JPS59225193A - セフアロスポリンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、１（１は炭素数２がら６の低級アルギル基また
は炭素数５から７のシクロアルギル基を、１（、２は炭
素数５から７のシクロアルキル基または炭素数５から７
のシクロアルキルもしくはフェニルで置換された炭素数
１から３の低級てルキル基を］Ｊ＜す〕で表わされる化
合物またはその塩に関する。

７β−〔２−（２−アミノデアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−８−〔（　（　１−（　２−ジメチルアミ
ノエチル）−１１■−テトラゾール−５−イル〕チオ〕
メチル〕セフー３ーエム−４−カルボン酸（特公昭５５
−１２９１８に記載、−・船名セフオチアム、以下化合
物〔１１〕と略称する）はその経口投与による生体内で
の吸収を向」ニさせるためにピバロイルオキシメチルエ
ステル、あるいは他の直鎖もしくは分枝状アルキルまた
はアルコキンカルボニルオキシ置換アルキルエステル等
ニすることが（Ｈ案されているが、体内への吸収性、安
定性等の点で、さらに改善が望まＪ’Ｌる。

本発明者等は化合物〔１１〕の種々のエステル誘導体に
ついて種々検問した結果、上記新規１１合物〔Ｉ〕（以
下−エステル体と称することもある）またはその塩の創
製に成功すると共に、この化合物は、消化管からの吸収
もよく、かつ吸収後速やかに生体内で化合物（１）の非
エステル体を生成し、化合物〔１〕の非エステル体の高
い血中濃度が得られ、ダラム陽性菌、ダラム陰性閑さら
（二それらの耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投
月可能な広範囲抗生物質として有用であること、並びに
本化合物〔１〕の塩がエステルの水溶性を増大させ体内
への吸収率を良くすると同時に、化合物（１）のｊ１稍
（（操作、安定化及び製剤化を容易にすることを見い出
し本発明を完成した。

本発明の化合物（１）ｉ二おいて、Ｉｔｌは例えばエチ
ル、ｎ−７−ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチＪし。

イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル
、ネオペンデル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。

イソヘキンルなどの炭素数２〜６の直鎖または分枝状の
低級アルキルノ占、またはシクロペンチル、シクロヘキ
シル、ンクロ〜ブチルなどの炭素数５から７のシクロア
ルキルへを示し、Ｌ＜２は、シクロ〈ンテル、シクロヘ
キシル、シクロヘププールなどの炭素数５から７のヅク
ロアルギル基、またはノクロペンチル、シクロヘキシル
、！／クロヘプヂルなどの炭素数５から７のシクロアル
キルもしくはフェニルで置換されたメチル、エチル、　
１１−プロピル、イソプロピルなどの炭素数１から８の
低級アルキル基を示す。このうち好ましくは、■モ１が
エチル、プロピル、イソプロピル、ＩＬ２がシクロペン
チル、シクロヘギシル、ゾクロヘギシルメチル、ベンジ
ルである。

化合物〔１〕は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔１〕１モルに対して酸
１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として／１１いられる好ましい酸としては、例えば塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸
、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセフ
ァロスポリンの分野で医薬的に許容しつる塩を形成する
酸として知られている酸が用し１られる。

化合物（１）の塩として好ましいものを示せは、モノ塩
酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である
。

化合物（１）またはその塩におけるアミノチアゾール基
は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として存
在することもある。化合物〔Ｉ〕またはその塩には、セ
ファロ骨格の４位のカルボキンル裁のエステル部分に不
斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光学活
性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。従って化
合物［，１）またはその塩は、通常ラセミ体でよいがＤ
−異性体またはＬ−異性体等の光学活性体やこオｔらの
光学活性体の適宜の割合の混合物を用いることができる
。化合物〔１〕またはその塩は、消化管からの吸収がよ
く、吸収後速やかに生体内酵素により４位カルボキル基
のエステル部分が加水分解さオして化合物（１）の非エ
ステル体、即ち化合物（ＩＩ）に変換さオする。

この化合’ｌＮＣｌ＋、）は、アンチマイクロノ（イア
ル−５６８頁（１９７８年）に記載されているよう（１
優れた抗菌活性を有している。

即ち化合物〔１１〕は、ダラム陽性閑たとえばスタフィ
ロコッカス・アウレウス（５ｔａｐｂｙｌｏｃｏ−ｃｃ
ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　　）、ダラム陰性閑たとえばエシ
ェリヒア・コリ（Ｉｉ：５ｃ１１ｅｒｉｃｌ＋ｉａ　ｃ
ｏｌｉ　）、クレーソジーラ、ニューモニア−ｒ−（Ｋ
ｌｅｂｓｉｅｌ　ｌａ　ｐｎｃｕｍｏ　−旧ａｅ　　）
、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａ
ｒｉｓ　）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏ−ｔｅｕ
　ｓ　＋ｎ　ｉ　ｒａｂｉ　ｌ　ｉｓ　）、プロテウス
・モルガニイ（１’ｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎ目）　
７１どの菌（二すぐれた抗菌活性を示す。

化合物〔１〕またはその塩は経１」投勺により、体内で
生じた化合物〔１１〕の高い血中濃度が得られるので、
人および哺乳動物のこれら細菌による感染症の治療、例
えば細菌起炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療
（二有効である。

化合物ＣＩ）またはその塩は、毒性が低く（１）１ノ５
゜３９以上／に７．マウス（経［１））、経口投与が可
能であり、自体公知の蘭学的に許容される賦形剤（例え
ば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸力ルンク
ム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース。

ヒドロキンプロピルセルロース、結晶セルロース等）、
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルカルシウム、タ
ルク等）と混合して、常法によりカプセル剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、錠剤とすることができる。又化合物〔１
〕またはその塩に対して約１〜５倍モルの固体有機酸（
例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コノ）り酸、アス
コルビン酸、マンデル酸等）を配合し、常法により顆粒
を製造することができる。この顆粒は公知方法によりカ
プセル剤２錠剤等にすることができる。

投月犠は成人１人に対して化合物（１）またはその塩夕
１日量０．３〜５９、より好ましくは０．５〜３９を３
〜４回に分けて月えることができる。

化合物（１）またはその塩は、自体公知の方法（例えは
、特開昭５１−５６４８７．オ、１間昭５３−２１１９
２．特開昭５７−７７６９０宿に記載の方法）で製造す
ることができる。さらに詳しくは、化合物〔１〕または
そのＪｊｌｌ’ｌは、例えば、化合物〔１１〕またはそ
の塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ，、Ｉｔ。は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によりエステル化するこ
とにより製造される。

上記一般式〔川〕において、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。

このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物（［〕を用いるエス
テル化が好ましい。

化合物〔川〕は、不斉炭素原子を有しているので自体公
知の手段により光学分割を行ない、ｂ−異性体或はＬ−
異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供するこ
とができる。原才・１化合物〔１１〕は、例えば塩酸、
硫酸、硝酸などの無機酸、例えばシュウ酸、Ｉ）−）ル
エンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩、あるいは例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカ
ルシウム。

マダイ・ンウム等のアルカリ土類金属、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、コリジン、ル
ヂジン等の＋Ｊ機アミン等の塩基との塩として反応に供
してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物Ｃ１１）は化
合物〔ＩＩ〕またはその塩に対して約１〜２倍モル用い
る。このユニステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下］ＪＭＦと略記）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（以下ｌ）ＭＡＣ：と略記）、
ヘキサメチルホスホロトリアミド（以下１−Ｉ　Ｍ　Ｐ
　Ａと略記）等のアミド類、例えばジクロルメタン、ク
ロロポルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチル
スルホキシド（以＋］ＪＭ８０と略記）、スルホラン等
のスルホキシド類、例えばジオギサン、デトラヒド口フ
ラン（以−ド１’　ＩＩ　Ｆと略記）等のエーテル類、
例えばアセトン、メチルエテルグトン宿のケトン類、例
えばアセトニトリル等のニトリル類、ｉｔｔ化Ｊｉｉ％
水仙硫酸などが用いられる。このうち特に々ｆましい溶
媒は、ＪＪＭＩＩ’　、　ＪＪＭＡＣ、ＪＩＩＶＩＪ’
Ａ　、アセトン、アセトニトリル、液化無水Ｉｌｌ樺ｃ
酸等誓ある。このエステル化反応は、一般（−は約−２
０から２０°Ｃの４１Ｍ度で実施され、触媒はなくても
よいが、例えば１８−クラクン−６等の相間移動触媒な
どの触媒を用いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として
使ｊ１目−る場合は、この溶媒の沸点（−１０°Ｃ）退
くすなわち約−１０から一２０℃で実施するのが好まし
い。この反応に要する時間は、反応剤２ｍ媒の種類等く
−よって変動１−るが、一般に１０分から６時間程度で
ある・ さらに、化合物〔１〕またはその塩は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基ま友は２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセチルアミノ基以外のアシルアミノ基
を小す〕で表わされる化合物と化合物（Ｉｌｌ）とを−
１１記のエステル化反応と同様の方法で反応させ、Ａが
アシルアミノ基の場合にはさらに得られるエステル体を
五塩化リンついでアルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、クロルくノール、イソプロパツール、　ｎ−
フタノール等）（例えばジャーナル・オブ・メデイゾナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ
ｉ＋ｉａｌ　Ｃｂｃｍ１ｓｔｒｙ　）第１８巻　　９９
２頁（１９７５年）、西ドイツ公開特許出願第２４６０
８．８１号および西ドイツ公開特許出願２４６０８８２
号参照）とを反応させることにより得られる一般式 〔式中の記号は０１１記と同意義〕で表わされる化合物
またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）耐酸によりアシル化反応を行うことにより
製造できる。

上記一般式（ＩＶ　、ｌにおいて、Ａがアシルアミノ基
の場合、このアシル基としては、七ファロスポリン化合
物の分野で自体公知のものをいずれも用いることができ
る。好ましいアシルアミノ基としては、例えば、アセチ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ
、ブーエニルアセチルアミノ、フェニルオキシアセチル
アミノ、５−アミノ−５−カルボキシバレリルアミド基
（アミノ基は例えばフタロイル等で保護さ′Ａｔていて
もよい）などが用いられる。Ａがアミン基あるいはアミ
ノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に
際し保護されているのが好ましく、このアミノ基の保護
基としては、自体公知のアミノ基の保護基、例えばｔ−
ブトキシカルボニル、カルボギノベンジルオキノ、２−
ヒドロキシ−１−ナフトカルボニル、トリクロロエトキ
シカルボニル。

２−エトキンカルボニル−１−メチルビニルよび２−メ
トキシカルボニル−１−メチルビニル基などが用いられ
る。

化合物（　ＩＶ　）　（　Ａがアシルアミノ基の場合）
と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法（二より行われ
、通常原料のエステル化合物１モルに対し五塩化リンを
約２〜５倍モル、アルコール約１０から４０倍モル用い
る。反応は通常例えばジクロロメタン、クロロボルムな
どのハロゲン化炭化水素類宿の不活性溶媒中で行なわれ
る。又反応促進のために、例えばトリエチルアミン、ピ
リジンＩ　Ｎ　ＩＮ−ジメプールアニリンなどの三級ア
ミンを加えてもよい。反応温度は約−４０から一２０′
仁の範囲でｊ″ｊなわれる。反応時間は１時間程度で十
分である。このようにして得ら，ｌＬる化介物（Ｖ）ま
たはその塩を化合物〔■１〕と反応させて化合物（１）
またはその塩を製造する際、化合物〔ｖ１〕のアミノ基
は、保護さＡｔでいるのが好ましく、この保１１μ基は
、例えは化合物Ｃ　ＩＶ　）のアミノ基の保護ノ，（と
同様のものが用いらＪＬ゛る。本反応において化合物〔
ｖ１〕はその反応性誘導体どして用いてもよく、例えは
対応する酸ハライド、酸無水物，混合酸無水物，活性フ
′ミド、活性化エステル等の反紀、活性誘榎体としてア
シル化反応に供される。このうち々ｆましくは混合酸無
水物，活性化エステルなどである。活性化エステルとし
ては、たとえばＩ）−二トロフェニルエステル，２，４
−ジニトロフェニルエステル。

ペンタクロルフェニルコニステル フタルイミドエステル、ビールスマイヤー試薬モしくは
これと類似の試薬により形成されるエステルなどが用い
られる。混合酸無水物としては、炭酸モノメチルエステ
ル、炭酸モノイソフチルエヌテルなどの炭酸モノエステ
ルとの混合酸ｊｊｊｊ水物やピバリン酸やトリクロルｌ
！Ｉ″ｌ酸などのハロゲン置］襲されていてもよい炭素
数２から５の低級アルカン酸との混合酸無水物が用いら
れる。

化合物〔ｖ１〕を遊洲１酸または塩の状態で使＋１１−
！ｌ−る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルイミダゾール、　Ｎ　、　Ｎ
’−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化合物、Ｎ
−エトキンカルボニル−２−エトキシ−１．２−ジヒド
ロキノリン、オギン塩化リン、アルコキシアセチレン（
例えは、エトキンアセチレン等）などの脱水剤などが用
いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボ
ン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えらオする。

本反応は通常溶媒中で円？１゛４に実施し得る。溶媒と
しては、水，アセトン、ジイソブチルグトン。

Ｔ　１１　１”　、　ｌ’ｌ’ｌ　酸エチル、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロボルム、ジクロルメタン、
ジグ口口エチレン，ピリジン、ジメチルアニリン、Ｌ）
ＭＦ。

ＩＪＭＡｃ　、ｌ）ＭＳ（Ｊなど化合物〔１〕の生成反
応を阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物が
用いられる。反応ｌ晶度はとくに限定されＴ（、Ｉｔ　
ｚが通常冷却ないし室温で行なオつれる。反応か脱酸的
に進行する場合には、必要に１７ら：じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族。

芳香族または複素環式窒素塩）１（あるいは炭酸または
重炭酸アルカリ金属塩、たとえはトリエチルアミミン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル七ルホリン，ピ
リジン、コリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素力リクム，炭酸水素ナトリク
ムなどが繁用される。

アシル化反応が脱水反応を主体とする場合（二は、溶媒
から水を排除するのが好ましい。また場合によっては窒
素のような不活性ガスの中でｌ♀気をさけて操作１−る
こともある。反応生成物が保護基を有する場合は、自体
公知の方法（−よって保護基を除去する。

さらに、化合物〔１〕またはその塩は化合物〔Ｖ〕とジ
ケテンにハロゲン（例えは塩素，μ素箔）を等モル量反
応させて得られる４−へＵゲノー３ーオギソブテルハロ
ゲニドと反応させて得ら扛る一般式 〔式中、Ｔｌ，１，　Ｉｔ，２は前記と同意義、Ｙは）
・ロゲン原子（例えは、塩素，臭素等滓示す〕で表Ａつ
される化合物を得、ついでこれとチオ尿素とを反応させ
ることにより製造することができる。

化合物〔■１〕とチオ尿素との反応（二おいてチオ尿素
はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素のリヂクム，ナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩また
はアンモニウム塩として反応（１供してもよい。反１，
０、は通′１ｊ；＼浴媒中で両乙の１へ七ル量を混合す
ることによって実施されるが、必要に応じ］ないし２当
電の塩基の存在上で実施してもよい。反応に適した溶媒
としては、例えは、水。

メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化エチレン。

、ＴＨＩ”、酢酸エチル、ｌＪＭＬｉ”、ＩＪＭＡＣ，
ＩＪＭＳＯなど力団ｊいられる。このうち親水性の溶媒
は水と混合して使用することもできる。

用いられる塩基としては、たとえは水酸化すトリウム、
水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸す）Ｊラ
ム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルア
ミン、　Ｉ−リメテルアミン，ピリジン等の有機３級ア
ミン等のｊｌ、１す１（が／％けらＡしる。

反応温度は、特（−限定されないが、Ｊｊ！Ｉ’ｍ′冷
却トて行なうのがよい。反応は一般に速やか（二進ｉー
Ｊシ１０分以内で完結するのが光通であるが、場合によ
っては３０分以上要することもある。化合ｒｌｚ［　Ｖ
ｌｌ　）は］−記の方法またはその他の自体公知の方法
によつぞ容易に製造できる。

さらに化合物ＣＩ，Ｊまたはその」ｊ１□１は、一般式
〔式中、Ｗはアセトキシ基，アセトアセトキヅ基または
ハロゲン原子を示す〕で表わさλｔろ化合物またはその
塩と化合物（ＩＩＩ）とを１−記エステル化反応と同様
の方法で反応させることにより拐ら，ｌする−般式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と１−（２−ジメチルアミンエチル）−５−メ
ルカプト−ｔ　Ｉ−トチトラゾールとをしては、例えば
、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。

本反応において原料の１−（２−Ｌ／メチルアミノエチ
ル）−５−メルカプ）−１１−１−テトラゾールは化合
物（ＩＸ）に対してほぼ等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
水、アセトン、Ｔｌ−１１”、耐酸エチル、ジオキサン
、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタン、Ｉ
ＪＭＩ”、ｌ）ＭＡＣ，ＩＪＭＳＯなどが用いられ、水
を用いる場合これをよく混和する溶媒を用いてもよい。

通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる、。

このさい適当な塩基としては、炭酸または炭酸アルカリ
金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リクム、炭酸
水素ナトリクム、仄酸水素カリクム等）等の弱塩基が用
いられる。反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（
２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−ｔ　Ｊ
−１−テトラゾールに対してほぼ等モル程度である。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし４０か
ら６０℃で行なわれる。反応時間は用いる溶媒の種類や
、反応温度等によっても異なるが、約３０分から約３時
間程度である。

これらの反応において、目的化合物〔１〕またはその塩
に△２−異性体が混入している場合には、必要に応じ自
体公知の方法、たとえばジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミスト！ｊ　−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８巻　９８６
頁（１９７５年）に記載の方法にまりへ３−異性化させ
るか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導することによ
り△３−異性体に戻し、次に還元することにより化合物
〔１〕またはその塩にすることができる。

生成する化合物〔１〕が遊離型で得られる場合、これを
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物（１〕に対しｌから１０倍モル
程度の酸を作用させることにより目的とする化合物〔１
〕の塩とすることができる。化合物（ＩＪまたその塩が
ラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により光学分
割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）として
単離することができる。このようにして得られる化合物
〔１〕またはその塩は自体公知の手段、例えば、溶媒抽
出、液性変換、転溶、晶出、再結晶。

クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

原料化合物［［、）は自体公知の手段により製造される
。さらに一般式Ｃｌ）において例えばＸがヨードを示す
化合物即ちヨードアルキルアシラードは、酸塩化物（Ｘ
）とアルデヒド誘導体〔Ｘ１〕とをルイス酸の存在下に
反厄させ（反応の第１段階）、ついで得られるクロロア
ルキルアシラード（ＸＩＩＪをヨク化ナトリウムと反応
させろ（反応の第２段階）ことにより製造される。

（下図式参照） １もｌ 〔上記式中、ＩＬｌ、　Ｉｔ。は１）ＩＪ記と同意義を
ノＪりず〕反応の第１段階は無水塩化亜鉛、塩化アルミ
ニウム、塩化スズ等のルイス酸Ｍ！ｌ！媒の存在トで行
なわれる。この反応は約−４０から３０°Ｃ１好ましく
は約−４０から０°Ｃに冷却するか又は約３０から１４
０℃、好ましくは約９０から１４０°Ｃに加熱すること
により進行する。反応時間は反応ｄ４，１度によって異
なるが、冷却下では１から３時間程度、加熱トでは１か
ら６時間程度が適当である。反応は溶媒がなくても十分
進行する。

この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カラム処理
などを行うことによりクロロアルキルアシラード〔Ｘ１
１〕力寸１１られる。これをヨウ化ナトリウムと反応さ
せることによりヨードアルキルアシラードが得られる（
第２段階の反応）。この第２段階の反応はアセトン、ア
セトニトリル、ＩＪＭＩ−。

ＤＭＳＯ等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。反応温度
は室温あるいは約４０から５０°Ｃにまで加ｄ１＾する
程度で良い。反応時間は１５分から６時間程度、好まし
くは１５分ないし２時間程度である。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。

以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによって本発明が何ら限定される
ものではない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
をイｊする。

Ｓ　　：　シングレット ｂ、ｓ　：　　幅広いシングレット ｄ　：　ダブレット ｄ、ｄ　：　　ダブルダブレット ｔ　　：　　トリブレット ｑ　：　クアルテット Ａ１３ｑ：ＡＢ型のクアルテット ｍ　：　マルチブレット （以下余白） 参考例１゜ ■−ヨードー２−メチルフ冶ピル　シクロヘキサンカル
ボキシラード （ａ）シクロヘキサンカルボニルクロリド４５グに触媒
量の無水塩化亜鉛を加えて、−２０°Ｃに冷却する。攪
拌下、イソブチルアルデヒド２５．９を滴下し、同１１
１１度で１時間、５°Ｃで２時間撹拌する。

反応液をシリカゲル（キーゼルゲル６０．２８０〜４０
０メツシユ、メルク社製、西ドイツ）を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、石油エーテル１１で溶出する
。溶出液を集めて減圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧
蒸留すると１−クロロ−２−メチルプロピル　シクロへ
ギサンカルボキシラート４０．ｊ９が無色油状物として
得られる。

ｂｐ　　１２０〜１２１°Ｃ／１８履ｌ−坊液膜−１゜ ＩＩもｖ　　　　　　　ｃｍ　　　　　、１７６５．１
７５０ｎａＸ ＮＭＩＬ（Ｃ１）Ｃ１８）δ：　１．００　（ｄ、Ｊ＝
８１１ｚ、　　６Ｈ）１．１０−２．０　（ｍ　、　１
１ｌ−１）　、　２．１０−２．４０　（ｍ　、　ＬＨ
）６．８０（ｄ、Ｊ＝５１−１ｚ、　１ｉ−ｔ）（ｂｌ
　　アセトニトリル２００ｎ７を６０°Ｃに加ｄ１ル、
これにヨウ化ナトリウム３３７を加えて溶解させた溶液
に上記（ａＪで得られた１−クロロ−２−メチルプロピ
ル　シクロヘキサンカルボキシラード１３ｖを加え、４
０分間撹拌する。反応液を氷水５００ｍｅに注ぎ、よく
攪拌したのち１．ヘキサンで抽出する。抽出液を水、５
％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次ｉ５を浄後、無水硫
酸マダイ・シウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去すると
標記化合物９．０．９が得うレル。ＩＲｖｉａ−ｃｍ’
：１７６０　、１７５０参考例１と同様にして得られる
化合物を以下に示す。

１−ヨード−１−シクロヘキシルメチル　シクロ実施例
１ １−（シクロヘギシル力ルポニルオギシ）−２−メチル
プロピル　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミドＪ−８−（［Ｃ１−（２−ジメチル
アミノエチル）−１１−１〜テトラゾール−５−イル〕
チオ〕メチル〕七フー３−エム−４−カルボキシラード
・２塩酸塩（化合物！１） ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド、）−８−Ｃ（（１−（２−ジメチルアミンエ
チル）−１１−１−テトラゾール７５−・ｆル〕チオ〕
メチル〕七フー３−エム−４−カルボン酸カリクム塩６
．０’ｇ−乞ジメチルアセトアミド１２０・１１にｍ解
し、０°Ｃに冷却する。撹打ト１−ヨードー２−メチル
プロピル　シクロへキサン力ルポギノラート９．１７Ｊ
−気に加え、１０分間攪拌を続ける。反ルｏ：液に２Ｎ
−塩酸ｓ、−プール７０■ｆを加え、さらにエーテル３
００ｎｌをＪＪｌｌえろ。分離するエーテル層を除去し
、残留物をＩＮ−塩酸５０口Ｊに溶解したのち、ＸＡＩ
）−，１１樹脂（ローノ・・アンド・ハース社製、米国
）￥用いるカラムク【Ｊマドグラフィに付し、水−アセ
トニトリル（ＶＢ）で溶出する。Ｌ１的化合物を含む帛
出液を集め＃、：Ｗ圧下溶媒を留去後、凍結乾燥すると
無色粉末の標記化合物２．５７が得られる。

ＫＢｒ　　−４ Ｉ　Ｒν、、１ａｘＣｆｆ＋１：１７８０，１７５０，
１６８ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．９０（ｄ
、　Ｊ＝８Ｊ−１ｚ　。

６ｌ−１）、　１．０−２．０（ｍ　、　１　ｔｌｌ）
、　２．２０−２．４０（１１１，１ｌ−１）、２．８
０（ｓ、６）１）、　３．６０（ｓ、２１１）。

８．７　０−８．６　０　　（口１．２ｌ−１）、　　
　４．２　６　　（Ｓ、　　　２ｌ−１）。

４．７６（ｔ、Ｊ＝６）−１ｚ、　２１４）、５．１０
（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１）す、　５．７０　（ｄ、ｄ
、Ｊ＝４．５Ｈｚトロ１１ｚ、　１ｌ−１）　。

６．６０　（ｓ、　１ｆ−１）　、　６．６３　（ｄ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ｔｌす、９．０−９．６　（ｂ、ｓ
　、　ｔＨ）　、　９．２０　（（１、Ｊ＝６１−１ｚ
　、　１１１）元素分析値：Ｃ２９■］４、Ｎ９０６Ｓ
３・２１１Ｃ１・２）１゜Ｏとして ｉｌ算値（％ｌ　　Ｃ４２，６４，１−１５，８１、Ｎ
１５．４４実測値（％Ｊ　　Ｃ４２，８０、１−１５，
９２、Ｎｌ　５．５９実施例２゜ １−（ｌ／クロヘキシルカルボニルオキシ）−シクロヘ
ギノルメチル　７β−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド、：ｌ−３−（（（１−（２−
ジメチルアミノエチル）−ｔ’１−１−テトラゾール−
５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−４−カルボ
キシラード・２　塩＠Ｊｍ（化合物扁２） ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）３（（（１−（２−ジメチルアミノエチル）
−１１−１−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフー３−エム−４−カルボン酸カリウム塩６．０２を
ジメチルポルムアミド１２Ｏｎ５に溶解し、０°Ｃに冷
却する。撹拌下ｌ−ヨードー１−シクロヘギシルメチル
　シクロへキサンカルボキシラード１０グを一気に加え
、ＩＯ分間］Ｓ″ｌ拌する。反応液に氷水ｓｏｏｍｅを
加え、耐酸エチル２００ｏ５で抽出する。得られる西′
１酸コニチルを含む有機層をさらにＩＮ＝塩酸５０Ｉ１
１／？で抽出後、抽出液をＸＡＤ−■樹脂（ロー１、・
アンド・ハース社製、米国）を用いるカラトり１−１７
トグラフイーに付し、水−アセトニトリル（１：４）で
溶出する。目的化合物を含も溶出画分を集め、減圧下溶
媒を留去後、凍結乾燥１−ると無色粉末の標記化合物２
．７ｇが得られる。

ＩＴＬνＩ（Ｂｒｃｉ’：１７８０，１７５０，１６８
０ａｘ ＮＭＲ（ｄ６−１）ＭＳＯ）δ：　１．００−２．００
（ｎ＋、　２１１す。

２．２０−２．４０　（ｍ、　ｔｌ−リ、　２．８５　
（Ｓ、　６１１）。

８．６３　（ｓ　、　２ｌ−１）、　８．７０−４．３
０　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．７　０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、　　２ｌ−ＩＬ　　５．
１　５（ｄ、Ｊ　　−４，５ｌ−１ｚ、ＩＪ−１）、　
５．７５　（ｄ、ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｌｌｚと９１１ｙ
、）。

６．６８　（ｓ、　１１１）、　９．１０−９．６０　
（ｂ、ｓ、　１１１）。

９．２５　（ｄ　＋　Ｊ　＝９１−１ｚ、１１−１　）
元素分析値：　Ｃ８，，１−１４５Ｎ９（、）６Ｓ　３
−２１１ＣＩ　−２１１゜０として 計算値幅）Ｃ４４，８５，Ｈ６，ＯＯ，Ｎ１４゜７１実
測値（％）Ｃ４４，９８，１１６，０１、Ｎ１５０２実
施例２と同様にして得られる化合物及びその実施例３ ｌ−（Ｉ／／クロヘギシル力ルポニルオキシ）フ冶ピル
　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（Ｃ（ｔ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１１１，７ｆ）ラブ−ルー５−イル〕チオ〕メ
チル〕セフ−３−エム−４−カルボキンラード・２塩酸
塩（化合物ｊσ３）Ｉ　　Ｒν１ぐＢ’ｃｙｎ’：　　
　１　７８０　　、　１７５０　　、　１　６８０１１
２Ｘ ＮＭＩも（ｄ６−　ＤＭＳＯ）　δ　：　　０．９０　
（ｔ　、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ　。

３Ｉ−１）、　１．２０−２．０．Ｏ（＋ｎ、　１２１
（）、　　２．２０−２．６０　（ｒｎ、　１）−１）
、　２．９０　（Ｓ、旺り、８．６５（Ｓ。

２Ｉ−１）　、　３．７０−３．８０　（田、１ｌ−１
）、４．２０−４．５０（Ｉｎ、　１１１）、　４．８
０　（ｔ、　Ｊ＝６．５ｌ−ＩＺ、２Ｈ）、　５．２０
（ｄ、Ｊ−４，５Ｈ２，ｌ１ｌ）ｔ　５゜７５　（ｄ−
ｄ　＋　Ｊ−４，５ｌ−１ｚと　９ｌ−１ｚ、１ｌ−１
）、　　６．６　６（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．８　０
−７．０　０（＋ｎ、　ｌ　［１）　、　９．１０−９
．７０　（ｂ、ｓ、　ｔｌ（）、、　９．８５（ｄ　、
　Ｊ　＝９１−１ｚ　、Ｃｌ−１）元素分析値：Ｃ２８
Ｉ−１８□Ｎ９０６Ｓ８・２　ＩＩ　ＣＩ・５／２１−
１２０として ｔ１算値（％ｌ　　Ｃ４１，５３，Ｎ５．４８．Ｎ１５
．５７実測値（冑　Ｃ４１６６，１１５５２、Ｎｔ　５
．４８実施例４ １−（シクロへギシルカルボニルプ゛へ−ヅ）−／ｆル
　７β−（２−（２−アミノチてゾール−４−イル）ア
セトアミド３−３−１：ｃ（１−（２−ジメチルアミノ
エチル）　−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メ
チル〕セフー３−エノ・−４−カルボキシラード・２塩
酸塩（化合物層４）ＩＩ（、ν　■ぐ１３１Ｃ妙＋’：
　　１　７８０　　、　１７５０　　、　１　６８０ａ
　ｘ ＮＭＩも（ｄ６−　ＤＭＳＯ）　　δ　：　　０．９５
（ｔ、Ｊ＝−７，５ｔｌｚ。

３ｌ−１）、　１．１０−２．００　（ｍ、　１４１−
１）、　　２．２０−２．５０　（ｎｌ、　ｔｉ−１）
　＋　２−９０　（Ｓ＋　６ｌ−１）　＋　８，８０（
”　＋２ｌ−１）　、　８．７０−８．９０　（田、　
２Ｈ）、　４．３０−４．５０（ｍ、２ｌ−１）、　４
．８８（ｔ、Ｊ＝６ｔｌｚ、２ｌ−ＩＬ　５．２０（ｄ
、Ｊ＝４．５ｌ−１ｚ、　ｔｌ（）、　５．７５　（ｄ
、ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚと９ｌ−１ｚ、　１）ｌ）　、
　６．７０　（ｓ　、由）、６．８０−７．０８　（ｍ
、　ＬＨ）　、　９．２０−９．９０　（ｂ、ｓ　、　
ｔｔ］−）　。

９．８８　（ｄ　、　Ｊ＝９Ｈ２、ＩＨ）元素分析値’
　Ｃ２９”’４１Ｎ９０６８８・２１１ＣＩ・３／２１
１□０として ＝１算値（％）Ｃ４３，６６、ｌ−１４，５５，Ｎ１５
．８０実測値（％ｌ　　Ｃ４３，４７，１１４，８２，
Ｎ１５．４８実施例５゜ １−（シクロへギノルアセトキゾ）−２−メチルグロピ
ル　７β−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）
アセトアミド）−１−（（（１−（２−ジメチルアミノ
エテル）−ｔＨ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフー３−エム−４−カルボキシラード・２塩酸塩
（化合物層５） １１ＬＩ／　Ｉ＜Ｂ’Ｃｍ　　１　：１７８０，１７６
０．１７５０１１ａｘ 　６７５ ＮＭＩＬ（ｄ６−１）Ｍ２Ｏ）δ：　０．９６　（ｄ、
　Ｊ　＝６１−１ｚ　、　６ｌ−１）。

１．００−１．８０　（ｍ、　ｔｏｔｔ）、　２．２０
（ｄ、Ｊ＝６１１ｚ。

２１−リ、　２．８８　（Ｓ、　６ｌ−１）、　８．６
　ａ、（Ｓ、　２ｌ−１）。

３．７０−３．８０（ｍ、　２１−１　）　、　４．２
０−４．４０　（ＩＴＩ、　２ｌ−１）、　４．８０　
（ｔ、　Ｊ＝６１−１ｚ、　２ｌ−１）、　５．０８（
ｄ、Ｊ＝４．５１．ｌｚ、　ＩＨ）、　５．８０　（ｄ
、（１，Ｊ−＝４．．５Ｈｚと９１（ｚ、１ｌ−１）、
６．６３（ｓ、ｌｌ−１）、　　６．７０−６．８０（
ｍ、　ｔｘ−ｉ）　、　９．２０−１０．０　（ｂ、ｓ
、　ＩＨ）　、　９．３０（ｄ、　Ｊ　＝９Ｊ−４ｚ、
　１ｌ−１）元素分析値：Ｃ３ｏＩ−１４８Ｎ９０６Ｓ
３．２１ＩＣ１，３／２１１２０として 計算値価）Ｃ４３，８４，１１５，８９、Ｎ１５．８４
実測値（％Ｊ　　Ｃ４８，８９，１１５，８２，Ｎ１５
１３実施例６ １−（フェニルアセトキシ）−２−メチルフ冶ピル　７
β−（２−（２−アミノチアゾール−４イル）アセトア
ミドＪ−８−Ｃ（（１−（２−ジメチルアミドエテル）
−１１−１−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
七フー３−エム−４−カルボキシラード・２塩酸塩（化
合物層６）■１も＋”（ＢｒＣｍ’：１７８０．１７５
０，１６９０ロ１ａＸ ＮＭＩも（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．９０　（ｄ、　
Ｊ−７，５１１ｚ）。

１．９０　２．２０（ｍ、１ｌ−１）、２．８０（ｓ、
６ｌ−１）。

８．６６　（ｓ、　２１１）、　８．７０−８．９０　
（ｍ、　２Ｈ）　ｙ４．２０−４．４０（＋ｎ、　２１
（）、　５．８０　（ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ。

２Ｈ）、　５．１ｃｌ（ｄ、Ｊ＝４．５ｌ−１ｚ、　ｔ
、Ｉす、５．７３Ｃｄ、ｄｓ　Ｊ＝＝４．５Ｊ−１ｚと
９Ｈｚ、　ｔＨ）、　　６．６０（ｓ、１４す、　６．
８０−７．０８　（ｍ、　１Ｊ−１）、　７．８０　（
ｓ　。

５■−リ、　９．１０−１０．０（ｂ、ｓ、　１ｌ−１
）、９．：１１０（ｄ、Ｊ二９ｔｌｚ　、　ｌ）り 元素分析値：　Ｃ３ｏＩ−１３□Ｎ、０６Ｓ８・２ｌ−
１ｃＩ　−２Ｈ２０として 計算値（％）Ｃ４３，６９，１−１５，２５，Ｎ１５．
２８実測値（％）Ｃ４８，７４，１−１５，１５，Ｎ１
５．１１実施例７ ■−（フェニルアセトキシ）ブチル　７β−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドＪ−３−
Ｃ（（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−
４−カルボキシラード・２塩酸塩 ■１もνに１３　ｒ　ｃが一’：］７８０，１７５０，
１６８０１１ａＸ ＮＭＩも（ｄ６−　ＩＪＭ８０　）　　δ　：　　０．
９０（ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ）。

１．２０−１．５０．（ｍ、　２ｌ−１）、　１．６６
−１．９０　（、ｌＴｌ。

１１−リ、　２．８８（ｓ、　６ｌ−１）、　３．６６
（ｓ、　２ｌ−１）。

３．７０−３．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．２０−４
．５０　（ｍ。

２１１）　＋　４８０　（ｔ　、Ｊ−６１４ｚ　、２Ｈ
）　ｔ　　５．１６（ｄ。

Ｊ　＝４．５ｌ−１ｚ　、　ｔｌ−１）　、　５．７８
　（ｄ　、ｄ、　Ｊ’＝４．５１４ｚと９ｌ−１ｚ　、
　ＩＨ）、　６．６６　（ｓ、　ｔｌ−１）、　６．８
０−７．０３（ｍ、　１ｌ−１）、　７．３０　（ｓ、
　５ｌ−１）、　９．１０−９．９０（ｂ、ｓ、ＩＨ）
、９．８０（ｄ、Ｊ＝９１−１ｚ、ＩＨ）元素分析値：
Ｃ３ｏＩ１３□Ｎ９０６Ｓ８・２見Ｃ１・Ｌ／２Ｈ８０
として 計算値（イ））Ｃ４４，１７，１−１５，１９，Ｎ１５
．４５゜実測値（’ｌｉｄ　　Ｃ４４，２８，Ｎ５．０
５．Ｎ１５．８４゜実施例８゜ 実施例１．で得られる化合物Ａｌ、３８８ｇ（非エステ
ル体（化合物（ＩＩ））として２５０．９）　とヒドロ
キシプロピルセルロースｑｏ、５９＋カルボキシメチル
セルロース７０．５Ｐを均一に混合する。

この混合物を常法に従って１カプセル当り２６４゜５”
ｇ（非エステル体として１２５ｍ９）充填する。

実施例９゜ 実施例１．で得られる化合物＆、１，８８８１非エステ
ル体（化合物〔１〕）として２５ｏＦｌ）　　とデンプ
ン７０グ、ヒドロキシプロピルセルロース６７を均一に
混合する。この混合物を常法（二従い１錠当り２８２ｍ
’ｊ（非エステル体として１２５ｒｎ？）で４１錠する
。

実施例 実施例化合物（化合物Ａ　Ｉ　、２，８，４，５．６　
）及び比較化合物として化合物〔１１〕のピバロイルオ
キシメチルエステル（化合物Ａと略記）をマウス１匹に
対しそれぞれ１００”／に９（非エステル体即ち化合物
ＣＩＩ　、］として）経口投与する。投与後、０゜２５
時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間後のマウス
の血漿中の化合物〔１１〕の濃度をカップ法（試験菌と
してプロテウス・ミラビリス（１０口＋１ｒａ−ｂｉｌ
ｉｓ）　Ｅｂ　　８１　Ｂを使用つにより測定し、〇−
２時間の血中濃度曲線上面積（Ａ［ＪＣ）を計算する。

対照として化合物（Ｉｔ　）７．＝マウス（二皮下投月
し上記と同様にしてＡＵＣ値を８１算１−る。

生物学的利用率（ｔ）ｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　
）は上式により求められる。

結果を表１に示す。

表１ オマウス８匹の平均値

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ］は炭素数２から６の低級アルキル基または
   炭素数５から７のシクロアルキル基を、■モ２は炭素数
   ５から７のシクロアルキル基または炭素数５から７のシ
   クロアルギルモジ 置換された炭素数１から３の低級アルギル基を月くず〕
   で表わされる化合物またはその塩。