SE466451B - Estrar av (6r,7r)-3-karbomoyloximetyl-7-/ (z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi-iminoacetamido /cef-3-em-4-karboxylsyra - Google Patents

Description

466 451 Det är känt från litteraturen som hänför sig till ß-laktam- antibiotika att absorptionen från det gastro-intestinala om- rådet efter oral administration av vissa penicillin- och cefa- losporinantibiotika förbättras (jämfört med moderantibiotiku- met) genom att den fria 3-karboxigruppen överföres när det handlar om penicillinföreningar eller den fria 4-karboxigrup- pen när det handlar om cefalosporinföreningar, till särskilda förestrade karboxigrupper. Närvaron av en lämplig förestrande grupp kan sålunda förbättra absorptionen av moderantibiotiku- met från det gastro-intestinala området men eftersom estern pg; gg har liten eller ingen antibakteriell aktivitet är det viktigt att den efter absorption snabbt överföres i den anti- bakteriella modersyran. Således bör estergruppen vara till- räckligt känslig för enzymatisk hydrolys efter absorption men det är å andra sidan nödvändigt att estern skall vara till- räckligt stabil för att nå absorptionsstället utan att under- gå väsentlig nedbrytning i matsmältningsområdet. Absorption av estern beror även på en acceptabel kombination av vatten- och lipidlöslighet. Den exakta naturen av den förestrande gruppen är därför kritisk om denna känsliga balans hos egenskaperna skall uppnås.

Olika estrar av cefuroxim har beskrivits som potentiellt an- vändbara för oral administration. Exempelvis beskriver GB 1572993 acyloximetylestrar, GB 1571683 beskriver andra acyl- oxialkylestrar och GB 1598568 beskriver alkoxikarbonyloxi- alkylestrar av cefuroxim. På grund av den känsliga balansen av egenskaperna som erfordras för sådana estrar har forsknin- gen efter nya estrar med en särskilt önskvärd kombination av egenskaper för oral administration fortsatt.

Två estrar av cefuroxim bland de många som har utsatts för preliminär test och utvärdering är pivaloyloximetyl- och piva- loyloxietylestrarna. Såsom anges i exempelvis GB 1571683 är pivaloyloximetylestern av ampicillin känd för att förbättra den orala absorptionen hos ampicillin men man har funnit att pivaloyloximetylestern av cefuroxim ger liten effekt vid oral _ 466 451 administration. Pivaloyloximetylestern ger även om den väl absorberas i många djurarter, otillräcklig absorption för terapeutisk användning när den administreras på människor.

Följaktligen har pivaloyloximetyl (och pivaloyloxietyl)-estrar- na av cefuroxim hittills varit av ringa intresse.

Föreliggande uppfinning har gjorts efter en bättre förståelse av egenskaperna hos pivaloyloximetyl- och pivaloyloxietyl- estrarna av cefuroxim. Det har nu fastställts att dessa estrar har de mycket önskvärda egenskaperna av god stabilitet mot esteraser närvarande i intestinallumen och att de således när de administreras oralt har förmåga att nå absorptionsstället utan att undergå väsentlig nedbrytning. Å andra sidan har dessa estrar relativt låg vattenlöslighet och absorberas i otillräcklig grad för användning inom humanmedicin. Man tror att den goda stabiliteten mot esteraser närvarande i intesti- nallumen beror på den blockerande effekten av den omfångsrika pivaloylgruppen närvarande i estrarna och försök har gjorts att förbättra vattenlösligheten och således absorptionen, ge- nom att införa en polär funktionell grupp under det att ester- gruppens omfång bibehålles, t.ex. genom att ersätta en av väteatomerna på pivaloylgruppen med en hydroxi- eller metoxi- grupp. Föreningar av denna typ, som har framställts och tes- tats in vivo har emellertid genomgående gett dåliga resultat.

Man har nu överraskande upptäckt att föreningar vari en av metylgrupperna på pivaloylgruppen ersättes med en Cl_4-alkoxi- grupp kombinerar god stabilitet mot esteraser närvarande i lumen med god vattenlöslighet och absorption från det gastro- intestinala området. Man har således oaktat de nedslående _resultaten som tidigare erhållits för pivaloyloximetyl- och :pivaloyloxietylestrarna av cefuroxim, enligt föreliggande upp- šfinning fastställt att besläktade estrar har en kombination ;av egenskaper som är speciellt önskvärda för oral administra- ftion. Det har ytterligare fastställts att andra besläktade šestrar, vari en eller båda av de kvarvarande metylgrupperna gpâ pivaloylgruppen har ersatts med väte eller C2_4-alkyl- .__ ' 466 45_'l grupper likaså har en önskvärd kombination av egenskaper för oral administration.

Enligt uppfinningen tillhandahålles sålunda föreningar med formeln (I) / \ g år s °/ å J-å , \OCH3 o æïæf (I) coocmocmcåoxa vari R, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp och R3 betecknar en Cl_4-alkylgrupp, under förutsättning att, när både Rl och R2 betecknar väteatomer betecknar R3 en annan grupp än en metylgrupp. Individuella diastereoisomerer av estergruppen och blandningar därav innefattas av uppfinningen. _ Såsom angetts ovan besitter föreningarna enligt uppfinningen en önskvärd kombination av egenskaper för oral administration och är således värdefulla för att tillhandahålla oralt ad- ministrerbara former av antibiotikumet cefuroxim. Speciellt estrarna (I) har tillräcklig stabilitet innefattande stabili- tet mot esteraser närvarande i intestinallumen så att de vid oral administration kan nå intestinalmukosan utan att väsent- lig nedbrytning skerf-de har en god kombination av vatten- och lipidlöslighet så att de väl absorberas från det gastro- ~intestinala området och hydrolyseras efter absorption genom jesteraser närvarande i kroppsvätskorna och blod vilket medför Ébildning av det värdefulla bredspektrum-antibiotikumet cefu- šroxim. i š 5 466 451 Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för att be- handla en mångfald sjukdomar som orsakas av patogena bakte- rier i människor och djur, såsom infektioner i andningsområ- det och urinområdet.d - Föredragna föreningar med formeln (I) som definieras ovan är de vari R betecknar en väteatom eller en metylgrupp, Rl och R2 vardera betecknar en metylgrupp och R3 betecknar en Cl_4- alkylgrupp, speciellt en metylgrupp.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen på grund av deras speciellt värdefulla egenskaper innefattar: (R och S)l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylat (förening A) och diastereoisomera blandningar därav och (2-metoxi-2-metylpropionyloxi)metyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino- acetamido/cef-3-em-4-karboxylat (förening B).

Föreningar med formeln I vari Rl och R2 är väteatomer och R3 betecknar en metylgrupp har alltför hög toxicitet för att vara potentiellt värdefulla för oral administration och innefattas därför inte inom ramen för föreliggande uppfinning.

Förening A har utsatts för mycket omfattande utvärdering. Den har befunnits besitta en höggradigt önskvärd kombination av egenskaper för oral administration som kännetecknas av före- ningarna enligt uppfinningen, nämligen tillräcklig stabilitet innefattande god stabilitet mot esteraser närvarande i intesti- nallumen, en god kombination av vatten- och lipidlöslighet så :att den väl absorberas från det gastro-intestinala området :och känslighet mot hydrolys efter absorption. Beträffande šabsorptionsgraden för förening A har resultat av en undersök- 'ning genomförd på mänskliga volontärer visat en oral medel- _\ 466 451 ' absorptionsgrad av mer än 50% med värden för individuella personer som i allmänhet sträcker sig inom området från 40% till 60%. Detta representerar en hög och konsekvent absorp- tionsgrad vari absorptionskonsekvensen är en viktig egenskap för klinisk användning. Förening A har god stabilitet mot tarmenzymer och det antas att den konsekventa absorptionen åtminstone delvis hänför sig därtill. Förening A kan lätt framställas i en mycket ren, amorf form lämplig för farmaceu- tisk beredning genom fällning. Förening A har även en godtag- bar smak för beredning i “paediatric“ suspensioner.

Förening B har utsatts för en mycket omfattande utvärdering och har generellt befunnits besitta lika fördelaktiga egenska- per som förening A.

Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahållas ett förfarande för framställning av cefuroxim- estrarna med formeln (I) som innefattar antingen (A) förestring av en förening med formeln (II) (II) ¿(vari B är 2>S eller 2>S -à-O; och den streckade linjen som ,förenàr 2-, 3- och 4-positionerna indikerar att föreningen šär en cef-2-em- eller cef-3-em-förening) eller ett salt därav,¿ št.ex. ett alkalimetallsalt (såsom natrium- eller kaliumsalt) :eller ett oniumsalt, t.ex. ett ammoniumsalt (såsom ett kvater-É , z änärt ammoniumsalt), eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat âdärav, med en förening med formeln (III) 466 451 7 §1 x.cn.o.co.c.on3 (111) R R2 (vari R, Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse; och X är en avgivande grupp, t.ex. en halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en acyloxigrupp, t.ex. en hydrokarbylsulfonyloxi- grupp såsom mesyloxi eller tosyloxi, eller en halogenalkanoyl- oxigrupp såsom en dikloracetoxigruPP); eller (B) acylering av en förening med formeln (IV) (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett salt därav, t.ex. ett syraaddi- tionssalt (bildad med exempelvis en mineralsyra såsom salt- syra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra eller fosforsyra eller en organisk syra såsom metansulfon- eller toluen-p- sulfonsyra) eller ett 7-N-silyl-derivat därav, eller ett 3-N- karbamoyl-skyddat derivat därav, med en syra med formeln (V) 466 451 \\\ (V) eller med ett därtill motsvarande acyleringsmedel; eller (C) omsättning mellan en förening med formeln (VI) (VI) (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) med ett lämpligt karbamoylerande medel; eller (D) oximering av en förening med formeln (VII) (VII) 31 coo.çH.o.co.ç.oR3 R fa (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat där- av genom omsättning med metoxiamin med formeln (VIII) HZNOCH3 (VIII) eller ett salt därav; eller (E) metylering av en förening med formeln (IX) [Å- (uz- com- ° N “\\ (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat där- av genom omsättning med ett metylerande medel, t.ex. diazo- metan, dimetylsulfat eller en förening med formeln (X) Y.CH3 (X) vari Y betecknar en avgående grupp, t.ex. en halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en acyloxigruppf t.ex. en hydro- karbylsulfonyloxigrupp såsom mesyloxi eller tosyloxi, eller en halogenalkanoyloxigrupp såsom en dik1oracetoxigrupp); Éeller ! ” ;(F) alkylering av en förening med formeln (XI) 466 451 I ~ 10 (XI) fl 3 COO.šH.0.C0.gåOH' (vari R, Rl, R2, B och den streckade linjen har ovan angiven betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat därav genom omsättning med ett lämpligt alkyleringsmedel, t.ex. en diazo- alkan, ett dialkyl- (t.ex. dimetyl) sulfat, ett trialkyl- ortoformiat eller en förening med formeln (XII) R3Y (XII) vari R3 har ovan angiven betydelse; och Y betecknar en av- gående grupp, t.ex. en halogenatom såsom klor, brom eller jod eller en acyloxigrupp, t.ex. en hydrokarbylsulfonyloxigrupp såsom mesyloxi eller tosyloxi, eller en halogenalkanoyloxi- grupp såsom en dikloracetoxigrupP); eller (G) isomerisering av en förening med formeln (XIII) š(vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- l I 466 451 ll given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat där- av: varefter, om så erfordras och/eller önskas vid varje till- fälle något av följande steg genomföres i vilken som helst lämplig följd i) överföring av en cef-2-em-isomer i den önskade cef-3-em-isomeren, ii) reduktion av en förening vari B är >>S -9'0 till bildning av en förening vari B är )>S, iii) avlägsnande av eventuella N-skyddande grupper, eller iv) som slutsteg, återvinning av en förening med formeln (I) i huvudsakligen amorf form ur en lösning därav.

I de ovan beskrivna förfarandena är cefalosporin-utgångs- materialen med formlerna (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) och (XIII) företrädesvis föreningar vari B är ;>S och den streckade linjen representerar cef-3-em-föreningar.

Förfarande (A) sker lämpligen i lösning i ett inert organiskt lösningsmedel. Lämpliga organiska lösningsmedel innefattar amider, t.ex. N,N-disubstituerad amid såsom N,N-dimety1form- amid, N,N-dimetylacetamid eller hexametylfosfortriamid; ketoner såsom aceton; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid; nitri- ler såsom acetonitril; eller flytande svaveldioxid. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur i området -500 till +l50°C, t.ex. -1o° till +5o°c, lämpligen mellan -1o°c och +3o°c. när ett cefuroximsalt, exempelvis natriumsaltet, användes som ut- gångsmaterial och reaktionen exempelvis sker i ett nitril- lösningsmedel kan en kroneter såsom 15-kron-5 om så önskas an-A (vändas. När fri cefuroximsyra användes som utgångsmaterial :sker förestringen i närvaro av en bas. Lämpliga baser att an- kända vid förestringen innefattar t.ex. oorganiska baser så- som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Det är lämpligt att Étill basen sätta cefuroxim-innehållande reaktionssystem innan Eillsats av föreningen (III).

I -_....___..___._.r_._._.._._ - " ' "' 466 451 12 bet är lämpligt att använda huvudsakligen ekvivalenta mängder cefurogim och bas, t.ex. ungefär 0,5 mol av en disyrabas såsom kaliumkarbonat per mol cefuroxim. Användningen av en förening (III) vari X är brom eller jod har befunnits fördelaktig genom att under dessa betingelser bildningen av cef-2-em-esterpro- dukten hålles vid ett minimum. 1 De ovannämnda utgângsmaterialen med formeln (II) kan fram- ställas på konventionellt sätt, exempelvis enligt de metoder som beskrivs i GB 1453049.

Utgångsmaterialen med formeln (III) kan framställas på kon- ventionellt sätt. Exempelvis kan föreningar med formeln (III) vari X betecknar en halogenatom framställas genom reaktion mellan en förening med formeln (XIV) x cocona (xxv) (vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och X1 beteck- nar en halogenatom såsom brom eller klor) med en aldehyd med formeln R CHO i närvaro av en Lewis-syrakatalysator såsom zinkklorid eller aluminiumklorid. Reaktionen kan lämpligen 'genomföras i ett organiskt lösningsmedel såsom ett halogene- rat kolväte, t.ex. diklormetan och kloroform och lämpligen vid en temperatur av från -10 till +l0°C. fFöreningar med formeln (III) vari X betecknar en halogenatom :och R betecknar en metylgrupp kan även framställas genom om- šsättning av en förening med formeln (XV) 13 466 451 R gl CH2=CHOC0.C.OR3 (XV) I R2 (vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse) med en väte- halogenid såsom bromväte eller klorväte. Reaktionen kan, om så önskas, genomföras i närvaro av ett organiskt lösningsmedeL exempelvis ett halogenerat kolväte såsom kloroform och lämpli- gen vid en temperatur av från -20 till +30°C.

Föreningar med formeln (III) kan även framställas genom halo- genbyte; exempelvis kan en förening vari X är jod framställas från motsvarande klor- eller brom-förening med användning av ett jodsalt såsom natriumjodid.

Utgångsmaterialen med formeln (III) är nya föreningar.

Acyleringsmedel, som kan användas vid förfarandet (B) för framställning av föreningar med formeln (I) innefattar syra- halogenider, speciellt syraklorider eller -bromider. Sådana acyleringsmedel kan framställas genom omsättning av en syra) med formeln (V) eller ett salt därav med ett halogenerings- medel, t.ex. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oxalyl- klorid. Acylering med användning av syrahalogenider kan ske i vattenhaltigt eller icke-vattenhaltigt reaktionsmedium och lämpligen vid temperaturer av från -50 till +50°C, företrä- desvis -20 till +3o°c.

Lämpliga reaktionsmedia innefattar vattenhaltiga ketoner såsom 466 451 14 vattenhaltig aceton, vattenhaltiga alkoholer såsom vattenhal- tig etanol, estrar såsom etylacetat, halogenerade kolväten såsom metylenklorid, amider såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril, eller blandningar av två eller flera så- dana lösningsmedel.

Acylering med en syrahalogenid kan ske i närvaro av ett syra- bindande medel (t.ex. en tertiär amin såsom trietylamin eller dimetylanilin, en oorganisk bas såsom kalciumkarbonat eller natriumbikarbonat, eller en oxiran, företrädesvis en lägre- -l,2-alkylenoxid såsom etylenoxid eller propylenoxid) som tjänar till att binda vätehalogeniden frigjord i acylerings- reaktionen.

Den fria syran med formeln (V) kan i sig själv användas som acyleringsmedel. Sådana acyleringsreaktioner sker företrädesvis i närvaro av ett kondensationsmedel, exempelvis en karbodi- imid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid; en karbonylförening såsom karbonyl-diimidazol; eller ett isoxazoliumsalt såsom_ N-etyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat eller N-t-butyl-5-metyl- isoxazoliumperklorat. Kondensationsreaktionen sker företrä- desvis i ett vattenfritt reaktionsmedium såsom ett halogenerat kolväte (t.ex. metylenklorid), en amid (t.ex. dimetylform- amid), en nitril (t.ex. acetonitril) eller en eter (t.ex. tetrahydrofuran).

Acyleringen kan även ske med andra derivat av syror med for- meln (V), såsom en aktiverad ester. En aktiverad ester kan lämpligen bildas in situ med användning av exempelvis l- hydroxibensotriazol i närvaro av ett kondensationsmedel, exem- pelvis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.

Acylering kan även ske med andra amid-bildande derivat av syran med formeln (V) såsom exempelvis en symmetrisk anhydrid _ ëller en blandad anhydrid, t.ex. bildad med pivalinsyra eller g ett halogenformiat såsom ett lägre alkylhalogenformiat. De ! blandade eller symmetriska anhydriderna kan framställas in_ 15 - 466 451 sign. Således kan exempelvis en blandad anhydrid framställas med användning av N-etoxikarbonyl-2-etoxi-l,2-dihydro- kinolin. Blandade anhydrider kan även bildas med fosforsyror (phosphorus acids) (exempelvis fosforsyror (phosphoric acids) eller fosforsyrlighet (phosphorous acids)), svavelsyror eller alifatiska- eller aromatiska sulfonsyror (exempelvis toluen- p-sulfonsyra).

Ett alternativt sätt innefattar reaktion mellan en syra med formeln (V) med en lösning eller suspension förbildad genom tillsats av en karbonylhalogenid, speciellt oxalylklorid eller fosgen, eller en fosforylhalogenid såsom fosforoxiklorid till ett lösningsmedel såsom ett halogenerat kolväte, exempelvis metylenklorid, innehållande en lägre acyl-tertiär amid såsom N,N-dimetylformamid. Den aktiverade formen av syran med for- meln (V) kan därefter omsättas med en förening med formeln (IV) i ett lämpligt lösningsmedel eller blandning av lösningsmedel, exempelvis en alkanol såsom en alkohol, t.ex. vattenhaltig etanol eller vattenhaltig industriell denaturerad sprit. Acy- leringsreaktionen kan lämpligen ske vid temperaturer av från -so° till +5o°c, företrädesvis -4o° till +3o°c, om så önskas i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis trietylamin.

Om så önskas kan de ovannämnda acyleringsreaktionerna genom- föras i närvaro av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.

De ovan beskrivna utgângsmaterialen med formeln (IV) kan fram-. ställas på konventionellt sätt, exempelvis med användning av den teknik som beskrivs i US 3905963, GB 1041985 och DOS 2818025, eller genom förestring av motsvarande fria syra med ¿användning av de ovan beskrivna metoderna. :grupp) till en förening innehållande en substituent i 3-ställ-~ ;Karbamoylering av 3-hydroximetyl-föreningarna med formeln (VI), íenligt förfarande (C) kan ske enligt konventionella metoder med användning av lämpliga karbamoyleringsmedel, exempelvis É šisocyanater med formeln R4.NCO (vari R4 är en labil substituent- 466 451 16 ning med formeln -CH2O.CONHR4 (vari R4 har ovan angiven be- tydelse). Karbamoyleringsreaktionen kan företrädesvis åstad- kommas i närvaro av ett lösningsmedel eller en lösningsmedels- blandning utvald bland kolväten (t.ex. aromatiska kolväten såsom bensen och toluen), halogenerade kolväten (t.ex. diklor- metan), amider (t.ex. formamid eller dimetylformamid), estrar (t.ex. etylacetat), etrar (t.ex. cykliska etrar såsom tetra- hydrofuran och dioxan), ketoner (t.ex. aceton), sulfoxider (t.ex. dimetylsulfoxid) och blandningar av dessa lösningsmedel.

Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur av mel- lan -80°C och reaktionsblandningens koktemperatur, exempelvis upp till loo°c, företrädesvis mellan -2o° och +3o°c. Den le- bila gruppen R4 kan därefter spjälkas, t.ex. genom hydrolys, till bildning av en 3-karbamoyloximetylgrupp. Exempel på la- bila grupper R4, som är lätt spjälkbara vid den efterföljande behandlingen innefattar en acylgrupp, speciellt en lägre alka- noylgrupp såsom acetyl, en halogen-substituerad lägre alkanoyl- grupp såsom mono-, di- eller trikloracetyl, en klorsulfonyl- eller bromsulfonylgrupp, en halogenerad alkoxikarbonylgrupp såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonyl eller en trimetylsilylgrupp.

Sådana labila grupper spjälkas i allmänhet genom syra- eller baskatalyserad hydrolys (t.ex. med baskatalyserad hydrolys med användning av natriumbikarbonat). Halogenerade grupper såsom klorsulfonyl, diklorfosforyl, trikloracetyl och 2,2,2- trikloretoxikarbonyl kan även spjälkas reduktivt under det att grupper såsom kloracetyl även kan spjälkas genom behandling med tioamider såsom tiokarbamid.

Karbamoyleringsmedlet användes företrädesvis i överskott, exempelvis åtminstone 1,1 mol i förhållande till föreningen med formeln (VI). Karbamoyleringen kan underlättas genom när- varon av en bas, t.ex. en tertiär organisk bas såsom en tri-(lägre alkyl)amin (t.ex. trietylamin) eller genom använd- ning av föreningen (VI) i form av ett alkalimetall- (t.ex.

Inatrium)-salt, även om en sådan assistans inte erfordras för ne mera aktiva isocyanaterna, t.ex. föreningar vari R4 är en ' 'stark elektronavlägsnande grupp såsom klorsulfonyl eller tri- 1 466 451 17 kloracetyl. Karbamoylering,innefattande omsättning av en ester med formeln (VI) med ett överskott isocyanat vari R4 är en grupp såsom klorsulfonyl eller trikloracetyl,är således av särskild praktisk fördel med hänsyn till de enkla reaktions- betingelserna eftersom det inte finns något behov av temporär blockering och efterföljande deblockering av karboxigruppen i 4-position på cefalosporinen och följaktligen den elektron- avlägsnande R4-gruppen i den erhållna N-skyddade 3-karbamoyl- oximetylcefalosporin-produkten lätt avlägsnas med exempelvis hydrolys med vattenhaltig natriumbikarbonat.

Det bör noteras att det kan vara lämpligt att bibehålla eller t.o.m. införa en N-substituerande grupp R4 under överföringen av intermediär-3-karbamoyloximetyl-föreningarna för att mini- mera oönskade sidoreaktioner innefattande karbamoyloximetyl- gruppen.

Ett annat användbart karbamoyleringsmedel är cyansyra, som lämpligen alstras ii äiig, exempelvis, av ett alkalimetall- cyanat såsom natriumcyanat, varvid reaktionen underlättas ge- nom närvaro av en syra, t.ex. en kraftig organisk syra såsom trifluorättiksyra. Cyansyra motsvarar effektivt isocyanat- föreningarna som omnämnes ovan vari R4 är väte och överför därför föreningar med formeln (VI) direkt till deras 3-karba- moyloximetylanaloger.

Alternativt kan karbamoyleringsreaktionen ske genom omsätt- ning av föreningen med formeln (VI) med fosgen eller karbonyl- diimidazol följd av ammoniak eller en lämpligt substituerad amin, eventuellt i ett vattenhaltigt eller icke-vattenhaltigt nreaktionsmedium. 7De ovan beskrivna utgångsmaterialen med formeln (VI) kan fram- íställas ii situ genom förestring av motsvarande 4-karboxylsyra, *eller ett salt därav (t.ex. ett alkalimetallsalt såsom natrium- ïeller kaliumsaltet) med en förening med formeln (III) som be- šskrivits ovan förutom att en temperatur i storleksordningen _ . _ 4656 ëjšl 18 -1oo°c till +lso°c, lämpligen mellan -7o°c till +3o°c, före- trädesvis användes.

Oximeringsreaktionen enligt förfarande (D) kan ske i vatten- haltigt eller icke-vattenhaltigt reaktionsmedium, lämpligen vid en temperatur i storleksordningen -20 till +l00°C, t.ex. -10 till +50°C, företrädesvis ungefär OOC. Det är lämpligt att använda metoxiamin i form av ett salt, exempelvis ett syra- additionssalt såsom en hydroklorid. När ett sådant salt använ- des sker reaktionen lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, t.ex. en organisk bas såsom pyridin.

Lösningsmedel, som kan användas innefattar vatten, alkoholer (t.ex. metanol eller etanol), amider (t.ex. N,N-dimetylform- amid, N,N-dimetylacetamid eller hexametylfosforamid), etrar (t.ex. cykliska etrar såsom tetrahydrofuran eller dioxan och acykliska etrar såsom dimetoxietan eller dietyleter), nitriler (t.ex. acetonitril), nitroalkaner (t.ex. nitrometan), sulf- oxider (t.ex. dimetylsulfoxid), sulfoner (t.ex. sulfolan), kolväten såsom halogenerade kolväten (t.ex. metylenklorid) och estrar såsom etylacetat, liksom blandningar av två eller flera sådana lösningsmedel.

När vattenhaltiga betingelser användes kan reaktionen lämpli- gen ske vid ett pH i området från 2,0 till 9,0, företrädesvis från 3 till 8. pH kan lämpligen hållas i detta område genom tillsats av en lämplig syra eller bas, exempelvis en mineral- syra såsom saltsyra eller svavelsyra eller ett alkalimetall- karbonat eller bikarbonat, t.ex. natriumbikarbonat.

Utgångsmaterialen med formeln (VII) är nya föreningar och kan framställas genom en acyleringsreaktion, som är analog till förfarandemetod (B) ovan från en förening med formeln (IV) och fur-2-ylglykolsyra och ett därtill motsvarande acyle- ringsmedel. _ fr 466 451 19 När i reaktionen enligt förfarande (E) diazometan användes som metyleringsmedel kan reaktionen lämpligen ske i ett organiskt medium, exempelvis i cykliska eller acykliska etrar (t.ex. tetrahydrofuran, dioxan, dietyleter eller diglym), amider (t.ex. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller hexa- metylfosforamid), nitriler (t.ex. acetonitril), estrar (t.ex. etylacetat), halogenerade kolväten (t.ex. metylenklorid) eller kolväten (t.ex. bensen) liksom i blandningar av sådana lös- ningsmedel. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid från -50 till +50°C, företrädesvis 0 till 30°C, eventuellt i närvaro av en Lewis-syra, t.ex. BF3 lämpligen i form av ett solvat, t.ex. ett eterat.

Exempel på reaktionsmedia som kan användas när dimetylsulfat eller en förening med formeln (X) användes som metylerings- medel innefattar vilka som helst av de som angetts ovan i relation till användningen av ovannämnda diazometan eller ytterligare lägre ketoner (t.ex. aceton), nitroalkaner (t.ex. nitrometan), sulfoxider (t.ex. dimetylsulfoxid) och sulfoner (t.ex. sulfolan), liksom blandningar av sådana lösningsmedel.

Reaktionsmediumet kan innehålla en viss mängd vatten men är företrädesvis vattenfritt. Reaktionen kan lämpligen ske vid en temperatur i området -50 till +l00°C, företrädesvis 0 till so°c.

Föreningarna med formeln (IX), som användes som utgångsmate- rial för metyleringen kan framställas genom förestring, på analogt sätt till förfarandemetod (A) ovan, av motsvarande fria 4-karboxylsyra. Sådana syror kan framställas enligt för- farandena beskrivna i GB 1389194. Föreningarna med formeln (IX) och motsvarande fria 4-karboxylsyror är nya föreningar.

Alkyleringsreaktionen enligt förfarande (F) sker lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel. När en diazoalkan användes som alkyleringsmedel är lämpliga lösningsmedel och reaktions- 466 451 20 temperaturer och eventuella Lewis-syror såsom beskrivits ovan för användningen av diazometan som metyleringsmedel i för- farande (E), t.ex. BF3-eterat i diklormetan/dietyleter eller aluminiumklorid i eter. När likaså ett dialkyl (t.ex. di- metyl)-sulfat, eller trialkylortoformiat eller en förening med formeln (XII) användes som alkyleringsmedel är lämpliga lös- ningsmedel och reaktionstemperaturer användningen av dimetylsulfat eller en förening med formeln (X) som metyleringsmedel i förfarande (E). Om ett trialkyl- ortoformiat användes som alkyleringsmedel sker reaktionen före- trädesvis i närvaro av en stark syra såsom svavelsyra eller perklorsyra. Om en förening med formeln (XII) användes som alkyleringsmedel sker reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas såsom en alkalimetallhydroxid eller ett karbonat, t.ex. kaustiksoda eller natriumkarbonat.

Föreningarna med formeln (XI) som användes som utgångsmaterial för alkyleringen kan framställas genom förestring av mot- svarande 4-karboxylsyra på ett sätt analogt till förfarande- metod (A) ovan. Hydroxigruppen i förestringsmedlet kan skyddas under förestringsreaktionen, exempelvis med användning av ett förestringsmedel i form av en ester. Tetrahydropyran-2-yl är en lämplig skyddande grupp.

Föreningarna med formeln (XI) och motsvarande fria syror är nya föreningar- Isomerisationsreaktionen enligt förfarande (G) sker lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel, med användning av U.V. ljus, företrädesvis vid en våglängd överskridande 290 nm.

Lämpliga lösningsmedel innefattar nitriler (t.ex. acetonitril), alkoholer (t.ex. t-butanol) eller etrar (t.ex. tetrahydro- furan). Isomeriseringen kan lämpligen ske vid en temperatur 1 området o till 1oo°c, företrädesvis mellan 1o° een 3o°c.

Ett cef-2-em-esterderivat erhållet enligt något av förfarandena 466 451 21 enligt uppfinningen kan överföras i motsvarande cef-3-em- derivat genom, exempelvis, behandling av cef-2-em-estern med en bas såsom pyridin eller trietylamin.

Om den önskade cef-3-em-esterprodukten är signifikant konta- minerad med motsvarande cef-2-em-isomer kan produkten oxide- ras (t.ex. genom behandling med en persyra såsom metaperjod- syra, perättiksyra, monoperftalsyra eller m-klorperbensoe- syra eller med t-butyl-hypoklorit i närvaro av en svag bas såsom pyridin) till motsvarande cef-3-em-l-oxidester, vilken därefter kan reduceras såsom nedan beskrives för att ge huvud- sakligen ren cef-3-em-ester.

När en förening erhålles vari B är >>S --> O kan denna över- föras i motsvarande sulfid genom exempelvis reduktion av mot- svarande acyloxisulfonium- eller alkoxisulfoniumsalt fram- ställt in gitg genom omsättning med t.ex. acetylklorid ifråga om ett acetoxisulfoniumsalt, varvid reduktionen exempelvis sker med natriumditionit eller med jodjon såsom i en lösning av kaliumjodid i ett lösningsmedel, t.ex. ättiksyra, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid eller dimetylacet- amid. Reaktionen kan ske vid en temperatur från -500 till +50°C, företrädesvis -200 till +20°C.

Lämpliga N-karbamoyl-skyddande grupper, som kan användas under det ovan beskrivna förfarandet innefattar t.ex. en acylgrupp' såsom acetyl, en halogen-substituerad lägre alkanoylgrupp så- som en mono-, di- eller trikloracetyl- eller klorsulfonyl- grupp eller en trimetylsilylgrupp. Sådana skyddande grupper kan spjälkas genom syra- eller bas-katalyserad hydrolys. De halogenerade grupperna kan även spjälkas reduktivt under det att grupper såsom dikloracetyl även kan spjälkas genom behand- ' ling med tioamider. fFöreningarna med formeln (I) kan lätt framställas i mycket ren §amorf form huvudsakligen fri från kristallint material. Tekni-§ í Åker som används för att återvinna amorfa föreningar med for- - 1 466 451 22 meln (I) innefattar sådana vari produkten utfälles ur lösning och de vari lösningsmedlet avlägsnas från lösningen, företrä- desvis snabbt, och produkten avsättes. Metoder innefattande användningen av dessa förfaranden som befunnits vara till- fredsställande innefattar lösningsmedelsutfällning, frystork- ning, spraytorkning och valstorkning.

Lösningsmedelsutfällning är den föredragna tekniken för fram- ställning av amorfa föreningar med formeln (I). Vid användning av lösningsmedelsutfällning innefattar lämpliga lösningsmedel från vilka föreningarna med formeln (I) kan utfällas ketoner (t.ex. aceton), alkoholer (t.ex. metanol eller etanol), om så önskas i form av denaturerad sprit (t.ex. IMS), acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estrar (t.ex. metyl- eller etyl- acetat), klorerade lösningsmedel (t.ek. diklormetan eller kloroform) och blandningar därav, om så önskas med andra lös- ningsmedel (t.ex. vatten där detta ger en homogen fas). Ut- fällningen kan ske genom blandning av lämpliga mängder av ett icke-lösningsmedel för föreningarna. Lämpliga icke-lösnings- medel innefattar vatten, alkaner och blandningar av alkaner (t.ex. hexan eller mediumkokande bensin (t.ex. 60 - 80°C)), _ etrar (t.ex. isopropyleter) eller aromatiska kolväten (t.ex. bensen eller toluen). Lösningsmedlet och icke-lösningsmedlet skall vara förenliga d.v.s. de skall vara åtminstone par- tiellt blandbara och företrädesvis helt blandbara. Typiska kombinationer av lösningsmedel och icke-lösningsmedel är diklormetan/isopropyleter, etylacetat/bensin, etylacetat/iso- propyleter, aceton/vatten och metanol/vatten. Den fasta sub- stansen bör avlägsnas från lösningen så snart som möjligt och torkas så snart som möjligt för att undvika bildning av even- :tuellt kristallint material. Som hjälp för snabb återvinning :kan en bärargas t.ex. luft bubblas genom lösningen.

;Tekniken med lösningsmedelsutfällning kan lämpligen appliceras' :på reaktionsblandningen som är kvar efter förestringsreaktio- ! Énen vari föreningarna med formeln (I) bildas för att direkt šerhålla de amorfa föreningarna. Detta kan åstadkommas genom ' i 466 451 23 blandning av reaktionsblandningen med ett lösningsmedel, t.eš} en ester såsom etylacetat och ett lämpligt icke-lösningsmedel, t.ex. bensin eller genom utspädning av reaktionsblandningen med vatten.

Kvarvarande lösningsmedel kan finnas närvarande i slutproduk- ten i varierande mängder omedelbart efter utfällningen. Detta kan, om så erfordras, avlägsnas genom ytterligare behandling, t.ex. genom torkning under vakuum.

Enligt en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning till- handahålles farmaceutiska kompositioner för oral administra- tion innefattande en förening med formeln (I) som definierats ovan tillsammans med åtminstone en farmaceutisk bärare eller konstituent.

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan ta formen av exempelvis tabletter eller kapslar framställda på konventionellt sätt med farmaceutiskt acceptabla konstituenter såsom bindningsmedel (t.ex. förgelatinerad majsstärkelse, polyvinyl-pyrrolidon eller hydroxipropyl-metyl-cellulosa), fyllmedel (t.ex. stärkelse, laktos, mikrokristallin cellu- losa eller kalciumfosfater), smörjmedel (t.ex. magnesium- stearat, hydrogenerade vegetabiliska oljor, talk, silika, polyetylenglykoler), desintegreringsmedel (t.ex. potatis- stärkelse eller natriumstärkelseglykolat), eller vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Rinnhjälpmedel, t.ex. kisel- dioxid kan även användas om så önskas. Tabletterna kan be- läggas med inom tekniken välkända metoder.

Vätskepreparat för oral administration kan ta formen av exem- _ :pelvis solutioner, sirap eller suspensioner eller de kan till-å Qhandahållas som en torr produkt antingen för ombildning med švatten eller andra lämpliga vehiklar innan användning för :administration såsom en vätska eller för direkt administration :som därefter sköljes ned med vatten eller andra lämpliga fvätskor. Sådana vätskepreparat kan framställas på konventio- l _ "_ _ .-_.~_..-_Lí-í_ 466 451 24 nellt sätt med farmaceutiskt acceptabla additiv såsom suspen- deringsmedel (t.ex. sorbitolsirap, metylcellulosa eller hydro- generade ätliga fetter och oljor såsom hydrogenerad ricinolja) emulgerings- eller förtjockningsmedel (t.ex. lecitin, alumi- niumstearater eller akacia), icke-vattenhaltiga vehiklar (t.ex; mandelolja, fraktionerad kokosnötolja, oljiga estrar I eller etylalkohol), konserveringsmedel (t.ex. metyl- eller butyl-p-hydroxibensoater eller sorbinsyra) och lämpliga aro- matiserings- och sötningsmedel.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan innehålla mellan 0,l - 99% av den aktiva beståndsdelen, lämpligen från 30 - 95% för tabletter och kapslar och 3 - 50% för vätskepreparat. Kom- positioner i dosenhetsform innehåller lämpligen 50 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per dosenhet. Doser använda för human behandling är i allmänhet i området 100 till 3000 mg per dag, t.ex. 250 till 2000 mg per dag för vuxna och 125 till 1000 mg per dag för barn, även om den exakta dosen beror på, inter alia, administrationsfrekvensen.

Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålles ett sätt att bekämpa bakterieinfektioner i människo- eller djurkroppen som innefattar oral administrering till denna av en effektiv mängd av en förening med formeln (I) som definierats ovan.

Följande exempel åskådliggör föreliggande uppfinning.

Alla temperaturer anges i OC.

Cefuroxim är det godtagna namnet för (6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4- _karboxylsyra.

Betroleumeter avser fraktioner som kokar mellan 40°C och 80°C.> Öm icke annat anges har u.v.-spektra bestämts i etanol, i.r.- 466 451 spektra i bromoform, optisk rotation mättes som en 1%-ig lös- ning i etylacetat, PMR-spektra upptogs på en 60 MHz eller 100 MHz spektrometer och följande förkortningar användes: s = singlet, d = dubblet, tr = tripplet, q = kvartett.

Intermediär l 1,1-dimetyletoxiacetylklorid l,l-dimetyletoxiättiksyra (l3,2 g) upplöstes i lN vattenhal- tig metanolhaltig natriumhydroxidlösning (100 ml). Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och indunstades till torrhet genom azeotrop destillation av vatten med toluen (2 x 100 ml). Det erhållna natriumsaltet torkades över fosfor- pentoxid under vakuum över natten. Vattenfri eter (300 ml) och N,N-dimetylformamid (0,2 ml) tillsattes och en lösning av om- destillerad oxalylklorid (8,5 ml) i vattenfri eter (50 ml) tillsattes droppvis under 30 minuter och medförde att lös- ningsmedlet sakta âterloppskokades. Blandningen omrördes i 5 timmar, filtrerades, koncentrerades på en rotationsindunstare och gav en vätska (l3,5 g) som destillerades under reducerat tryck och gav titelsyrakloriden (3,24 9); kokpunkt 58-60°/22 mm Hg.

Intermediär 2 Etoxiacetylbromid Till en lösning av etoxiättiksyra (20,82 g) i vattenfri petroleumeter (100 ml) kyld till 0° sattes fosfortribromid (22,l9 g) droppvis. Kylbadet avlägsnande och lösningen omrör- des i 3 timmar. Skikten separerades därefter och det lägre skiktet extraherades flera gånger med petroleumeter. Petroleu- ïeterlösningarna kombinerades, lösningsmedlet indunstades och f _._...__.._..._..;._......___. 466 451 26 Intermediär 3 2-metoxi-2-metylpropansyraetenylester En blandning av 2-metoxi-2-metylpropansyra (5,9 g), vinyl- acetat (5 ml), kvicksi1ver(II)acetat (172 mg), palladium- acetat (27 mg) och kaliumhydroxid (225 mg) omrördes under kvävgasatmosfär vid ca. 500 i 4 timmar. Mera vinylacetat (10 ml) tillsattes och reaktionen fick fortsätta i ytterligare ia 1/2 timmar. Biandningen kylaes till 2° och N vattenhaltig natriumhydroxid (45 ml) tillsattes. Skikten separerades och vattenskiktet extraherades med eter (50 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades med mättad saltlake (20 ml), tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades på rotationsin- dunstare och gav en gul vätska (4,44 g), som destillerades under reducerat tryck och gav titeletenylestern (2,52 g); kokpunkt 43 - 4s°/ca. 20 mm Hg.

Intermediär 4 (Nya föreningar med formeln (III)) (a) 2-metoxi-2-metylpropansyra-klormetylester 2-metoxi-2-metylpropansyra (2,36 g) och pulveriserad kalium- karbonat (l,38 g) omrördes i vattenfri N,N-dimetylformamid (50 ml) i 17 timmar. Klorjodmetan (7,06 g) tillsattes och blandningen omrördes i ytterligare 2 1/2 timmar. Den hälldes i vatten (200 ml) och vattenlösningen extraherades med eter (2 x 200 ml). De kombinerade organiska faserna tvättades i följd med 2N saltsyra (3 x 60 ml), vatten (50 ml), mättad vattenhaltig natriumbikarbonat (70 ml), vatten (2 x 60 ml) och mättad saltlake (50 ml), torkades över magnesiumsulfat ochi lösningsmedlet avdunstades och gav en olja (1,4 g). PMR visade att detta var en ungefär 2:3-blandning av klormetylestern och di(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)metan; Tf(CDCl3), 4,12 (s, +co2)2cH2), 4,23 (s, cH2c1),l6,72 (s, ocH3) och 8,56 (s, C(CH3)2); V (CHBr3) 1760 cm (ester C=O). 27 b) 2-metoxi-2-metylpropansyrajodmetylester En lösning av oren 2-metoxi-2-metylpropansyraklormetylester (l,36 g) och natriumjodid (4,5 g) i aceton upphettades under återlopp i 50 minuter. Lösningsmedlet avdunstades och återsto- den fördelades mellan 20%-ig vattenhaltig natriummetabisulfit- lösning (20 ml) och eter (3 x 50 ml). De organiska skikten kombinerades, tvättades med mättad saltlake (20 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades under reducerat tryck och gav en olja (l,56 g). PMR visade att detta var en ungefär 2:3-blandning av jodmetylestern och di(2-metoxi-2-metyl- propionyloxi)-metan; 'f(CDCI3) 4,02 (s, CHZI), 4,12 (s, (-C02)2CH2), 6,70 (s, CH3O), 8,55 (s, C(CH3)2 i jodmetyl- estern) och 8,56 (s, c(cH3)2 i acylaln vmax (CHBrB) 1750 cm* (ester C = O).

Intermediär 5 (Ny förening med formeln (III)) (R och S) etoxiättiksyra-l-brometylester Till en lösning av etoxiacetylbromid (24,3 g) i vattenfri di- klormetan (60 ml) innehållande zinkklorid (100 mg), omrörd under torr kväve vid -50, sattes en lösning av acetaldehyd (l2,3 ml) i diklormetan (20 ml) droppvis under 20 minuter.

Lösningen omrördes vid -50 i 45 minuter och fick därefter uppvärmas till l0°. Kall diklormetan (100 ml) tillsattes och lösningen filtrerades genom neutral aluminiumoxid och indunsta- des under reducerat tryck utan upphettning av kolven och gav brometylestern som en brun olja (l9,7 g), T(CDCl3) 3,26 f(t, J 6Hz, CHBr), 5,90 (S, CH2), 6,40 (q, J 7 Hz, OC§2CH3), 8,01 (d, J 6HZ, CHCE3), 8,76 (t, J 7HZ, OCHZCÉ3).

I 2 l e __.___._____.1____ ^-'°-*-* 466 451 28 Intermediär 6 (Ny förening med formeln (III)) (R och S) etoxiättiksyra-l-brom-2-metylpropylester Till en lösning av etoxiacetylbromid (3,0 g) i vattenfri diklormetan (15 ml) innehållande zinkklorid (50 mg), omrörd under torr kväve vid -40, sattes en lösning av omdestillerad 2-metylpropanal (2,45 ml) i diklormetan (5 ml) droppvis under l0 minuter. Lösningen omrördes vid -40 i l timme och fick där- efter uppvärmas till 100. Lösningen filtrerades genom neutral silikagel och koncentrerades under reducerat tryck utan upp- hettning och gav estern som en mörk olja (3,42 g), 'ï(CDCl 3,45 (d, J 5Hz, CHBr), 6,40 (q, J 7Hz, OC§ CH3), 7,9 (m, 2 CH(CH3)2), 8,76 (t, J 7Hz, OCH2C§3), 8,95 (d, J 6Hz, C(CH 3) Intermediär 7 (Ny förening med formeln (III)) (R och S) 2-metoxi-2-metylpropansyra l-brometylester Vätebromid bubblades i 2-metoxi-2-metylpropansyraetenylester (3,03 g) kyld i ett is/IMS-bad i 7 minuter. överskott brom- väte blåstes ut med kvävgas och produkten destillerades under vattenpumptryck (ca. 20 mm Hg) och gav titel 1-brometylestern (2,s6 9); kokpunkt se - ss°.

Intermediär 8 (Ny förening med formeln (III)) 2-metoxipropansyra l-brometylester En sakta ström av bromväte passerades genom en iskyld lös- ning av 2-metoxipropansyraetenylester (2,9 g) i kloroform _(l5 ml) i 10 minuter. Ett överskott bromväte avlägsnades i en Éström av kväve och lösningen torkades över natriumsulfat och :indunstades under reducerat tryck och gav titel l-brometyl- yfestern (4,o5 9); c(cnc13) 3,21 (q, J 6Hz, cgßr), 6,08 (q, J 7Hz, CH OCH3), 6,58 (s, CH3), 7,97 (d, J 6Hz, QÉ3 CHBr) ochümm 29 5 466 451 8,66 (a, J vnz, qg3 cn ocH3).

Intermediär 9 (Ny förening med formeln (III)) (R och S) l,l-dimetyletoxiättiksyra 1-kloretylester Till en lösning av 1,1-aimenyietnxiacetylkloria (3,33 g) 1 vattenfri diklormetan (30 ml) innehållande zinkklorid (120 mg) och omrörd under kvävgasatmosfär i ett is/IMS-bad sattes en lösning av acetaldehyd (1,5 ml) i diklormetan (10 ml) under 5 minuter. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrör- des i 5 l/2 timmar. Lösningen filtrerades genom neutral alu- miniumoxid (2,5 g) och indunstades under reducerat tryck och gav titel l-kloretylestern som en vätska (3,l3 g); Vmax (CS2) 1765 nn'l (c=o); t(cnc13) 3,42 (q, J snz, cnci), 5,95 (S, CH2), 8,39 (d, J 5Hz, C§3CH) och 8,74 (s, C(CH3)3).

Intermediär l0 (6R,7R)-7-(2-tienylacetamido)-3-(trikloracetylkarbamoyloxi- metyl)cef-3-em-4-karboxylsyra Trikloracetylisocyanat (4,3 ml) sattes snabbt till en omrörd suspension av (6R,7R)-3-hydroximetyl-7-(2-tienylacetamido)- cef-3-em-4-karboxylsyra (l0,62 g) vid 6° i etylacetat (70 ml).

Reaktionsblandningen omrördes vid 5° i 40 minuter. Petroleum- (eter tillsattes droppvis under 15 minuter. Blandningen omrör- des i 30 minuter, filtrerades och den fasta substansen tvätta-5 Qdes med petroleumeter och torkades och gav titelföreningen so len fast substans (1e,4a g), /n/šz + 73° (C 1,2 1 Mezso). š ' -._-__._. 466 451 30 Intermediär ll (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-7-(2- tienylacetamido)-3-(trikloracetylkarbamoyloximetyl)cef-3-em-4- karboxylat En lösning av intermediär l0 (8,075 g) i dimetylformamid (75 ml) omrördes med pulveriserat kaliumkarbonat (l,035 g) i 50 minuter vid 200. Lösningen kyldes och omrördes vid 4° och behandlades snabbt med intermediär 7 (4,50 g). Man omrörde vid 40 i l timme, därefter vid 220 i 2 timmar 35 minuter och hällde blandningen i etylacetat (300 ml) och 2M-saltsyra (100 ml). Vattenskiktet extraherades med etylacetat (3 x 50 ml) och de kombinerade organiska skikten tvättades med 2M saltsyra (100 ml), vatten (100 ml), mättad natriumbikarbonatlösning (100 ml), vatten (100 ml) och saltlake (2 x 100 ml). Det orga- niska skiktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades till ett skum. Detta skum upplöstes i etylacetat (40 ml) och fällningen som bildades avlägsnades genom filtrering. Filtra- tet sattes under omröring till petroleumeter (600 ml) och gav titelföreningen som en fast substans (5,72 g), /a/šz + 470 (c l,l i CHCI3).

Intermediär 12 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-7- amino-3-(trikloracetylkarbamoyloximetyl)cef-3-em-4-karboxylat Pyridin (l,30 ml) sattes till en omrörd lösning av fosforpenta- kleria (3,34 g) 1 aiklermeren (40 ml) under kvavgee vid 3°.

.Temperaturen steg till s°. Blenaningen kyldes till 4° och be- handlades med intermediär ll (4,5 g) under 5 minuter. Lösnin- .gen omrördes vid ca. 00 i l timme 20 minuter och sattes under kvävgasatmosfär till en omrörd lösning av metanol (7 ml) i di-i llormetan (14 ml) vid -400. Den erhållna lösningen omrördes i A à0 minuter, värmdes till -50, varefter vatten (20 ml) till- sattes. Denna blandning omrördes vid ca. -5° i 1,5 timmar, .___ ___._íe._._í. 466 451 31 därefter vid 15° i 30 minuter. vartenekikten avskiljdes een extraherades med diklormetan (2 x 50 ml). De organiska skik- ten kombinerades och tvättades med mättad natriumbikarbonat (50 ml), vatten (50 ml) och saltlake (50 ml). Lösningen torka- des, koncentrerades till ca. 20 ml och sattes till petroleum- eter (200 ml). Fällningen tvättades och torkades och gav titelföreningen som en fast substans (3,00 g), Åmax 258,5 nm (så 111).

Intermediär 13 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-7- amino-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 12 (2,8 g) i metanol (40 ml) omrör- des med en lösning av natriumformiat (0,834 g) i vatten (10 m1) vid 2o° i 2 timmer. Nerriumfermier (0,3 g) tiiieertee och lösningen omrördes vid 200 i ytterligare 2,5 timmar. Lös- ningen koncentrerades och hälldes i etylacetat (100 ml) och natriumbikarbonatlösning (50 ml). Vattenskiktet extraherades med etylacetat och de organiska skikten kombinerades och tvät- tades med vatten (100 ml), därefter saltlake (l00 ml), torka- des över magnesiumsulfat och indunstades och gav en olja. Denna olja upplöstes i etylacetat (20 ml) och lösningen sattes till petroleumeter (200 ml) och gav en fällning, som tvättades och torkades och gav titelföreningen (l,33 g) som en fast sub- eeene, Åmax 257,5 mm (så 136).

Intermediär 14 "Kalium (6R,7R)-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/-3- .hydroximetylcef-3-em-4-karboxylat šEn lösning av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- famido/-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (l0,038 g) i f :etanol (150 ml) vid ca. 400 klarades genom filtrering genom ;kiselgur. Filtratet behandlades droppvis med en 0,5M lösning 4156 4íS1 32_ av kaliumacetat (52,6 ml) i 20 minuter. Den kristallína bland- ningen kylaes till 4° under 1,5 timmar och filtrerades. Den fasta substansen tvättades med etanol (3 x 40 ml), därefter eter (2 x 40 ml) och torkades vid ca. l mm Hg och 20° över fosforpentoxid i 20 timmar och gav titelföreningen (ll,ll g), /a/šo + 65° (c 1,2 i H20).

Intermediär 15 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- hydroximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3- em-4-karboxylat En suspension av intermediär 14 (4,2l3 g) i dimetylformamid (200 ml) kyldes till -40 under kvävgasatmosfär. Intermediär 7 (3,067 g) tillsattes under omröring och temperaturen ökades kort till 60. Blandningen kyldes till -50 och omrördes vid -50 i 15 minuter, därefter vid 00 i ytterligare 70 minuter. Denna lösning av titelföreningen användes utan karaktärisering.

Intermediär 16 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- trikloracetylkarbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi- iminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 15 i dimetylformamid (100 ml) omrör- des vid 0° under kvävgas med trikloracetylisocyanat (3,44 ml).

Temperaturen ökades till 100. Blandningen kyldes till 50 under :5 minuter och hälldes i en omrörd blandning av is (200 ml), ÉZM saltsyra (400 ml) och etylacetat (200 ml). Vattenskiktet šextraherades med mera etylacetat (200 ml) och de organiska fiskikten kombinerades och tvättades med 2M saltsyra (2 x 100 ml» švatten (3 x 100 ml; men fortfarande surt) och saltlake (2 x :100 ml; finifarande surt). Det organiska skiktet torkades, kon-, :centrerades till ca. 30 ml och.sattes till petroleumeter š(400 ml) och gav titelföreningen som en fast substans (2,32§_gL 466 451 33 En del (l,50 g) renades genom upplösning i etylacetat, kyldes till -200, filtrerades och tvättades. Filtraten kombinerades, späddes med etylacetat (50 ml), tvättades med mättad natrium- bikarbonatlösning (30 ml), vatten (2 x 30 ml), saltlake (30 ml) och torkades. Lösningen koncentrerades till ca. 15 ml och sattes till petroleumeter (300 ml) och gav titelförenin- gen, Åmax 275 nm (Eâ 307).

Intermediär 17 Kalium (4R,6R,7R)-3-hydroximetyl-7-(2-tienylacetamido)cef-2- em-4-karboxylat En lösning av (4R,6R,7R)-3-hydroximetyl-7-(2-tienylacetamido)- cef-2-em-4-karboxylsyra (5,064 g) i etanol (150 ml) vid ca. 400 filtrerades och behandlades droppvis under omröring med en lösning av kaliumacetat (l,4l7 g) i etanol (10 ml). En fast substans kristalliserade och blandningen omrördes vid 200 i 2 timmar och filtrerades. Den fasta substansen tvättades och torkades och gav titelföreningen (4,927 g), smältpunkt 222 - 2400 (sönderdelning).

Intermediär 18 (R och S) 1-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(E)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat En lösning av l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etylestern av cefuroxim (8,528 g) i toluen (250 ml) omrördes med 2-merkapto- _bensotiazol (l2,5 g) vid återlopp i 24 timmar. Blandningen kylaes till 22° och fick ara i 24 rimmar och gav kristaller (som avfiltrerades. Filtratet indunstades och gav ett skum §(6,l0 g). Delar (6,0 g) av detta skum kromatograferades på en _ 'kolonn av kiselgel 60 (70 - 230 mesh; 600 g) i etylacetat- :diklormetan (l:4). Kolonnen eluerades med diklormetan inne- _hållande ökande mängder etylacetat för att ge fraktioner, som . __” _ - .-.__ ___... 466 451 ' 34 kombinerades och indunstades till en olja. Oljan upplöstes i etylacetat (25 ml), som sattes till petroleumeter (400 ml) för att ge titelföreningen som en fast substans (2,594 g), 1 umaxzvs nm (El 293).

Intermediär 19 (R och S) 1-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (4R,6R,7R)-7- -(2-tienylacetamido)-3-(trikloracetylkarbamoylmetyl)cef-2- em-4-karboxylat En lösning av intermediär 17 (4,00 g) i dimetylformamid (200 ml) kyldes till Oo under omröring under kvävgasatmosfär.

Intermediär 7 (2,98 g) tillsattes och blandningen omrördes vid mellan 00 och 60 i 1,65 timmar. Blandningen kyldes till -40 och behandlades med trikloracetylisocyanat (1,5 ml) vid mellan -40 och lo. Blandningen omrördes vid -40 i 15 minuter, därefter vid 80 i l timme. Blandningen hälldes i etylacetat (400 ml) och 2M saltsyra (200 ml). Vattenskiktet extraherades med etylacetat (2 x 150 ml). De organiska skikten kombinerades och tvättades med 2M saltsyra (150 ml), vatten (200 ml), mät- tad natriumbikarbonatlösning (2 x 150 ml) och saltlake (2 x l50 ml). Lösningen torkades över magnesiumsulfat, koncentre- rades till ca. 25 ml och filtrerades. Filtratet sattes till isopropyleter (400 ml) och gav titelföreningen som en fast substans Intermediär 20 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (4R,6R,7R)-7- ¿amino-3-(trikloracetylkarbamoylmetyl)cef~2-em-4-karboxylat šPyridin (0,56 ml) sattes till en lösning av fosforpentaklorid . É(l,44 g) i diklormetan (20 ml) vid 40 under kväve vid ca. 40 :Intermediär 19 (l,90 g) sattes till suspensionen under 5 minu-f (ter. Lösningen omrördes vid ca. 00 i 15 minuter, därefter vid ' Ä-5°, värmdes till 1o° under 2 timmar. Blandningen kyldes dag: ¿ 466 451 35 efter till -50 och sattes under kväve till en lösning av metanol (3,5 ml) 1 alklermetan (7 ml) vid -4o° till -2o°.

Reaktionsblandningen omrördes vid -50 i 30 minuter; vatten (lo ml) tillsattes een blandningen emröraee vid -s° till -3° i 1,5 timmar. Blandningen värmdes till 150 och vattenskiktet avskiljdes och extraherades med diklormetan. De organiska skikten kombinerades, tvättades med mättad natriumbikarbonat- lösning (25 ml), vatten (25 ml) och saltlake (25 ml). Lösnin- gen torkades över magnesiumsulfat, koncentrerades till ca. 10 ml och sattes till isopropyleter (100 ml) och gav titel- föreningen som en fast substans (0,795 g), )1maX 251 nm (Ei 122).

Intermediär 21 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (4R,6R,7R)-7- amino-3-karbamoyloximetylcef-2-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 20 (0,700 g) i metanol (10 ml) om- rördes med en lösning av natriumformiat (O,208 g) i vatten (3 ml) i 2 timmar vid 22°. Mera natriumformiat (69 mg, 1,0 mmol) tillsattes och lösningen omrördes i ytterligare l timme vid 220. Lösningen koncentrerades och produkten skakades med etylacetat (25 ml) och mättad natriumbikarbonatlösning (15 ml).

Vattenskiktet extraherades med etylacetat (2 x 20 ml). De orga- niska skikten kombnuuades, tvättades med vatten (20 ml), där- efter saltlake (20 ml) och lösningen torkades över magnesium- sulfat och indunstades till en olja. Olja återtorkades vid ca. l mm Hg och 220 och gav titelföreningen som ett skum (437 mg) ¿max 224,5 nm (Eâ 175), Åinfl 245 nm (Eå 128 )\ma 290,5 nm x 1 (El 20). 466 451 36 Intermediär 22 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (4R,6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- amido/cef-2-em-4-karboxylat En blandning av intermediär 21 (400 mg) och (Z)-2-(fur-2-yl)- -2-metoxiiminoättiksyra (171 mg) i diklormetan (15 ml) omrör- des med dicyklohexylkarbodiimid (230 mg) i l timme vid 220. Ättiksyra (två droppar) tillsattes och den fasta substansen avfiltrerades och tvättades. Filtratet indunstades och fördela- des därefter mellan etylacetat (50 ml) och mättad natriumbi- karbonatlösning (15 ml). Det organiska skiktet tvättades med vatten (2 x 15 ml) och saltlake (15 ml) och torkades över magnesiumsulfat och indunstades och gav en olja (490 mg).

Denna produkt adsorberades på silika (2,5 g) och kromatografe- rades på en kolonn av silika (50 g) i diklormetan-etylacetat (3:l). Diklormetan-etylacetat (3:l) eluerade en liten mängd icke polärt material. Diklormetan-etylacetat (2:l) eluerade fraktioner, som kombinerades och indunstades och gav titel- föreningen som en fast substans (22 mg), /a/åz + 2860.

Intermediär 23 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (lS,6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat-1-oxid (i) En lösning av intermediär 22 (14 mg) och m-klorperbensoe- syra (4,9 mg, 85%) i diklormetan (2 ml) omrördes vid 00 till '40 i 1 timme. Lösningen indunstades och den fasta substansen 'sönderdelades med eter och gav titelföreningen som en fast _substans (8 mg), Vmax (Nujol) 3385, 3270 och 3200 (NH, NH2) šl788 (B-laktam), 1745 och 1730 (COZR), 1593 (troligen 0c0NH2),- Éleeo øch 1530 om* (Conn). 466 451 37 (ii) En lösning av intermediär 22 (innehållande ca. 25% av A3-isomer : 1,144 g) och m-klorperbensoesyra (497 mg, 85%-ig) 1 dikierneten (so ml) emröraee vid zo° 1 1 timme. Lösningen tvättades med natriummetabisulfitlösning, natriumbikarbonat- lösning, vatten och saltlake. Den späddes med etylacetat, tor- kades och indunstades och gav titelföreningen som en fast sub- stans (0,84 g), /a/ål + 460.

Intermediär 24 Difenylmetyl (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/(fur-2-yl)glyox- amido/cef-3-em-4-karboxylat ' Difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4- karboxylat-toluen-p-sulfonsyrasalt (4,28 g) upplöstes i etyl- acetat (200 ml) och natriumbikarbonatlösning (200 ml). Etyl- acetatskiktet avskiljdes, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och kyldes till 00. Till denna lösning sattes etylacetatlösningar av dicyklohexylkarbodiimid (l,46 g) och 2- furylglyoxalsyra (991 mg). Reaktionsblandningen omrördes vid OO i 20 minuter, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Sönderdelning av återstoden med etanol gav titel? föreningen (3,53 g), emäitpunkt 169 - 171°.

Intermediär 25 (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/(fur-2-yl)glyoxamido/cef-3- em-4-karboxylsyra .ærifiuerattikeyre (5,5 ml) eettee till en kall (o°) emrörd _blandning av anisol (5,5 ml) och intermediär 24 (l,84 g).

(Efter 10 minuter hälldes reaktionsblandningen i vattenhaltig ínatriumbikarbonat (100 ml) och etylacetat (100 ml). Vatten- šskiktet avskiljdes, tvättades med etylacetat (100 ml) och sur-, -gjordes till pH 2 under etylacetat. Olösligt material avfiltreè 'rades och kombinerades med den fasta substansen som erhållits :efter tvättning, torkning (MgS04) och indunstning av etyl- 466 451 ' 38 acetatskiktet. Produkten kristalliserades ur metanol och gav titelföreningen (678 mg) /a/šz + 640 (c, 0,988 i vattenhaltig natriumbikarbonat).

Intermediär 26 (Ny förening med formeln (VII)) (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionylcxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(fur-2-yl)glyoxamido/cef-3~em-4-karboxylat En lösning av (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/(fur-2-yl)glyox- amido/cef-3-em-4-karbcxylsyra (3,00 g) i dimetylformamid (30 ml) omrördes med natriumkarbonat (0,524 g) vid 22° i l timme under kvävgas. Lösningen kyldes till ca. 00 och omrördes med intermeaiär 7 (1,ss g) vid o° till 4° 1 2,5 timmar. Reaktions- blandningen hälldes i etylacetat (200 ml) och 2M saltsyra (l00 ml) och vattenskiktet avskiljdes och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). De organiska skikten kombinerades och tvättades med ZM saltsyra (50 ml), vatten (100 ml), mättad natriumbikarbonatlösning (2 x 100 ml) och saltlake och lösnin- gen torkades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrefades till ca. 30 ml och sattes till petroleumeter (300 ml) och gav titelföreningen som en fast substans (2,940 g), /d/åz + 1070 (c 0,94 i CHCl3).

Intermediär 27 (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-/fur-2-yl)-2-hydroxi- iminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra 'En suspension av (Z)-2-(fur-2-yl)-2-hydroxiiminoättiksyra W ;(3,oo g) 1 diklormetan (100 ml) vid 1o° omrördes med 2-metoxi-0 propen (10 ml). Den bildade lösningen omrördes därefter vid ica. 220 i 15 minuter och indunstades till en olja. Denna olja : :âterlöstes i diklormetan (100 ml) och omrördes vid 220 med 7 šmetoxipropen (5 ml) i 15 minuter. Lösningen indunstades och šoljan upplöstes i diklormetan (50 ml) och gav en lösning av 'fden skyddade syran. _ 466 451 __39 Oxalylklorid (l,85 ml) sattes till en lösning av dimetylform- amid (1,9 ml) i diklormetan (40 ml) under omröring under kväve vid -200. Blandningen omrördes vid ca. 00 i 10 minuter, kyldes därefter till -200 och omrördes med lösningen av den skyddade syran erhållen enligt ovan. Denna blandning omrördes vid ca. o° i 10 minuter, kyldes till -2o° den settes till em iösmimg av (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (5,465 g) och trietylamin (8 ml) i industriell denaturerad sprit (40 ml) och vatten (12 ml) vid ca. 00. Blandningen om- rördes, värmdes till 220 i 25 minuter. Den hälldes i diklor- metan (300 ml) och vatten (50 ml) och vattenskiktet tvättades med diklormetan (2 x 100 ml). Vattenskiktet fick stå vid 220 och pH 8 i ca. 2 timmar. pH justerades till 1,5 med 2M salt- syra och blandningen extraherades med etylacetat (4 x 200 ml).

De organiska skikten kombinerades och tvättades med 2M salt- syra (100 ml), vatten (100 ml) och saltlake. Lösningen torka- des över magnesiumsulfat och indunstades och gav ett skum, som sönderdelades med eter och gav titelföreningen som en fast substans (4,115 g), Amax 270,5 mm (må 420).

Intermediär 28 (Ny förening med formeln IX)) (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 27 (l,00 g) i dimetylformamid (20 mi) omrördes med keiiumkerbemet (160 mg) vid 22° under kväve i 1 timme. Blandningen omrördes därefter vid o ti11 4° med intermediär 7 (0,822 g) i 90 minuter och hälldes i etyl- _ acetat (100 ml) och 2M saltsyra (50 ml). Vattenskiktet avskilj- des och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). De organiska skikten kombinerades och tvättades med 2M saltsyra (50 ml), vatten (100 ml), mättad natriumbikarbonat (3 x 30 ml) och salt- lake (50 ml). Lösningen torkades över magnesiumsulfat, kon- centrerades till ca. 15 ml och sattes till petroleumeter (220 ml) och gav titelföreningen som en fast substans (0,6lZMg), ...___ --._..____..... \____.__... ((2 x 50 ml). golja (0,89 g), 466 451 40 /Q/D + 3s° (C i,1>.

Intermediär 29 Klormetyl-(2-hydroxi-2-metyl)propionat (2-hydroxi-2-metyl)propansyra (5,20 g) upplöstes i 40%-ig vattenhaltig tetra-n-butyl-ammoniumhydroxid (31 ml) och lös- ningen destillerades azeotrop med toluen (6 x 100 ml). Den er- hållna oljan torkades under vakuum och upplöstes i kloroform (250 ml).

Jodklormetan (l7,65 g) tillsattes och lösningen lämnades vid 22° i 112 timmar. Lösningen indunstades under reducerat tryck och den erhållna oljan omrördes med bensin (3 x 50 ml). De kvarvarande kristallerna sönderdelades med eter (2 x 100 ml).

Eterlösningarna indunstades och gav en olja (2,4l g) som om- rördes med bensin (2 x 50 ml) och bensinen indunstades och gav klormetylestern (0,37 g).

Intermediär 30 Jodmetyl-(2-hydroxi-2-metyl)propionat En lösning av intermediär 29 (1,0 g) och natriumjodid (3 g) i aceton (50 ml) upphettades under âterlopp i 50 minuter. Lös- ningsmedlet avdunstades och återstoden fördelades mellan 20%4i' vattenhaltig natriummetabisulfitlösning (20 ml) och kloroform De organiska skikten kombinerades, tvättades med: mättad saltlake (20 ml), torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades under reducerat tryck och gav titelföreningen som en qmax 3540 (OH) och 1742 cm-1 (ester C=O). 466 451 41 Intermediär 31 (Ny förening med formeln XI)) (2-hydroxi-2-metylpropionyloxi)metyl (6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4- karboxylat Cefuroxim (l,697 g) och pulveriserad kaliumkarbonat (276 mg) omrördes i N,N-aimetylformamid (zo m1) vid 22° 1 1 timme och den erhållna lösningen kyldes i is/saltbad till -100. En lös- ning av intermediär 30 (0,8 g) i vattenfri N,N-dimetylformamid (6 ml) tillsattes och lösningen omrördes i 45 minuter. Vatten (75 ml) tillsattes och blandningen extraherades med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades successivt med 50 ml vardera av 2N saltsyra (2 x), vatten, mättad vattenhaltig natriumbikarbonat, vatten, 10%-ig vatten- haltig natriummetabisulfit, vatten (2 x) och mättad saltlake, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under vakuum till ca. 10 ml. Lösningen sattes droppvis till omrörd petro- leumeter (100 ml) och gav en fällning, som avfiltrerades, tvättades med petroleumeter och torkades under reducerat tryck och gav estern (0,788 g), smältpunkt 1330 (Mettler), /m/š2°+45° (C 1,165 1 aioxam).

Exemgel l 1-(2-metoxipropionyloxi)etyl (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7- /(Z)-(2)-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxy- lat Till en omrörd lösning av cefuroxim (4,24 g) i vattenfri N,N- _ zdimetylformamid (100 ml) vid 20° sattes kaliumkarbonat (0,69 g) fföljt efter 10 minuter av 2-metoxipropansyra l-brometylester š(2,ll g). Blandningen omrördes i 2 timmar och hälldes därefter šDen organiska fasen tvättades med 2N saltsyra (100 ml) och de (kombinerade vattenfaserna extraherades med etylacetat (2 x 250 ml). De organiska skikten kombinerades, tvättades i tur och »_ gi en blandning av etylacetat (100 ml) och 2N saltsyra (100 ml). 466 451 42 ordning med mättad vattenhaltig natriumbikarbonatlösning (l00 ml), vatten (l00 ml) och mättad saltlake (100 ml), torka- des över natriumsulfat och indunstades och gav ett skum (3,56 g). Den orena produkten renades genom kromatografi på silikagel (110 g), eluerades med en 4 till l blandning av di- klormetan och aceton. Lämpliga fraktioner kombinerades och indunstades och gav titelestern som ett vitt skum (2,85 g).

PMR visade närvaron av ungefär 20% av' A2-isomeren som en förorening.

Till en lösning av blandningarna av A2 och A3-isomererna (4,9l g); (tvâ lika satser kombinerades) i diklormetan (100 ml), omrörd och kyld på is, sattes m-klorperoxibensoesyra (1,8 g). Diklormetan (100 ml) sattes till den erhållna suspen- sionen för att underlätta omröring och blandningen omrördes i 1,5 timmar. Mer diklormetan (100 ml) tillsattes och lösnings- medlet avdunstades under reducerat tryck. Den fasta återstoden sönderdelades med eter, avfiltrerades, tvättades med eter och torkades under vakuum och gav B-sulfoxid-derivatet av titel- föreningen som en vit fast substans (3,99 g), /a/š2o+ 670 (c 0,903 i DMso), ÅâšgH 276,5 nm Eâ 307.

Till en lösning av sulfoxiden (3,768 g) i vattenfri N,N-di- metylformamid (100 ml) kyld i is, sattes kaliumjodid (4,39 g) och acetylklorid (0,94 ml) och blandningen omrördes vid 00 i l timme. Reaktionsblandningen fördelades mellan etylacetat (100 ml) och vattenhaltig natriummetabisulfitlösning (100 ml) och det organiska skiktet tvättades med vattenhaltig natrium- metabisulfitlösning (100 ml). De kombinerade vattenfaserna extraherades med metylacetat (2 x 50 ml) och de organiska skik- :ten kombinerades, tvättades i tur och ordning med 2N saltsyra 0 p(l00 ml), vatten (l00 ml) och mättad saltlake (100 ml), torka- fdes över natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck :och gav en gul fast substans (4,02 g). Den orena produkten šupplöstes i diklormetan (20 ml), olösligt material (ca. 400 mg) íavfiltrerades och filtratet adsorberades på en kolonn av sili- fkagel 60 (ll0 g). Kolonnen eluerades med en 3 till l blandning __..__í_..._- 466 451 43 av diklormetan och aceton och lämpliga fraktioner kombinerades och indunstades under vakuum och gav cefuroxim-estern som ett ljust gult skum (2,99 g), /a/D + 35° (C 1,445 1 k1oroform>, EtOH l Xmax 277 nm El 344.

Föreningarna uppräknade i tabell l framställdes på samma sätt med följande undantag.

Exemgel 3 Två gånger antalet molekvivalenter kaliumjodid och acetyl- klorid användes. Slutprodukten kromatograferades inte men fälldes ur diklormetan och bensin. Cefuroxim-natriumsalt an- vändes i stället för cefuroxim och kaliumkarbonat.

Exemgel 4 Blandningen av A2 och AP-isomerer kromatograferades inte; både den och slutprodukten utfälldes ur etylacetat genom tillsats av lösningen till bensin. Reduktionsreaktionsblandningen för- delades mellan etylacetat och 2N saltsyra.

Exemgel 5 Cefuroxim-natriumsalt användes i stället för cefuroxim och kaliumkarbonat. Varken A?/A?-blandningen eller slutprodukten kromatograferades; båda utfälldes i diklormetan genom tillsats av bensin till lösningen. Två gånger antalet molekvivalenter av acetylklorid och kaliumjodid användes vid reduktion av sulfoxiden. l i _ ...____. __. -_...._._. 466 451 44 .fiwmumowmaüux :Uflwm flmfiwm ._.. .mnfinwnwmhøflx Cm Umš møfiuwflæuâ N NNN 3 2.6 .å N=uNš __ N. N^N=uïu N NNN S âå V. 238... = __ Nä N N N N NN 2 N; å N šN š = __ Nä N N ON N m: v. N å N š = N ä N oo, .EE Aamann: |mcoflu wa» fiwwwnmmnfiuwflgm Am cum z v N m N m N m x . .HQ lämm Éoflsæwm NBQSNNNNEWNQN z Näää N x ~__ N Naæáuøiuoou L X/ \\@ 2.8/ N šaäN N54 Q \N_/ . N Nlšøu | å . / \ m m // \\ N = = TI.

.H .HQHNÉH 466 451 45 Ämax (nm) 1 vmax (Nujol) Emmr \S 1 pel :S=Û- IS , :0- IS laktam Ester t nr. (cflclg) (ston) ' :s=o ;:s :s=o ; :s 2 276,5 277 307 344 1790 1788 1770 1754 (ston) mo _1736 1698 3 278 277,5 170 347 1785 1780 1770 1780 1695 1730 4 279 277,5 263 328 1790 1784 1735 1754 1700 1732 5* 279,5 277 262 338 1792 1780 1780 1780 1730 1732 1702 *K- Det infraröda spektrumet för slutsulfidföreningen erhölls med användning av bromoform i stället för Nujol.

'Cefuroxim (4,24 g) och pulveriserad kaliumkarbonat (0,690 g)- fning erhållits. Lösningen kyldes till -30, 2-metoxi-2-metyl- '466 45_1 46 Exemgel 6 (R och S) (2-metoxi-2-metyl-propionyloxi)metyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat Cefuroxim (l,697 g) och pulveriserad kaliumkarbonat (276 mg) omrördes i vattenfri Nm-aimetyifomamia (zo m1) vid 22° i 1 timme och den erhållna lösningen kyldes i ett is/saltbad till -80. En lösning av oren 2-metoxi-2-metylpropansyra-jodmetyl- ester (l,52 g) i vattenfri N,N-dimetylformamid (6 ml) till- sattes och lösningen omrördes i 35 minuter. Vatten (75 ml) tillsattes och blandningen extraherades med etylacetat (2 x l00 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades i tur och ordning med 50 ml vardera av 2N saltsyra (3 x), vatten, mättad vattenhaltig natriumbikarbonat, vatten, 10%-ig vattenhaltig natriummetabisulfit, vatten (2 x) och mättad saltlake, torka- des över magnesiumsulfat och koncentrerades under vakuum till ca. 10 ml. Lösningen tillsattes droppvis till omrörd petroleum- eter (100 ml) och gav en fällning som avfiltrerades, tvättades- med petroleumeter och torkades under reducerat tryck och gav f titelestern (l,532 g); Åmax (etanol 277) nm Eâ 323; ! Qmax (CHCr3) 3520 och 3400 (NH och NH2), l788_íB-laktam C=O); É (ester och karbamat C=O) och 1685 och 1510 cm (amid C=O). f Exemgel 7 _ 7 fl: (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-metoxiiminoacetamido/-' cef-3-em-4-karboxylat omrördes i vattenfri N,N-dimetylformamid (40 ml) tills en lös- propansyra l-brometylester (2,50 g) tillsattes och lösningen jomrördes i 1 timme. Den fördelades därefter mellan 2N saltsyraf f(l00 ml) och etylacetat (200 ml och 100 ml) och de kombinerade: 466 451 47 organiska skikten tvättades i tur och ordning med 100 ml var- dera av 2N saltsyra (2 x), vatten, mättad vattenhaltig natrium- bikarbonat, vatten (2 x) och mättad saltlake, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck till ca. 20 ml. Lösningen sattes sakta till petroleumeter (200 ml) och den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med petroleumeter och torkades under vakuum och gav titelestern (2,2o g): Xmax (etanol) 277,5 om Ei 342; “max (cHßr3) 3520 och 3400 (NH och NH2), 1788 (B-laktan C=O), 1750 (ester C=O), 1732 (os omättaa ostar ooh karbamat c=o) ooh 1688 ooh 1514 om'l (amid C=0).

Exemgel 8 '(R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 13 (l,085 g) och (Z)-2-(fur-2-yl)- -2-motoxiiminoättiksyra (463 mg) 1 diklormotan omrördes vid 2o° med dicyklohexylkarbodiimid (632 mg) i l timme. Blandningen behandlades med ättiksyra (två droppar), filtrerades, indunsta- des och fördelades mellan etylacetat (100 ml) och mättad natriumbikarbonatlösning (30 ml). Det organiska skiktet tvät- tades med vatten, därefter saltlake och torkades och indunsta- des och gav ett skum (l,74 g). Detta skum omrördes med diklor- metan, filtrerades, koncentrerades och lösningen satsades på en kolonn (4 cm diameter x 14 cm) av silika (80 g) i diklor- metan-etylacetat (3:l). Fraktionerna eluerade med diklor- metan-etylacetat (3:l) kastades. íDiklormetan-etylacetat (3:2) eluerade fraktioner koncentrera- ådes och sattes till petroleumeter och gav titelföreningen som ¿ Eon fast substans (191 mg), /o/šz + 47°, Amax 277 nm (Ei 33a).^ fifast substans /a/šo + 660, Å 466 451 ' 48 Exemgel 9 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 15 /i dimetylformamid (100 ml)/ be- handlades droppvis under omröring under kväve med klorsulfonyl- isocyanat (l,691 g) och omrördes vid 00 i 20 minuter. Lösnin- gen hälldes därefter på en omrörd blandning av is (200 g), 2M saltsyra (200 ml) och etylacetat (200 ml) och omrördes i 30 minuter. De två skikten separerades och vattenskiktet extra- herades med etylacetat (200 ml). De kombinerade organiska skik- ten tvättades med vatten (2 x 200 ml) och saltlake (2 x 50 ml) och lösningen torkades och koncentrerades till 30 ml. Denna sattes till petroleumeter och gav titelföreningen som en fast substans (959 ng), Åmax 275 nm (Eå 383).

De kombinerade vattenskikten enligt ovan omrördes vid 200 i 2 timmar och extraherades likaså och utfälldes och gav en likadan andra skörd (373 mg). De två skördarna kombinerades och det mesta (l,l98 g) upplöstes i etylacetat, lösningen filtrerades. Filtratet adsorberades på silikagel (12 g) och kromatograferades på en kolonn (4 cm diameter x 10 cm) av' silikagel (60 g), eluering med diklormetan-etylacetat (3:l), följt av diklormetan-etylacetat (3:2) och fraktionerna kasta- des. Kolonnen eluerades därefter med diklormetan-etylacetat (lzl) och fraktionerna kombinerades, koncentrerades och sattes till petroleumeter och gav titelföreningen (300 mg) som en 1 max 277 nm (El 343).

Lfiiflislifl ((R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- ikarbam6y1oximety1-7-/(z)-2-(fur-2-y1>-zfmetoxiiminøacetam1ao/-j “cef-3-em-4-karboxylat 49 466 451 Metod (i) En lösning av natriumformiat (150 mg) i vatten (2 ml) sattes till en omrörd lösning av intermediär 16 (719 mg) i metanol (15 ml) vid 200. Efter 3,5 timmar tillsattes mer natrium- formiat (51 mg). Lösningen omrördes i ytterligare l timme, indunstades och fördelades mellan natriumbikarbonat (20 ml) och etylacetat (100 ml). Vattenskiktet extraherades med etyl- acetat och de organiska skikten kombinerades, tvättades med vatten (2 x 50 ml), saltlake (2 x 30 ml), torkades, koncentre- rades och sattes till petroleumeter och gav karbamatet som en fast substans (317 mg). Det mesta (302 mg) av denna fasta substans upplöstes i diklormetan och kromatograferades på en kolonn (2 cm diameter x 9 cm) silika (15 g). Kolonnen eluera- des med diklormetan-etylacetat (3:l) och fraktionerna kastades.

Kolonnen eluerades därefter med diklormetan-etylacetat (3:2) och fraktionerna kombinerades, koncentrerades och sattes till petroleumeter och gav titelföreningen som en fast substans (se mg), /a/šz + 9s°, Amax 277 nm (så 332).

Metod (ii) Intermediär 16 (409 mg) adsorberades på silika (4 g) och kro- matograferades på en kolonn (2,5 cm diameter x 8 cm) av silika (20 g) i diklormetan-etylacetat (3:l). Kolonnen eluerades med diklormetan-etylacetat (3:l) och fraktionerna kastades. Detta följdes genom eluering med diklormetan-etylacetat (3:2) och fraktionerna kombinerades, koncentrerades och sattes till petroleumeter och gav titelföreningen som en fast substans (sa mg), /a/åz + so°, Åmax 217 mn (så 345). ___._..._..._.:_.., ,.. ,.._.-.. 466 451 50 Exemgel ll (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- amido/cef-3-em-4-karboxylat (i) Genom reduktion av sulfoxiden En lösning av intermediär 23 (0,500 g) i dimetylformamid (15 ml) omrördes med kaliumjodid (l,l4 g) vid O° i 15 minuter.

Den kyldes till -150 och omrördes med acetylklorid (0,24 ml) vid -150 i 15 minuter, därefter vid -50 i 10 minuter. Lösnin- sattes till 10%-ig vattenhaltig natriummetabisulfit och en fällning, som avfiltrerades, tvättades och torkades gav en klistersubstans. gen gav och Det vattenhaltiga filtratet extra- herades med etylacetat (2 x 30 ml) som användes för att upp- lösa klistersubstansen. Etylacetat-lösningen tvättades med vatten (2 x 30 ml), därefter saltlake (50 ml) och torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till ca. 5 ml. Denna lösning sattes till petroleumeter och gav titelföreningen som sn fast substans (mass g), /a/še + 16°, Ämax 276 nm (E11- 338) . (ii) Genom isomerisation En lösning av intermediär 22 (innehållande ca. meren : 10% av A3-iso- ll2 mg) i etylacetat (5 ml) omrördes med trietylamin (0,l5 ml) vid 200 i 2 timmar när den optiska rotationen hade slutat falla. Lösningen tvättades med 2M saltsyra, saltlake. vatten och Den torkades och koncentrerades och sattes till jpetroleumeter och gav en fast substans (16 mg) och ett filtratf som indunstades till en klistersubstans (105 mg). Den fasta ísubstansen och klistersubstansen innehöll båda ca. 35% av AP- Éisomeren enligt h.p.l.i.

En likadan blandning (l,Ä45 g) kroma-É tograferades på en kolonn (4,5 cm diameter x 14 cm) av silika 5 ï(l00 9), som initiellt eluerades med diklormetan-etylacetat :(3:l). Diklormetan-etylacetat (2:l) eluerade en lösning, som_ 466 451 si koncentrerades och sattes till petroleumeter och gav titel- föreningen som en fast substans (118 mg), /a/ål + 1030, l Ämax 277,5 nm (El 333).

Exempel 12 (R och S) 1-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- amido/cef-3-em-4-karboxylat En blandning av intermediär 26 (500 mg) och metoxiaminhydro- klorid (93 mg) omrördes i etanol (10 ml) vid ca. 00. Dimetyl- formamid tillsattes droppvis tills en klar lösning erhållits.

Pyridin (0,l2 ml) tillsattes och reaktionsblandningen omrör- dee vid o tili 4° i 26 timmer. Metexiaminhydrekierid (93 mg) och pyridin (0,l2 ml) tillsattes och reaktionsblandningen om- rördes vid o tili 4° den vid pH 5,3 i ytterligare 5 timar.

Metoxiaminhydroklorid (93 mg) tillsattes och pH justerades till 4,2 med 2M saltsyra. Reaktionsblandningen omrördes vid 00 till 40 i ytterligare 19 timmar, fördelades därefter mellan eylacetat (50 ml) och 2M saltsyra (50 ml). Vattenskiktet extra- herades med etylacetat (2 x 30 ml) och de organiska skikten kombinerades, tvättades med vatten (50 ml), mättad natrium- bikarbonatlösning (30 ml) och saltlake (50 ml). Lösningen tor- kades över magnesiumsulfat och indunstades och gav en olja.

Denna olja upplöstes i etylacetat (5 ml) och lösningen sattes till petroleumeter (50 ml) och gav som fast substans (270 mg) av en blandning innehållande tiltelföreningen, Åmax 282 nm (Eâ 282), Qmax (Nujol) 3700 till 3100 (NH2 NH), 1782 (B- -1 laktam), 1750 och 1730 (-COZR och -OCONH2), l663 och 1516 cm (CONH). 466 451 52 Exempel 13 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- amido/cef-3-em-4-karboxylat En lösning av intermediär 28 (0,300 g) i etylacetat (l0 ml) omrördes med en lösning av diazometan (överskott) i eter (ca. 20 ml) vid 220 i 4 timmar. Lösningen kyldes till ca. 00, om- rördes med ättiksyra (överskott), späddes med etylacetat (30 ml) och tvättades med vatten (30 ml), mättad natriumbi- karbonatlösning (30 ml), vatten (30 ml) och saltlake (30 ml) och torkades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrerades till ca. 5 ml och sattes till petroleumeter (30 ml) och gav en fast substans (207 mg). Delar (200 mg) av denna fasta sub- stans kromatograferades på tvâ Whatman 20 x 20 cm PK 6F silika-plattor, som utvecklades med diklormetan-etylacetat (3:2). De lämpliga banden avlägsnades och eluerades med etyl- acetat, som indunstades och gav titelföreningen som ett skum (19 mg). Dessas spektralkaraktäristika liknade de hos produk- ten enligt exempel 7.

Exempel 14 (R och S)-l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat gEn lösning av intermediär 18 (101 mg) i acetonitril (120 ml) »bestrålades vid ca. 200 genom en Hanan hög-trycks Zl 125 watt fkvicksilverånglampa genom pyrex i 45 minuter. Lösningen in- 'dunstades och klistersubstansen upplöstes i etylacetat (2 ml),: som satts till petroleumeter (40 ml) och gav titelföreningen Ésom en fast substans (71 mg), Ämax 276 nm (Eâ 293)_ __53 Exempel 15 (R och S) 1-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet- amido/cef-3-em-4-karboxylat En lösning av natriumjoaia (s9,a g) 1 acetøn <2so m1) vid 2o° behandlades med intermediär 7 (65,5 g). Blandningen omrördes i 20 minuter vid 200, därefter med petroleumeter (kokpunkt 60 - 800, 460 ml) och en lösning av natriumbikarbonat (l3,l g) och natriumklorid (100 g) i vatten (660 ml) tillsattes. Skikten separerades och det övre skiktet tvättades med en lösning av natriumbikarbonat (l3,l g) och natriumklorid (100 g) i vatten (660 ml). Under tiden omrördes cefuroxim-natriumsalt (100 g) med N,N'-dimetylacetamid (520 ml). Den erhållna lösningen kyl- des till OO, behandlades därefter med den organiska fasen en- ligt ovan, tvättades in med N,N'-dimetylacetamido (50 ml) och omrördes l timme vid 5 till 80. Den behandlades därefter med en lösning av natriumsulfit (5,6 g) och natriummetabisulfit (8,5 g) i vatten (380 ml). Blandningen omrördes därefter under 90 minuter vid ett pH mellan 6,5 och 5,3. Skikten separerades och den lägre fasen tillsattes under l5 minuter till omrört vatten (5700 ml). Den erhållna suspensionen omrördes och kyl- des till 120 under 60 minuter. Samling genom filtrering, tvätt- ning med vatten och torkning i vakuum gav titelföreningen (l00,9 g) med samma spektralkaraktäristika som produkten en- ligt exempel 7.

Exempel 16 (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- _ karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etylestern av cefuroxim upp- löstes i metanol (350 ml) och behandlades med aktiverad trä- kol_(5 g). Träkolen avlägsnades genom filtrering genom kisel- 466 451 54 gur och bädden tvättades med metanol (50 ml). Det kombinerade filtratet och tvättvätskan sattes till vatten (1000 ml), omrör- des vid 200 under 20 minuter, varefter den erhållna suspensio- nen kyldes till 100. Filtrering, tvättning med vatten och torkning i vakuum gav titelestern (78,l g) som en huvudsakli- gen ren, amorf fast substans med samma spektralkaraktäristika som produkten enligt exempel 7.

Exempel 17 (2-metoxi-2-metylpropionyloxi)metyl (6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4- karboxylat En lösning av intermediär 31 (81 mg) i diklormetan (l0 ml) omrördes vid ca. 200 med en lösning av diazometan (överskott) i eter (10 ml). Bortrifluorideterat (en droppe) tillsattes och därefter tillsattes mera (l0 ml) av diazometan-lösningen.

Blandningen omrördes vid 200 i l timme, omrördes därefter med ättiksyra (l ml), etylacetat och vatten. Vattenskiktet avskilj- des och extraherades med etylacetat. De organiska skikten kombinerades, tvättades med vatten (3 x ), saltlake (2 x), torkades och indunstades till en klistersubstans. Denna klis- tersubstans upplöstes i etylacetat (2 ml), som sattes till petroleumeter (40 ml) och gav titelföreningen som en fast substans (34 mg), Åmax 276 nm (Eâ 354). I.R. och n.m.r.- spektra liknade de hos produkten enligt exempel 7. 466 451 55 Farmaciexemgel Exemgel A mg/tablett Cefuroxim l-(2-metoxi-2-mety1- propionyloxi)etylester motsvarande 250 mg cefuroxim 334 mikrokristallin oellulosa 31 kroskarmellos-natrium 40 natriumlaurylsulfat 10 hydrogenerad vegetabilisk olja kiseldioxid polyvinyl-pyrrolidon tablett 425 mg Cefuroxim-estern siktades genom en sikt med maskvidden 100 mesh U.S.-standard. Den blandades med den mikrokristallina cellulosan, kiseldioxiden, natriumlaurylsulfat och hälften av kroskarmellos-natriumet. En vattenlösning av polyvinyl- pyrrolidonen (l,5% vikt/volym) framställdes. Denna lösning sattes därefter till pulverblandningen i blandaren. Det var nödvändigt att tillsätta en ytterligare mängd vatten (0,l4% av PVP-lösningen) för granulering. Granulatet passerades där- efter genom en sikt med maskvidden 20 mesh U.S.-standard.

Granultatet torkades därefter vid 35 - 40°C i en ugn. De torra granulerna blandades därefter med de kvarvarande konstituen- terna, som tidigaregxßsenfis genom en sikt med maskvidden 36 mesh U.S.-standard. Detta material pressades på en F-maskin med kapselformade stansar. 466 451 'i 56 Exemgel B mg/tablett Cefuroxim l-(2-metoxi-2-metyl- propionyloxi)etylester motsvarande 250 mg cefuroxim 334 kroskarmellos-natrium 43 natriumlaurylsulfat _5 hydrogenerad vegetabilisk olja 5 mikrokristallin cellulosa 36,9375 kiseldioxid _ l,0625 tablett 425 mg Cefuroxim-estern siktades genom en sikt med maskvidden 100 mesh Ü.S.-standard. Den blandades därefter med kroskarmellos- natrium, natriumlaurylsulfat, hydrogenerad vegetabilisk olja och mikrokristallin cellulosa. Kiseldioxiden siktades genom en sikt med maskvidden 60 mesh U.S.-standard tillsammans med en viss del av blandningen. Denna placerades i en kubblandare med resten av blandningen och blandningen fortsatte ytterligare 10 minuter. Materialet pressades på en F-maskin med 7/16 fasad tablettstans.

Exemgel C mg/kaåsel Cefuroxim l-(2-metoxi-2-metyl- propionyloxi)etylester motsvarande 250 mg cefuroxim 335 mikrokristallin cellulosa 41,5 ikroskarmellos-natrium 20 :natriumbikarbonat 22,7 :vattenfri citronsyra 17,3 šnatriumlaurylsulfat 10 ßydrogenerad vegetabilisk olja 1,5 :kisemioxia 2 štotal vikt 450 mg ' i 466 451 57 Cefuroxim-estern siktades genom en sikt med maskvidden 100 mesh U.S.-standard. Alla andra konstituenter förutom den hydro- generade vegetabiliska oljan och den vattenfria citronsyran blandades tillsammans och passerades därefter genom en sikt med maskvidden 100 mesh U.S.-standard. Blandningen och cefu- roxim-estern blandades därefter med citronsyran, som tidigare passerats genom en sikt med maskvidden 60 mesh U.S.-standard.

Detta material passerades därefter genom en mikropulverisa- tionsanordning utrustad med ett 20,32 cm (8 tum) hjul och en fiskbensmönstrad sikt. Den erhållna blandningen passerades därefter genom en sikt med maskvidden 20 mesh U.S.-standard.

Den erforderliga mängden hydrogenerad vegetabilisk olja siktades genom en sikt med maskvidden 20 mesh U.S.-standard och blandades med blandningen. Detta material fylldes på hård- gelatinkapslar storlek 0 på en Zanasi LZ64 maskin.

Exempel D mg/dos Cefuroxim l-(2-metoxi-2-metyl)- propionyloxietylester motsvarande 125 mg cefuroxim l67,7 natriumkarboximetylcellulosa 40 pulveriserat socker 3000 aromämne 5,0-70,0 Cefuroxim-estern siktades genom en sikt med maskvidden 100 mesh U.S.-standard och det pulveriserade sockret genom en sikt med maskvidden 30 mesh U.S.-standard. Cefuroxim-estern blandades därefter med natriumkarboximetylcellulosan och det pulveriserade sockret.

:Den pulveriserade blandningen granulerades därefter med an- vändning av en vattenlösning av 0,08% natriumlaurylsulfat och Aaromämnet tillsattes. 466 451 58 Exempel E mg/dos Cefuroxim (2-metoxi-2-metyl)- propionyloximetylester motsvarande 250 mg cefuroxim 327 natriumstärkelseglykolat 6 mikrokristallin cellulosa 65 magnesiumstearat 2 tablettvikt 400 mg Magnesiumstearatet blandades med cefuroxim-estern och tablett- kulor framställdes genom direkt sammanpressning. Dessa bröts ner genom i tur och ordning siktar med maskvidden l2 mesh, 16 mesh och 20 mesh, U.S.-standard, varefter granulerna blan- dades med natriumstärkelseglykolatet och den mikrokristallina cellulosan. Man pressade materialet på lämpliga stansar på en automatisk tablettpress. Tabletterna kan beläggas med en tunn polymerbeläggning påförd genom vanlig filmbeläggningsteknik.

Ett pigment kan ingå i filmbeläggningen.

Claims (7)

466 451 59 PATENTKRAV

1. l. Föreningar med formeln (I) [ 'h /O -- š-CONHï-i/S O/*'N ,/ cH2ocoNH2 .(1) :Vflm "min \\ OCH3 31 coocn.oco.ç.oR 3 R R2 vari R, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp och R3 betecknar en Cl_4-alkylgrupp, med det förbehållet att, när både Rl och R2 betecknar väteatomer betecknar R3 en annan grupp än en metylgrupp.

2. Föreningar enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R betecknar en väteatom eller en metylgrupp, Rl och R2 vardera betecknar en metylgrupp och R3 betecknar en Cl_4-alkylgrupp.

3. (R och S) l-(2-metoxi-2-metylpropionyloxi)etyl (6R,7R)-3- karbamoyloximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/- cef-3-em-4-karboxylat och diastereoisomera blandningar därav.

4. (2-metoxi-2-metylpropionyloxi)metyl (6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamído/cef-3-em-4- karboxylat.

5. Förening enligt något av föregående patentkrav i huvudsak- ligen amorf form.-

6. Förfarande för framställning av en förening med formeln I 1466 451 eo \ *f *f / --c coNa__¿__?f5 o Q\ ¿4*'N ,/ cazoconnz .(1) ocH3 R cooçH.oco.cfoR3 R R2 vari R, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp och R3 betecknar en Cl_4-alkylgrupp, med det förbehållet att, när både Rl och R2 betecknar väteatomer betecknar R3 en annan grupp än en metylgrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att antingen (A) en förening med formeln (II) (II) cnzoconnz (vari B är,>-S eller >>S -§>O; och den streckade linjen som förenar 2-, 3- och 4-positionerna indikerar att föreningen är en cef-2-em- eller cef-3-em-förening) eller ett salt därav, eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat därav, förestras med en förening med formeln (III) (1 x.cH.o.co.c.oR3 (111) _ R 2 61 ' 466 451 (vari R, Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse; och X är es avgående grupp); eller (B) en förening med formeln (IV) 2 R 2 (IV) coo.c_:a.o. co.c::ÉoR3 R Rz (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett salt därav, eller ett 7-N-silyl- derivat därav, eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat därav, acyleras med en syra med formeln (V) Û- a: --cooH (V) ° N \ OCH 3 eller med ett därtill motsvarande acyleringsmedel; eller (C) en förening med formeln (VI) 466 451 62 (VI) 131 coo.cH.o.co.c.oR I I 3 R az (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) omsättes med ett lämpligt karbamoylerings- medel; eller (D) en förening med formeln (VII) Ûc un' m - coNH O || ° ”__ (vn) o 31 coo.çH.o.co.ç.oR3 R R2 (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl- skyddat derivat därav, oximeras genom omsättning med metoxiamin med formeln (VIII) HZNOCH3 (VIII) eller ett salt därav; eller (E) en förening med formeln (IX) 63 (466 451 IX CHZOCONH ( ) R coo.çH.o.co.å%oR3 R á¿ (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat där- av, metyleras genom omsättning med ett metyleringsmedel; eller (F) en förening med formeln (XI) (xx) i (vari R, Rl, R2, B och den streckade linjen har ovan angiven betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat därav, alkyleras genom omsättning med ett lämpligt alkyleringsmedel; eller (G) en förening med formeln (XIII) 466 451 64 o n /N CH2°C°NH2 (XIII) cH o :<1 3 cooçn . oco . ç . 0113 R az (vari R, Rl, R2, R3, B och den streckade linjen har ovan an- given betydelse) eller ett 3-N-karbamoyl-skyddat derivat därav, isomeriseras; _ varefter, om så erfordras och/eller önskas vid varje tillfälle någon av följande reaktioner kan genomföras i vilken som helst lämplig ordningsföljd: i) överföring av en cef-2-em-isomer till den önskade cef-3- em-isomeren, ii) reduktion av en förening vari B är ;>S -fi>O till bild ning av en förening vari B är':>S, 4 iii) eventuella N-skyddande grupper avlägsnas eller iv) som slutsteg återvinnes en förening med formeln (I) i huvudsakligen amorf form ur en lösning därav.

7. Farmaceutiska kompositioner för oral administration inne- fattande en förening enligt något av patentkraven l till 5 tillsammans med åtminstone en farmaceutisk bärare eller konstituent.