung bakterieller Infektionen des menschlichen oder tierischen Körpers geschaffen, welche die orale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, umfaßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Cefuroxim ist der anerkannte Name für (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure. Petrolether bezieht sich auf die Fraktionen, die zwischen 40° und 80 °C sieden.
Den Beispielen vorangestellt sind Angaben über die Herstellung von Zwischenverbindungen, die teilweise neu sind.
Wenn nicht anders angegeben, wurden die UV-Spektren in Ethanol, die IR-Spektren in Bromoform bestimmt, die optischen Drehungen wurden als 1 %ige Lösung in Ethylacetat gemessen. Die PMR-Spektren wurden auf einem 60 MHz oder 100 MHz Spektrometer registriert und die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett.
Zwischenverbindung 1 1.1 -Dimethvlethox vacetvlchlorid 13,2 g 1,1-Dimethylethoxyessigsäure wurden in 100 ml IN wäßriger methanolischer Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zur Trockene eingedampft, wobei das Wasser mit Toluol (2 x 100 ml) azeotrop entfernt wurde. Das entstandene Natriumsalz wurde über Phosphorpentoxid unter Vakuum über Nacht getrocknet. 300 ml wasserfreier Ether und 0,2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden zugesetzt und eine Lösung von 8,5 ml wiederdestilliertem Oxalylchlorid in 50 ml wasserfreiem Ether wurde tropfenweise während 30 min zugegeben, wobei das Lösungsmittel leicht zum Sieden unter Rückfluß kam. Die Mischung wurde 5 h gerührt, filtriert, auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergab 13,5 g einer Flüssigkeit, welche unter vermindertem Druck destilliert wurde und 3,24 g Titelsäurechlorid, Kp. 58 bis 60722 mmHg, ergab.
Zwischenverbindung 2
Ethoxvacetvlbromid
Zu einer Lösung von 20,82 g Ethoxyessigsäure in 100 ml wasserfreiem Petrolether, die auf 0° gekühlt war, wurden 22,19 g Phosphortribromid tropfenweise zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung 3 h gerührt. Die Schichten wurden dann getrennt und die untere Schicht wurde mehrmals mit Petrolether extrahiert. Die Petrolether-Lösungen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde eingedampft und die erhaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert und ergab 29,4 g Titelsäurebromid, Kp. 72°/54 mmHg.
Zwischenverbindung 3 2-Methoxv-2-methvlpropansäure-ethenvlester
Eine Mischung von 5,9 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure, 5 ml Vinylacetat, 172 mg Quecksilberacetat, 27 mg Palladiumacetat und 225 mg Kaliumhydroxid wurde 4 h unter Stickstoff bei ca. 50° gerührt. Es wurde mehr Vinylacetat (10 ml) zugesetzt und die Reaktion während weiterer 18 1/2 h fortschreiten gelassen. Die Mischung wurde auf 2° gekühlt und mit 45 ml N wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergaben 4,44 g einer gelben Flüssigkeit, welche unter vermindertem Druck destilliert wurde und 2,52 g des Titelelhenylesters ergab, Kp. 43-457ca. 20 mmHg. -10-
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Zwischenverhindung 4 ΓΝβιιβ Verbindungen der Formel (IID1 (a~) 2-Methox v-2-methvlnropansäure-chlormethvlester 2,36 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure und 1,38 g gepulvertes Kaliumcarbonat wurden 17 h in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gerührt. 7,06 g Chlorjodmethan wurden zugesetzt und das Gemisch während weiterer 2 1/2 h gerührt. Es wurde in 200 ml Wasser gegossen und die wäßrige Lösung mit 2 x 200 ml Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 3 x 60 ml 2N Salzsäure, 50 ml Wasser, 70 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat, 2 x 60 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft und ergab 1,4 g eines Öls. PMR zeigte an, daß es sich um ein ungefähres 2: 3 Gemisch des Chlormethylesters und Di-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)-methan handelte; τ (CDC13) 4,12 (s, (-C02)2CH2), 4,23 (s, CH2CI), 6,72 (s, OCH3) und 8,56 (s, C(CH3)2); v (CHBr3) 1760 cm'1 (Ester C=0). n?~)2-Methoxv-2-methvlpropansäure-iodmethvlester
Eine Lösung von 1,36 g rohem 2-Methoxy-2-methylpropansäure-chlormethylester und 4,5 g Natriumjodid in Aceton wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 20 ml 20%iger wäßriger Natrium-metabisulfit-Lösung und 3 x 50 ml Ether verteilt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergaben 1,56 g eines Öls. PMR zeigte, daß es sich um ein ungefähres 2: 3 Gemisch des Jodmethylesters und Di-(2-melhoxy-2-methylpropionyloxy)-methan handelte; τ (CDCJ3) 4,02 (s, CH2J), 4,12 (s, (-C02)2CH2), CH30), 8,55 (s, C(CH3)2 in dem Jodmethylester) und 8,56 (s, C(CH3)2 in dem Acylal); v max (CHBr3) 1750 cm'^ (Ester C=0).
Zwischenverbindung 5 iNeue Verbindung der Formel (ΊΠΥ1 CR und S)-Ethoxvessigsäure-l-bromethvlester
Zu einer Lösung von 24,3 g Ethoxyacetylbromid in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan, enthaltend 100 mg Zinkchlorid, die unter trockenem Stickstoff bei -5° gerührt wird, wurde eine Lösung von 12,3 ml Acetaldehyd in 20 ml Dichlormethan tropfenweise während 20 min gegeben. Die Lösung wurde 45 min bei -5° gerührt und dann auf 10° erwärmen gelassen. 100 ml kaltes Dichlormethan wurden zugesetzt und die Lösung wurde durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und unter vermindertem Druck ohne Erhitzen des Kolbens eingedampft und ergab 19,7 g des Bromethylesters als braunes Öl; τ (CDC13) 3,26 (t, J = 6 Hz, CHBr), 5,90 (s, CH2), 6,40 (q, J = 7 Hz, OCH2CH3), 8,01 (d, J = 6 Hz, CHCH3), 8,76 (t, J = 7 Hz, OCH2CH3).
Zwischenverhindung 6
INeue Verbindung der Formel (TIPI (R und Sf-Ethoxvessigsäure-l-brom-2-methvlpropvlester
Zu einer Lösung von 3,0 g Ethoxyacetylbromid in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan, enthaltend 50 mg Zinkchlorid, die unter trockenem Stickstoff bei -4° gerührt wurde, wurde eine Lösung von 2,45 ml wiederdestilliertem 2-Methylpropanal in 5 ml Dichlormethan tropfenweise während 10 min gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei -4° gerührt und dann auf 10° erwärmen gelassen. Die Lösung wurde durch neutrales Siliciumdioxidgel filtriert und unter vermindertem Druck ohne Erhitzen eingeengt und ergab 3,42 g des Esters als dunkles Öl; τ (CDC13) 3,45 (d, J = 5 Hz, CHBr), 6,40 (q, J = 7 Hz, OCH2CH3), 7,9 (m, CH(CH3)2), 8,76 (t, J = 7 Hz, OCH2CH3), 8,95 (d, J = 6 Hz, C(CH3)2).
Zwischenverbindung 7 INeue Verbindung der Formel ΓίΠΪΙ (R und SV 2-Methox v-2-methvlnronansäure-1 -hromethvlester
Bromwasserstoff wurde in 3,07 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure-ethenyIester, der in einem Eis/IMS-Bad gekühlt wurde, während 7 min eingeblasen. Überschüssiger Bromwasserstoff wurde mit Stickstoff ausgetrieben und das Produkt unter Wasserstrahl-Pumpendruck (ca. 20 mmHg) destilliert und ergab 2,86 g des Titel-1-bromethylesters, Kp. 86-88°. -11-
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Zwischenverbindung 8 INeue Verbindung der Formel (ΊΠΤΙ 2-Methnxvpropansäure-l-hmmethvlester
Ein langsamer Strom von Bromwasserstoff wurde auf eine eisgekühlte Lösung von 2,9 g 2-Methoxypropansäureethenylester in 15 ml Chloroform während 10 min geleitet. Überschüssiger Bromwasserstoff wurde in einem Stickstoffstrom entfernt und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 4,05 g des Titel-l-bromethylesters; τ (CDCI3) 3,21 (q, J = 6 Hz, CHBr), 6,08 (q, J = 7 Hz, CH-OCH3), 6,58 (s, CH3), 7,97 (d, J = 6 Hz, CHgCHBr) und 8,60 (d, J = 7 Hz, CH3CH OCH3).
Zwischenvefhindunp 9
INeue Verbindung der Formel HIHI fR und S V1.1 -Dimethvlethoxvessigsäure-1 -chloreth vlester
Zu einer Lösung von 3,33 g 1,1-Dimethylethoxyacetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan, die 120 mg Zinkchlorid enthielt und unter Stickstoff in einem Eis/IMS-Bad gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1,5 ml Acetaldehyd in 10 ml Dichlormethan während 5 min gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 5 1/2 h gerührt. Die Lösung wurde durch 2,5 g neutrales Aluminiumoxid filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 3,13 g des Titel-1-chlorethylesters als Flüssigkeit; v max (CS2) 1765 cm -1 (C=0); τ (CDC13) 3,42 (q, J = 5 Hz, CHC1), 5,95 (s, CH2), 8,39 (d, J = 5 Hz, CH3CH) und 8,74 (s, C(CH3)3).
Zwischenverbindung 10
Chlormethvl-f2-hvdroxv-2-methvlVpropionat 5,20 g (2-Hydroxy-2-methyl)-propansäure wurden in 31 ml 40%igem wäßrigen Tetra-n-butyl-ammoniumhydroxid gelöst und die Lösung wurde mit 6 x 100 ml Toluol azeotrop behandelt. Das entstandene Öl wurde unter Vakuum getrocknet und in 250 ml Chloroform gelöst. 17,65 g Jodchlormethan wurden zugesetzt und die Lösung wurde 112 h bei 22° stehengelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene Öl mit 3 x 50 ml Petrolether gerührt. Die verbleibenden Kristalle wurden mit 2 x 100 ml Ether verrieben. Die Etherlösungen wurden eingedampft und ergaben 2,41 g eines Öls, das mit 2 x 50 ml Petrolether verrührt wurde. Der Petrolether wurde abgedampft und ergab 0,37 g des Chlormethylesters.
Zwischenverbindung 11
Jndmethv1-f2-hvdroxv-2-methvlVpmpionat
Eine Lösung von 1,0 g Zwischenverbindung 29 und 3 g Natriumjodid in 50 ml Aceton wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 2 x 50 ml wäßriger 20%-iger Natriummetabisulfitlösung und 2 x 50 ml Chloroform verteilt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,89 g Titelverbindung als Öl; v max 3540 (OH) und 1742 cnr^ (Ester C=Ö).
Zwischenverbindung 12
INeue Verbindung der Formel OCIYI (,2-Hvdroxv-2-methvlpropionvloxv)-methvl-(,6R.7R)-3-carbamovloxvmethvl-7-r(,ZV2-ffur-2-vB-2- methoxviminoacetamido1-ceph-3-em-4-carhoxvlat 1,697 g Cefuroxim und 276 mg gepulvertes Kaliumcarbonat wurden 1 h in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei 22° gerührt und die entstandene Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf -10° gekühlt. Eine Lösung von 0,8 g Zwischenverbindung 11 in 6 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde zugesetzt und die Lösung 45 min gerührt. 75 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung mit 2 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 50 ml 2N Salzsäure (2x), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser, 10%igem wäßrigen Natriummetabisulfit, Wasser (2x) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft. Die Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml gerührtem Petrolether gegeben und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 0,788 g des Esters ergab, Fp. 133° (Mettler); [a]jj22 = + 450 (£ = 1,165 in Dioxan). -12-
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Beispiel 1 l-(,2-MethoxvpropionvloxvVethvl-('6R.7RV3-carbamQvloxvmethvl-7-r(Zl-2-lfur-2-vlV2-methoxvimino- acetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat
Zu einer gerührten Lösung von 4,24 g Cefuroxim in 100 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid bei 20° wurden 0,69 g Kaliumcarbonat und anschließend nach 10 min 2,11 g 2-Methoxypropansäure-l-bromethylester gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann in ein Gemisch von 100 ml Ethylacetat und 100 ml 2N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde mit 100 ml 2N Salzsäure gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 3,56 g eines Schaums. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 110 g Silikagel und Eluieren mit einem 4 : 1 Gemisch von Dichlormethan und Aceton gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 2,85 g des Titelesters als weißen Schaum. PMR zeigt die Anwesenheit von etwa 20 % des Δ^-Isomeren an. Dies wird durch die folgende Tabelle der Zahlenwerte des NMR-Spektrums belegt: NMR des gemäß Beispiel 1 hergestellten Endproduktes τ (DMSO-d6) 0.26, 1H, d 2.22, 1H, s 3.06, 1H, m 3.2 to 3.5,4H, m 4.17, 1H, m 4.79, 1H, d 5.18 and 5.42,2H, ABq 6.07, 1H, m 6.13, 3H, s 6.42,2H, ABq 6.76, 3H, s 8.50, 3H, d 8.72, 3H, d
Auf der Anwesenheit des A2-Isomers beruhende zusätzliche Peaks nach der ersten Zwischenstufe 0,17, d 4.40, m 4.95, brs 5.50, s
Zu einer Lösung des Gemisches von Δ2- und Δ^-Isomeren (4,91 g) (zwei ähnliche Ansätze wurden vereinigt) in 100 ml Dichlormethan, das gerührt und in Eis gekühlt wurde, wurden 1,8 g m-Chlorperoxybenzoesäure gegeben. 100 ml Dichlormethan wurden zu der entstandenen Suspension gegeben, um das Rühren zu erleichtern, und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Weitere 100 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit Ether verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab 3,99 g ß-Sulfoxid-Derivat der Titelverbindung als weißen Feststoff; [a]D22 = + 67° fc = 0,903 in DMSO), λΕι0ΗΙΏ3χ 276,5 nm (E^ 307).
Zu einer Lösung von 3,768 g des Sulfoxids in 100 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid, die in Eis gekühlt wurde, wurden 4,39 g Kaliumjodid und 0,94 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch 1 h bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml wäßriger Natriummetabisulfitlösung verteilt und die organische Schicht wurde mit 100 ml wäßriger Natriummetabisulfitlösung gewaschen. Die vereinigten, wäßrigen Phasen wurden mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, nacheinander mit 100 ml 2N Salzsäure, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergaben 4,02 g eines gelben Feststoffs. Das Rohprodukt wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, unlösliches Material (ca. 400 mg) abfiltriert und das Filtrat an eine Säule von 110 g Silikagel 60 adsorbiert. Die Säule wurde mit einem 3 :1 Gemisch von Dichlormethan und Aceton eluiert und geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft und ergaben 2,99 g des Cefuroximesters als hellgelben Schaum; [cc]D = + 35° (e = 1,445 in Chloroform), λΕι0Ηπ13χ 277 nm (El1 344) -13-
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Die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise mit den folgenden Ausnahmen hergestellt.
Beispiel 3:
Es wurde die zweifache Zahl der Moläquivalente von Kaliumjodid und Acetylchlorid verwendet. Das Endprodukt wurde nicht Chromatographien, sondern aus Dichlormethan und Petrolether gefällt. Es wurde Cefuroxim-natriumsalz anstelle von Cefuroxim und Kaliumcarbonat verwendet
Beispiel 4:
Das Gemisch von A^- und Δ^-Isomeren wurde nicht Chromatographien; beide und das Endprodukt wurden aus Ethylacetat durch Zugabe der Lösung zu Petrolether gefällt. Die Reduktionsreaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 2N Salzsäure verteilt.
Beispiel 5:
Cefuroxim-natriumsalz wurde anstelle von Cefuroxim und Kaliumcarbonat verwendet. Weder die Δ^/Δ^-Mischung noch das Endprodukt wurde Chromatographien. Beide wurden aus Dichlormethan durch Zugabe der Lösung zu Petrolether gefallt. Die zweifache Zahl der Moläquivalente von Acetylchlorid und Kaliumjodid wurde bei der Reduktion des Sulfoxids verwendet. (Es folgt Tabelle 1) -14-
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~ >ti»·—rr
Tabelle 1 ZZ' m *+— ·
o % / io
Reaktion Temp. (°C) 20° 22° 22° 22° Reaktion Zeit (h) 2 16 67 16 Moläquiv. des Alkylierungsmittels 1.0 1.8 0.95 0.84 /"**S m O Ä cs s K Na K Na m cn m co 'Tn ^ U SC ^ CO CS fl o) x sc y sc u u u u cs H H H £hd X H H H H Qi cs .—. cn X cn cn cn y X X X x u u u u Beisp. Nr. CS cs cn rt- m O in O *n cs cs co co
Alkylierung mit einer Chlorverbindung gereinigt durch Chromatographie -15-
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Beisp. Nr. ^max (nm) >S=0; (CHCI3) (EtOH) Eli >S=0; >S vmax ^¾°1) ß-Lactam Ester Carbamat >S=0; >S >S=0; 2 276.5 277 (EtOH) 307 344 1790 1788 1770 1754 1730 1736 1698 3 278 277.5 170 347 1785 1780 1770 1780 1695 1730 4 279 277.5 263 328 1790 1784 1735 1754 1700 1732 5* 279.5 277 262 338 1792 1780 1780 1780 1730 1732 1702 * Das Infrarot-Spektrum der End-Sulfidverbindung wurde unter Verwendung von Bromoform anstelle von Nujol erhalten.
Beispiel 6 fR und SW2-Methoxv-2-methvl-Dropionvloxv')-rnethvl-(r6R.7Ry3-carbamovloxvmethvl-7-IYZV2-('fnr-2-v0-2- methoxviminoacetamido~l-ceph-3-em4-carboxvlat 1,697 g Cefuroxim und 276 mg gepulvertes Kaliumcarbonat wurden in 20 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid 1 h bei 22° gerührt und die entstandene Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf -8° gekühlt. Eine Lösung von 1,52 g rohem 2-Methoxy-2-methylpropansäure-jodmethylester in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben und die Lösung 35 min gerührt. 75 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde mit 2 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 50 ml 2N Salzsäure (3x), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser, 10%igem wäßrigen Natriummetabisulfit, Wasser (2x) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt. Die Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml gerührtem Petrolether zugesetzt und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 1,532 g Titelester ergab; λΙΏ2χ (Ethanol) 277 nm (E^ 323); vmax (CHBrj) 3520 und 3400 (NH und NH2), 1788 (ß-Lactam C=0), 1735 (Ester- und Carbamat- C=0)und 1685 und 1510 cm'1 (Amid C=0).
Beispiel 7 fR und SVl-('2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVethvl-('6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-rtZV2-ifur-2-vn-2- methoxviminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat 4,24 g Cefuroxim und 0,690 g gepulvertes Kaliumcarbonat wurden in 40 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf -3° gekühlt, mit 2,50 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure-l-bromethylester versetzt und die Lösung 1 h gerührt. Sie wurde dann zwischen 100 ml 2N Salzsäure und 200 ml und 100 ml Ethylacetat verteilt und die vereinigten, organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 100 ml 2N Salzsäure (2x), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt. Die Lösung wurde langsam zu 200 ml Petrolether gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab 2,20 g Titelester; lmax (Ethanol) 277,5 nm (E^ 342); vmax (CHBr3) 3520 und 3400 (NH und NH2), 1788 (ß-Lactam C=0), 1750 (Ester C=0), 1732 (α,β-ungesättigter Ester und Carbamat-C=0) und 1688 und 1514 cm'1 (Amid C=0). -16-
Claims (6)
- AT 392 279 B Beispiel 8 fRundSVl-f2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVethvl-('6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-r(Zl-2-('fur-2-vn-2- methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat Eine Lösung von 69,8 g Natriumjodid in 260 ml Aceton von 20° wurde mit 65,5 g Zwischenverbindung 7 behandelt Das Gemisch wurde 20 min bei 20° gerührt und dann mit 460 ml Petrolether (Kp. 60-80°) und einer Lösung aus 13,1 g Natriumbicarbonat und 100 g Natriumchlorid in 660 ml Wasser versetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die obere Schicht wurde mit einer Lösung von 13,1 g Natriumbicarbonat und 100 g Natriumchlorid in 660 ml Wasser gewaschen. Zwischenzeitlich wurden 100 g Cefuroxim-natriumsalz mit 520 ml Ν,Ν'-Dimethylacetamid gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0° gekühlt, dann mit der organische Phase von Obigem behandelt, mit 50 ml Ν,Ν'-Dimethylacetamid eingewaschen und 1 h bei 5 bis 8° gerührt. Sie wurde dann mit einer Lösung von 5,6 g Natriumsulfit und 8,5 g Natriummetabisulfit in 380 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 90 min bei einem pH zwischen 6,5 und 5,3 gerührt Die Schichten wurden getrennt und die untere Phase wurde während 15 min zu 5700 ml gerührtem Wasser gegeben. Die entstandene Suspension wurde gerührt und während 60 min auf 12° gekühlt. Das Sammeln durch Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum ergab 100,9 g Titelverbindung mit ähnlichen Spektralcharakteristika wie das Produkt von Beispiel 7. Beispiel 9 (R und SVl-(,2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVethvl-f6R.7RV3-carhamovloxvmethvl-7-rfZV2-ffur-2-vlV2- methoxviminoacetarnidol-ceph-3-cm-4-carboxvlat Der l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylester von Cefuroxim wurde in 350 ml Methanol gelöst und mit 5 g Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Bett mit 50 ml Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu 1000 ml Wasser gegeben, 20 min bei 20° gerührt und dann wurde die entstandene Suspension auf 10° gekühlt. Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum ergab 78,1 g Titelester als im wesentlichen reinen, amorphen Feststoff mit ähnlichen Spektraleigenschaften wie das Produkt des Beispiels 7. Beispiel 10 f'2-Methoxv-2-methvlpropionvloxvVmethvl-(6R.7Ri-7-carhamovloxvmethvl-7-r(Z')-2-('fnr-2-vO-2- methoxviminoacetamido1-ceph-3-em-4-carhoxvlat Eine Lösung von 81 mg Zwischenverbindung 31 in 10 ml Dichlormethan wurde bei etwa 20° mit einer Lösung von Diazomethan (Überschuß) in 10 ml Ether verrührt. 1 Tropfen Bortrifluorid-etherat und dann weitere 10 ml Diazomethanlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 20° gerührt und dann mit 1 ml Essigsäure, Ethylacetat und Wasser verrührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, dreimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft. Dieses Gummi wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 40 ml Petrolether gegeben wurde und 34 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; λ[η3χ 276 nm (E^i 354). IR- und NMR-Spektren sümmen mit denen des Produkts von Beispiel 7 überein. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel-17- AT 392 279 B worin R, Rj und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wassorstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten und R3 eine Cj_4-Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, R3 keine Methylgruppe ist; worin ferner B für oder —> O steht und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist, oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon, gekennzeichnet durch entweder (A) Verestem einer Verbindung der Formel(worin B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes derselben oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivates davon mit einer Verbindung der Formel R1 1 X.CH.O.CO.C.OR3 (ΠΙ) I I R R2 (worin R, Rj, R2 und R3 wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe ist); oder (B) Alkylieren einer Verbindung der Formel(worin R, Rj, R2, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl- -18- AT 392 279 B geschützten Derivates davon durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel; wonach nötigenfalls bzw. gewünschtenfalls eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchgeführt wird: (i) Überführung eines Ceph-2-em Isomeren in das gewünschte Ceph-3-em-Isomere, (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B gleich —> O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B gleich >S ist, (iii) Entfernung irgendwelcher N-schützender Gruppen oder (iv) als Schlußschritt, Gewinnen einer Verbindung der Formel (Ia) in im wesentlichen amorpher Form aus einer Lösung derselben.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 (A), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) mit einer solchen Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, in der der Substituent X Chlor oder Brom oder Jod ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 (A), dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (II) deren Alkalimctall- oder Oniumsalz eingesetzt und mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 (B), dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung unter Verwendung eines Diazoalkans in einem cyclischen oder acyclischen Ether als Lösungsmittel ausgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der FormelI, worin R, Rj, R2 und R3 gemäß Anspruch 1 definiert sind, entweder (A) eine Verbindung der FormelCH2OCOt4H2 II, worin B für steht und die strichliertc Linie eine ceph-3-em Verbindung andeutet, mit einer Verbindung der Formel -19- AT 392 279 B I X.CH.O.CO.C.OR3 (III), I I R R2 worin R, Rj, R2 und R3 gemäß Anspruch 1 definiert sind, verestert wird, oder (B) eine Verbindung der FormelXI, worin R, Rj und R2 gemäß Anspruch 1 definiert sind, B für steht und die strichlierte Linie eine ceph-3-em Verbindung andeutet, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß entweder (A) eine Verbindung der Formelch2oconh2 II, worin B und die strichlierte Linie gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel -20- AT 392 279 B R1 I x.ch.o.co.c.or3 m 1 1 R R2 verestert wird, in welcher R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Rj und R2 jedes eine Methylgruppe und R3 eine Cj ^Alkylgruppe ist, oder (B) eine Verbindung der FormelXI, in welcher R, Rj, R2, B und die strichlicrtc Linie wie obenstehend definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel alkyliert wird. -21 -
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