JPH0791305B2 - セファロスポリレ抗生物質、その製造方法及び前記抗生物質を含有する経口投与用薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はセフアロスポリン系抗生物質に関し又はセフ
アロスポリン系抗生物質の改良に関している。特に、
（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（すなわ
ちシン型異性体）に関連しており、そしてそれはセフロ
キシムと呼ばれている。

セフロキシムはGB1453049で明示されているように、グ
ラム陽性菌及びグラム陰性菌の広範囲に対して高い活性
を示す貴重な広域抗生物質であり、この特性は、グラム
（＋）及び（−）菌によつて生産されるβ−ラクタマー
ゼに対し非常に高い安定性を示すことにより高められて
いる。哺乳類の体に対しては十分に耐性があり、臨床上
で抗生物質として広く使われている。

セフロキシムとその塩はそれらが経口投与後胃・腸管か
ら殆んど吸収されず、血清や尿中に低濃度に存在するこ
とから主として注射用抗生物質として価値があつた。経
口法によるセフロキシムの種々の誘導体の投薬結果への
広範囲の研究は経口投与により、胃・腸管から吸収さ
れ、体内で元の抗生物質に変換される誘導体の開発が更
に、セフロキシムの価値のある治療上の使用に拡張され
るという知識を導いた。

ある種のペニシリン系及びセフアロスポリン系抗生物質
の経口投与による胃・腸管からの吸収がペニシリン系の
場合には遊離の３−カルボキシル基を、セフアロスポリ
ン系の場合には遊離の４−カルボキシル基を特別にエス
テル化することによつて、（元の抗生物質に比べて）改
善されるであろうというβ−ラクタム抗生物質に関する
文献は知られている。適当なエステル化された基の存在
は、このように胃・腸管からの元の抗生物質の吸収を高
めることができる。しかしエステルそれ自体は、抗菌活
性を殆どまたは全く持っておらず、吸収後に速やかに抗
菌活性を持つ元の酸に変換することが重要なのである。
このように、エステル部分は、吸収後に酵素によつて加
水分解されることが十分可能であり、一方ではエステル
は消化管内で不活性化せずに吸収部位に到達するまで十
分に安定であることが必要である。エステルの吸収はま
た、水溶性と脂溶性との許容できる組み合わせによるも
のである。それ故、エステル化された基のきわだつた性
質は、この微妙な特性のバランスが得られるか否かは臨
界的条件である。

セフロキシムの種々のエステルは、経口投与のために潜
在的に有効であると記載されている。例えばGB1572993
はセフロキシムのアシルオキシメチルエステル、BG1571
683は、セフロキシムの他のアシルオキシアルキルエス
テル、GB1598568は、セフロキシムのアルコキシカルボ
ニルオキシアルキルエステルと記載されている。そのよ
うなエステルに要求される性質の微妙なバランスによ
り、経口投与のための特に望ましい組み合わせた性質を
持つ新しいエステルの探求が続けられる。

多くのセフロキシムの中で予備的なテストを受け、評価
された２つのセフロキシムのエステルは、ピバロイルオ
キシメチルエステル及びピバロイルオキシエチルエステ
ルである。例えば、GB1571683について言えば、アンピ
シリンのピバロイルオキシメチルエステルはアンピシリ
ンの経口吸収を高めることが知られているがセフロキシ
ムのピバロイルオキシメチルエステルは経口投与に殆ど
影響を示さないことがわかつた。ピバロイルオキシメチ
ルエステルは、ある種の動物ではよく吸収されるが、ヒ
トに経口投与した時は、治療上の効果としては不十分な
吸収を示した。結果として、セフロキシムのピバロイル
オキシメチル（及びピバロイルオキシエチル）エステル
は、今まで殆ど興味をもたれなかつた。

本発明は、セフロキシムのピバロイルオキシメチル及び
ピバロイルオキシエチルエステルの性質をより理解する
ことによつて成された。このように現在ではこれらのエ
ステルは腸に存在するエステラーゼに対し非常に安定で
あるという大変望ましい性質を持ち、そして、経口投与
した時に不活性化せずに、吸収部位まで十分に到達する
ということが確立された。一方、これらのエステルは比
較的水に対し低い溶解性を示し、ヒトの薬として用いる
には吸収が不十分である。腸に存在するエステラーゼに
対する高い安定性はエステルの大きなピバロイル部分の
存在による遮断効果によるものであると考えられてい
る。そして例えば、水酸基またはメトキシ基によつてピ
バロイル部分の水素原子の１つを置き換えることによ
り、エステル部分の大きさを維持すると同時に、極性を
もたらすことにより、水溶性度を高めそして吸収を高め
るよう試みがなされた。しかし製造され、イン・ビボで
試験されたこのタイプの化合物は一様に不十分な結果で
あつた。

現在、驚くべきことに、ピバロイル部分のメチル基の１
つをC_1-4のアルコキシ基に置き換えられた化合物が腸に
存在するエステラーゼの高い安定性と高い水溶性と胃腸
管からの吸収を兼ね備えてもつことが発見された。この
ようにセフロキシムのピバロイルオキシメチル及び、ピ
バロイルオキシエチルエステルによつて前もつて得られ
た思わしくない結果にもかかわらず、関連エステルが経
口投与に対して特に望ましい特性の組み合わせを有する
事が本発明によつて確立された。

さらにまたピバロイル部分に残つているメチル基の１つ
または両方が水素またはC_2-4のアルキル基に置き換えら
れた別の関連エステルが、同様に経口投与に望ましい性
質の組合わせを持つことも確立された。

本発明によってこのように、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
あり、それぞれ水素原子又はC_1-4のアルキル基を表し、
R₃はC_1-4のアルキル基を表す。ただし、R₁及びR₂が共に
水素原子を表している場合には、R₃はメチル基以外のも
のを表す。）で表される化合物が供給され、エステル基
の個々のジアステレオマー及びそれらの混合物が本発明
に包含される。

上記に説明したように本発明による化合物は、経口投与
に望ましい性質を持ち、そして、抗生物質セフロキシム
の経口投与の形を供給する価値がある。特にエステル
（１）は腸内に存在するエステラーゼに対する安定性を
含めて十分な安定性を持つている。その結果、経口投与
において、本質的な不活性化を起こさずに、腸粘膜に到
達することができる。そして、エステル（１）は高い水
溶性及び脂溶性の良い組み合わせを持つため胃腸管から
よく吸収される。また、吸収後は、生体組織及び血中に
存在するエステラーゼにより、加水分解され、貴重な広
域抗生物質であるセフロキシムの構造となる。

本発明の化合物は、呼吸器系や泌尿器系の感染症のよう
な人間や動物における病原菌に起因する種々の疾病の治
療に用いられるであろう。

上に定義した式（１）の好ましい化合物は、Ｒは水素原
子またはメチル基を、R₁とR₂にはそれぞれメチル基を、
R₃はC_1-4のアルキル基、特にメチル基である。

特に有利な性質の長所によつて好ましい化合物は（Ｒ及
びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオ
キシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチ
ル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシ
イミノアセタミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（化合物Ａ）及びジアステレオイソメリックの混合
物及び（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオキ
シ）メチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル
−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイ
ミノ−アセタミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（化合物Ｂ）である。

R₁とR₂に水素原子、R₃にメチル基で表わされる構造式Ｉ
の化合物は非常に高い毒性を持つので経口投与には利用
できない。従つて本発明には含まれない。

化合物Ａは、非常に高い評価を受けている。本発明によ
る化合物に特有な経口投与に望ましい特性の組合わせを
高度に備えている事がわかつた。即ち、腸に存在するエ
ステラーゼに対しての高い安定性を含む十分な安定性、
胃腸管からよく吸収されるための水溶性及び脂溶性のよ
い組み合わせ、及び、吸収後の加水分解に対する感受性
である。

化合物Ａの吸収の度合に関しては、ヒトのボランテイア
に行なつた研究の結果は個々の患者に対して一般に40％
から60％の範囲内である50％より大きな平均経口吸収を
示した。これは高い一貫した吸収の度合は治療上の重要
な性質である吸収の一貫性を表わす。

化合物Ａは腸の酵素に対し高い安定性を持つており一貫
した吸収が、少なくともこのことに一部分関与している
と考えられている。化合物Ａは、沈殿によつて薬剤の配
合剤（formulation）にふさわしい高い純度の非結晶形
で容易に供給される。また化合物Ａは小児科用の懸濁液
中の配合剤用の容認できる味を有する。

化合物Ｂは、非常に広範囲の評価を受け、一般に、化合
物Ａに似た有利な性質を持つことがわかつている。

本発明の他の特徴によつて、一般式（Ｉ）のセフロキシ
ムエステルの製造方法が提供される。

すなわち、（Ａ）一般式（II）： （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフエム又は３−
セフエム化合物であることを表す）で表される化合物又
はその塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム又はカリ
ウム塩のような）又はオニウム塩、例えばアンモニウム
塩（第４図アンモニウム塩のような）、又は３−Ｎ−カ
ルバモイル保護誘導体の、一般式（III）： （式中、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は前記の通りであり、Ｘは脱
離基で、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子、又はアシルオキシ基、例えばメシルオキシ基又はト
シルオキシ基のようなヒドロカルビルスルホニルオキシ
基、又はジクロロアセトキシ基のようなハロアルカノイ
ルオキシ基を表す）で表される化合物によるエステル
化、 （Ｂ）一般式（IV）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、Ｂ及び点線はは前記の通りで
ある）で表される化合物、又はその塩、例えば酸を付加
した塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン
酸のような鉱酸、又はメタンスルホン酸又はトルエン−
ｐ−スルホン酸のような有機酸と形成された）、又は７
−Ｎ−シリル誘導体、又は３−Ｎ−カルバモイル保護誘
導体の、構造式（Ｖ）： で表される酸又はこれに相当するアシル化剤によるアシ
ル化、 （Ｃ）一般式（VI）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、Ｂ及び点線は前記の通りであ
る）で表される化合物と、適当なカルバモイル化剤との
反応、 （Ｄ）一般式（VII）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、Ｂ及び点線は前記の通りであ
る）で表される化合物又はその３−Ｎ−カルバモイル保
護誘導体と、構造式（VIII）： H₂NOCH₃ （VIII） で表されるメトキシアミン又はその塩との反応によるオ
キシム化、 （Ｅ）一般式（IX）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、Ｂ及び点線は前記の通りであ
る）で表される化合物又はその３−Ｎ−カルバモイル保
護誘導体の、例えばジアゾメタン、ジメチル硫酸、又は
一般式（Ｘ）： Ｙ・CH₃ （Ｘ） （式中、Ｙは脱離基、例えば塩素、臭素又はヨウ素のよ
うなハロゲン原子、又はアシルオキシ基、例えば、メシ
ルオキシ基又はトシルオキシ基のようなヒドロカルビル
スルホニルオキシ基、又はジクロロアセトキシ基のよう
なハロアルカノイルオキシ基である）で表される化合物
のようなメチル化剤との反応によるメチル化、 （Ｆ）一般式（XI）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、Ｂ及び点線は前記の通りである）
で表される化合物又はその３−Ｎ−カルバモイル保護誘
導体の、適当なアルキル化剤、例えばジアゾアルカン、
硫酸ジアルキル（例えばジメチル）、オルトギ酸トリア
ルキル、又は一般式（XII）： R₃Y （XII） （式中、R₃は前記の通りであり、Ｙは脱離基、例えば、
塩素、臭素又ヨウ素のようなハロゲン原子、又はアシル
オキシ基、例えば、メシルオキシ基又はトシルオキシ基
のようなヒドロカルビルスルホニルオキシ基、又はジク
ロロアセトキシ基のようなハロアルカノイルオキシ基）
で表される化合物との反応によるアルキル化、 （Ｇ）一般式（XIII）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、Ｂ及び点線は前記の通りであ
る）で表される化合物又はその３−Ｎ−カルバモイル基
保護誘導体の異性化 のいずれかを含み、必要な及び／又は望ましい場合に
は、これらの反応を行った後に、下記のいずれかの工
程： （ｉ）２−セフエム異性体からの所望の３−セフエム異
性体への変換、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元による、Ｂが＞
Ｓである化合物への変換、 （iii）任意のＮ−保護基の分離、 （iv）最終工程として、実質的に非晶質である形態での
一般式（Ｉ）で表される化合物の、その溶液からの回
収、 を適当な順序で行い、一般式（Ｉ）で表されるセフロキ
シムエステルを製造する方法を提供するものである。上
記工程において、一般式（II）、（IV）、（VI）（VI
I）、（IX）、（XI）及び（XIII）で表されるセファロ
スポリン出発物質は好ましくはＢが＞Ｓであり、点線は
３−セフエム化合物である。

工程（Ａ）は不活性な有機溶媒中での溶液中で都合よく
行われる。望ましい有機溶媒は、アミドであり、例えば
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ドのようなN,N−二置換アミドまたはヘキサメチルホス
ホリックトリアミド；アセトンのようなケトンであり；
ジメチルスルホキサイドのようなスルホキサイドであ
り；アセトニトリルのようなニトリルであり；或いは液
状二酸化硫黄である。反応は−50℃から＋150℃の温度
範囲で行なわれる。例えば−10℃から＋50℃、好ましく
は−10℃から30℃である。

セフロキシム塩、例えばNa塩が出発物質であり、反応が
例えば、ニトリルの溶媒中で行なわれる時、所望ならば
15−クラウン−５のようなクラウンエーテルが用いられ
る。セフロキシムの遊離酸が出発物質として用いられる
場合、エステル化が塩基の存在で誘導される。エステル
化に用いるのにふさわしい塩基として炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムのような無機塩基が含まれる。化合物
（III）の付加に先立つて、セフロキシムを含む反応系
に塩基を付加することは便利である。

例えばセフロキシム１モル当りに炭酸カリウムのような
二酸塩基約0.5モルというように実質的に当量のセフロ
キシムと塩基を用いることが便利である。Ｘが臭素また
はヨウ素である化合物（III）の利用は２−セフエムエ
ステル生成物の生成が最少に保たれている条件下におい
て有益であることが発見されている。

構造式（II）である上述の出発物質は常法で、例えば英
国特許第1453049号で示した方法によつて製造される。
式（III）である出発物質は常法によつて製造される。

例えばＸがハロゲン原子を表わす構造式（III）の化合
物は構造式（XIV）の化合物 （式中R₁、R₂及びR₃は上記の通りでX¹は臭素又は塩素の
ような、ハロゲンを示す。）に塩化亜鉛又は塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸触媒の存在下で式RCHOであるア
ルデヒドとの反応によつて供給されるであろう。反応は
ジクロロメタンやクロロホルムというハロゲン化炭化水
素のような有機溶媒中で都合よく行なわれ、そして−10
℃から＋10℃の温度で都合よく行なわれる。

Ｘがハロゲン原子でＲがメチル基の構造式（III）の化
合物は、式（XV）の化合物 （R₁、R₂及びR₃は上記の通り）を臭化水素又は塩化水素
のようなハロゲン化水素を反応させて製造する、その反
応はもし望むなら例えばクロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素のような有機溶媒の存在下で行なわれ−20℃
から30℃の温度で都合よく行なわれる。

構造式（III）の化合物は、又、ハロゲン交換によつて
製造される。例えばＸがヨウ素の化合物は相当するクロ
ロ−又はブロモ−化合物からヨウ化ナトリウムのような
ヨウ化塩を使つて製造される。構造式（III）の出発物
質は、新規化合物でそれ自体で本発明のその上の特徴を
もたらしている。

構造式（Ｉ）の化合物の供給のための工程（Ｂ）で用い
られるアシル化剤は酸ハロゲン化物、特に、酸塩化物ま
たは酸臭化物を含む。そのようなアシル化剤は構造式
（Ｖ）の酸またはその塩を、ハロゲン化剤、例えばホス
ホラスペンタクロライド、チオニルクロライドまたはオ
キサリルクロライド、と反応させる事によつて供給され
る。酸ハロゲン化物を用いるアシル化は水性反応媒体及
び非水性反応媒体で行なわれ、−50℃〜＋50℃の温度が
都合がよく、好ましくは−20℃から＋30℃の温度であ
る。

望ましい反応溶媒は、水性アセトンのような水性ケト
ン、水性エタノールのような水性アルコール、酢酸エチ
ルのようなエステル、塩化メチレンのようなハロゲン化
炭化水素、ジメチルアセトアミドのようなアミド、アセ
トニトリルのようなニトリル、または２つ以上のそのよ
うな溶媒の混合物である。

酸ハロゲン化物を用いたアシル化は酸結合剤（例えば、
トリエチルアミンやジメチルアニリンのような三級アミ
ン、炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウムのような無機
塩基、或いはオキシラン（oxirane）、好ましくはエチ
レンオキサイドやプロピレンオキサイドのような低級−
1,2−アルキレンオキサイド）、そしてそれはアシル化
反応において遊離したハロゲン化水素と結合するのであ
るがその酸結合剤の存在下で行なわれる。

構造式（Ｖ）の遊離の酸はそれ自身、アシル化剤として
利用される。そのようなアシル化は縮合剤、例えばN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミド、カルボニル−ジイミダゾールのようなカルボ
ニル化合物、或いはＮ−エチル−５−フエニルイソキサ
ゾリウム−３′−スルホネートやＮ−ｔ−ブチル−５−
メチルイソキサゾリウムパークロレートのようなイソキ
サゾリウム塩の存在下で望ましくは行なわれる。

縮合反応はむしろハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチ
レン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、ニト
リル（例えばアセトニトリル）またはエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような無水の反応媒体中で行な
われる。

アシル化はまた、活性化エステルのような、構造式
（Ｖ）の酸の別の誘導体でもたらされる。活性化したエ
ステルはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな縮合剤の存在下で、例えば１−ハイドロキシベンゾ
トリアゾールを用いることにより、その場で、都合よく
形成することができる。

アシル化はまた、例えば対称的な無水物やピバル酸で構
成されるような混合無水物のような構造式（Ｖ）の酸の
他のアミドから成る誘導体や、低級アルキルハロホルメ
ートのようなハロホルメートでおこる。混合無水物或い
は対称的な無水物はその場で生成される。このように、
例えば混合無水物は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリンを使うことによつて生
成される。混合無水物はまたリン酸（例えばリン酸また
は亜リン酸）、硫酸または脂肪族スルホン酸または芳香
族スルホン酸（例えばトルエン−ｐ−スルホン酸）と一
緒に形成される。

もう一つの方法はカルボニルハライド特にオキサリルク
ロライド又はホスゲン、又はホスホラスオキシクロライ
ドのようなホスホリルハライドをN,N−ジメチルホルム
アミドのような低級アシル三級アミドを含む例えばメチ
レンクロライドであるハロゲン化炭化水素のような溶媒
に加える。

構造式（Ｖ）の酸の活性化された形は望ましい溶媒また
は溶媒混合物、例えばアルコールのようなアルカノー
ル、例えば水性エタノールまたは工業用水性メタノール
変性アルコール中で構造式（IV）の化合物と反応するで
あろう。アシル化反応は、もし、例えばトリエチルアミ
ンのような酸結合因子の存在を求めるならば、−50°〜
＋50℃、より好ましくは−40°〜＋30℃の温度で都合よ
く行なわれる。

もし求めるならば、前述のアシル化反応は４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒の存在下で行なわれる。

上述の構造式（IV）の出発物質は常法で供給されるであ
ろう。例えば、US3905963、GB1041985及びDOS2818025に
記載の技術を使うか、或いは上述の方法を使つて相当の
遊離の酸のエステル化によつて、製造される。工程
（Ｃ）による構造式（VI）の３−ハイドロキシメチル化
合物のカルバモイル化は、望ましいカルバモイル化剤、
例えば−CH₂CONHR₄の構造（R₄は不安定な置換基）を持
つ、３位に置換基を含む化合物を与えるために構造式R₄
・NCO（R₄は前記の通り）の例えばイソシアネートを使
うことにより常法でもたらされるであろう。カルバモイ
ル化反応は炭化水素（例えばベンゼンやトルエンのよう
な芳香族炭化水素）、ハロゲン化炭化水素（例えばジク
ロロメタン）、アミド（例えばホルムアミドまたはジメ
チルホルムアミド）、エステル（例えば酢酸エチル）、
エーテル（例えばテトラヒドロフランやジオキサンのよ
うな環式エーテル）、ケトン（例えばアセトン）、スル
ホキサイド（例えばジメチルスルホキサイド）及びこれ
らの溶媒の混合物から選択した溶媒または溶媒の混合物
の存在でもたらされる。その反応は、−80℃と反応混合
物の沸点、例えば100℃まで、の間で行なわれより好ま
しくは−20°と＋30℃の間で都合よく行なわれる。不安
定なR₄の基は３−カルバモイルオキシメチル基を形成す
るために例えば加水分解に伴なつて分解される。処理に
伴ない急速に分解される不安定なR₄の例としてはアシル
基、特にアセチル基のような低級アルカノイル基、モ
ノ、ジ或いはトリクロロアセチルのようなハロゲンで置
換した低級アルカノイル基、クロロスルホニル基または
ブロモスルホニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル或いはトリメチルシリル基のようなハロゲン化ア
ルコキシカルボニル基である。そのような不安定な基は
一般に、加水分解を触媒される酸または塩基（例えば炭
酸水素ナトリウムを使つて塩基触媒の加水分解による）
により分解される。クロロスルホニル、ジクロロホスホ
リル、トリクロロアセチル、及び2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニルのようなハロゲンを含む基は、還元的
に分解されるが一方クロロアセチルのような基がまたチ
オ尿素のようなチオアミドとの処理により分解されるカ
ルバモイル化剤は、例えば、構造式（VI）の化合物に関
しては少なくとも1.1モルというように過剰に使用する
ことが望ましい。カルバモイル化は塩基の存在、例えば
トリ−（低級アルキル）アミン（例えばトリエチルアミ
ン）のような３級有機塩基、によりまたアルカリ金属
（例えば、ナトリウム）塩の形で化合物（VI）を使うこ
とにより補助される。しかしそのような援助はより活性
なイソシアネート類、例えば、R₄が、クロロスルホニル
またはトリクロロアセチルのような強電子吸引基である
化合物の場合には必要ではない。

式（VI）のエステルを過剰なイソシアネートで反応させ
る事を含む、カルバモイル化（R₄はクロロスルホニル又
はトリクロロアセチルのような基である。）は反応条件
を簡単にする事によつてこのような特別な実質的な利点
がある。なぜなら一時的遮断も、それによるセフアロス
ポリンの４位のカルボキシル基の脱遮断も必要なく、生
ずるＮ−保護３−カルバモイルオキシメチルセフアロス
ポリン生成物における電子吸引R₄基が例えば水性炭酸水
素ナトリウムでの加水分解によつて容易に除去されるか
らである。

カルバモイルオキシメチル基を含む望まない副反応を最
小にする為に、中間体３−カルバモイルオキシメチル化
合物の転位中にＮ−置換基R₄を保持又は、誘導する事さ
え都合がよいという事は注目すべき事である。

もう１つの有益なカルバモイル化剤はシアン酸であり、
それは例えばシアン化ナトリウムのようなアルカリ金属
シアン化合物から酸の存在、例えばトリフルオロ酢酸の
ような強有機酸の存在によつて促進される反応を都合よ
くその場で生じさせる。シアン酸は上述のR₄が水素のイ
ソシアネート化合物に実際上、相当し、それゆえ構造
（VI）の化合物を直接的にその３−カルバモイルオキシ
メチル類似物に変換する。

或いは、カルバモイル化は随意に水性又は非水性反応媒
体中でホスゲンやカルボニルジイミダゾールと一般式
（IV）の化合物の反応、そして次にアンモニア又は適当
な置換アミンとの反応により行われる。

式（VI）の上述の出発物質は、相当する４−カルボン酸
またはその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカリ金属塩）と温度範囲が−100℃から＋150℃の
範囲で好ましくは、−70°から＋30℃の間が用いられる
という点を除いては前述の通りの構造式（III）の化合
物とのエステル化によりその場で供給される。

工程（Ｄ）によるオキシム化反応は水性又は非水性反応
媒体中で、−20°〜＋100℃の温度範囲で、例えば−10
°〜＋50℃、好ましくは約０℃で都合よく生じる。塩の
形でメトキシアミンを使うこと例えば塩酸のような酸添
加塩の形で使うことは便利である。そのような塩が用い
られる時、反応は酸結合剤、例えばピリジンのような有
機塩基の存在下で都合よく行なわれる。

使用される溶媒には水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール）、アミド（例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、またはヘキサ
メチルホスホルアミド）、エーテル（例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、及び
ジメトキシエタン或いはジエチルエーテルのような非環
式エーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ニ
トロアルカン（例えばニトロメタン）、スルホキサイド
（例えばジメチルスルホキサイド）、スルホン（例えば
スルホラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレ
ン）のような炭化水素、及び酢酸エチルのようなエステ
ル、またそれらの溶媒の２種以上の混合物もよい。

水性条件が用いられる時、反応はpH2.0〜9.0の範囲で行
われpH3〜８が好ましい。pHは適当な酸または塩基の追
加によつてこの範囲で都合よく持続される。例えば塩酸
又は硫酸のような鉱酸、または炭酸アルカリ金属塩又は
炭酸水素ナトリウムのような重炭酸塩である。

構造式（VII）の出発物質は新規な化合物でそれ自体で
本発明の他の特徴を供給している。それらは構造式（I
V）の化合物と２−フリルグリオキシル酸またはそれに
相当するアシル化剤から前述の製造方法（Ｂ）に類似す
るアシル化反応によつて製造される。

ジアゾメタンがメチル化剤として用いられる工程（Ｅ）
による反応において、反応は有機溶媒中で都合よく行な
われる。例えば環式または非環式エーテル中｛例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は
ジグライム（diglyme）｝、アミド（例えばN,N−ジメチ
ル−ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はヘ
キサメチルホスホルアミド）、ニトリル（例えば（アセ
トニトリル）、エステル（酢酸エチル）、ハロゲン化炭
化水素（例えば塩化メチレン）または炭化水素（例えば
ベンゼン）更にそれらの溶媒の混合物もよい。反応は−
50°〜＋50℃で行なわれ、０〜30℃が好ましくルイスの
酸例えば三フッ化ホウ素…溶媒化合物、例えばエセレー
ト（etherate）の形が都合よく…の存在下、随意に都合
よく行なわれる。

硫酸ジメチルまたは構造式（Ｘ）の化合物がメチル化剤
として用いられる時、使用される反応媒体の例として
は、前述のジアゾメタンの使用に関係して前に述べたも
ののうちのいくつか或いはさらに低級ケトン（例えばア
セトン）、ニトロアルカン（例えばニトロメタン）、ス
ルホキサイド（例えばジメチルスルホキサイド）及びス
ルホン｛例えばスルホラン（sulfolane）｝さらにそれ
らの溶媒の混合物を含む。反応媒体はいくらかの水を含
むが、しかし、無水のほうが好ましい。反応は−50°〜
＋100℃の温度範囲が都合よく行なわれ、０°〜50℃が
好ましい。

構造式（IX）の化合物はメチル化の出発物質として用い
られるが上記の製造方法（Ａ）に類似の方法で相当する
遊離の４−カルボン酸のエステル化によつて製造され
る。そのような酸はGB1389194に示された方法によって
供給される。構造式（IX）の化合物と相当する遊離の４
−カルボン酸は新規化合物で本発明の他の特徴を備え
る。

過程（Ｆ）におけるアルキル化反応は不活性な有機溶媒
中で都合よく行なわれる。ジアゾアルカンがアルキル化
剤として用いられる時望ましい溶媒及び反応温度と随意
のルイスの酸は過程（Ｅ）でメチル化剤としてのジアゾ
メタンの使用で前に述べた通りで、例えばジクロロメタ
ン／ジエチルエーテル中の三フッ化ホウ素エセレート
（etherate）あるいは、エーテル中の塩化アルミニウム
である。

同様にジアルキル（例えばジメチル）硫酸、オルトギ酸
トリアルキル、または構造式（XII）の化合物がアルキ
ル化剤として用いられる場合、望ましい溶媒と反応温度
は、ジメチル硫酸または構造式（Ｘ）の化合物が工程
（Ｅ）でメチル化剤として用いられるところで述べた通
りである。もしオルトギ酸トリアルキルがアルキル化剤
として用いられる時反応は硫酸または過塩素酸のような
強酸の存在下で行なわれるのが好ましい。もし構造式
（XII）の化合物がアルキル化剤として用いられるな
ら、反応はアルカリ金属水酸化物または炭酸塩、例えば
苛性ソーダまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下
で行なわれるのが好ましい。

アルキル化の出発物質として用いられる構造式（XI）の
化合物は上記製造方法（Ａ）と類似の方法で相当する４
−カルボン酸のエステル化により製造される。エステル
化剤の水酸基は、エステル化の反応の間例えばエステル
の形でエステル化剤を使用する事によつて保護されてい
る。２−テトラヒドピラニルは一つの望ましい保護基で
ある。

構造式（XI）の化合物と相当する遊離の酸は新規化合物
で、それ自体も本発明の他の特徴を供給している。

過程（Ｇ）における異性化反応は不活性な有機溶媒中紫
外線好ましくは290nmより大きな波長を使つて行なわれ
る。望ましい溶媒はニトリル（例えばアセトニトリ
ル）、アルコール（例えばｔ−ブタノール）またはエー
テル（例えばテトラヒドロフラン）を含む。異性化は０
°〜100℃の温度で都合よく行なわれ10°〜30℃が好ま
しい。

本発明のいくつかの過程に従つて得られた２−セフエム
エステル誘導体は例えばピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基と２−セフエムエステルの処理により、
相当する３−セフエム誘導体に変換される。

もし求められた３−セフエムエステル生成物がきわめて
相当する２−セフエム異性体により汚染されているなら
生成物は３−セフエム−１−オキサイドエステルを得る
ために酸化し、（例えばピリジンのような弱塩基の存在
下でメタ過ヨウ素酸、過酢酸、モノ過フタール酸又はｍ
−クロロ過安息香酸のような過酸と或いはｔ−ブチル次
亜塩素酸塩と処理することにより）そしてその３−セフ
エム１−オキサイドエステルになり下に述べるよう還元
されて十分純粋な３−セフエムエステルを生ずる。

Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物が得られた場合、これは相当
するスルフイドに例えばアセトキシスルホニウム塩の場
合には例えば、アセチルクロライドとの反応により、そ
の場で製造された相当するアシルオキシスルホニウムま
たはアルコキシスルホニウム塩の還元により、相当する
硫化物に変換される。また例えば酢酸、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミドのような溶媒中で例えばヨウ
化カリウム溶液中のヨウ素イオンにより或いは亜ジチオ
ン酸ナトリウムにより還元される。

その反応は−50°〜＋50℃の温度で行なわれ、さらに−
20°〜＋20℃が好ましい。

前に述べた過程の中で用いられる望ましいＮ−カルバモ
イル基保護基は、例えばアセチル基のようなアシル基、
モノ−、ジ−、或いはトリ−クロロアセチル基のような
ハロゲンで置換した低級アルカノイル基、またはクロロ
スルホニル基、またはトリメチルシリル基である。その
ような保護基は酸触媒または塩基触媒の加水分解により
分解される。ハロゲン化基はまた還元的に分解されるが
一方ジクロロアセチルのような基はチオアミドとの処理
によつて分解される。

構造式（Ｉ）の化合物は本質的には結晶物質がない高度
に純粋な非結晶形で容易に製造される。

構造式（Ｉ）の非結晶化合物を回収するために用いる方
法は生成物が溶液から沈殿し、溶媒が溶液から除去され
さらに好ましくは急速に生成物が沈殿する事を含む。十
分に見いだされてきた工程の使用を包含する方法は、溶
媒の沈殿、凍結乾燥、噴霧乾燥及びローラー乾燥を含
む。

溶媒の沈殿は構造式（Ｉ）の非晶質の化合物を供給する
ための好ましい方法である。溶媒の沈殿を行なう時、構
造式（Ｉ）の化合物が沈殿するのに望ましい溶媒は、ケ
トン（例えばアセトン）、アルコール｛例えばメタノー
ル、エタノール、望むとすればメタノール変性アルコー
ルの形態（例えばIMS）｝、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エステル（例えば酢酸メチル
またはエチル）、塩素化した溶媒（例えばジクロロメタ
ンまたはクロロホルム）、そしてそれらの混合物、望む
なら他の溶媒（例えば水でこれが均一相を与える）との
混合物を含有する。沈殿は化合物に対する非溶媒の適量
で混ぜることによつて行なわれる、望ましい非溶媒は
水、アルカン及びアルカンの混合物（例えばヘキサンま
たは中沸点のガソリン（例えば60〜80℃）、エーテル
（例えばイソプロピルエーテル）或いは芳香族炭化水素
（例えばベンゼンまたはトルエン）である。溶媒と非溶
媒は相溶性である。言い換えればそれらは少なくとも部
分的に混和するべきで好ましくは十分に混和する。溶媒
と非溶媒の典型的な組み合わせは、ジクロロメタン／イ
ソプロピルエーテル、酢酸エチル／ガソリン、酢酸エチ
ル／イソプロピルエーテル、アセトン／水及びメタノー
ル／水である。固体は結晶物質の形成をさけるためでき
る限り速やかに溶液から除去し、乾燥させる。敏速な回
収の目的としてキヤリヤーガス例えば空気は溶液を通し
て泡を出させる。

溶媒沈殿の方法は構造式（Ｉ）の化合物が非晶形の化合
物を直接的に得るために行なつたエステル化反応後に残
つている反応混合物を有効に用いれる。これは反応混合
物を溶媒と例えば酢酸エチルのようなエステルと適した
非溶媒、例えばガソリンを混ぜることにより、また水で
反応混合物を希釈することにより達成できる。

残りの溶媒は沈殿後、速やかに種々の量で最終生成物中
に存在している。これはもし必要ならなお一層の処理で
例えば、真空状態で乾燥させることにより取り除くこと
ができる。

本発明の他の面によれば少くも１つの医薬キヤリヤー又
は賦形剤と一緒にして上記に定義した式（１）の化合物
からなる経口投与の医薬組成物を与えるのである。

発明された薬剤的混合物は結合剤（例えば、あらかじめ
ゼラチンを加えたとうもろこしでんぷん、ポリビニル−
ピロリドンまたはヒドロキシプロピル−メチル−セルロ
ース）、充てん剤（例えばでんぷん、乳糖、微結晶性セ
ルロースまたはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、タルク、シ
リカ、ポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えばじや
がいものでんぷんまたは澱粉グリコール酸ナトリウ
ム）、或いは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）
のような薬学的に認められた賦形剤を用いて、従来方法
によつて例えば錠剤やカプセル剤の形で供給される。所
望なら流動助剤、例えば二酸化珪素も用いられ得る。錠
剤は技術として知られた方法でコーテイングされる。

経口投与のための液体の調製は、たとえば溶液、シロツ
プ剤または懸濁液の形をとる。液体としての投与で使わ
れる前に水又は他の適当な賦形剤との構成の為か直接投
与の両方の為にドライ物質として与えられその後水又は
他の液体で流し込む。

そのような液体の調製は懸濁剤（例えばソルビトールシ
ロツプ、メチルセルロースまたは水素化食用油及び水素
化ひまし油のような油）、乳化剤又は増粘剤（例えばレ
シチン、ステアリン酸アルミニウムまたはアカシア）、
非水溶性賦形剤（例えばアーモンド油、分留したココナ
ツツ油、油性エステルまたはエチルアルコール）、防腐
剤（例えばメチルまたはブチルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートまたはソルビン酸）及び望ましい風味剤及び甘味剤
のような薬学的に認められた添加物を決められた方法に
よつて供給される。

本発明の組成物は活性成分の0.1〜99％含有でき好まし
くは錠剤及びカプセル剤には30〜95％、液剤には３〜50
％含有する。一回に投与する組成物は好ましくは活性成
分を50〜500mg含む。人間の治療に用いられる用量は、
通常１日に100〜3,000mgの割合で、成人で１日に250〜
2,000mg、小児で１日に125mg〜1,000mg、しかしながら
正確な投与量は特に経口投与の回数次第である。

本発明の他の特徴は、前記一般式（Ｉ）の化合物の有効
量を経口的に投与することにより、ヒト又は動物の体で
の細菌感染と戦う方法を供給することである。下記の実
施例は本発明を例示する。全ての温度は℃である。

セフロキシムは公認の名前が、（6R,7R）−３−カルバ
モイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリ
ル）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸 である。石油エーテルは、40℃と80℃の間で沸とうする
フラクシヨンである。

別に述べない場合はU.Vスペクトルは、エタノール中で
測定し、ブロモホルム中でI.Rスペクトルを測定し施光
性は酢酸エチルの１％溶液として測定し、PMRスペクト
ルは60MHzまたは100HMzのスペクトロメーターで記録し
及び以下の略が使用される;S＝singlet、ｄ＝doublet、
tr＝triplet、ｑ＝quartet。

中間体１ 1,1−ジメチルエトキシアセチルクロライド 1,1−ジメチルエトキシ酢酸（13.2g）は、1N水酸化ナト
リウムメタノール水溶液（100ml）に溶解する。

この溶媒は、減圧下で濃縮され、水とトルエンで共沸さ
せることで蒸発乾固される（２×100ml）。

ナトリウム塩として生じた化合物は、一晩、真空下で、
無水リン酸（五酸化リン）で、乾燥する。

無水エーテル（300ml）とＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（0.2ml）が加えられ、無水エーテル（50ml）中の再
蒸留されたオキシアリルクロライド（8.5ml）の液が、
ゆるやかに溶媒が還流するように30分かけて、滴下しな
がら加えられる。

混合液は５時間かくはんされ、ろかされ、ロータリーエ
バポレーターで濃縮された液体（13.5g）となる。

その濃縮された液は、減圧下で蒸留され、表題の酸塩化
物（3.24g）b.p58−60°/22mgHgとなる。

中間体２ エトキシアセチルブロマイド エトキシ酢酸（20.82g）の０°に冷された無水石油エー
テル溶液（100ml）中に、三臭化リン（22.19g）を滴下
する。冷浴をとりさり、溶液を３時間かくはんする。こ
のとき層にわかれ、下層は、石油エーテルで数回抽出さ
れる。

石油エーテル溶液は、合わされ、溶媒は蒸発され、得ら
れた液体は、減圧下で蒸留され、表題の酸臭化物（29.4
g）;b.p72°/54mmHgとなる。

中間体３ ２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸エテニルエステ
ル ２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸（5.9g）、酢酸
ビニル（5ml）、酢酸第二水銀（172mg）、酢酸パラジウ
ム（27mg）、と、水酸化カリウム（225mg）の混合物が
窒素下約50°で４時間かくはんされる。

さらに酢酸ビニル（10ml）が加えられ、反応を18 1/2時
間以上続行させる。

混合物は２°に冷され、Ｎ水酸化ナトリウム溶液（45m
l）が加えられる。

層がわかれ、水層はエーテル（50ml）で抽出される。

合わされた有機層は、飽和ブライン（brine）（20ml）
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバ
ポレータで濃縮させると、黄色の液体（4.44g）が得ら
れ、それを減圧蒸留すると表題のエテニルエステル（2.
52g）:b.p43−45°／約20mmHgとなる。

中間体４（式（III）の新規化合物） （ａ）２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸クロロメ
チルエステル ２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸（2.36g）と粉
末炭酸カリウム（1.38g）が無水N,N−ジメチルホルムア
ミド（50ml）中で17時間かくはんされる。クロロヨード
メタン（7.06g）が加えられ、混合物は2 1/2時間さらに
かくはんされる。それは、水（200ml）中に注がれ、水
溶液はエーテル（２×200ml）で抽出される。

合わされた有機層は、続けて2N塩酸（３×60ml）で、水
（50ml）で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70ml）、
水（２×60ml）、そして飽和ブライン（50ml）で洗われ
硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒を蒸発し油（1.4g）
がえられる。

PMRはこれがクロロメチルエステルとジ（２−メトキシ
−２−メチルプロピオニルオキシ）メタンのおおよそ2:
3の混合物であることを示す；τ（CDCl₃）4.12（s,（−
CO₂)₂CH₂）、4.23（s,CH₂Cl）、6.72（s,OCH₃）そし
て、8.56（s,C(CH₃)₂）；ν（CHBr₃）1760cm^-1（エステ
ルＣ＝０）。

（ｂ）２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸ヨードメ
チルエステル 粗製の２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸クロロメ
チルエステル（1.36g）とヨー化ナトリウム（4.5g）の
アセトン溶液は50分間、還流加熱される。

溶媒は蒸発され、残留分は、20％ピロ亜硫酸ナトリウム
水溶液（20ml）とエーテル（３×5ml）で分離される。

有機層は合せられ、飽和ブラインで洗われ、硫酸マグネ
シウムで乾燥され、減圧で蒸発し油（1.56g）がえられ
る。

PMRは、これが、ヨードメチルエステルとジ（２−メト
キシ−２−メチルプロピオニルオキシ）メタンのだいた
い2:3の混合物であることを示している。τ（CDC^I ₃）4.
02（s,CH₂I）、4.12（s,（−CO₂)₂CH₂）、6.70（s,CH
₃O）、8.55（s,C(CH₃)₂）ヨードメチルエステル中で）
そして8.56（s,C(CH₃)₂acylal中で）；ν_max（CHBr₃）1
750cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）。

中間体５ （式（III）の新規化合物） （Ｒ及びＳ）エトキシ酢酸１−ブロモエチルエステル 乾燥窒素下、−５°において、攪拌した、エトキシアセ
チルブロマイド（24.3g）の、塩化亜鉛（100mg）を含む
無水ジクロロメタン（60ml）溶液中に、アセトアルデヒ
ド（12.3ml）のジクロロメタン（20ml）溶液を20分かけ
て滴下した。その溶液は、−５°で45分かくはんされ、
それから10°まで温度をあげる。

冷ジクロロメタン（100ml）が加えられ、溶液は中性ア
ルミナ（neutral almina）でろ過され、フラスコを温め
ずに、減圧下で蒸発され、茶色の油として、ブロモエチ
ルエステル（19.7g）がえられる。τ（CDCl₃）3.26（t,
J6Hz,CHBr）、5.90（s,CH₂）、6.40（q,J7Hz,OCH ₂C
H₃）、8.01（d.J6Hz,CHCH ₃）、8.76（t,J7Hz,OCH₂C
H ₃）。

中間体６（式（III）の新規化合物） （Ｒ及びＳ）２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸−
１−ブロモエチルエステル 臭化水素は氷/IMSで７分間冷しながら２−メトキシ−２
−メチルプロピオン酸エテニルエステル（3.03g）中に
泡だてながら入れられる。

過剰の臭化水素は、窒素で吹き払われ、化合物は水ポン
プ圧下で蒸留され（約20mmHg）表題の１−ブロモエチル
エステル（2.86g）が得られる。：沸点86〜88° 中間体７（式（III）の新規化合物） （Ｒ及びＳ）エトキシ酢酸１−ブロモ−２−メチルプロ
ピルエステル −４°の乾燥窒素下でかくはんされた、エトキシアセチ
ルブロマイド（3.0g）の、塩化亜鉛（50mg）を含む、無
水ジクロロメタン（15ml）溶液に、10分かけて、再蒸留
された２−メチルプロピオンアルデヒド（2.45ml）のジ
クロロメタン（5ml）溶液を滴下する。

その溶液は−４°で１時間かくはんされ、それから10°
まで温められる。その溶液は中性シリカゲル（neutral
silicagel）でろ過され、加温されずに減圧濃縮され、
濃色の油としてエステルがえられる。（3.42g）、τ（C
DCl₃）3.45（d,J5Hz,CHBr）、6.40（q,J7Hz,OCH ₂C
H₃）、7.9（m.CH(CH₃)₂）、8.76（t,J7Hz,OCH₂CH ₃）、
8.95（d,J6Hz,C(CH₃)₂） 中間体８（式（III）の新規化合物 ２−メトキシプロパノイツクアシツド−１−ブロモエチ
ルエステル 臭化水素のゆつくりとした流れは、10分間、氷冷された
２−メトキシプロパノイツクアシツドエテニルエステル
（2.9g）のクロロホルム（15ml）溶液上を通過させた。

過剰の臭化水素は、窒素の流れで除去され、その溶液
は、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で蒸留され、表
題の１−ブロモエチルエステル（4.05g）；がえられる τ（CDCl₃）3.21（q,J6Hz,CＨBr）、6.08（q,J7Hz,CHOC
H₃）、6.58（s,CH₃）、7.97（d,J6Hz,CH ₃ CHBr）そして
8.60（d,J7Hz,CH ₃CH OCH₃）。

中間体９（式（III）の新規化合物） （Ｒ及びＳ）1,1−ジメチルエトキシ酢酸１−クロロエ
チルエステル 1,1−ジメチルエトキシアセチルクロライド（3.3g）の
塩化亜塩（120mg）が含まれた無水ジクロロメタン（30m
l）溶液に、氷/IMS浴中、窒素下でかくはんされ、５分
以上、アセトアルデヒド（1.5ml）のジクロロメタン溶
液（10ml）が滴下される。冷浴が除去され、反応混合液
は5 1/2時間かくはんされる。

その溶液は、中性アルミナ（2.5g）でろ過され、減圧下
で蒸発され、液体（3.13g）として表題の１−クロロエ
チルエステルが得られた（3.13g）。

ν_max（CS₂）1765cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；τ（CDCl₃）3.42
（q,J5Hz,CHCl）、5.95（s,CH₂）、8.39（d,J5Hz,CH ₃C
H）と8.74（s,C(CH₃)₃）。

中間体10 （6R,7R）−７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
（トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシリツクアシツド トリクロロアセチルイソシアネート（4.3ml）がすばや
く、かくはんされた（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル
−７−（２−チエニルアセトアミド）−３−セフエム−
４−カルボキシリツクアシツド（10.62g）のけんだく液
に酢酸エチル（70ml）中で６°で加えられる。

その反応混合液は５°で40分かくはんされる。

石油エーテルが15分間滴下される。

混合液は、30分かくはんされ、ろ過され、固体は石油エ
ーテルで洗滌され、乾燥され、表題の化合物が固体（1
6.48g）としてえられる。

▲〔α〕²² _D▼＋73°（ｃ1.2inMe₂SO）。

中間体11 （Ｒ及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）エチル（6R,7R）−７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−（トリクロロアセチルカルバモイル
オキシメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート 中間体10（8.075g）のジメチルホルムアミド（75ml）溶
液は、粉末炭酸カリウム（1.035g）といつしよに20°で
50分間かくはんされる。

その溶液は冷され、４°でかくはんされ、中間体７（4.
50g）と共にすばやく扱われる。

それは４°で１時間かくはんされ、それから22°で２時
間35分で、かくはんされ、酢酸エチル（300ml）と2M−
塩酸（100ml）中に注がれる。

水層は酢酸エチル（３×50ml）で抽出され、合わせられ
た有機層は、２Ｍ−塩酸（100ml）、水（100ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）、水（100ml）そし
て、ブライン（２×100ml）で洗浄される。

有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発濃縮さ
れ、あわになる。

このあわは、酢酸エチル（40ml）にとけ、沈でんはろ過
により除去される。

そのろ液に、かくはんしながら石油エーテル（600ml）
が加えられ表題化合物（5.72g）が固体として得られ
る。

▲〔α〕²² _D▼＋47°（ｃ1.1 inCHCl₃）。

中間体12 （Ｒ及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）エチル（6R,7R）−７−アミノ−３−（ト
リクロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート ピリジン（1.30ml）が、窒素下３°で、５塩化リン（3.
34g）のジクロロメタン（40ml）溶液にかくはんしなが
ら加えられる。温度を８°にあげる。

混合液を４°に冷し、５分間中間体11（4.5g）と処置す
る。

その溶液は約０°で１時間20分かくはんされ、窒素下−
40°で、メタノール（7ml）のジクロロメタン（14ml）
溶液中にかくはんしながら加えられる。

その結果えられた溶液は30分かくはんされ、−５°まで
あたためられる。その時水（20ml）が加えられる。

混合液は、約−５°で、15時間、それから15°で30分、
かくはんされる。

水層は分離され、ジクロロメタン（２×50ml）で抽出さ
れる。

有機層は合わせられ、飽和炭酸水素ナトリウム（50m
l）、水（50ml）、ブライン（50ml）で洗浄される。

溶液は乾燥され、約20mlに濃縮され、石油エーテル（20
0ml）が加えられる。

沈澱物は洗浄され、乾燥されて、固体（3.00g）として
表題化合物がえられる。λ_max258.5nm（▲Ｅ¹ ₁▼111） 中間体13 （Ｒ及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）エチル（6R,7R）−７−アミノ−３−（カ
ルバモイルオキシメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート 中間体12（2.8g）のメタノール（40ml）溶液はギ酸ナト
リウム（0.834g）の水（10ml）溶液とともに20°２時間
かくはんされる。

ギ酸ナトリウム（0.3g）が加えられ、溶液は20°で2.5
時間さらにかくはんされる。

溶液は濃縮され、酢酸エチル（100ml）と、炭酸水素ナ
トリウム（50ml）中に注がれる。

水層は、酢酸エチルで抽出され、有機層が合わせられ水
（100ml）でそれからブライン（100ml）で洗浄され、硫
酸マグネシウムで乾燥され、蒸発濃縮され、ある種の油
がえられる。

この油は酢酸エチル（20ml）にとけ、その溶液は、石油
エーテル（200ml）に加えられ、沈澱ができる。

その沈澱は洗浄され乾燥されると固体（1.33g）として
表題化合物がえられる。λ_max257.5nm（▲Ｅ¹ ₁▼136） 中間体14 （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−−フリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチ
ル〕３−−セフエム−４−カルボン酸カリウム 約40°で、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−−フ
リル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチル３−−セフエム−４−カルボキシリツクア
シツド（10.038g）のエタノール（150ml）溶液はけいそ
う土でろ過することによつて、清澄化される。

このろ液は、20分かけて0.5M酢酸カリウム溶液（52.6m
l）を滴下しながら処理する。

結晶混合物は1.5時間４°に冷され、ろ過される。固体
は、エタノール（３×40ml）それからエーテル（２×40
ml）で洗浄され、約1mmHgで20°、５酸化リンで20時間
乾燥され、表題化合物（11.11g）がえられる。

▲〔α〕²⁰ _D▼＋65°（ｃ1.2 inH₂O）。

中間体15 （Ｒ及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル
−７−〔（Ｚ）−２−（２−−フリル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕３−−セフエム−４−カルボキシ
レート 中間体14（4.213g）のジメチルホルムアミド（200ml）
けんだく液は窒素下−４°に冷される。

中間体７（3.067g）がかくはんしながら加えられ、すば
やく６°に昇温する。

混合液は、−５°に冷され、−５°で15分、それから０
°で70分、かくはんされる。

この表題化合物の溶液は、特性指摘なしに使われた。

中間体16 （Ｒ及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−トリクロロアセチ
ルカルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−フリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボキレート 中間体15のジメチルホルムアミド溶液（100ml）を、０
°の温度においてイソシアン酸トリクロロアセチル（3.
44ml）と共に窒素雰囲気下でかき混ぜた。この時、温度
は10°に上昇した。次に、この混合液を５分間の冷却に
より５°まで温度を下降させ、氷（200ml）、２Ｍ−塩
酸（400ml）および酢酸エチル（200ml）をかき混ぜた混
合液中に注ぎ込んだ。水溶層は酢酸エチル（200ml）に
よつて抽出を行ない、有機層は全部まとめて２Ｍ−塩酸
（２×100ml）、水（３×100ml;ただしまだ酸性のま
ま）およびブライン（２×100ml;なお酸性のまま）で洗
浄した。次に、有機層を乾燥させて約30mlにまで濃縮
し、石油エーテル（400ml）に加えると上記化合物（2.3
73g）が固体物として得られた。その一部（1.50g）は、
酢酸エチルに溶解させることによつて精製し、−20°に
冷却してろ過した後洗浄した。ここでは、ろ液をまとめ
て酢酸エチル（50ml）によつて希釈し、洗浄は飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（30ml）、水（２×30ml）およびブ
ライン（30ml）によつて行ない、その後乾燥した。すな
わち溶液は約15mlに濃縮され、次に石油エーテル（300m
l）に加えることによりλ_maxが275nm（▲Ｅ¹ ₁▼307）の
表題化合物を得た。

中間体17 カリウム（4R,6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−
（２−チエニルアセトアミド）（２−セフエム）−４−
カルボキシレート （4R,6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−（２−チエ
ニルアセトアミド）−２−セフエム−４−カルボン酸
（5.064g）のエタノール（150ml）溶液を約40℃でろ過
し、酢酸カリウム（1.417g）のエタノール（10ml）溶液
でかくはんしながら滴下する。結晶化した固体物及びこ
の混合物は20°で２時間かき混ぜた後ろ過した。固体物
を洗浄して乾燥させると、m.p.222−240°（分解）の表
題化合物（4.927g）が得られた。

中間体18 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｅ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボキレート セフロキシム（8.528g）の１−（２−メトキシ−２−メ
チルプロピオニルオキシ）エチルエステルのトルエン
（250ml）溶液を２−メルカプトベンゾチアゾール（12.
5g）と共に還流下で24時間かき混ぜた。次に、22°に冷
却して24時間放置し、得られた結晶をろ過により分離し
た。ろ液を蒸発させることにより泡沫（6.10g）が得ら
れた。この泡沫の一部（6.0g）は、酢酸エチル−ジクロ
ロメタン（1:4）の組成によるキーゼルゲル60（70−230
メツシユ;600g）のカラムを使用し、クロマトグラフイ
ーによつて分離した。カラムの溶離は、ジクロロメタン
中に含まれる酢酸エチルの量を次第に増加させることに
よつて行なつた。得た分画はまとめられ、油状になるま
で蒸発させた。油状物は酢酸エチル（25ml）中に溶解さ
せ、石油エーテル（400ml）に加えると、ν_max276nm
（▲Ｅ¹ ₁▼293）の表題化合物（2.594g）が固体物とし
て得られた。

中間体19 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（4R,6R,7R）−７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−（トリクロロアセチルカルバモ
イルメチル）（２−セフエム）−４−カルボキレート 中間体17（4.00g）のジメチルホルムアミド（200ml）溶
液を、窒素雰囲気下でかき混ぜながら０°にまで冷却し
た。中間体７（2.98g）をこれに加え、その混合液を０
°〜６°の温度で1.65時間かき混ぜた。次に、この混合
液を−４°に冷却した後、−４°〜１°の温度でトリク
ロロアセチルイソシアネート（1.5ml）によつて処理し
た。その混合液を−４°で15分間、さらに８°で１時間
かくはんした。次にこの混合液は、酢酸エチル（400m
l）および2M−塩酸（200ml）中に注ぎ込まれた。水溶層
は酢酸エチル（２×150ml）による抽出を行なつた。有
機層はまとめて、2M−塩酸（150ml）、水（200ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（２×150ml）およびブライ
ン（２×150ml）によつて洗浄された。この溶液を硫酸
マグネシウムによつて乾燥させ、約25mlにまで濃縮した
後ろ過した。ここでろ液をイソプロピルエーテル（400m
l）に加えると、▲〔α〕²² _D▼＋208°（ｃ1.2CHCl
₃中）の表題化合物（2.015g）が固体物として得られ
た。

中間体20 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（4R,6R,7R）−７−アミノ−３−
（トリクロロアセチルカルバモイルメチル）−２−セフ
エム−４−カルボキレート 五塩化リン（1.44g）のジクロロメタン（20ml）溶液
に、約４°の窒素雰囲気下でピリジン（0.56ml）を加え
た。このサスペンシヨンに５分かけて中間体19（1.90
g）を加えた。この溶液は約０°で15分間、次に−５°
でかき混ぜ、その後２時間かかつて10°まで昇温した。
その混合液を再び−５°に冷却し、−40°から−20°の
温度でメタノール（3.5ml）のジクロロメタン（7ml）溶
液に窒素雰囲気下で加えた。この反応混合液は、−５°
で30分かき混ぜられた後水（10ml）が加えられた。その
混合溶液を−５°から−３°の温度で1.5時間かき混ぜ
た。さらに、この混合物を15°にまで加熱した後、水溶
層を分離してジクロロメタンによつて抽出した。有機層
はまとめて、飽和炭化水素ナトリウム溶液（25ml）、水
（25ml）およびブライン（25ml）を使用して洗浄した。
最後にこの溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて約10ml
にまで濃縮した後、イソプロピルエーテル（100mg）に
加えることによりλ_max251nm（▲Ｅ¹ ₁▼122）の表題化
合物（0.795g）の固体物を得た。

中間体21 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（4R,6R,7R）−７−アミノ−３−
カルバモイルオキシメチル（２−セフエム）−４−カル
ボキレート 中間体20（0.700g）のメタノール（10ml）溶液を、ギ酸
ナトリウム（0.208g）の水（3ml）溶液とともに22°で
２時間かき混ぜた。その後さらにギ酸ナトリウム（69m
g、1.0mmol）を加え、その溶液を22°でさらに１時間か
き混ぜた。この溶液は濃縮され、生じた生成物は酢酸エ
チル（25ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15m
l）とともに振とうした。水溶層は酢酸エチル（２×20m
l）によつて抽出した。有機層は全部まとめて、まず水
（20ml）で、次にブライン（20ml）によつて洗浄を行な
つた後、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発
させると油状物が得られた。この油状物を約1mmHgおよ
び22°の条件下で再乾燥させて、λ_max224.5nm（▲Ｅ¹ ₁
▼175）、λ_infl245nm（▲Ｅ¹ ₁▼128）、λ_max290.5nm
（▲Ｅ¹ ₁▼20）の表題化合物（437mg）を泡沫状物質と
して得た。

中間体22 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（4R,6R,7R）−３−カルバモイル
オキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕（２−セフエム）−４
−カルボキシレート 中間体21（400g）および（Ｚ）−２−（２−フリル）−
２−メトキシ−イミノ酢酸（171mg）をジクロロメタン
（15ml）に加えた混合物を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（230mg）とともに22°で１時間かき混ぜた。次
に酢酸（２滴）を加え、固体物はろ過により分離、洗浄
した。ろ液は蒸発を行なつた後、酢酸エチル（50ml）と
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15ml）との間で分配し
た。有機層は、水（２×15ml）およびブライン（15ml）
によつて洗浄を行ない、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、油状物（490mg）になるまで蒸発させた。この生成
物をシリカ（2.5g）に吸着させ、ジクロロメタン−酢酸
エチル（3:1）の組成で調整したシリカ（50g）のカラム
を用いてクロマトグラフイーを行なつた。ジクロロメタ
ン−酢酸エチル（3:1）の組成の場合には、少量の無極
性物質が溶離された。次に、ジクロロメタン−酢酸エチ
ル（2:1）の組成によつて溶離された分画を全部まとめ
て蒸発させると、▲〔α〕²² _D▼＋286°の表題化合物
（22mg）が固体物として得られた。

中間体23 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（1S,6R,7R）−３−カルバモイル
オキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート−１−オキシド （ｉ）中間体22（14mg）およびｍ−クロロ過安息香酸
（85％のものを4.9mg）をジクロロメタン（2ml）に加え
た溶液を０°から４°の間の温度で１時間かき混ぜた。
次にこの溶液を蒸発させ、生じた固体をエーテルととも
にすり砕くと表題化合物（8mg）が固体物として得られ
た。この固体物に関しては、ν_max（ヌジヨール）338
5、3270、および3200（NH,NH₂）、1788（β−ラクタ
ム）、1745および1730（CO₂R）、1698（おそらくOCON
H₂）、1660および1530cm^-1（CONH）であつた。

（ii）中間体22（Δ³異性体を約25％含む:1.144g）およ
びｍ−クロロ過安息香酸（85％のものを497mg）をジク
ロロメタン（30ml）に加えた溶液を20°で１時間かき混
ぜた。次にその溶液は、メタ亜硫酸水素ナトリウム溶
液、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインによつ
て洗浄を行なつた。これを酢酸エチルによつて希釈し、
乾燥、蒸発を行なうことにより、▲〔α〕²¹ _D▼＋46°
の表題化合物（0.84g）を固体物として得た。

中間体24 ジフエニルメチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシ
メチル−７−〔（２−フリル）グリオキサミド〕（３−
セフエム）−４−カルボキシレート ジフエニルメチル（6R,7R）−７−アミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル（３−セフエム）−４−カルボキシ
レート・トルエン−ｐ−スルホン酸塩（4.28g）を酢酸
エチル（200ml）および炭酸水素ナトリウム溶液（200m
l）に溶解させた。次に酢酸エチル層を分離し、水洗し
た後硫酸マグネシウムで乾燥して０°に冷却した。この
溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.46g）お
よび２−フリルグリオキサル酸（991mg）の酢酸エチル
溶液をそれぞれ加えた。この反応混合液を０°で20分間
かき混ぜてろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。その残
留物をエタノールと共にすり砕くことによりm.p.が169
−171°の表題化合物（3.53g）が得られた。

中間体25 （6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（２−フリル）グリオキサミド〕（３−セフエム）−
４−カルボン酸 まず、アニソール（5.5ml）と中間体24（1.84g）を冷却
して（０°）かき混ぜた混合物にトリフルオロ酢酸（5.
5ml）を加えた。10分後、炭酸水素ナトリウム水溶液（1
00ml）および酢酸エチル（100ml）中にこの反応混合液
を注ぎ込んだ。ここで、水溶液は分離されて、酢酸エチ
ル（100ml）で洗浄された後、酢酸エチルの下で酸性度
がpH2に調整された。不溶性物質はろ過によつて分離
し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥（MgSO₄）および蒸発さ
せて得られた固体物とまとめた。この生成物をメタノー
ルから結晶化させることにより、表題化合物（678mg）
▲〔α〕²² _D▼＋64°（c0.988、炭酸水素ナトリウム水
溶液中）を得た。

中間体26（化学式（VII）で表わされる新しい化合物） （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（２−フリル）グリオキサミド〕
（３−セフエム）−４−カルボキシレート （6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（２−フリル）グリオキサミド〕（３−セフエム）−
４−カルボン酸（3.00g）のジメチルホルムアミド（30m
l）溶液を、炭酸カリウム（0.524g）とともに22°で１
時間窒素雰囲気下でかき混ぜた。次に、この溶液を約０
°にまで冷却し、中間体７（1.88g）とともに０〜４°
の温度で2.5時間かき混ぜた。この反応混合液を酢酸エ
チル（200ml）および2M−塩酸（100ml）中に注ぎ、水溶
層を分離して酢酸エチル（２×50ml）によつて抽出し
た。有機層は全部まとめて、2M−塩酸（50ml）、水（10
0ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×100ml）およ
びブラインで洗浄し、その溶液を硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。ここで、この溶液を約30mlにまで濃縮
した後石油エーテル（300ml）に加えることにより、▲
〔α〕²² _D▼＋107°（ｃ0.94、CHCl₃中）の表題化合物
（2.940g）が固体として得られた。

中間体27 （6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕（３−セフエム）−４−カルボン酸 ジクロロメタン（100ml）中に（Ｚ）−２−（２−フリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸（3.00g）を含むサス
ペンシヨンを、10°で２−メトキプロペン（10ml）と共
にかき混ぜた。次に、ここで生成した溶液は約22°で15
分間かき混ぜられ、油状物になるまで蒸発を行なつた。
この油状物をジクロロメタン（100ml）中に再び溶解さ
せ、メトキプロペン（5ml）とともに22°で15分間かき
混ぜた。この溶液を蒸発させ、得られた油状物をジクロ
ロメタン（50ml）中に溶解させると、保護された酸の溶
液が得られた。ここで、ジメチルホルムアミド（1.9m
l）のジクロロメタン（40ml）溶液に、塩化オキサリル
（1.85ml）を−20°の窒素雰囲気下でかき混ぜまがら加
えた混合液を作製した。この混合液は約０°で10分間か
き混ぜ、次に−20°に冷却した後、上で生じた保護され
た酸の溶液とともにかき混ぜた。この混合物の攪拌を約
０°で10分間行なつた後−20°に冷却し、さらに（6R,7
R）−７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル（３
−セフエム）−４−カルボン酸（5.465g）およびトリエ
チルアミン（8ml）を含み工業用メタノール変成アルコ
ール（40ml）および水（12ml）の溶液に約０℃下で加え
た。そして、この混合物をかき混ぜると、25分間で22°
の温度まで上つた。それをジクロロメタン（300ml）と
水（50ml）の中に注ぎ込み、水溶層をジクロロメタン
（２×100ml）で洗浄した。その後この水溶層は、22°
の温度、pH8の塩基性度で約２時間放置された。次に２
Ｍ−塩酸によつてpHを1.5に調整し、その混合物を酢酸
エチル（４×200ml）を用いて抽出した。有機層は全部
まとめて、２Ｍ−塩酸（100ml）、水（100ml）およびブ
ラインによつて洗浄した。さらにその溶液を硫酸マグネ
シウムによつて乾燥させ、泡沫状になるまで蒸発を行な
つた。最後に、この泡沫をエーテルとともにすり砕くこ
とにより、λ_max270.5nm（▲Ｅ¹ ₁▼420）の表題化合物
（4.115g）が固体物として得られた。

中間体28（（IX）の化学式を持つ新しい化合物） （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−（３−セフエム）−
４−カルボキシレート 中間体27（1.00g）を含むジメチルホルムアミド（20m
l）溶液を、炭酸カリウム（168ml）とともに22°で窒素
雰囲気下において１時間かき混ぜた。この混合液を０−
４°の温度で中間体７（0.822g）とともに90分間かき混
ぜた後、酢酸エチル（100ml）および２Ｍ−塩酸（50m
l）中に注ぎ込んだ。水溶層は分離して酢酸エチル（２
×50ml）により抽出した。有機層は全部まとめて、２Ｍ
−塩酸（50ml）、水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（３×30ml）およびブライン（50ml）によつて洗浄を
行なつた。この溶液は、硫酸マグネシウムによつて乾燥
させ、約15mlに濃縮し、石油エーテル（200ml）に加え
ることにより〔α〕_D＋38°（c1.1）の表題化合物（0.6
17g）を固体物として得た。

中間体29 クロロメチル（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピオ
ネート まず、（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピオン酸
（5.20g）を40％のテトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニ
ウム水（31ml）に溶解させ、その溶液をトルエン（６×
100ml）とともに共沸させた。ここで生じた油状物を真
空下で乾燥させ、クロロホルム（250ml）に溶解させ
た。それにヨードクロロメタン（17.65g）を加え、その
溶液は22°で112時間放置された。この溶液を減圧下で
蒸発させ、生じた油状物はガソリン（３×50ml）ととも
にかき混ぜた。残留結晶物はエーテル（２×100ml）と
ともにすり砕いた。このエーテル溶液を蒸発させると油
状物（2.41g）が生成したが、それをガソリン（２×50m
l）とともにかき混ぜ、そのガソリンを蒸発させること
により上記クロロメチルエステル（0.37g）を得た。

中間体30 ヨードメチル（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピオ
ネート 中間体29（1.0g）およびヨウ化ナトリウム（3g）のアセ
トン（50ml）溶液を還流下で50分間加熱した。次に溶媒
を蒸発によつて除去し、残留物を20％のピロ亜硫酸ナト
リウム水溶液（20ml）およびクロロホルム（２×50ml）
の間に分配した。有機層はまとめて、飽和ブライン（20
ml）によつて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、さらに減圧下で蒸発させることにより、ν_max3540
（OH）および1742cm^-1（エステル、Ｃ＝Ｏ）の表題化合
物（0.89g）が油状物として得られた。

中間体31（（XI）の化学式を持つ新しい化合物） （２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）メ
チル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート セフロキシム（1.697g）および粉末状の炭酸カリウム
（276mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）に加え
て22°で１時間かき混ぜ、生じた溶液を氷／食塩浴内で
−10°に冷却した。中間体30（0.8g）を含む無水N,N−
ジメチルホルムアミド（6ml）溶液をこれに加え、その
溶液は45分間かき混ぜられた。次に水（75ml）をこれに
加え、その混合液を酢酸エチル（２×100ml）によつて
抽出した。有機層は全部まとめて、それぞれ50mlの2N−
塩酸（2x）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
10％メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水（2x）、およ
び飽和ブラインによつて順次洗浄し、次に硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、さらに真空下で約10mlにまで濃
縮した。その溶液を石油エーテル（100ml）中へかき混
ぜまがら一滴ずつ加えると沈澱物が生じた。それをろ過
によつて分離し、石油エーテルで洗浄し、さらに減圧下
で乾燥させることにより上記エステル（0.788g）が得ら
れた。これに関しては、m.p.133°（Mettler）、▲
〔α〕²² _D°▼＋45°（c1.165、ジオキサン中）であつ
た。

例１ １−（２−メトキシプロピオニルオキシ）エチル（6R,7
R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−
２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート セフロキシム（4.24g）の無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド（100ml）溶液を20°に保つてかき混ぜまがら、まず
カルボン酸カリウム（0.69g）を加え、その10分後に２
−メトキシプロピオン酸・１−ブロモエチルエステル
（2.11g）を加えた。次にこの混合液を２時間かき混ぜ
た後、酢酸エチル（100ml）および2Nの塩酸（100ml）の
混合液中に注ぎ込んだ。有機相は2Nの塩酸（100ml）で
洗浄し、水溶相は全部まとめて酢酸エチル（２×50ml）
によつて抽出した。ここで、すべての有機層はまとめら
れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、水（100
ml）、および飽和ブライン（100ml）によつて順次洗浄
が行なわれた後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、
さらに蒸発を行なうと泡沫状物質（3.56g）が生成し
た。この粗生成物は、クロマトグラフイーでシリカゲル
（110g）に吸着させて精製した。ジクロロメタンおよび
アセトンを4:1の割合で含む混合液を用いて溶離を行つ
ている。適当な分画をまとめて蒸発させると、上記エス
テル（2.85g）の白い泡沫状物質が生じた。これには不
純物質としておよそ20％のΔ²異性体が含まれているこ
とがPMRによつて示された。

Δ²およびΔ³の異性体の混合物（4.91g）（ここでは、
２回の同様の操作による生成物をまとめて使用した。）
を含むジクロロメタン（100ml）溶液をかき混ぜて氷で
冷却した後、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（1.8g）を
加えた。ここで生じたサスペンシヨンの攪拌を容易にす
るためにジクロロメタン（100ml）を加えた後、その混
合液を1.5時間かき混ぜた。次に、ジクロロメタン（100
ml）をさらに加え、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し
た。固体の残留物をエーテルとともにすり砕き、ろ過
し、エーテルで洗浄し、さらに真空下で乾燥させること
により、上記化合物のβ−スルホキシド誘導体（3.99
g）を白色の固体物として得た。これに関しては、▲
〔α〕²² _D°▼＋67°（c0.903、DMSO中）、 であつた。

このスルホキシド（3.768g）の無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（100ml）溶液を氷で冷却した後、ヨウ化カリ
ウム（4.39g）および塩化アセチル（0.94ml）を加え、
その混合液を０°で１時間かき混ぜた。この反応混合液
を酢酸エチル（100ml）とピロ亜硫酸ナトリウム水溶液
（100ml）の間に分配し、有機層はピロ亜硫酸ナトリウ
ム水溶液（100ml）で洗浄した。水溶相はまとめて酢酸
エチル（２×50ml）で抽出し、有機層はまとめて2N塩酸
（100ml）、水（100ml）、および飽和ブライン（100m
l）によつて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムによつて
乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させると黄色の固体物
（4.02g）が得られた。次に、この粗生成物をジクロロ
メタン（20ml）中に溶解させ、不溶物質（約400mg）は
ろ過によつて除去し、ろ液はシリカゲル60（110g）のカ
ラムに吸着させた。カラムは、ジクロロメタンとアセト
ンの3:1の割合から成る混合液で溶離を行ない、適当な
分画をまとめて真空下で蒸発させることにより上記セフ
ロキシムエステル（2.99g）を薄い黄色の泡沫状物質と
して得た。これに関しては、〔α〕_D＋35°（ｃ1.445、
クロロホルム中）、▲λ^EtOH _max▼277nm▲Ｅ¹ ₁▼344で
あつた。

表１に示した化合物は下に述べる但し書に従い、同様の
操作によつて作製された。

例３ ２倍のモル当量のヨウ化カリウムおよび塩化アセチルが
使用された。最終生成物に関してはクロマトグラフイー
は行なわず、その代わりにジクロロメタンおよびガソリ
ンから沈澱させた。また、セフロキシムおよび炭酸カリ
ウムの代わりにセフロキシムナトリウム塩を使用した。

例４ Δ²およびΔ³の異性体の混合物についてはクロマトグラ
フイーは行なわれなかつた。この混合物および最終生成
物はともに、それらの酢酸エチル溶液をガソリン中に加
えることによつて沈澱させた。その還元反応混合物は、
酢酸エチルと2Nの塩酸との間で分配を行なつた。

例５ セフロキシムおよび炭酸カリウムの代わりにセフロキシ
ムナトリウム塩が使用された。Δ²／Δ³混合物および最
終生成物に関しては、どちらについてもクロマトグラフ
イーは行なわれなかつた。これらに関してはともに、そ
のジクロロメタン溶液をガソリン中に加えることによつ
て沈澱の操作を行なつた。スルホキシドの還元反応にお
いては、２倍のモル当量の塩化アセチルおよびヨウ化カ
リウムを使用した。

例６ （ＲおよびＳ）（２−メトキシ−２−メチル−プロピオ
ニルオキシ）メチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキ
シメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−カ
ルボキシレート まず、セフロキシム（1.697g）および粉末状の炭酸カリ
ウム（276mg）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（20m
l）中に加えて22°の温度で１時間かき混ぜ、生成した
溶液を氷／食塩浴内で−８°に冷却した。粗２−メトキ
シ−２−メチルプロピオン酸ヨードメチルエステル（1.
52g）の無水N,N−ジメチルホルムアミド（6ml）溶液を
これに加え、その溶液を35分間かき混ぜた。次に水（75
ml）をこれに加え、その混合液を酢酸エチル（２×100m
l）によつて抽出を行なつた。有機層はまとめて、それ
ぞれ50mlずつの2N−塩酸（3x）、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、10％のピロ亜硫酸ナトリウム水溶
液、水（2x）、および飽和ブラインによつて順次洗浄を
行ない、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さらに真
空下で約10mlにまで濃縮した。この溶液を石油エーテル
（100ml）にかき混ぜまがら一滴ずつ加えると沈澱が生
成した。それをろ過によつて分離し、石油エーテルで洗
浄を行ない、さらに減圧下で乾燥させることにより、表
題エステル（1.532g）が得られた。これに関しては、λ
_max（エタノール277）nm▲Ｅ¹ ₁▼323;ν_max（CHBr₃）35
20および3400（NHおよびNH₂）、1788（β−ラクタムＣ
＝Ｏ）;1735（エステルおよびカルバメートＣ＝Ｏ）お
よび1685と1510cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）。

例７ （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−メト
キシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−カル
ボキシレート セフロキシム（4.24g）および粉末状の炭酸カリウム
（0.690g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（40ml）
に加え、溶液の状態になるまでかき混ぜた。その溶液を
−３°の温度に冷却し、２−メトキシ−２−メチルプロ
ピオン酸−１−ブロモエチルエステル（2.50g）を加
え、その溶液を１時間かき混ぜた。次にそれは、2Nの塩
酸（100ml）および酢酸エチル（200mlおよび100ml）の
間に分配された。有機層は全部まとめて、それぞれ100m
lずつの2N−塩酸（2x）、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水（2x）および飽和ブラインによつて次々に洗
浄を行ない、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さら
に減圧下で約20mlにまで濃縮した。この溶液を石油エー
テル（200ml）にゆつくりと加え、生じた沈澱をろ過に
よつて分離し、石油エーテルによつて洗浄し、さらに真
空下で乾燥させることにより表題エステル（2.20g）が
得られた。これに関しては、λ_max（エタノール）277.5
nm▲Ｅ¹ ₁▼342;ν_max（CHBr₃）3520および3400（NHおよ
びNH₂）、1788（β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1750（エステ
ルＣ＝Ｏ）、1732（αβ不飽和エステルおよびカルバメ
ートＣ＝Ｏ）、および1688と1514cm^-1（アミドＣ＝Ｏ）
であつた。

実施例 本願発明の、セフロキシムのアルコキシ置換アシルオキ
シアルキルエステルとそれと構造的に近いエステルであ
る、セフロキシムのアシルオキシアルキルエステルの、
消化管からの血流への取り込みを示す、セフロキシムの
尿回収率を比較する実験を行った。その結果は下記の通
りである。なお、ラットにおける経口尿回収値は、その
エステルの経口投与後にラットの尿から回収されたセフ
ロキシムの量であり、胃腸管から吸収されたセフロキシ
ムの量に比例する。又、２番目のエステル及び３番目の
エステルは、本願発明ではない、セフロキシムのアシル
オキシアルキルエステルである。

ラットにおける、セフロキシムのエステルの吸収 上記から、本願発明のセフロキシムのアルコキシ置換ア
シルオキシアルキルエステルは、本発明ではない、セフ
ロキシムのアシルオキシアルキルエステルに比べ、消化
管からの血流への取り込みが非常に良好であることがわ
かる。すなわち、本発明でない、セフロキシムのアシル
オキシアルキルエステルのR₂のメチル基をメトキシ基で
置換したことにより、消化管からの血流への取り込みに
おいて、予期せずに、３倍乃至５倍もの非常に大きい改
良が得られる。

例８ （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート 中間体13（1.085g）および（Ｚ）−２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノ酢酸（463mg）のジクロロメタン
溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（632mg）と
ともに20°の温度で１時間かき混ぜた。次にこの混合液
を酢酸（２滴）で処理した後、ろ過を行ない、蒸発さ
せ、さらに酢酸エチル（100ml）および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（30ml）の間に分配した。有機層をまず水
で、次にブラインで洗浄を行なつて乾燥、蒸発させるこ
とにより泡沫状物質（1.74）が得られた。この泡沫をジ
クロロメタンとともにかき混ぜ、ろ過、濃縮を行なつた
後、その溶液をジクロロメタン−酢酸エチル（3:1）で
調整したシリカ（80g）のカラム（直径4cm×14cm）に流
し込んだ。ここで、ジクロロメタン−酢酸エチル（3:
1）によつて溶離された分画は廃棄された。次に、ジク
ロロエタン−酢酸エチル（3:2）によつて溶離された分
画を濃縮し、石油エーテルに加えることによつて、表題
化合物（191mg）を固体物として得た。これにおいて
は、▲〔α〕²² _D▼＋47°、λ_max277nm（▲Ｅ¹ ₁▼338）
であつた。

例９ （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート まず、中間体15を含む〔ジメチルホルムアミド（100m
l）の〕溶液が窒素雰囲気下でかき混ぜまがらクロロス
ルホニル・イソシアネート（1.691g）によつて一滴ずつ
処理された後、０°の温度で20分間かき混ぜられた。次
にその溶液は、氷（200g）、2M−塩酸（200ml）および
酢酸エチル（200ml）をかき混ぜた混合液中に注ぎ込ま
れ、30分間かき混ぜられた。二つの層を分離し、水溶層
は酢酸エチル（200ml）によつて抽出した。有機層はま
とめられて、水（２×200ml）およびブライン（２×50m
l）によつて洗浄され、その溶液は乾燥されて30mlに濃
縮された。これを石油エーテルに加えることにより、表
題化合物（959mg）が固体物として得られた。この固体
物においては、λ_max275nm（▲Ｅ¹ ₁▼383）であつた。

上で得た水溶層を全部まとめて20°で２時間かき混ぜた
後同様にして抽出し、沈澱させることによつて、同様の
二次生成物（373mg）が得られた。二つの生成物はまと
められ、その大部分（1.198g）を酢酸エチルに溶解させ
た後、その溶液をろ過した。ろ液はシリカゲル（12g）
に吸着されるが、シリカゲル（60g）を容れたカラム
（直径4cm×10cm）でクロマトグラフイーが行なわれ
た。まずジクロロメタン−酢酸エチル（3:1）で、続い
てジクロロメタン−酢酸エチル（3:2）で溶離された
が、ここで得た分画は廃棄された。次に、ジクロロメタ
ン−酢酸エチル（1:1）によつてこのカラムの溶離を行
ない、得られた分画は全部まとめて濃縮され、それを石
油エーテルに加えることによつて表題化合物（300mg）
が固体物として得られた。これにおいては、▲〔α〕²⁰
_D▼＋66°、λ_max277nm（▲Ｅ¹ ₁▼343）であつた。

例10 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート 製法（１） ギ酸ナトリウム（150mg）の水（2ml）溶液を、中間体16
（719mg）のメタノール（15ml）溶液に20°の温度でか
き混ぜまがら加えた。さらにギ酸ナトリウム（51mg）を
3.5時間後に加えた。その溶液をさらに１時間かき混
ぜ、蒸発を行なつた後、炭酸水素ナトリウム（20ml）と
酢酸エチル（100ml）との間に分配した。水溶層は酢酸
エチルで抽出され、一方有機層はまとめて、水（２×50
ml）およびブライン（２×30ml）によつて洗浄を行な
い、乾燥させ、濃縮させ、さらにこれを石油エーテルに
加えることによつてカルバメート（317mg）を固体物と
して得た。この固体物の大部分（302mg）をジクロロメ
タンに溶解し、シリカ（15g）によるカラム（直径2cm×
9cm）を用いてクロマトグラフイーを行なつた。そのカ
ラムの溶離は、まずジクロロメタン−酢酸エチル（3:
1）によつて行ない、このときの分画は廃棄された。次
に、ジクロロメタン−酢酸エチル（3:2）によつてこの
カラムの溶離を行ない、分画は全部まとめて濃縮し、そ
れを石油エーテルに加えることによつて、表題化合物
（86mg）が固体物として得られた。これにおいては、▲
〔α〕²² _D▼＋95°、λ_max277nm（▲Ｅ¹ ₁▼332）であつ
た。

製法（２） 中間体16（409mg）をシリカ（4g）に吸着させ、ジクロ
ロメタン−酢酸エチル（3:1）の組成によるシリカ（20
g）のカラム（直径2.5cm×8cm）を用いてクロマトグラ
フイーを行なつた。まず、ジクロロメタン−酢酸エチル
（3:1）によつてこのカラムの溶離を行ない、この際の
分画は廃棄した。次にジクロロメタン−酢酸エチル（3:
2）による溶離を行ない、ここで得た分画はまとめて濃
縮され、石油エーテル中に加えることにより、表題化合
物（68mg）が固体物として生成した。この生成物におい
ては、▲〔α〕²⁰ _D▼＋80°、λ_max277nm（▲Ｅ¹ ₁▼34
5）であつた。

例11 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート （ｉ）スルホキシドの還元による製法 中間体23（0.500g）のジメチルホルムアミド（15ml）溶
液を、ヨー化カリウム（1.14g）とともに０°で15分間
かき混ぜた。それを−15°に冷却し、塩化アセチル（0.
24ml）とともにまず−15°で15分間、次に−５°で10分
間かき混ぜた。この溶液を10％のメタ亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液中に加え、生成した沈澱をろ過によつて分離
し、洗浄し、さらに乾燥させることによりガム状生成物
が得られた。上で得た水溶性ろ液は酢酸エチル（２×30
ml）で抽出を行ない、その酢酸エチルを用いて上で得た
ガム状生成物を溶解した。この酢酸エチル溶液はまず水
（２×30ml）で、次にブライン（50ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、約5mlにまで濃縮し
た。さらにこの溶液を石油エーテルに加えると、表題化
合物（0.368g）が固体物として生成した。これにおいて
は、▲〔α〕²⁶ _D▼＋16°、λ_max276nm（▲Ｅ¹ ₁▼338）
であつた。

（ii）異性化による製法 中間体22（Δ³の異性体が約10％含まれている:112mg）
の酢酸エチル（5ml）溶液をトリエチルアミン（0.15m
l）とともに20°の温度で２時間かき混ぜた。この時ま
でには、施光性の減少はすでに停止していた。この溶液
に対して２Ｍ−塩酸、水、およびブラインによる洗浄が
行なわれた。次にそれを乾燥、濃縮させ、石油エーテル
中に加えることにより固体物（16mg）とろ液が得られ
た。このろ液については、蒸発させることによりガム状
生成物（105mg）を得た。これらの固体物とガム状生成
物は、両方ともh.p.l.i.によるΔ³異性体を約35％含ん
でいた。同様の混合物（1.445g）のクロマトグラフイー
をシリカ（100g）によるカラム（直径4.5cm×14cm）を
用いて行なつた。溶離はまずジクロロメタン−酢酸エチ
ル（3:1）で行なわれた。次にジクロロメタン−酢酸エ
チル（2:1）で溶離された溶液を濃縮し、石油エーテル
中に加えることにより表題化合物（118mg）が固体物と
して生成した。この化合物においては、▲〔α〕²¹ _D▼
＋103°λ_max277.5nm（▲Ｅ¹ ₁▼333）であつた。

例12 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート 中間体26（500mg）および塩酸メトキシアミン（39mg）
をエタノール（10ml）に加えて約０°でかき混ぜた。こ
れにジメチルホルムアミドを、透明な溶液になるまで一
滴ずつ加えた。次に、ピリジン（0.12ml）を加え、その
反応混合液を０〜４°の温度で26時間かき混ぜた。塩酸
メトキシアミン（93mg）およびピリジン（0.12ml）をこ
れに加え、その反応混合液を０〜４°の温度、pH5.3の
酸性度でさらに５時間かき混ぜた。さらに、塩酸メトキ
シアミン（93mg）をこれに加えた後、２Ｍ−塩酸によつ
てpHの値を4.2に調整した。この反応混合液は０〜４°
の温度で19時間かき混ぜ、その後酢酸エチル（50ml）お
よび２Ｍ−塩酸（50ml）との間に分配された。水溶層は
酢酸エチル（２×30ml）によつて抽出され、有機層は全
部まとめて、水（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（30ml）およびブライン（50ml）によつて洗浄した。こ
の溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発を行なうこ
とにより油状物を生成させた。この油状物を酢酸エチル
（5ml）に溶解させて得た溶液を石油エーテル（50ml）
に加えることにより、表題化合物を含む混合物（270m
l）が固体物として生成した。この化合物においては、
λ_max282nm（▲Ｅ¹ ₁▼282、ν_max（ヌジヨール）3700か
ら3100（NH₂NH）、1782（β−ラクタム）、1750および1
730（−CO₂Rおよび−OCONH₂）、1663および1516cm^-1（C
ONH）であつた。

例13 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート まず、中間体28（0.300g）の酢酸エチル（10ml）溶液
を、ジアゾメタン（過剰量）のエーテル（約20ml）溶液
とともに、22°の温度で４時間かき混ぜた。その溶液を
約０°に冷却し、酢酸（過剰量）とともにかき混ぜ、そ
れを酢酸エチル（30ml）によつて希釈した後、水（30m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）、水（30m
l）、およびブライン（30ml）によつて洗浄し、さらに
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。この溶液を約5m
lにまで濃縮させた後、石油エーテル（30ml）中に加え
ると固体生成物（207mg）が得られた。この固体生成物
の一部（200mg）について、２枚のワツトマン・20×20c
m・PK・6Fのシリカ板を用いてクロマトグラフイーを行
なつた。ここでは展開剤としてジクロロメタン−酢酸エ
チル（3:2）が用いられた。適当な吸着帯を分離し、酢
酸エチルを使用して溶離した後、それを蒸発させること
により表題化合物（19mg）を泡沫として生成させた。こ
の生成物のスペクトル特性は、例７の生成物のものと同
様であつた。

例14 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート 中間体18（101mg）のアセトニトリル（120ml）溶液に対
して、ハナン高圧ZIの125ワツト水銀灯による照射を、
約20°の温度でパイレツクスガラスを通して45分間行な
つた。この溶液を蒸発させることによつて得たガム状生
成物を酢酸エチル（2ml）に溶解し、それを石油エーテ
ル（40ml）中に加えると表題化合物（71mg）が固体物と
して生成した。これについては、λ_max276nm（▲Ｅ¹ ₁▼
293）であつた。

例15 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート まず、ヨウ化ナトリウム（69.8g）のアセトン（260ml）
溶液を、20°の温度で中間体７（65.5g）によつて処理
した。この混合液を20°で20分間かき混ぜた後、石油エ
ーテル（bp60−80°、460ml）および炭酸水素ナトリウ
ム（13.1g）と塩化ナトリウム（100g）の水（660ml）溶
液を加えた。それぞれの層を分離した後、上の層につい
て炭酸水素ナトリウム（13.1g）溶液と塩化ナトリウム
（100g）を含む水（660ml）溶液による洗浄を行なつ
た。一方その間にセフロキシムナトリウム塩（100g）を
N,N′−ジメチルアセトアミド（520ml）とともにかき混
ぜておいた。そこで生じた溶液は０°に冷却された後、
上で得た有機層によつて処理され、N,N′−ジメチルア
セトアミド（50ml）で洗浄され、５〜８°の温度で１時
間かき混ぜられた。次にこれを、亜硫酸ナトリウム（5.
6g）とピロ亜硫酸ナトリウム（8.5gを含む水（380ml）
溶液で処理した。この混合液は、pH値が6.5から5.3の間
の酸性度において90分間かき混ぜられた。それぞれの層
を分離した後、下の層を水（5700ml）の中へ15分間をか
けてかき混ぜながら加えた。これによつて生じたサスペ
ンシヨンは60分間かけてかき混ぜながら12°の温度まで
冷却した。ここで内容物をろ過によつて集め、水洗を行
ない、真空中で乾燥させることにより、例７の生成物と
同様のスペクトル特性を持つ表題化合物（100.9g）を得
た。

例16 （ＲおよびＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕（３−セフエム）−４−
カルボキシレート セフロキシムの１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル・エステルをメタノール（350m
l）に溶解し、活性炭（5g）で処理した。次にその活性
炭を多孔質ケイ藻土を通してろ過することによつて除去
し、そのろ過床をメタノール（50ml）で洗浄した。ろ液
と洗浄液はまとめて水（1000ml）に加え、20°の温度で
20分間かき混ぜた後、生成したサスペンシヨンを10°に
冷却した。これをろ過し、水洗し、真空中で乾燥させる
ことにより表題エステル（78.1g）が得られた。このエ
ステルは、例７の生成物と同様のスペクトル特性を示
す、実質的に純粋な非晶性固体であつた。

例17 （２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）メチ
ル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕（３−セフエム−４−カルボキシレート 中間体31（81mg）のジクロロメタン（10ml）溶液を、ジ
アゾメタン（過剰量）のエーテル（10ml）溶液とともに
20°の温度でかき混ぜた。三フツ化ホウ素のジエチルエ
ーテル化合物（１滴）をこれに加え、ジアゾメタン溶液
（10ml）をさらに加えた。この混合液を20°で１時間か
き混ぜた後、酢酸（1ml）、酢酸エチルおよび水を加え
てさらにかき混ぜた。水溶層は分離して酢酸エチルで抽
出を行なつた。有機層はまとめて、水（3x）およびブラ
イン（2x）で洗浄し、乾燥および蒸発させることにより
ガム状生成物を得た。この生成物を酢酸エチル（2ml）
に溶解させ、石油エーテル（40ml）に加えると表題化合
物（34mg）が固体物として生成した。この生成物におい
ては、λ_max276nm（▲Ｅ¹ ₁▼354）であり、またI.R.お
よびn.m.r.スペクトルは例７の生成物のものと類似であ
つた。

調剤例 例Ａ mg/錠 250mgのセフロキシムと当量のセフロキシム１−（２−
メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エチルエス
テル 334 微結晶性セルロース 31 クロスカルメローズナトリウム 40 ラウリル硫酸ナトリウム 10 硬化植物油 ２ 二酸化ケイ素 ３ ポリビニルピロリドン ５ 一錠分合計 425mg まず、セフロキシムエステルを100メツシユのスクリー
ンでふるいにかけ、次に微結晶性セルロース、二酸化ケ
イ素、ラウリル硫酸ナトリウムおよび半分量のクロスカ
ルメローズナトリウムと調合した。ポリビニルピロリド
ンの水溶液（1.5％w/v）を作製し、この溶液をミキサー
内で粉末状調合物に加えた。粒状化を行なうためには、
さらに水（PVP溶液の0.14％に当たる量）を追加しなけ
ればならなかつた。生じた粒質物は20メツシユのスクリ
ーンによつてふるいにかけた。これらの顆粒は乾燥炉内
において35−40°の温度で乾燥させた。さらに、乾燥し
た顆粒は、あらかじめ36メツシユのスクリーンに通して
おいた残りの賦形剤と混合した。最後に、この材料はカ
プセル状パンチを持つＦ型機によつて打錠した。

例Ｂ mg/錠 セフロキシム250mgと当量のセフロキシム１−（２−メ
トキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エチルエステ
ル 334 クロスカルメローズナトリウム 43 ラウリル硫酸ナトリウム ５ 硬化植物油 ５ 微結晶性セルロース 36.9375 二酸化ケイ素 1.0625 一錠分合計 425mg まず、セフロキシムエステルを100メツシユのスクリー
ンでふるいにかけ、次にクロスカルメローズナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油および微結晶
性セルロースをこれと調合した。この調合物の一部と二
酸化ケイ素とを60メツシユのスクリーンでふるいにかけ
た。次に、これを残りの調合剤とともにキューブミキサ
ーに入れ、さらに10分間の混合を行なつた。最後にこの
材料を、エツジが7/16に面取りされた錠剤用パンチを持
つＦ型機によつて打錠した。

例Ｃ mg/カプセル セフロキシム250mgと当量のセフロキシム１−（２−メ
トキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エチルエステ
ル 335 微結晶性セルロース 41.5 クロスカルメローズナトリウム 20 炭酸水素ナトリウム 22.7 無水くえん酸 17.3 ラウリル硫酸ナトリウム 10 硬化植物油 1.5 二酸化ケイ素 ２ 総重量 450mg セフロキシムエステルは100メツシユのスクリーンでふ
るいにかけた。硬化植物油と無水くえん酸を除く他のす
べての賦形剤はともに調合され、100メツシユのスクリ
ーンに通した。この調合物とセフロキシムエステルを、
あらかじめ60メツシユのスクリーンに通しておいたくえ
ん酸と混合した。つぎにこの材料は、８インチの歯車と
は矢筈模様形のスクリーンを装着した超微粉砕機に通さ
れた。生じた調合物はさらに20メツシユのスクリーンに
通した。必要量の硬化植物油が20メツシユのスクリーン
でふるいにかけられた後、上の調合物に混合された。最
後にこの材料をザナシのLZ64型錠剤機によつてサイズ０
番の硬ゼラチンカプセルに充てんした。

例Ｄ mg/用量 セフロキシム125mgと当量のセフロキシム１−（２−メ
トキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エチルエステ
ル 167.7 カルボキシメチルセルロースナトリウム 40 粉末砂糖 3000 香料 5.0−70.0 セフロキシムエステルは100メツシユのスクリーンに、
粉末砂糖は30メツシユのスクリーンに通した。次にセフ
ロキシムエステルはカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよび粉末砂糖と調合した。

さらに、この粉末状調合物を0.08％のラウリル硫酸ナト
リウムを含む水溶液を使用することによつて粒状化を行
ない、最後に香料を加えた。

例Ｅ mg/用量 セフロキシム250mgと当量のセフロキシム（２−メトキ
シ−２−メチル）プロピオニルオキシメチルエステル32
7 デンプングリコール酸ナトリウム ６ 微結晶性セルロース 65 ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 400mg ステアリン酸マグネシウムは、セフロキシムエステルお
よび直接打錠によつて作製した錠剤用スラツグと調合し
た。これらは、12メツシユ、16メツシユおよび20メツシ
ユのスクリーンによつて順次粗砕され、次にその顆粒は
デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロ
ースと調合された。打錠は自動錠剤プレス機に適当なパ
ンチを装着して行なつた。錠剤は、通常の被膜コーテイ
ング法によつて薄いポリマー被膜をかぶせてもよい。こ
のときコーテイング被膜に顔料を加えるのもよい。

生物及び毒性データ 人のボランテイアの経口吸収の研究においてセフロキシ
ムの１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオキ
シ）エチルエステル及びセフロキシムの（２−メトキシ
−２−メチルプロピオニルオキシ）メチルエステルを１
回の経口量100mgとして12人のボランテイアに投与し、
セフロキシムの尿回収を12時間以上測定した。セフロキ
シムの１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオ
キシ）エチルエステル及び（２−メトキシ−２−メチル
プロピオニルオキシ）メチルエステルの投与後のセフロ
キシムの尿回収の平均率は、各51.1及び47.4であつた。

セフロキシムの１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチル及び（２−メトキシ−２−メチル
−プロピオニルオキシ）メチルエステルはインビボでの
加水分解によりセフロキシムになりセフロキシムそれ自
身の活性を備えている。生物の範囲に対する相乗平均
（geometricmean）で表わされたセフロキシムに対するM
IC（最小阻止濃度）値は1ml当りマイクログラムで下記
に表わした。

セフロキシムの１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エチルエステル及び（２−メトキシ−２
−メチルプロピオニルオキシ）メチルエステルをネズミ
及びハツカネズミに体重1Kgに対し2.5g2回経口投与し
た。全動物は生存し、LD₅₀（50％致死量）は1Kg当り2.5
gより多量を示した。本発明の化合物の治療効果を有す
る量をマウス、ラット、イヌおよびヒトに投与しても何
らの副作用も毒性も観察されなかった。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
   あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
   R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
   以外のものを表す） で表される化合物。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表される化合物において、
   Ｒは水素原子又はメチル基を表し、R₁及びR₂はそれぞれ
   メチル基を表し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ及
   びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオ
   キシ）−エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメ
   チル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキ
   シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
   シレート及びそのジアステレオマー混合物である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）で表される化合物が、（２−
   メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）−メチル
   （6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
   〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレートで
   ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】実質的に非晶質である、特許請求の範囲第
   １項乃至第４項のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
   あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
   R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
   以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（II） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
   位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
   セフェム化合物であることを表す） で表される化合物又はその塩、又は３−Ｎ−カルバモイ
   ル基が保護された誘導体を一般式（III） （式中、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は前記の通りであり、Ｘは脱
   離基を表す） で表される化合物と反応させ、必要な又は望ましい場合
   には、上記反応を行った後に、下記の任意の反応を適当
   な任意の順序で行う製造方法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
   Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
   の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
   あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
   R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
   以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（IV） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
   位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
   セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は
   前記の通りである） で表される化合物、又はその塩、７−Ｎ−シリル誘導体
   又は３−Ｎ−カルバモイル基が保護された誘導体を構造
   式（Ｖ） で表される酸又はこれに相当するアシル化剤と反応さ
   せ、必要な又は望ましい場合には、上記反応を行った後
   に、下記の任意の反応を適当な任意の順序で行う製造方
   法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
   Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
   の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
8. 【請求項８】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
   あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
   R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
   以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（VI） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
   位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
   セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は
   前記の通りである） で表される化合物を適当なカルバモイル化剤と反応さ
   せ、必要な又は望ましい場合には、上記反応を行った後
   に、下記の任意の反応を適当な任意の順序で行う製造方
   法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
   Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
   の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
9. 【請求項９】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
   あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
   し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
   R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
   以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（VII） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
   位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
   セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は
   前記の通りである） で表される化合物又は前記化合物の３−Ｎ−カルバモイ
   ル基が保護された誘導体を構造式（VIII） H₂NOCH₃ （VIII） で表されるメトキシアミン又はその塩と反応させ、必要
   な又は望ましい場合には、上記反応を行った後に、下記
   の任意の反応を適当な任意の順序で行う製造方法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
   Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
   の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
10. 【請求項１０】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
    あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
    し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
    R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
    以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（IX） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
    位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
    セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は
    前記の通りである） で表される化合物又は前記化合物の３−Ｎ−カルバモイ
    ル基が保護された誘導体をメチル化剤と反応させ、必要
    な又は望ましい場合には、上記反応を行った後に、下記
    の任意の反応を適当な任意の順序で行う製造方法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
    Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
    の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
11. 【請求項１１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
    あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
    し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
    R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
    以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（XI） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
    位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
    セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、及びR₂は前
    記の通りである） で表される化合物又は前記化合物の３−Ｎ−カルバモイ
    ル基が保護された誘導体を適当なアルキル化剤と反応さ
    せ、必要な又は望ましい場合には、上記反応を行った後
    に、下記の任意の反応を適当な任意の順序で行う製造方
    法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
    Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
    の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
12. 【請求項１２】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
    あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
    し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
    R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
    以外のものを表す） で表される化合物を製造するにあたり、一般式（XIII） （式中、Ｂは＞Ｓ又は＞Ｓ→Ｏであり、２、３及び４の
    位置を結ぶ点線は、この化合物が２−セフェム又は３−
    セフェム化合物であることを表し、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は
    前記の通りである） で表される化合物又は前記化合物の３−Ｎ−カルバモイ
    ル基が保護された誘導体を異性化し、必要な又は望まし
    い場合には、上記反応を行った後に、下記の任意の反応
    を適当な任意の順序で行う製造方法： （ｉ）２−セフェム異性体からの変換を行う、 （ii）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物の還元により、Ｂが＞
    Ｓである化合物を生成する、 （iii）任意のＮ−保護基を分離する、 （iv）最終工程として、一般式（Ｉ）で表される化合物
    の実質的に非晶質である物質をその溶液から回収する。
13. 【請求項１３】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、R₁及びR₂は同じ場合もあり、異なる場合も
    あり、それぞれ水素原子又はＣ_１〜４のアルキル基を表
    し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表す。ただし、R₁及び
    R₂が共に水素原子を表している場合には、R₃はメチル基
    以外のものを表す） で表される化合物を、少なくとも１種類の薬剤用担体又
    は賦形剤とともに含む経口投与用抗菌組成物。
14. 【請求項１４】一般式（Ｉ）で表される化合物におい
    て、Ｒは水素原子又はメチル基を表し、R₁及びR₂はそれ
    ぞれメチル基を表し、R₃はＣ_１〜４のアルキル基を表
    す、特許請求の範囲第13項に記載の経口投与用抗菌組成
    物。
15. 【請求項１５】一般式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ
    及びＳ）１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル
    オキシ）−エチル（6R,7R）−３−カルバモイルオキシ
    メチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メト
    キシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
    キシレート及びそのジアステレオマー混合物である、特
    許請求の範囲第13項に記載の経口投与用抗菌組成物。
16. 【請求項１６】一般式（Ｉ）で表される化合物が、（２
    −メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）−メチル
    （6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
    〔（Ｚ）−２−（２−フリル）−２−メトキシイミノア
    セトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレートで
    ある、特許請求の範囲第13項に記載の経口投与用抗菌組
    成物。
17. 【請求項１７】一般式（Ｉ）で表される化合物が、実質
    的に非晶質である、特許請求の範囲第13項乃至第16項の
    いずれか１項に記載の経口投与用抗菌組成物。