JPH0641003A - カルボキシアルケンアミドセファロスポリン - Google Patents
カルボキシアルケンアミドセファロスポリンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【構成】次式で示されるカルボキシアルケン酸またはそ
の誘導体。 【化1】 (式中,Rはアリ−ル基または異項環基,R1は水素原子
またはハロゲン原子,R2は一重結合または硫黄原子,
R3は一重結合またはアルキレン基,をそれぞれ示す) 【効果】有用な抗菌剤である7β−カルボキシアルケノ
イルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の合成上、
7位側鎖として有用である。
の誘導体。 【化1】 (式中,Rはアリ−ル基または異項環基,R1は水素原子
またはハロゲン原子,R2は一重結合または硫黄原子,
R3は一重結合またはアルキレン基,をそれぞれ示す) 【効果】有用な抗菌剤である7β−カルボキシアルケノ
イルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の合成上、
7位側鎖として有用である。
Description
【0001】この発明は次式(I)で示される7β−カ
ルボキシアルケノイルアミノ−3−セフエム−4−カル
ボン酸とその誘導体に関する。
ルボキシアルケノイルアミノ−3−セフエム−4−カル
ボン酸とその誘導体に関する。
【化2】 (式中、Rはアリ−ル基または異項環基,R1は水素原
子またはハロゲン原子,R2は一重結合または硫黄原
子,R3は一重結合またはアルキレン基,R4は水素原子
またはメトキシ基,R5は水素原子またはセファロスポ
リン類の3位置換基,Xは酸素原子,硫黄原子またはス
ルフイニル基、をそれぞれ示す) 式(I)中の各基を以下に説明する。Rで表わされるア
リ−ル基は各種置換基を有していてもよいフエニル基で
あり,異項環基は置換基を有していてもよく,酸素,窒
素,硫黄から選んだ一以上の異原子を有する5〜6員環
の異項環基である。ここに置換基としては,アミノ,保
護アミノ,ハロゲン,ヒドロキシ,スルファモイルなど
の常用のものである。R3で示されるアルキレンは好ま
しくはC1〜4の直鎖,分枝または環状のアルキレンなど
の低級アルキレンが好ましい。R5で表わされるセファ
ロスポリン類の3位置換基はヒドロキシ,アルカノイル
オキシ,ハロゲン,アルコキシ,アルキルチオ,アルケ
ニルチオ,アルキル,アルケニル,置換メチル,など,
セファロスポリンの3位置換基として知られている基な
どである。ここに,置換メチルにおける置換基として
は,ピリジニウム,置換ピリジニウム,ハロゲン,ヒド
ロキシ,アルコキシ,アシルオキシ,アルキルチオ,ハ
ロアルキルチオ,シアノアルキルチオ,異項環チオ(ト
リアゾリルチオ,アルキルテトラゾリルチオ,チアジア
ゾリルチオ,アルキルチアジアゾリルチオ,アルコキシ
チアジアゾリルチオなど)である。
子またはハロゲン原子,R2は一重結合または硫黄原
子,R3は一重結合またはアルキレン基,R4は水素原子
またはメトキシ基,R5は水素原子またはセファロスポ
リン類の3位置換基,Xは酸素原子,硫黄原子またはス
ルフイニル基、をそれぞれ示す) 式(I)中の各基を以下に説明する。Rで表わされるア
リ−ル基は各種置換基を有していてもよいフエニル基で
あり,異項環基は置換基を有していてもよく,酸素,窒
素,硫黄から選んだ一以上の異原子を有する5〜6員環
の異項環基である。ここに置換基としては,アミノ,保
護アミノ,ハロゲン,ヒドロキシ,スルファモイルなど
の常用のものである。R3で示されるアルキレンは好ま
しくはC1〜4の直鎖,分枝または環状のアルキレンなど
の低級アルキレンが好ましい。R5で表わされるセファ
ロスポリン類の3位置換基はヒドロキシ,アルカノイル
オキシ,ハロゲン,アルコキシ,アルキルチオ,アルケ
ニルチオ,アルキル,アルケニル,置換メチル,など,
セファロスポリンの3位置換基として知られている基な
どである。ここに,置換メチルにおける置換基として
は,ピリジニウム,置換ピリジニウム,ハロゲン,ヒド
ロキシ,アルコキシ,アシルオキシ,アルキルチオ,ハ
ロアルキルチオ,シアノアルキルチオ,異項環チオ(ト
リアゾリルチオ,アルキルテトラゾリルチオ,チアジア
ゾリルチオ,アルキルチアジアゾリルチオ,アルコキシ
チアジアゾリルチオなど)である。
【0002】カルボキシ基における誘導体には,エステ
ル,塩などがあって,それぞれカルボキシ保護基,医薬
用誘導体などとして有用である。カルボキシ保護基とし
ては,ペニシリン,セファロスポリンの化学の分野で,
分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱
可能のものとして知られている保護基,たとえばアラル
キルエステル(ベンジル,メチルベンジル,ジメチルベ
ンジル,メトキシベンジル,エトキシベンジル,ニトロ
ベンジル,アミノベンジル,ジフェニルメチル,フタリ
ジル,フェナシルなどのエステル),置換または非置換
アルキルエステル(トリクロロエチル,t−ブチル,ア
リルなどのエステル),アリールエステル(ペンタクロ
ロフェニル,インダニルなどのエステル),N−ヒドロ
キシアミノ化合物のエステル(アセトンオキシム,アセ
トフェノンオキシム,アセトアルドキシム,N−ヒドロ
キシこはく酸イミド,N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル),アルケニルエステル(ビニルエステ
ル,プロペニルエステルなど),炭酸またはカルボン酸
との酸無水物などを構成する保護基がある。この保護基
部分は各種置換分を有していてもよい。これらは最終目
的物においては脱離してしまうので,保護の目的を達す
るものであれば,その構造は必ずしも重要な意味をもた
ないことが多く,広範囲な均等基との交換が可能であ
る。さらに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘
導体で,主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル,とくに置換アルキルエ
ステル(アルカノイルオキシアルキルエステル,アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル,メトキシメチル
エステル,テトラヒドロピラニルエステル,2−オキソ
−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど),置換
アラルキルエステル(フェナシルエステル,フタリジル
エステルなど),置換アリ−ルエステル(フェニルエス
テル,キシリルエステル,インダニルエステルなど)が
よく知られており,化合物(I)にも利用できる。軽金
属塩としては,好ましくは周期律表第I〜III属,第2
〜4周期に属し,生理学的に受容しうるイオンとなりう
る軽金属原子の塩,とくにリチウム,ナトリウム,カリ
ウム,マグネシウム,カルシウム,アルミニウムなどの
塩を例示できる。
ル,塩などがあって,それぞれカルボキシ保護基,医薬
用誘導体などとして有用である。カルボキシ保護基とし
ては,ペニシリン,セファロスポリンの化学の分野で,
分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱
可能のものとして知られている保護基,たとえばアラル
キルエステル(ベンジル,メチルベンジル,ジメチルベ
ンジル,メトキシベンジル,エトキシベンジル,ニトロ
ベンジル,アミノベンジル,ジフェニルメチル,フタリ
ジル,フェナシルなどのエステル),置換または非置換
アルキルエステル(トリクロロエチル,t−ブチル,ア
リルなどのエステル),アリールエステル(ペンタクロ
ロフェニル,インダニルなどのエステル),N−ヒドロ
キシアミノ化合物のエステル(アセトンオキシム,アセ
トフェノンオキシム,アセトアルドキシム,N−ヒドロ
キシこはく酸イミド,N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル),アルケニルエステル(ビニルエステ
ル,プロペニルエステルなど),炭酸またはカルボン酸
との酸無水物などを構成する保護基がある。この保護基
部分は各種置換分を有していてもよい。これらは最終目
的物においては脱離してしまうので,保護の目的を達す
るものであれば,その構造は必ずしも重要な意味をもた
ないことが多く,広範囲な均等基との交換が可能であ
る。さらに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘
導体で,主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル,とくに置換アルキルエ
ステル(アルカノイルオキシアルキルエステル,アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル,メトキシメチル
エステル,テトラヒドロピラニルエステル,2−オキソ
−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど),置換
アラルキルエステル(フェナシルエステル,フタリジル
エステルなど),置換アリ−ルエステル(フェニルエス
テル,キシリルエステル,インダニルエステルなど)が
よく知られており,化合物(I)にも利用できる。軽金
属塩としては,好ましくは周期律表第I〜III属,第2
〜4周期に属し,生理学的に受容しうるイオンとなりう
る軽金属原子の塩,とくにリチウム,ナトリウム,カリ
ウム,マグネシウム,カルシウム,アルミニウムなどの
塩を例示できる。
【0003】化合物(I)に近縁の化合物は特公昭42
−10996号,特開昭57−93982号,ベルギ−
特許第816408号,ベルギ−特許第888389号
などに記載されているが,これらは抗菌作用効果,経口
吸収,非経口吸収,排泄性能などの特性が化合物(I)
には及ばない。化合物(I)は,好気性,嫌気性の細菌
に強い抗菌性を示し,医薬として有用である。とくに,
グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性,排泄,分布な
どに特性を示す。ヒトの感染症の予防,治療には,常法
により製剤化して日用量0.2〜6g(注射),0.2
〜4g(内服),0.01〜10mg(外用)等を投与す
る。製剤化には各種添加剤,他種抗菌剤などを用いう
る。また,細菌感受性試験用材にも利用できる。7位側
鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活性があ
るが、その中、アミドとカルボキシを含む置換基がシス
である異性体は生物活性が強い。また、トランスである
異性体はシス体の原料としても有用である。保護基を有
する化合物(I)は前記抗菌性化合物(I)の合成中間
体としても有用である。この発明の化合物は,例えば以
下に記載の方法などを用いて製造することもできる。 1)塩の製造 セフェム環の4位や7位置換基にカルボキシのある化合
物(I)に塩基を作用させるか,交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物(I)を製造できる。操作法はこの分野で用いられ
ている方法を適用できる。たとえば,遊離酸を炭酸水素
軽金属塩で中和する方法,アルコール,ケトン,エステ
ルなどの極性有機溶媒中,低級カルボン酸アルカリ金属
塩を作用させたのち,難溶性溶媒を加えて目的とする塩
を析出させる方法などが好ましい。
−10996号,特開昭57−93982号,ベルギ−
特許第816408号,ベルギ−特許第888389号
などに記載されているが,これらは抗菌作用効果,経口
吸収,非経口吸収,排泄性能などの特性が化合物(I)
には及ばない。化合物(I)は,好気性,嫌気性の細菌
に強い抗菌性を示し,医薬として有用である。とくに,
グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性,排泄,分布な
どに特性を示す。ヒトの感染症の予防,治療には,常法
により製剤化して日用量0.2〜6g(注射),0.2
〜4g(内服),0.01〜10mg(外用)等を投与す
る。製剤化には各種添加剤,他種抗菌剤などを用いう
る。また,細菌感受性試験用材にも利用できる。7位側
鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活性があ
るが、その中、アミドとカルボキシを含む置換基がシス
である異性体は生物活性が強い。また、トランスである
異性体はシス体の原料としても有用である。保護基を有
する化合物(I)は前記抗菌性化合物(I)の合成中間
体としても有用である。この発明の化合物は,例えば以
下に記載の方法などを用いて製造することもできる。 1)塩の製造 セフェム環の4位や7位置換基にカルボキシのある化合
物(I)に塩基を作用させるか,交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物(I)を製造できる。操作法はこの分野で用いられ
ている方法を適用できる。たとえば,遊離酸を炭酸水素
軽金属塩で中和する方法,アルコール,ケトン,エステ
ルなどの極性有機溶媒中,低級カルボン酸アルカリ金属
塩を作用させたのち,難溶性溶媒を加えて目的とする塩
を析出させる方法などが好ましい。
【0004】2)カルボキシなどの保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物(I)は,当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物(I)
とすることができる。この脱保護反応には,たとえば下
記のような,この分野で常用の操作法を適用することが
できる。 a)反応性の高いエステル,無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸,塩基,緩衝液,イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば,脱保護できる。反応性が低い
ものも,公知の方法によつて反応性を高めれば,容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸;p−ニトロベンジルエス
テルに接触還元,ジチオン酸塩または金属と酸;フエナ
シルエステルに光照射などの活性化方法がある。 b)アラルキルエステルは白金,パラジウム,ニツケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。 c)アラルキルエステル,シクロプロピルメチルエステ
ル,スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによつて脱保護できる。この反応では鉱酸,ルイス酸
(塩化アルミニウム,塩化スズ,四塩化チタンなど),
スルホン酸(メタンスルホン酸,トリフルオロメタンス
ルホン酸など)強酸性カルボン酸(トリフルオロ酢酸な
ど)などの酸を,要すればカチオン捕捉剤(アニソー
ル、ベンゼンチオールなど)の存在下に作用させる。 d)その他,均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。化合物(I)の中のアミノ基,ヒドロキシ
基などの官能基の保護基は,たとえば Flynn Ed.”Ceph
alosporins and Penicillins” Academic press, N.Y.
(1972) などの成書および各種特許文献などに記載され
ている方法を適用できる。
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物(I)
とすることができる。この脱保護反応には,たとえば下
記のような,この分野で常用の操作法を適用することが
できる。 a)反応性の高いエステル,無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸,塩基,緩衝液,イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば,脱保護できる。反応性が低い
ものも,公知の方法によつて反応性を高めれば,容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸;p−ニトロベンジルエス
テルに接触還元,ジチオン酸塩または金属と酸;フエナ
シルエステルに光照射などの活性化方法がある。 b)アラルキルエステルは白金,パラジウム,ニツケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。 c)アラルキルエステル,シクロプロピルメチルエステ
ル,スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによつて脱保護できる。この反応では鉱酸,ルイス酸
(塩化アルミニウム,塩化スズ,四塩化チタンなど),
スルホン酸(メタンスルホン酸,トリフルオロメタンス
ルホン酸など)強酸性カルボン酸(トリフルオロ酢酸な
ど)などの酸を,要すればカチオン捕捉剤(アニソー
ル、ベンゼンチオールなど)の存在下に作用させる。 d)その他,均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。化合物(I)の中のアミノ基,ヒドロキシ
基などの官能基の保護基は,たとえば Flynn Ed.”Ceph
alosporins and Penicillins” Academic press, N.Y.
(1972) などの成書および各種特許文献などに記載され
ている方法を適用できる。
【0005】3)アミド化
【化3】 アミン(II)またはその反応性誘導体にカルボン酸(II
I)またはその反応性誘導体を常法により作用させて,
目的とする化合物(I)またはその誘導体を製造する。
アミン(II)の反応性誘導体としては7位のアミノ基
が,シリル基(トリメチルシリル,メトキシジメチルシ
リル,t−ブチルジメチルシリルなど),スタニル基
(トリメチルスタニルなど),アルキレン基(アルデヒ
ド,アセトン,アセチルアセトン,アセト酢酸エステ
ル,アセトアセトニトリル,アセトアセトアニリド,シ
クロペンタンジオン,アセチルブチロラクトンなどと結
合した形のエナミンを形成する基),アルキリデン基
(1-ハロアルキリデン,1−ハロアラルキリデン,1−
アルコキシアルキリデン,1−アルコキシアラルキリデ
ン,1−アルコキシ−1−フエノキシアルキリデン,ア
ルキリデン,アラルキリデンなど),酸(鉱酸,カルボ
ン酸,スルホン酸などとの塩の形で),外れ易いアシル
基(アルカノイルなど),その他の基で活性化されたも
のと,分子中の他の官能基を前記のように保護したもの
などを例示できる。カルボン酸(III)は縮合剤[カ−
ボジイミド(N,N’−ジエチルカ−ボジイミド,N,
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど),カルボ
ニル化合物(カルボニルジイミダゾ−ルなど),イソキ
サゾリニウム塩,アシルアミノ化合物(2ーエトキシ−
1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンな
ど)その他]の存在下反応させる。反応性誘導体は酸無
水物{対称酸無水物,混合酸無水物[鉱酸(りん酸,硫
酸,炭酸半エステルなど),有機酸(アルカン酸,アラ
ルカン酸,スルホン酸など)との混合酸無水物など],
分子内無水物(ケテン,イソシアネ−トなど)など},酸
ハロゲン化物,活性エステル[エノ−ルエステル(ビニ
ルエステル,イソプロペニルエステルなど),アリ−ル
エステル(フエニルエステル,ハロフエニルエステル,
ニトロフエニルエステルなど),異項環エステル(ピリ
ジルエステル,ベンゾトリアゾリルエステルなど),N
−ヒドロキシ化合物とのエステル,ジアシルヒドロキシ
ルアミンとのエステル(N−ヒドロキシスクシンイミ
ド,N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル),
チオ−ルエステル(アラルキルチオ−ルエステル,異項
環チオ−ルエステルなど)その他],活性アミド[芳香
族アミド(イミダゾ−ル,トリアゾ−ル,2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリンなどとのアミド),ジアシ
ルアニリドなど]である。これら反応性誘導体と共に利
用される酸捕捉剤は無機塩基(アルカリ金属,アルカリ
土類金属などの酸化物,水酸化物,炭酸塩,重炭酸塩な
ど),有機塩基(第三級アミン,芳香族塩基など),オ
キシラン(アルキレンオキシド,アラルキレンオキシド
など),ピリジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリ
アジンなど),吸着剤(セライトなど),その他]など
である。
I)またはその反応性誘導体を常法により作用させて,
目的とする化合物(I)またはその誘導体を製造する。
アミン(II)の反応性誘導体としては7位のアミノ基
が,シリル基(トリメチルシリル,メトキシジメチルシ
リル,t−ブチルジメチルシリルなど),スタニル基
(トリメチルスタニルなど),アルキレン基(アルデヒ
ド,アセトン,アセチルアセトン,アセト酢酸エステ
ル,アセトアセトニトリル,アセトアセトアニリド,シ
クロペンタンジオン,アセチルブチロラクトンなどと結
合した形のエナミンを形成する基),アルキリデン基
(1-ハロアルキリデン,1−ハロアラルキリデン,1−
アルコキシアルキリデン,1−アルコキシアラルキリデ
ン,1−アルコキシ−1−フエノキシアルキリデン,ア
ルキリデン,アラルキリデンなど),酸(鉱酸,カルボ
ン酸,スルホン酸などとの塩の形で),外れ易いアシル
基(アルカノイルなど),その他の基で活性化されたも
のと,分子中の他の官能基を前記のように保護したもの
などを例示できる。カルボン酸(III)は縮合剤[カ−
ボジイミド(N,N’−ジエチルカ−ボジイミド,N,
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど),カルボ
ニル化合物(カルボニルジイミダゾ−ルなど),イソキ
サゾリニウム塩,アシルアミノ化合物(2ーエトキシ−
1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンな
ど)その他]の存在下反応させる。反応性誘導体は酸無
水物{対称酸無水物,混合酸無水物[鉱酸(りん酸,硫
酸,炭酸半エステルなど),有機酸(アルカン酸,アラ
ルカン酸,スルホン酸など)との混合酸無水物など],
分子内無水物(ケテン,イソシアネ−トなど)など},酸
ハロゲン化物,活性エステル[エノ−ルエステル(ビニ
ルエステル,イソプロペニルエステルなど),アリ−ル
エステル(フエニルエステル,ハロフエニルエステル,
ニトロフエニルエステルなど),異項環エステル(ピリ
ジルエステル,ベンゾトリアゾリルエステルなど),N
−ヒドロキシ化合物とのエステル,ジアシルヒドロキシ
ルアミンとのエステル(N−ヒドロキシスクシンイミ
ド,N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル),
チオ−ルエステル(アラルキルチオ−ルエステル,異項
環チオ−ルエステルなど)その他],活性アミド[芳香
族アミド(イミダゾ−ル,トリアゾ−ル,2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリンなどとのアミド),ジアシ
ルアニリドなど]である。これら反応性誘導体と共に利
用される酸捕捉剤は無機塩基(アルカリ金属,アルカリ
土類金属などの酸化物,水酸化物,炭酸塩,重炭酸塩な
ど),有機塩基(第三級アミン,芳香族塩基など),オ
キシラン(アルキレンオキシド,アラルキレンオキシド
など),ピリジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリ
アジンなど),吸着剤(セライトなど),その他]など
である。
【0006】4)3位置換基の導入 化合物(I)の3位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応する異項環チオール,芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物
(I)を製造することができるここに,脱離基としては
ハロゲン,スルホニルオキシ,アルカノイルオキシ,ジ
ハロアセトキシ,トリハロアセトキシなどの活性脱離基
がよい。前記チオールの反応性誘導体としては,アルカ
リ金属塩,アンモニウム塩,カルボン酸エステルなどが
好ましい。反応は無水溶媒中でも,含水溶媒中でも0℃
〜60℃で十分進行する。この反応は脱水剤,塩化ホス
ホリル化合物,ロダン化合物などにより,促進される。
3位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物(I)は,4位カルボキシ
の保護された3−ヒドロキシメチル化合物(I)にアル
カン酸やN−保護カルバミン酸の反応性誘導体を作用さ
せたのち,要すれば最終生成物にアルカノイルオキシメ
チル基、カルバモイルオキシメチル基などを残せる時点
で脱保護する方法で製造できる。3位に炭素原子を有し
ていない化合物(I)は対応する3−ヒドロキシセフェ
ムまたは3−オキソセファム化合物に,要すればアシル
化,ハロゲン化などの方法で活性化したのち,求核試薬
を作用させる方法で3−求核基置換化合物を,また,3
−(ヒドロキシ,アシルオキシまたはハロ)セファム化
合物の熱または塩基による脱離反応,3−(アシルオキ
シまたはハロ)−3−セフエム化合物の還元反応などに
より3−無置換化合物を,それぞれ常法により製造でき
る。
合物に対応する異項環チオール,芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物
(I)を製造することができるここに,脱離基としては
ハロゲン,スルホニルオキシ,アルカノイルオキシ,ジ
ハロアセトキシ,トリハロアセトキシなどの活性脱離基
がよい。前記チオールの反応性誘導体としては,アルカ
リ金属塩,アンモニウム塩,カルボン酸エステルなどが
好ましい。反応は無水溶媒中でも,含水溶媒中でも0℃
〜60℃で十分進行する。この反応は脱水剤,塩化ホス
ホリル化合物,ロダン化合物などにより,促進される。
3位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物(I)は,4位カルボキシ
の保護された3−ヒドロキシメチル化合物(I)にアル
カン酸やN−保護カルバミン酸の反応性誘導体を作用さ
せたのち,要すれば最終生成物にアルカノイルオキシメ
チル基、カルバモイルオキシメチル基などを残せる時点
で脱保護する方法で製造できる。3位に炭素原子を有し
ていない化合物(I)は対応する3−ヒドロキシセフェ
ムまたは3−オキソセファム化合物に,要すればアシル
化,ハロゲン化などの方法で活性化したのち,求核試薬
を作用させる方法で3−求核基置換化合物を,また,3
−(ヒドロキシ,アシルオキシまたはハロ)セファム化
合物の熱または塩基による脱離反応,3−(アシルオキ
シまたはハロ)−3−セフエム化合物の還元反応などに
より3−無置換化合物を,それぞれ常法により製造でき
る。
【0007】5)7位側鎖の異性化 7位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。
相互交換できる。
【化4】 (式中、R6は水素またはカルボキシ保護基)この反応
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、そ
の他を;塩基としては、水酸化ナトリウム,炭酸水素ナ
トリウム,炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルア
ミン、カリウムt−ブトキシドなどの有機塩基を採用で
きる。 6)7位側鎖のアシル基に対応するカルボン酸の合成 前記カルボン酸(III)およびその誘導体は新規物質で
あり、ホルミル酢酸(IV)またはその誘導体とカルボキ
シアルキリデントリアリ−ルホスホラン(V)またはそ
の誘導体とのウィティヒ反応により非共役エステル(V
I)またはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸
(VII)またはその誘導体を製造する方法;オキサレ−
ト(VIII)またはその反応性誘導体とカルボキシアルキ
リデントリアリ−ルホスホラン(IX)またはその誘導体
とのウィティヒ反応により共役酸(VII)またはその誘
導体とする方法などにより製造することができる。
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、そ
の他を;塩基としては、水酸化ナトリウム,炭酸水素ナ
トリウム,炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルア
ミン、カリウムt−ブトキシドなどの有機塩基を採用で
きる。 6)7位側鎖のアシル基に対応するカルボン酸の合成 前記カルボン酸(III)およびその誘導体は新規物質で
あり、ホルミル酢酸(IV)またはその誘導体とカルボキ
シアルキリデントリアリ−ルホスホラン(V)またはそ
の誘導体とのウィティヒ反応により非共役エステル(V
I)またはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸
(VII)またはその誘導体を製造する方法;オキサレ−
ト(VIII)またはその反応性誘導体とカルボキシアルキ
リデントリアリ−ルホスホラン(IX)またはその誘導体
とのウィティヒ反応により共役酸(VII)またはその誘
導体とする方法などにより製造することができる。
【化5】 (式中、R7は水素またはカルボキシ保護基)また、R
が2−アミノ−4−チアゾリルの場合、ハロアセチルカ
ルボン酸(X)誘導体とチオ尿素誘導体(XI)による
閉環反応によって共役酸(XII)またはその誘導体を製
造できる。
が2−アミノ−4−チアゾリルの場合、ハロアセチルカ
ルボン酸(X)誘導体とチオ尿素誘導体(XI)による
閉環反応によって共役酸(XII)またはその誘導体を製
造できる。
【化6】 (式中、R21は水素またはアミノ保護基)
【0008】前記R6,R7がカルボキシ保護基である場
合には、適当な公知方法を用い、酸、塩基、ルイス酸と
カチオン捕捉剤、水素と還元触媒などを用いて部分的に
または全部の保護基を脱離することができる。 7)反応条件 前記合成法1)〜6)は通常−60〜120℃,とくに−2
0〜80℃の温度で10分間〜10時間かけて反応させ
ることが多い。これらは溶媒中,要すれば無水条件下,
実施する。その他の常法はいずれも適用できる。反応溶
媒としては,炭化水素(ペンタン,ヘキサン,オクタ
ン,ベンゼン,トルエン,キシレンなど),ハロゲン化
炭化水素(ジクロロメタン,クロロホルム,四塩化炭
素,ジクロロエタン,トリクロロエタン,クロロベンゼ
ンなど),エ−テル(ジエチルエ−テル,メチルイソブ
チルエ−テル,ジオキサン,テトラヒドロフランな
ど),ケトン(アセトン,メチルエチルケトン,シクロ
ヘキサノンなど),エステル(酢酸エチル,酢酸イソブ
チル,安息香酸メチルなど),ニトロ炭化水素(ニトロ
メタン,ニトロベンゼンなど),ニトリル(アセトニト
リル,ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド,ア
セトアミド,ジメチルホルムアミド,ジメチルアセトア
ミド,ヘキサメチルホスホロトリアミドなど),スルホ
キシド(ジメチルスルホキシドなど),カルボン酸(ギ
酸,酢酸,プロピオン酸など),有機塩基(ジエチルア
ミン,トリエチルアミン,ピリジン,ピコリン,コリジ
ン,キノリンなど),アルコ−ル(メタノ−ル,エタノ
−ル,プロパノ−ル,ヘキサノ−ル,オクタノ−ル,ベ
ンジルアルコ−ルなど),水,その他の系列に属する工
業用溶媒またはその混合物を例示できる。 8)後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料,副生成物,
溶媒などの夾雑物を抽出,蒸発,洗浄,濃縮,沈殿,ロ
過,乾燥などの常法により除去したのち,吸着,溶離,
蒸留,沈殿,析出,クロマトグラフィ−など,常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。
合には、適当な公知方法を用い、酸、塩基、ルイス酸と
カチオン捕捉剤、水素と還元触媒などを用いて部分的に
または全部の保護基を脱離することができる。 7)反応条件 前記合成法1)〜6)は通常−60〜120℃,とくに−2
0〜80℃の温度で10分間〜10時間かけて反応させ
ることが多い。これらは溶媒中,要すれば無水条件下,
実施する。その他の常法はいずれも適用できる。反応溶
媒としては,炭化水素(ペンタン,ヘキサン,オクタ
ン,ベンゼン,トルエン,キシレンなど),ハロゲン化
炭化水素(ジクロロメタン,クロロホルム,四塩化炭
素,ジクロロエタン,トリクロロエタン,クロロベンゼ
ンなど),エ−テル(ジエチルエ−テル,メチルイソブ
チルエ−テル,ジオキサン,テトラヒドロフランな
ど),ケトン(アセトン,メチルエチルケトン,シクロ
ヘキサノンなど),エステル(酢酸エチル,酢酸イソブ
チル,安息香酸メチルなど),ニトロ炭化水素(ニトロ
メタン,ニトロベンゼンなど),ニトリル(アセトニト
リル,ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド,ア
セトアミド,ジメチルホルムアミド,ジメチルアセトア
ミド,ヘキサメチルホスホロトリアミドなど),スルホ
キシド(ジメチルスルホキシドなど),カルボン酸(ギ
酸,酢酸,プロピオン酸など),有機塩基(ジエチルア
ミン,トリエチルアミン,ピリジン,ピコリン,コリジ
ン,キノリンなど),アルコ−ル(メタノ−ル,エタノ
−ル,プロパノ−ル,ヘキサノ−ル,オクタノ−ル,ベ
ンジルアルコ−ルなど),水,その他の系列に属する工
業用溶媒またはその混合物を例示できる。 8)後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料,副生成物,
溶媒などの夾雑物を抽出,蒸発,洗浄,濃縮,沈殿,ロ
過,乾燥などの常法により除去したのち,吸着,溶離,
蒸留,沈殿,析出,クロマトグラフィ−など,常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。
【0009】9)実施例 以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。生成物の
物理定数は、表にまとめて記録した。表中、IRはcm-1
値を,NMRはδ値を、J値は結合定数をHz単位で示
す。幾何異性体混合物のNMRにおいては、その異性化
に起因してシグナルが分裂することがある。この場合は
各々の化学シフトを「,」で区切つて併記しシグナルの
型記号の前に分裂数と「×」記号を付して表した。実施
例中、量を表わす部は原料β−ラクタム1重量部に対す
る重量の割合を,モル当量数は原料β−ラクタム1モル
に対するモル数を示す。実施例中の後処理には、通常は
反応液に,必要に応じて水,酸,ジクロロメタンなどの
溶媒を加え,分液したのち,有機層を水洗,乾燥,濃縮
して得られる残留物を,必要ならシリカゲル・クロマト
グラフィ−で精製したのち,結晶化,沈澱,ロ過などで
採取する方法などの常法を組み合わせて用いる。 (使用した略号) Bu=ブチル基、 BOC=t-ブトキシカルボニル基、 Cbz=ベンジルオキシカルボニル基、 exo=二重結合がα(β)位からβ(γ)位に転位した
異性体、 Me=メチル基、 MEM=メトキシエトキシメチル基、 AOM=アセトキシメチル基、 BH=ジフェニルメチル基、 Bzl=ベンジル基、 nd=測定せず、 PMB=p-メトキシベンジル基、 POM=ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪=当該環の芳香性を示す。 Ph=フェニル基、 PNB=p-ニトロベンジル基、
物理定数は、表にまとめて記録した。表中、IRはcm-1
値を,NMRはδ値を、J値は結合定数をHz単位で示
す。幾何異性体混合物のNMRにおいては、その異性化
に起因してシグナルが分裂することがある。この場合は
各々の化学シフトを「,」で区切つて併記しシグナルの
型記号の前に分裂数と「×」記号を付して表した。実施
例中、量を表わす部は原料β−ラクタム1重量部に対す
る重量の割合を,モル当量数は原料β−ラクタム1モル
に対するモル数を示す。実施例中の後処理には、通常は
反応液に,必要に応じて水,酸,ジクロロメタンなどの
溶媒を加え,分液したのち,有機層を水洗,乾燥,濃縮
して得られる残留物を,必要ならシリカゲル・クロマト
グラフィ−で精製したのち,結晶化,沈澱,ロ過などで
採取する方法などの常法を組み合わせて用いる。 (使用した略号) Bu=ブチル基、 BOC=t-ブトキシカルボニル基、 Cbz=ベンジルオキシカルボニル基、 exo=二重結合がα(β)位からβ(γ)位に転位した
異性体、 Me=メチル基、 MEM=メトキシエトキシメチル基、 AOM=アセトキシメチル基、 BH=ジフェニルメチル基、 Bzl=ベンジル基、 nd=測定せず、 PMB=p-メトキシベンジル基、 POM=ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪=当該環の芳香性を示す。 Ph=フェニル基、 PNB=p-ニトロベンジル基、
【0010】実施例1(ナトリウム塩) 1)第二表のカルボン酸1gを0.5%炭酸水素ナトリウ
ム水6mlにとかし,塩酸でpH7とし,酢酸エチルで洗
い,脱塩したのち,10mlバイアルに入れ,常法により
凍結乾燥すれば,対応するナトリウム塩の粉末を得る。 2)同様にして第二表のカルボン酸1gを水に懸濁し、炭
酸ナトリウム水を加えてpH 6.5として溶解し、脱塩した
のち10mlバイヤルに注入し、常法により凍結乾燥して
も、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。 3)無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩1gを注射用
蒸留水4gにとかし,ブド−球菌Staphylococcus aureu
s感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射または経口投与
すれば,この感染症を治療することができる。 4)第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造した
ナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日本
化学療法学会所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定
すれば,溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes C-203
に対し3.1〜0.2μg/mlまた,大腸菌Escherichiacoli H
に対して0.8〜0.025μg/mlの範囲の価を示す。 実施例2(アミド化) 29)7−アミノ−3−(1−メチル−5−テトラゾリ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルを2−(2−ベンジルオキシカルボ
ンアミド−4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカル
ボニルメチルアクリル酸1モル当量を含むジクロロメタ
ン50重量部にとかし,N,N’−ジシクロヘキシルカ
−ボジイミド1モル当量を加え,室温で2時間かきまぜ
たのち,反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中
かきまぜ,不溶物をロ去する。ロ液をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すれば,7ー[2ー(2ーベンジル
オキシカルボニルアミノー4ーチアゾリル)ー3ーベン
ジルオキシカルボニルメチルアクリルアミド]ー3ー
(1ーメチルー5ーテトラゾリル)チオメチルー3ーセ
フェムー4ーカルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。収率:90%。 30)7ーアミノー3ーピリジニウムメチルー3ーセフェ
ムー4ーカルボン酸塩酸塩クロリドを水10重量部とジ
オキサン15重量部の混液にとかし,氷冷下にかきまぜ
ながら炭酸水素ナトリウム2モル当量,2ー(2ーベン
ジルオキシカルボニルアミノー4ーチアゾリル)ー3ー
ベンジルオキシカルボニルメチルアクリル酸1.2モル
当量,1ーヒドロキシベンゾトリアゾール1.2モル当
量およびN,N’−ジシクロヘキシルカ−ボジイミド
1.2モル当量をジオキサン5重量部にとかして加え,
同温で3.5時間かきまぜる。反応液に1N−塩酸5重
量部を加えてロ過し,残渣をアセトン50重量部で洗
う。ロ液,洗液を合し,シリカゲル上クロマトグラフィ
−により精製,凍結乾燥すれば7−[2−(2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−4−チアゾリル)−3−ベ
ンジルオキシカルボニルメチルアクリルアミド]−3−
ピリジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
−トを得る。収率:50.8%。
ム水6mlにとかし,塩酸でpH7とし,酢酸エチルで洗
い,脱塩したのち,10mlバイアルに入れ,常法により
凍結乾燥すれば,対応するナトリウム塩の粉末を得る。 2)同様にして第二表のカルボン酸1gを水に懸濁し、炭
酸ナトリウム水を加えてpH 6.5として溶解し、脱塩した
のち10mlバイヤルに注入し、常法により凍結乾燥して
も、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。 3)無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩1gを注射用
蒸留水4gにとかし,ブド−球菌Staphylococcus aureu
s感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射または経口投与
すれば,この感染症を治療することができる。 4)第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造した
ナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日本
化学療法学会所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定
すれば,溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes C-203
に対し3.1〜0.2μg/mlまた,大腸菌Escherichiacoli H
に対して0.8〜0.025μg/mlの範囲の価を示す。 実施例2(アミド化) 29)7−アミノ−3−(1−メチル−5−テトラゾリ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルを2−(2−ベンジルオキシカルボ
ンアミド−4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカル
ボニルメチルアクリル酸1モル当量を含むジクロロメタ
ン50重量部にとかし,N,N’−ジシクロヘキシルカ
−ボジイミド1モル当量を加え,室温で2時間かきまぜ
たのち,反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中
かきまぜ,不溶物をロ去する。ロ液をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すれば,7ー[2ー(2ーベンジル
オキシカルボニルアミノー4ーチアゾリル)ー3ーベン
ジルオキシカルボニルメチルアクリルアミド]ー3ー
(1ーメチルー5ーテトラゾリル)チオメチルー3ーセ
フェムー4ーカルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。収率:90%。 30)7ーアミノー3ーピリジニウムメチルー3ーセフェ
ムー4ーカルボン酸塩酸塩クロリドを水10重量部とジ
オキサン15重量部の混液にとかし,氷冷下にかきまぜ
ながら炭酸水素ナトリウム2モル当量,2ー(2ーベン
ジルオキシカルボニルアミノー4ーチアゾリル)ー3ー
ベンジルオキシカルボニルメチルアクリル酸1.2モル
当量,1ーヒドロキシベンゾトリアゾール1.2モル当
量およびN,N’−ジシクロヘキシルカ−ボジイミド
1.2モル当量をジオキサン5重量部にとかして加え,
同温で3.5時間かきまぜる。反応液に1N−塩酸5重
量部を加えてロ過し,残渣をアセトン50重量部で洗
う。ロ液,洗液を合し,シリカゲル上クロマトグラフィ
−により精製,凍結乾燥すれば7−[2−(2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−4−チアゾリル)−3−ベ
ンジルオキシカルボニルメチルアクリルアミド]−3−
ピリジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
−トを得る。収率:50.8%。
【0011】下図の反応式に従い,7β−アミノ化合物
1当量に,例えば次のようなアシル化反応により,7
β−位側鎖に対応するカルボン酸またはその反応性誘
導体を反応させれば対応するアミドを合成できる。
1当量に,例えば次のようなアシル化反応により,7
β−位側鎖に対応するカルボン酸またはその反応性誘
導体を反応させれば対応するアミドを合成できる。
【化7】 (および官能基が保護された誘導体) 1)ジクロロメタン10倍容,2−エトキシ−1−エトキ
シカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン1.1当量,
N,N’−ジシクロヘキシルカ−ボジイミド1.1当
量,ピリジン1.5当量とカルボン酸1.1当量の混
合物中0℃〜室温で1〜6時間かきまぜる。 2)酢酸エチル10倍容,ジ−2−ピリジルジスルフィド
1.1当量,トリフエニルホスフィン1.1当量,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,10〜50℃で2〜6
時間かきまぜる。 3)ジクロロメタン3倍容,カルボン酸1.1当量,
1,3,5−トリピリジニウムトリアジン・トリクロリ
ド4当量の混合物中,−10〜10℃で1−5時間かき
まぜる。 4)四塩化炭素30倍容,N−メチルモルホリン1.5当
量,トリスジエチルアミノホスフィン1.1当量,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,−20〜10℃に1〜
5時間放置する。 5)クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍容,
トリエチルアミン1.5当量およびカルボン酸とイソ
ブトキシぎ酸との混合無水物の混合物中ー5〜10℃で
30分〜6時間かきまぜる。 6)酢酸エチル10倍容,1,2−ジクロロエタン10倍
容,N−メチルモルホリン1.5当量,カルボン酸の
対称無水物1.1当量の混合物中10分〜2時間加熱還
流する。 7)ジクロロメタン10倍容,ピリジン1.5当量とカル
ボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物中−70℃か
ら室温に昇温しながら1〜3時間かきまぜる。 8)酢酸エチル10倍容,燐酸ジエチルとカルボン酸と
の混合酸無水物1.5当量およびピリジン1.5当量の
混合物中0〜10℃で1〜5時間かきまぜる。 9)酢酸エチル10倍容,ジクロロメタン10倍容,N−
メチルモルホリン1当量とカルボン酸と燐酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物中0℃〜室温で1〜3時間かきまぜ
る。
シカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン1.1当量,
N,N’−ジシクロヘキシルカ−ボジイミド1.1当
量,ピリジン1.5当量とカルボン酸1.1当量の混
合物中0℃〜室温で1〜6時間かきまぜる。 2)酢酸エチル10倍容,ジ−2−ピリジルジスルフィド
1.1当量,トリフエニルホスフィン1.1当量,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,10〜50℃で2〜6
時間かきまぜる。 3)ジクロロメタン3倍容,カルボン酸1.1当量,
1,3,5−トリピリジニウムトリアジン・トリクロリ
ド4当量の混合物中,−10〜10℃で1−5時間かき
まぜる。 4)四塩化炭素30倍容,N−メチルモルホリン1.5当
量,トリスジエチルアミノホスフィン1.1当量,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,−20〜10℃に1〜
5時間放置する。 5)クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍容,
トリエチルアミン1.5当量およびカルボン酸とイソ
ブトキシぎ酸との混合無水物の混合物中ー5〜10℃で
30分〜6時間かきまぜる。 6)酢酸エチル10倍容,1,2−ジクロロエタン10倍
容,N−メチルモルホリン1.5当量,カルボン酸の
対称無水物1.1当量の混合物中10分〜2時間加熱還
流する。 7)ジクロロメタン10倍容,ピリジン1.5当量とカル
ボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物中−70℃か
ら室温に昇温しながら1〜3時間かきまぜる。 8)酢酸エチル10倍容,燐酸ジエチルとカルボン酸と
の混合酸無水物1.5当量およびピリジン1.5当量の
混合物中0〜10℃で1〜5時間かきまぜる。 9)酢酸エチル10倍容,ジクロロメタン10倍容,N−
メチルモルホリン1当量とカルボン酸と燐酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物中0℃〜室温で1〜3時間かきまぜ
る。
【0012】10)ルチジン1.5当量,ジクロロメタン
10倍容,燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカル
ボン酸との混合無水物1.1〜2当量の混合物中,0
〜30℃で1〜4時間かきまぜる。 11)ジクロロメタン5倍容,トリフルオロ酢酸無水物
1.5当量,ピリジン3当量およびカルボン酸1.5
当量の混合物中,0℃〜室温で1〜5時間かきまぜる。 12)ジクロロメタン10倍容,燐酸ジエチルの臭化物
1.2当量,N−メチルモルホリン2.5当量およびカ
ルボン酸1.2当量の混合物中,0℃〜室温で1〜3
時間かきまぜる。 13)化合物のセフェム環の4位置換基がカルボキシの
場合,これを炭酸水素ナトリウム2.5当量を含む水1
0倍容にとかし,カルボン酸の塩化物1.1当量を滴
下し,−5℃〜室温で30分〜2時間反応させる。 14)化合物のセフェム環の4位置換基がカルボキシの
場合に,これに塩化トリメチルシリルとトリエチルアミ
ンを1.2当量ずつ作用させてO−シリル化し,ピリジ
ン4当量とカルボン酸の塩化物1.1当量を−30℃
で加え,30分〜2時間反応させたのち,シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 15)ピコリン4当量とカルボン酸の塩化物1.2当量を
ジクロロメタン20倍容にとかした溶液中,0〜−30
℃で30分〜2時間撹拌する。 16)ジメチルフォルムアミド2倍容と酢酸エチル10倍
容との溶液中,トリエチルアミン1.1当量とカルボン
酸の塩化物1.1当量の混合物を0〜20℃で30分
〜3時間かきまぜる。 17)ジクロロメタン30倍容,塩化シアヌル1.1当
量,ピリジン4当量,カルボン酸1.1当量の混合物
中,−30〜10℃で5分〜2時間かきまぜる。 18)ジクロロメタン3倍容,オキシ塩化燐1.1当量,
トリエチルアミン1.5当量,カルボン酸1.1当量
の混合物中,−10〜10℃で20分〜2時間かきまぜ
る。 19)塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて,化
合物のN−トリメチルシリル体とし,この1当量に対
してオキシ塩化燐1.5当量とカルボン酸1.2当量
およびジメチルアニリン4当量をジクロロメタン5部中
0℃〜室温で30分〜2時間作用させる。
10倍容,燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカル
ボン酸との混合無水物1.1〜2当量の混合物中,0
〜30℃で1〜4時間かきまぜる。 11)ジクロロメタン5倍容,トリフルオロ酢酸無水物
1.5当量,ピリジン3当量およびカルボン酸1.5
当量の混合物中,0℃〜室温で1〜5時間かきまぜる。 12)ジクロロメタン10倍容,燐酸ジエチルの臭化物
1.2当量,N−メチルモルホリン2.5当量およびカ
ルボン酸1.2当量の混合物中,0℃〜室温で1〜3
時間かきまぜる。 13)化合物のセフェム環の4位置換基がカルボキシの
場合,これを炭酸水素ナトリウム2.5当量を含む水1
0倍容にとかし,カルボン酸の塩化物1.1当量を滴
下し,−5℃〜室温で30分〜2時間反応させる。 14)化合物のセフェム環の4位置換基がカルボキシの
場合に,これに塩化トリメチルシリルとトリエチルアミ
ンを1.2当量ずつ作用させてO−シリル化し,ピリジ
ン4当量とカルボン酸の塩化物1.1当量を−30℃
で加え,30分〜2時間反応させたのち,シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 15)ピコリン4当量とカルボン酸の塩化物1.2当量を
ジクロロメタン20倍容にとかした溶液中,0〜−30
℃で30分〜2時間撹拌する。 16)ジメチルフォルムアミド2倍容と酢酸エチル10倍
容との溶液中,トリエチルアミン1.1当量とカルボン
酸の塩化物1.1当量の混合物を0〜20℃で30分
〜3時間かきまぜる。 17)ジクロロメタン30倍容,塩化シアヌル1.1当
量,ピリジン4当量,カルボン酸1.1当量の混合物
中,−30〜10℃で5分〜2時間かきまぜる。 18)ジクロロメタン3倍容,オキシ塩化燐1.1当量,
トリエチルアミン1.5当量,カルボン酸1.1当量
の混合物中,−10〜10℃で20分〜2時間かきまぜ
る。 19)塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて,化
合物のN−トリメチルシリル体とし,この1当量に対
してオキシ塩化燐1.5当量とカルボン酸1.2当量
およびジメチルアニリン4当量をジクロロメタン5部中
0℃〜室温で30分〜2時間作用させる。
【0013】20)ジクロロメタン8倍容,塩化チオニル
1.5当量,ピリジン2.5当量,カルボン酸1.1
当量の混合物中,−30〜0℃で1〜5時間かきまぜ
る。 21)クロロホルム3倍容,トルエン1倍容,カルボン酸
1.1当量,ピコリン2当量,塩化オキサリル1当量
の混合物中,−50〜10℃で10分〜2時間かきまぜ
る。 22)ジクロロメタン20倍容,ピリジン3当量,カルボ
ン酸の1−オキシベンゾトリアゾ−ルエステル3当量
の混合物中,10〜50℃で5〜30時間かきまぜる。 23)ジクロロメタン20倍容,1−エトキシカルボニル
−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.1当
量,N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.5
当量とカルボン酸2当量の混合物中,室温で1〜15
時間かきまぜる。 24)カルボン酸のフタルイミドエステル2当量のジオ
キサン10倍容溶液中,10〜50℃で2〜8時間かき
まぜる。 25)カルボン酸のサクシンイミドイルエステル1.5
当量のメチルイソブチルケトン10倍容溶液中,0〜4
0℃で2〜9時間かきまぜる。 26)カルボニルジイミダゾ−ル1.1当量,テトラヒド
ロフラン10倍容,ジメチルアセトアミド5倍容,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,0℃〜室温で1〜5時
間かきまぜる。 27)ジメチルホルムアミド5倍容中,ジメチルアニリン
(1.3当量),カルボン酸とジメチルホルムアミド
のビルスマイヤ−試薬1.1当量とジメチルアニリン
1.3当量の混合物中,室温で1〜5時間かきまぜる。
1.5当量,ピリジン2.5当量,カルボン酸1.1
当量の混合物中,−30〜0℃で1〜5時間かきまぜ
る。 21)クロロホルム3倍容,トルエン1倍容,カルボン酸
1.1当量,ピコリン2当量,塩化オキサリル1当量
の混合物中,−50〜10℃で10分〜2時間かきまぜ
る。 22)ジクロロメタン20倍容,ピリジン3当量,カルボ
ン酸の1−オキシベンゾトリアゾ−ルエステル3当量
の混合物中,10〜50℃で5〜30時間かきまぜる。 23)ジクロロメタン20倍容,1−エトキシカルボニル
−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.1当
量,N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.5
当量とカルボン酸2当量の混合物中,室温で1〜15
時間かきまぜる。 24)カルボン酸のフタルイミドエステル2当量のジオ
キサン10倍容溶液中,10〜50℃で2〜8時間かき
まぜる。 25)カルボン酸のサクシンイミドイルエステル1.5
当量のメチルイソブチルケトン10倍容溶液中,0〜4
0℃で2〜9時間かきまぜる。 26)カルボニルジイミダゾ−ル1.1当量,テトラヒド
ロフラン10倍容,ジメチルアセトアミド5倍容,カル
ボン酸1.1当量の混合物中,0℃〜室温で1〜5時
間かきまぜる。 27)ジメチルホルムアミド5倍容中,ジメチルアニリン
(1.3当量),カルボン酸とジメチルホルムアミド
のビルスマイヤ−試薬1.1当量とジメチルアニリン
1.3当量の混合物中,室温で1〜5時間かきまぜる。
【0014】28)ジクロロメタン10倍容,ジメチルホ
ルムアミド5倍容,N,N’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.1当量,ピコリン1.2当量とカルボン酸
1.1当量の混合物中,2〜24時間加熱する。
ルムアミド5倍容,N,N’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.1当量,ピコリン1.2当量とカルボン酸
1.1当量の混合物中,2〜24時間加熱する。
【0015】実施例3(カルボキシ脱保護化) 1)第一表の第三級ブチルエステル、p−メトキシベンジ
ルエステルまたはジフェニルメチルエステル1部をジク
ロロメタン0.3〜3部,トリフルオロ酢酸0.3〜3
部およびアニソ−ル0.5〜5部の混合物に溶かし,−
10〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。反応液を減
圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し,残留物をベンゼン
で洗えば対応する遊離酸を70〜90%の収率で製造で
きる。 2)第一表の第三級ブチル、ベンジル、p−メチルベンジ
ル、p−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テル1部をジクロロメタン5〜9部とアニソ−ル2〜8
部の混液に溶かし,−10〜10℃で塩化アルミニウ
ム,四塩化スズまたは四塩化チタニウム3〜12当量を
加えたのち1〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸と
水で洗い,乾燥したのち濃縮すれば,対応する遊離酸を
80〜95%の収率で製造できる。分子中にt−ブトキ
シカルボニルアミノ,N−t−ブトキシカルボニル−N
−メトキシエトキシメチルアミノ,ベンジルオキシカル
ボニルアミノなどのあるときは,脱保護する。 6)7−[2−(2−べンジルオキシカルボニルアミノ−
4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド]−3−(1−メチル−5−テトラゾ
リル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルにアニソ−ル12部と塩化アルミ
ニウム9当量を加え,0℃で4時間かきまぜる。反応液
を5%炭酸水素ナトリウム水で中和し,不溶物をロ去
し,ロ液を酢酸エチルで洗う。水層を塩酸酸性とし,酢
酸エチルで洗い,水層をHP−20またはSP207
(三菱化成(株)製合成吸着剤)のカラムに吸着する。
これを80%メタノ−ルで溶離すれば,7−[2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−3−カルボキシメチルア
クリルアミド]−3−(1−メチル−5−テトラゾリ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を得
る。収率:65%。 7)7−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド]−3−ピリジニウムメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸をアニソ−ル2部に懸濁し,氷
冷下に塩化アルミニウム9当量を含むアニソ−ル2部を
加えて3.5時間かきまぜる。反応液に10%塩酸を加
え,酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイオンHP−20
のカラムに通す。吸着物を5%アセトン水で溶出し,凍
結乾燥すれば7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−3−カルボキシメチルアクリルアミド]−3−ピ
リジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を得
る。収率:55%。 3)第一表の第三級ブチル、ベンジル、p−メチルベンジ
ル、p−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テルをアニソ−ル2〜3部にとかし、90%ギ酸5〜6部
を加え、50〜60℃に1〜4時間加熱すれば40〜5
0%の収率で対応するカルボン酸を得る。
ルエステルまたはジフェニルメチルエステル1部をジク
ロロメタン0.3〜3部,トリフルオロ酢酸0.3〜3
部およびアニソ−ル0.5〜5部の混合物に溶かし,−
10〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。反応液を減
圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し,残留物をベンゼン
で洗えば対応する遊離酸を70〜90%の収率で製造で
きる。 2)第一表の第三級ブチル、ベンジル、p−メチルベンジ
ル、p−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テル1部をジクロロメタン5〜9部とアニソ−ル2〜8
部の混液に溶かし,−10〜10℃で塩化アルミニウ
ム,四塩化スズまたは四塩化チタニウム3〜12当量を
加えたのち1〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸と
水で洗い,乾燥したのち濃縮すれば,対応する遊離酸を
80〜95%の収率で製造できる。分子中にt−ブトキ
シカルボニルアミノ,N−t−ブトキシカルボニル−N
−メトキシエトキシメチルアミノ,ベンジルオキシカル
ボニルアミノなどのあるときは,脱保護する。 6)7−[2−(2−べンジルオキシカルボニルアミノ−
4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド]−3−(1−メチル−5−テトラゾ
リル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルにアニソ−ル12部と塩化アルミ
ニウム9当量を加え,0℃で4時間かきまぜる。反応液
を5%炭酸水素ナトリウム水で中和し,不溶物をロ去
し,ロ液を酢酸エチルで洗う。水層を塩酸酸性とし,酢
酸エチルで洗い,水層をHP−20またはSP207
(三菱化成(株)製合成吸着剤)のカラムに吸着する。
これを80%メタノ−ルで溶離すれば,7−[2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−3−カルボキシメチルア
クリルアミド]−3−(1−メチル−5−テトラゾリ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を得
る。収率:65%。 7)7−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリルアミド]−3−ピリジニウムメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸をアニソ−ル2部に懸濁し,氷
冷下に塩化アルミニウム9当量を含むアニソ−ル2部を
加えて3.5時間かきまぜる。反応液に10%塩酸を加
え,酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイオンHP−20
のカラムに通す。吸着物を5%アセトン水で溶出し,凍
結乾燥すれば7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−3−カルボキシメチルアクリルアミド]−3−ピ
リジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン酸を得
る。収率:55%。 3)第一表の第三級ブチル、ベンジル、p−メチルベンジ
ル、p−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエス
テルをアニソ−ル2〜3部にとかし、90%ギ酸5〜6部
を加え、50〜60℃に1〜4時間加熱すれば40〜5
0%の収率で対応するカルボン酸を得る。
【0016】4)第一表のp−ニトロベンジルエステルを
ジクロロメタン60部にとかし、酢酸10部と亜鉛末2
部を加え、0℃で2時間かきまぜる。反応液を濾過して
固体を除き、水でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。
抽出液を水洗し、炭酸水素ナトリウム水で再抽出する。
水層を塩酸でpH2とし、再びジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば、対応するカルボ
ン酸を得る。収率:60〜80%。 5)前記4)と同じエステルをジオキサンにとかし、5%パ
ラジウム炭1部を加え、水素中室温で2時間かきまぜれ
ば、脱エステル化することができる。 8)前記1)〜7)と同様にして,対応するエステルから第一
表または第二表のカルボン酸を製造できる。 実施例 4 (保護アミノ基の脱保護) 1)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物をジ
クロロメタン0.3〜3部にとかし、トリフルオロ酢酸
0.3〜3部とアニソ−ル0.5〜5部を加え、−10
〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し
て溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエ−テ
ルで洗えば、対応する第一表または第二表のアミノ化合
物を得る。収率:70〜80%。 2)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジル
オキシカルボニルアミノ、メチルベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、メトキシエトキシメチルアミノまたはトリ
チルアミノ化合物をジクロロメタン5〜9部にとかし、
アニソ−ル2〜8部と塩化アルミニウム、四塩化チタニ
ウムまたは四塩化スズ3〜12当量を加え、−10〜1
0℃で1〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸で抽出
する。抽出液を吸着剤のカラムを通して脱塩し、溶離液
を濃縮すれば、第一表の対応するアミノ化合物を得る。
収率:60〜80%。 3)第一表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロフ
ラン15部とメタノ−ル15部の混合物にとかし、チオ
尿素またはN−メチルカルバメ−ト4当量と酢酸ナトリ
ウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃縮
し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば、
対応するアミノ化合物を得る。 4)第一表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノま
たはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ−
ル10部にとかし、1〜3N−塩酸0.1〜3部を加
え、室温で1〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。 5)第一表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物をエ
タノ−ル15部と酢酸エチル15部の混合物にとかし、
5%パラジウム炭0.5部を加え、水素気流中、原料が
消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
ジクロロメタン60部にとかし、酢酸10部と亜鉛末2
部を加え、0℃で2時間かきまぜる。反応液を濾過して
固体を除き、水でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。
抽出液を水洗し、炭酸水素ナトリウム水で再抽出する。
水層を塩酸でpH2とし、再びジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば、対応するカルボ
ン酸を得る。収率:60〜80%。 5)前記4)と同じエステルをジオキサンにとかし、5%パ
ラジウム炭1部を加え、水素中室温で2時間かきまぜれ
ば、脱エステル化することができる。 8)前記1)〜7)と同様にして,対応するエステルから第一
表または第二表のカルボン酸を製造できる。 実施例 4 (保護アミノ基の脱保護) 1)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物をジ
クロロメタン0.3〜3部にとかし、トリフルオロ酢酸
0.3〜3部とアニソ−ル0.5〜5部を加え、−10
〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し
て溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエ−テ
ルで洗えば、対応する第一表または第二表のアミノ化合
物を得る。収率:70〜80%。 2)第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジル
オキシカルボニルアミノ、メチルベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、メトキシエトキシメチルアミノまたはトリ
チルアミノ化合物をジクロロメタン5〜9部にとかし、
アニソ−ル2〜8部と塩化アルミニウム、四塩化チタニ
ウムまたは四塩化スズ3〜12当量を加え、−10〜1
0℃で1〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸で抽出
する。抽出液を吸着剤のカラムを通して脱塩し、溶離液
を濃縮すれば、第一表の対応するアミノ化合物を得る。
収率:60〜80%。 3)第一表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロフ
ラン15部とメタノ−ル15部の混合物にとかし、チオ
尿素またはN−メチルカルバメ−ト4当量と酢酸ナトリ
ウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃縮
し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば、
対応するアミノ化合物を得る。 4)第一表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノま
たはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ−
ル10部にとかし、1〜3N−塩酸0.1〜3部を加
え、室温で1〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。 5)第一表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物をエ
タノ−ル15部と酢酸エチル15部の混合物にとかし、
5%パラジウム炭0.5部を加え、水素気流中、原料が
消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
【0017】実施例 5 (エステル化) (ジフェニルメチルエステル) 1)第一表または第二表のカルボン酸をジクロロメタン1
0部とメタノ−ル10部の混液にとかし、ジフェニルジ
アゾメタン2当量を加える。1時間かきまぜたのち、反
応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメチ
ルエステルを得る。 (ピバロイルオキシメチルエステル) 2)第一表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をN,
N−ジメチルホルムアミド2〜5部にとかし、ピバリン
酸ヨ−ドメチルエステル1〜2当量を寒剤冷却下に加え
る。15分〜2時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、
対応する第三表のピバロイルオキシメチルエステルを得
る。 3)前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反
応させれば、同じ生成物を得る。 4)前記2)のピバロイルオキシメチルエステル100mg、
コ−ンスタ−チ150mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム5mgを常法により混合、顆粒化したのち、カプセルに
充填する。このカプセル2〜3個を経口投与すれば大腸
菌感染症を治療できる。 (アセトキシメチルエステル) 5)前記2)のピバリン酸ヨ−ドメチルエステルを酢酸ヨ−
ドメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシメチルエステルを得る。
0部とメタノ−ル10部の混液にとかし、ジフェニルジ
アゾメタン2当量を加える。1時間かきまぜたのち、反
応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメチ
ルエステルを得る。 (ピバロイルオキシメチルエステル) 2)第一表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をN,
N−ジメチルホルムアミド2〜5部にとかし、ピバリン
酸ヨ−ドメチルエステル1〜2当量を寒剤冷却下に加え
る。15分〜2時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、
対応する第三表のピバロイルオキシメチルエステルを得
る。 3)前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反
応させれば、同じ生成物を得る。 4)前記2)のピバロイルオキシメチルエステル100mg、
コ−ンスタ−チ150mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム5mgを常法により混合、顆粒化したのち、カプセルに
充填する。このカプセル2〜3個を経口投与すれば大腸
菌感染症を治療できる。 (アセトキシメチルエステル) 5)前記2)のピバリン酸ヨ−ドメチルエステルを酢酸ヨ−
ドメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシメチルエステルを得る。
【0018】実施例 6 (3−置換基の導入) (R5=H) 1)第一表の化合物中、R5として塩素またはスルホニル
オキシをもつものをジクロロメタン13部にとかし、酢
酸10部と亜鉛末2.5部を加え、50℃に5時間加熱
する。反応液を濾過して固体を除き、酢酸エチルでうす
め、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出すれば、第一表
または第二表のR5が水素である対応する化合物を得
る。収率:50〜80%。 2)前記反応1)を希釈剤としてイソプロパノ−ル4部の存
在下に室温で5〜10時間実施すれば、同一生成物を得
る。収率:40〜60%。 3)7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−
2−ブテノイルアミノ]−3−ヒドロキシセファム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド
をジクロロメタン13部にとかし、ピリジン6当量と無
水酢酸6当量を加え、0℃で13時間かきまぜる。混合
物にトリエチルアミン3当量を加え、24時間かきまぜ
る。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキ
シカルボニル−2−ブテノイルアミノ]−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキ
シドを得る。収率:40〜60%。 (R5=シアノメチルチオメチル) 4)製造例B−4の方法により、R5の代わりにブロモメ
チル基を有する化合物をシアノメチルチオ−ルのナトリ
ウム塩と−60〜−70℃で2時間反応させれば、R5
としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化合物
を得る。収率:50〜60%。
オキシをもつものをジクロロメタン13部にとかし、酢
酸10部と亜鉛末2.5部を加え、50℃に5時間加熱
する。反応液を濾過して固体を除き、酢酸エチルでうす
め、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−
で精製し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出すれば、第一表
または第二表のR5が水素である対応する化合物を得
る。収率:50〜80%。 2)前記反応1)を希釈剤としてイソプロパノ−ル4部の存
在下に室温で5〜10時間実施すれば、同一生成物を得
る。収率:40〜60%。 3)7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−
2−ブテノイルアミノ]−3−ヒドロキシセファム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド
をジクロロメタン13部にとかし、ピリジン6当量と無
水酢酸6当量を加え、0℃で13時間かきまぜる。混合
物にトリエチルアミン3当量を加え、24時間かきまぜ
る。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキ
シカルボニル−2−ブテノイルアミノ]−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキ
シドを得る。収率:40〜60%。 (R5=シアノメチルチオメチル) 4)製造例B−4の方法により、R5の代わりにブロモメ
チル基を有する化合物をシアノメチルチオ−ルのナトリ
ウム塩と−60〜−70℃で2時間反応させれば、R5
としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化合物
を得る。収率:50〜60%。
【0019】実施例 7 (スルホキシドの還元) 製造例B−4 2)と同様の方法により同比率の試薬と溶媒を用いてスル
ホキシドを還元すれば、対応する第一表のスルフィド
(セフェム)化合物を得る。 実施例 8 (二重結合の転位) 7β−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4
−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−
ブテノイルアミノ]−3−クロロ−2−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルを実施例6,1)の
方法に準じて還元すれば、二重結合が同時に3(4)位
に移動した7β−[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブテノイル
アミノ]−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを得る。収率:53%。 実施例 9 (塩酸塩) 第二表のアミノ化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取すれば、対応する塩
酸付加塩を好収率で製造できる。
ホキシドを還元すれば、対応する第一表のスルフィド
(セフェム)化合物を得る。 実施例 8 (二重結合の転位) 7β−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4
−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−
ブテノイルアミノ]−3−クロロ−2−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルを実施例6,1)の
方法に準じて還元すれば、二重結合が同時に3(4)位
に移動した7β−[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブテノイル
アミノ]−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを得る。収率:53%。 実施例 9 (塩酸塩) 第二表のアミノ化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取すれば、対応する塩
酸付加塩を好収率で製造できる。
【0020】製造例 A カルボン酸の製造 製造例A−1 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブ
テン酸
−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブ
テン酸
【化8】 1)ホルミル酢酸エステルとベンジルオキシカルボニル
メチリデントリフェニルホスホラン1.3当量をジオキ
サン8部にとかし,100℃で6時間かきまぜる。反応
液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製すればプロペンジカルボン酸ジエステル87
%を得る。このうち34%がシス体,53%がトランス
体で,精製を繰り返せば相互に単離できる。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1730(トランス)。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1730(シス)。 2)この生成物をジクロロメタン10部にとかし,アニ
ソール2部とトリフルオロ酢酸2部を加え,室温で2時
間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をエーテル・ヘキ
サン混液で洗浄すればジカルボン酸モノベンジルエステ
ルを得る。収率:89%。生成する幾何異性体はクロ
マトグラフィーで分離できる。 NMR(CHCl3−CD3OD)δ,ppm :3.51(d,J=7
Hz,2H),5.13(s,2H),5.26(s,2
H)、7.06(s,1H)、7.0〜7.5(m,11
H)(トランス)。 NMR(CHCl3−CD3OD)δ,ppm : 3.73 (d、J=
7Hz,2H),5.13(s,2H)5.26(s,2
H),7.10(s,1H)、7.0〜7.5(m,11
H)(シス)。 前記と同様にして、対応する2ーホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第4表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第4表のカルボン酸
を製造できる。
メチリデントリフェニルホスホラン1.3当量をジオキ
サン8部にとかし,100℃で6時間かきまぜる。反応
液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製すればプロペンジカルボン酸ジエステル87
%を得る。このうち34%がシス体,53%がトランス
体で,精製を繰り返せば相互に単離できる。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1730(トランス)。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1730(シス)。 2)この生成物をジクロロメタン10部にとかし,アニ
ソール2部とトリフルオロ酢酸2部を加え,室温で2時
間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をエーテル・ヘキ
サン混液で洗浄すればジカルボン酸モノベンジルエステ
ルを得る。収率:89%。生成する幾何異性体はクロ
マトグラフィーで分離できる。 NMR(CHCl3−CD3OD)δ,ppm :3.51(d,J=7
Hz,2H),5.13(s,2H),5.26(s,2
H)、7.06(s,1H)、7.0〜7.5(m,11
H)(トランス)。 NMR(CHCl3−CD3OD)δ,ppm : 3.73 (d、J=
7Hz,2H),5.13(s,2H)5.26(s,2
H),7.10(s,1H)、7.0〜7.5(m,11
H)(シス)。 前記と同様にして、対応する2ーホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第4表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第4表のカルボン酸
を製造できる。
【0021】製造例A−2 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−ベンジルオキシカルボニル−2−プ
ロペン酸
−4−イル)−3−ベンジルオキシカルボニル−2−プ
ロペン酸
【化9】 1)2−オキソ酢酸エステルにベンジルオキシカルボニ
ルメチリデントリフェニルホスホラン1.25モル当量
をジオキサン10部にとかし,1時間加熱還流する。反
応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
により精製すればジエステルを得る。収率95%。 NMR(CHCl3)δ,ppm :5.12(s,4H),7.0
0(s,1H),7.07(s,1H),7.1〜7.
5(m,21H)。 この生成物は二重結合におけるシスートランス異性体混
合物である。 2)前記生成物をジクロロメタン7部にとかし,アニソ
ール1部とトリフルオロ酢酸1部を加え,0℃で7時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残留物をエーテル−ヘキ
サン混液とエーテル−メタノール混液で洗えばモノエス
テルのトランス-異性体を得る。収率:83%。 IR(Nujol)ν cm-1:1730,1710, 169
5。 NMR(CHCl3ーCD3OD)δ,ppm :5.17(s,2H),
5.27(s,2H),7.07(s,1H),7.2
〜7.5(m,11H)。 3)このトランス異性体をテトラヒドロフラン10部に
とかし,五塩化りん1.12当量を加え,0℃で2時間
かきまぜる。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水80mlを
加え,室温でかきまぜる。生成する結晶をロ取し,酢酸
エチルと水で洗い,水に懸濁し,塩酸々性とし,酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。残留
物をエーテルーヘキサン混液から結晶化させると対応す
るモノエステルのシス異性体を得る。収率:47%。
mp.144〜146℃。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1720。 NMR(CHCl3ーCD3OD)δ,ppm:5.18(s,2H),
5.23(s,2H),6.62(s,1H),7.1
5(s,1H),7.32(s,5H),7.35
(s,5H)。
ルメチリデントリフェニルホスホラン1.25モル当量
をジオキサン10部にとかし,1時間加熱還流する。反
応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
により精製すればジエステルを得る。収率95%。 NMR(CHCl3)δ,ppm :5.12(s,4H),7.0
0(s,1H),7.07(s,1H),7.1〜7.
5(m,21H)。 この生成物は二重結合におけるシスートランス異性体混
合物である。 2)前記生成物をジクロロメタン7部にとかし,アニソ
ール1部とトリフルオロ酢酸1部を加え,0℃で7時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残留物をエーテル−ヘキ
サン混液とエーテル−メタノール混液で洗えばモノエス
テルのトランス-異性体を得る。収率:83%。 IR(Nujol)ν cm-1:1730,1710, 169
5。 NMR(CHCl3ーCD3OD)δ,ppm :5.17(s,2H),
5.27(s,2H),7.07(s,1H),7.2
〜7.5(m,11H)。 3)このトランス異性体をテトラヒドロフラン10部に
とかし,五塩化りん1.12当量を加え,0℃で2時間
かきまぜる。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水80mlを
加え,室温でかきまぜる。生成する結晶をロ取し,酢酸
エチルと水で洗い,水に懸濁し,塩酸々性とし,酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。残留
物をエーテルーヘキサン混液から結晶化させると対応す
るモノエステルのシス異性体を得る。収率:47%。
mp.144〜146℃。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1720。 NMR(CHCl3ーCD3OD)δ,ppm:5.18(s,2H),
5.23(s,2H),6.62(s,1H),7.1
5(s,1H),7.32(s,5H),7.35
(s,5H)。
【0022】製造例A−3 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−ペ
ンテン酸
−4−イル)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−ペ
ンテン酸
【化10】 1)4−クロロアセト酢酸ベンズヒドリルエステル6.
95gとアルデヒド3.9gをベンゼン35ml中,ピ
ペリジン79μlと酢酸240μlの存在下,50℃にて
3時間還流する。反応液を水,飽和炭酸水素ナトリウム
水,水,0.5N塩酸,水で洗い,硫酸マグネシウムで
乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ
−(ベンゼンで展開)すればシスートランス(1:1)
混合物5.7gを得る。 2)この生成物をエタノール30mlにとかし,チオ尿素
1.1gを加えて50℃で2時間加熱する。反応液を飽
和重曹水で洗い,濃縮する。残渣をジクロロメタン20
mlにとかし,ピリジン536μlとクロロぎ酸ベンジル
エステル757μlを0℃で加え,1.5時間かきまぜ
る。反応液を水洗,硫酸マグネシウムで乾燥,濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマト(ベンゼン・酢酸エチ
ル(20:1)で展開)で精製すればアミノチアゾール
エステルのシス体467mgとトランス体600mgを得
る。 (シス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1720,154
0,1440,1385,1280,1160。 (トランス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1720,154
0,1440,1385,1280,1160。 3)アミノチアゾ−ルエステルの異性体にジクロロメタ
ン中,アニソール1部とトリフルオロ酢酸2部を加え,
0℃で2時間反応させれば,それぞれジカルボン酸モノ
ベンジルエステルを得る。
95gとアルデヒド3.9gをベンゼン35ml中,ピ
ペリジン79μlと酢酸240μlの存在下,50℃にて
3時間還流する。反応液を水,飽和炭酸水素ナトリウム
水,水,0.5N塩酸,水で洗い,硫酸マグネシウムで
乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ
−(ベンゼンで展開)すればシスートランス(1:1)
混合物5.7gを得る。 2)この生成物をエタノール30mlにとかし,チオ尿素
1.1gを加えて50℃で2時間加熱する。反応液を飽
和重曹水で洗い,濃縮する。残渣をジクロロメタン20
mlにとかし,ピリジン536μlとクロロぎ酸ベンジル
エステル757μlを0℃で加え,1.5時間かきまぜ
る。反応液を水洗,硫酸マグネシウムで乾燥,濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマト(ベンゼン・酢酸エチ
ル(20:1)で展開)で精製すればアミノチアゾール
エステルのシス体467mgとトランス体600mgを得
る。 (シス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1720,154
0,1440,1385,1280,1160。 (トランス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1720,154
0,1440,1385,1280,1160。 3)アミノチアゾ−ルエステルの異性体にジクロロメタ
ン中,アニソール1部とトリフルオロ酢酸2部を加え,
0℃で2時間反応させれば,それぞれジカルボン酸モノ
ベンジルエステルを得る。
【0023】製造例A−4 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−6−ベンジルオキシカルボニル−2−ヘ
キセン酸
−4−イル)−6−ベンジルオキシカルボニル−2−ヘ
キセン酸
【化11】 1)エステル7g,アルデヒド4.8g,ピペリジン
150μlと酢酸300μlをベンゼン40mlにとかし,
50℃に3時間加温する。反応液を水,飽和炭酸水素ナ
トリウム水,0.5N塩酸および水で洗い,硫酸マグネ
シウムで乾燥し,濃縮する。 2)残留物6.5gをエタノール35mlにとかし,チオ尿
素1.3gを加え,50℃に2時間加温する。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い,濃縮する。残留物を
ジクロロメタン20mlにとかし,ピリジン754μlと
クロロギ酸ベンジル1mlを加え,0℃で1.5時間かき
まぜる。反応液を水洗,乾燥し,濃縮する。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル
=20:1)で分離すればチアゾールエステル[トラ
ンス体470mgとトランス−シス(1:1)混合物1.
17g]を得る。 (トランス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,3000,172
0,1540,1440,1370,1280,115
0。 (シス体) IR(CHCl3) ν cm-1:3400,3000,172
0,1540,1440,1370,1280,115
0。 3)前記1)で製造したチアゾールエステル470mgをジ
クロロメタン15mlにとかし,アニソール611μlと
トリフルオロ酢酸1.22mlを加え,0℃で2時間かき
まぜる。反応液を濃縮し,残留物をエーテル−ヘキサン
(1:1)中撹拌すればチアゾールカルボン酸336
mgを得る。
150μlと酢酸300μlをベンゼン40mlにとかし,
50℃に3時間加温する。反応液を水,飽和炭酸水素ナ
トリウム水,0.5N塩酸および水で洗い,硫酸マグネ
シウムで乾燥し,濃縮する。 2)残留物6.5gをエタノール35mlにとかし,チオ尿
素1.3gを加え,50℃に2時間加温する。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い,濃縮する。残留物を
ジクロロメタン20mlにとかし,ピリジン754μlと
クロロギ酸ベンジル1mlを加え,0℃で1.5時間かき
まぜる。反応液を水洗,乾燥し,濃縮する。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル
=20:1)で分離すればチアゾールエステル[トラ
ンス体470mgとトランス−シス(1:1)混合物1.
17g]を得る。 (トランス体) IR(CHCl3)ν cm-1:3400,3000,172
0,1540,1440,1370,1280,115
0。 (シス体) IR(CHCl3) ν cm-1:3400,3000,172
0,1540,1440,1370,1280,115
0。 3)前記1)で製造したチアゾールエステル470mgをジ
クロロメタン15mlにとかし,アニソール611μlと
トリフルオロ酢酸1.22mlを加え,0℃で2時間かき
まぜる。反応液を濃縮し,残留物をエーテル−ヘキサン
(1:1)中撹拌すればチアゾールカルボン酸336
mgを得る。
【0024】製造例A−5 2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,
4−チアジアゾ−ル−3−イル)−4−ベンジルオキシ
カルボニル−2−ブテン酸
4−チアジアゾ−ル−3−イル)−4−ベンジルオキシ
カルボニル−2−ブテン酸
【化12】 1)アミン6gをジクロロメタン120ml中,氷冷下に
ベンジルクロロホーメート1.2当量とピリジン2.5
当量で2時間かけてアミド化すればカルバメート1
1.2gを得る。mp157〜158℃。収率:94.6
%。 2)テトラヒドロフラン125mlにジイソブチルアミン2
5.2mlをとかし,−30℃〜−5℃に冷却し,1.6
Nnーブチルリチウムヘキサン溶液112. 3μlを2
1分間に加えたのち,0℃で1時間20分かきまぜる。
これにカルバメート11.2gのテトラヒドロフラン
150ml溶液を−68℃〜−64℃で80分間かけて滴
下し,同温で3時間かきまぜる。これにドライアイス2
00gを加え,徐々に−5℃まで昇温する。反応液に水
150mlを加え,酢酸エチルで洗い,2N塩酸でpH2と
してジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,
濃縮し,エ−テルでうすめると酢酸6.33gが晶出
する。mp172〜173℃。 3)酢酸7gをメタノール200mlにとかし,ジフエニ
ルジアゾメタンを原料がなくなるまで加える。反応液を
濃縮すればエステルを得る。mp144〜146℃。 4)エステル4.1gとジフェニルメチルホ−メ−ト
3.03gをテトラヒドロフラン41mlにとかし,0℃
でかきまぜながら60%水素化ナトリウム1.1gを加
え,60℃で2時間20分かきまぜる。反応液を水でう
すめ,2N塩酸で酸性とし,酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗,乾燥,濃縮すればアルデヒド2.76g
を得る。収率:63.5%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3140,1720,161
0,1540,1280,1080。 5)アルデヒド781mgとベンジルオキシカルボニルメ
チリデントリフェニルホスホラン985mgをジオキサン
17mlにとかし,3時間還流する。反応液を濃縮すれば
アクリレート631mgを得る。収率:63.5%。シ
ス:トランス=4:6。 IR(CHCl3)ν cm-1:3150,1730,154
5,1280。 6)アクリレート309mgをジクロロメタン4.5mlに
とかし,アニソール0.3mlとトリフルオロ酢酸0.6
mlを加え室温で1時間かきまぜる。反応液を濃縮し,ヘ
キサンでうすめればエステル171mgを得る。収率:
75.7%。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730,1621,154
0,1280[シス:トランス=1:6.45]。
ベンジルクロロホーメート1.2当量とピリジン2.5
当量で2時間かけてアミド化すればカルバメート1
1.2gを得る。mp157〜158℃。収率:94.6
%。 2)テトラヒドロフラン125mlにジイソブチルアミン2
5.2mlをとかし,−30℃〜−5℃に冷却し,1.6
Nnーブチルリチウムヘキサン溶液112. 3μlを2
1分間に加えたのち,0℃で1時間20分かきまぜる。
これにカルバメート11.2gのテトラヒドロフラン
150ml溶液を−68℃〜−64℃で80分間かけて滴
下し,同温で3時間かきまぜる。これにドライアイス2
00gを加え,徐々に−5℃まで昇温する。反応液に水
150mlを加え,酢酸エチルで洗い,2N塩酸でpH2と
してジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,
濃縮し,エ−テルでうすめると酢酸6.33gが晶出
する。mp172〜173℃。 3)酢酸7gをメタノール200mlにとかし,ジフエニ
ルジアゾメタンを原料がなくなるまで加える。反応液を
濃縮すればエステルを得る。mp144〜146℃。 4)エステル4.1gとジフェニルメチルホ−メ−ト
3.03gをテトラヒドロフラン41mlにとかし,0℃
でかきまぜながら60%水素化ナトリウム1.1gを加
え,60℃で2時間20分かきまぜる。反応液を水でう
すめ,2N塩酸で酸性とし,酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗,乾燥,濃縮すればアルデヒド2.76g
を得る。収率:63.5%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3140,1720,161
0,1540,1280,1080。 5)アルデヒド781mgとベンジルオキシカルボニルメ
チリデントリフェニルホスホラン985mgをジオキサン
17mlにとかし,3時間還流する。反応液を濃縮すれば
アクリレート631mgを得る。収率:63.5%。シ
ス:トランス=4:6。 IR(CHCl3)ν cm-1:3150,1730,154
5,1280。 6)アクリレート309mgをジクロロメタン4.5mlに
とかし,アニソール0.3mlとトリフルオロ酢酸0.6
mlを加え室温で1時間かきまぜる。反応液を濃縮し,ヘ
キサンでうすめればエステル171mgを得る。収率:
75.7%。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730,1621,154
0,1280[シス:トランス=1:6.45]。
【0025】製造例A−6 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−クロロ−3−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−プロペン酸
−4−イル)−3−クロロ−3−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−プロペン酸
【化13】 1)ケトン472mgとベンジルオキシカルボニルクロロ
メチレントリフェニルホスホラン467mgをベンゼン5
mlにとかし,60℃で30分間かきまぜたのち濃縮す
る。残留物をエ−テル−ペンタン混合液から結晶化すれ
ばクロロエチレン393mgをうる。収率:61%。 2)クロロエチレン270mgをアニソ−ル2部とトリフ
ルオロ酢酸1部にとかし,15分間放置後,濃縮すれば
半エステル190mgをうる。収率:95%。 製造例A−7 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−クロロ−3−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルチオ−2−プロペン酸
メチレントリフェニルホスホラン467mgをベンゼン5
mlにとかし,60℃で30分間かきまぜたのち濃縮す
る。残留物をエ−テル−ペンタン混合液から結晶化すれ
ばクロロエチレン393mgをうる。収率:61%。 2)クロロエチレン270mgをアニソ−ル2部とトリフ
ルオロ酢酸1部にとかし,15分間放置後,濃縮すれば
半エステル190mgをうる。収率:95%。 製造例A−7 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−クロロ−3−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルチオ−2−プロペン酸
【化14】 1)ケトンとジクロロメチリデントリフェニルホスホラ
ンを特開昭57−67581号の方法に準じて反応させ
てジクロロ体を合成する。 2)窒素気流中,氷冷下ジクロロ体395mgをN,N−
ジメチルホルムアミド3mlにとかし,チオグリコ−ル酸
ベンジルエステル200mgとトリエチルアミン153mg
を加えて45分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルにと
かし,水洗,乾燥し,濃縮する。クロマトグラフィ−で
精製すればチオエーテル326mgを得る。収率:64
%。 3)チオエーテルをトリフルオロ酢酸2部とアニソール
2部にとかし,30分間放置後濃縮すれば,半エステル
を得る。収率:88%。 製造例A−8 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−クロロ−6−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−ヘキセン酸
ンを特開昭57−67581号の方法に準じて反応させ
てジクロロ体を合成する。 2)窒素気流中,氷冷下ジクロロ体395mgをN,N−
ジメチルホルムアミド3mlにとかし,チオグリコ−ル酸
ベンジルエステル200mgとトリエチルアミン153mg
を加えて45分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルにと
かし,水洗,乾燥し,濃縮する。クロマトグラフィ−で
精製すればチオエーテル326mgを得る。収率:64
%。 3)チオエーテルをトリフルオロ酢酸2部とアニソール
2部にとかし,30分間放置後濃縮すれば,半エステル
を得る。収率:88%。 製造例A−8 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−3−クロロ−6−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−ヘキセン酸
【化15】 1)(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム
・ブロミド887mgをテトラヒドロフラン3.5mlに懸
濁し,1M−リチウム・(ビストリメチルシリル)アミ
ド4.2mlを加え,室温で15分間かきまぜる。この溶
液をヨ−ドベンゼンジクロリド605mgのテトラヒドロ
フラン懸濁液中に−78℃で滴下し同温で10分間かき
まぜたのち,リチウム・(ビストリメチルシリル)アミ
ド2.2mlを加える。これにケトエステル378mgを
テトラヒドロフラン2mlにとかして加え,−78℃で1
0分間,室温で1時間かきまぜる。これを希塩酸で希釈
し,酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し,濃縮し,
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−(塩化メチレン:
酢酸エチル=1:1)により精製すればビニルカルボン
酸250mgを得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:1715,1540。 2)ビニルカルボン酸353mgを常法により塩化オキサ
リルとベンジルアルコ−ルをピリジンの存在下にエステ
ル化すればビニルエステル305mgを得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :1.85〜3.00(m,6
H),5.07(s,2H),5.25(s,2H),
6.48(s,1H),7.05(s,1H),7.1
0〜7.55(m,20H)。 3)ビニルエステル275mgをトリフルオロ酢酸0.5
mlとアニソ−ル1mlの混液中15分間室温でかきまぜれ
ば半エステル95mgを得る。 NMR(CHCl3ー CD3OD) δ,ppm :1.80〜3.00
(m,6H),5.09(s,2H),5.26(s,
2H),6.85(s,1H),7.05〜8.00
(m,10H)。
・ブロミド887mgをテトラヒドロフラン3.5mlに懸
濁し,1M−リチウム・(ビストリメチルシリル)アミ
ド4.2mlを加え,室温で15分間かきまぜる。この溶
液をヨ−ドベンゼンジクロリド605mgのテトラヒドロ
フラン懸濁液中に−78℃で滴下し同温で10分間かき
まぜたのち,リチウム・(ビストリメチルシリル)アミ
ド2.2mlを加える。これにケトエステル378mgを
テトラヒドロフラン2mlにとかして加え,−78℃で1
0分間,室温で1時間かきまぜる。これを希塩酸で希釈
し,酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し,濃縮し,
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−(塩化メチレン:
酢酸エチル=1:1)により精製すればビニルカルボン
酸250mgを得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:1715,1540。 2)ビニルカルボン酸353mgを常法により塩化オキサ
リルとベンジルアルコ−ルをピリジンの存在下にエステ
ル化すればビニルエステル305mgを得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :1.85〜3.00(m,6
H),5.07(s,2H),5.25(s,2H),
6.48(s,1H),7.05(s,1H),7.1
0〜7.55(m,20H)。 3)ビニルエステル275mgをトリフルオロ酢酸0.5
mlとアニソ−ル1mlの混液中15分間室温でかきまぜれ
ば半エステル95mgを得る。 NMR(CHCl3ー CD3OD) δ,ppm :1.80〜3.00
(m,6H),5.09(s,2H),5.26(s,
2H),6.85(s,1H),7.05〜8.00
(m,10H)。
【0026】製造例A−9 2−[2−(N−メトキシエトキシメチル−N−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−
3−クロロ−5−ベンジルオキシカルボニル−2−ペン
テン酸
ルオキシカルボニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−
3−クロロ−5−ベンジルオキシカルボニル−2−ペン
テン酸
【化16】 1)アミノエステル115mgをN,N−ジメチルホルム
アミド1mlにとかし,炭酸カリウム45mgを加え,窒素
気流中,室温で塩化メトキシエトキシメチル43μlを
加え,1.5時間かきまぜる。反応液を氷水−希塩酸中
に注ぎ,酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗,乾燥
後,濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−で精製すればメトキシエトキシメチルアミノエステル
74%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm:3,25(s,3H),3.7
7(s,2H),5.28(s,2H),5.55
(s,2H),6.68(s,1H)。 2)メトキシエトキシメチルアミノエステル100mgの
テトラヒドロフラン1ml溶液をリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドの0.3M−テトラヒドロフラン溶液
1.4mlに−78℃で加え,窒素気流中,15分間かき
まぜる。次いでコハク酸無水物22mgをテトラヒドロフ
ラン0.5mlにとかして加え,−78℃で50分間かき
まぜる。反応液に4N塩酸0.5mlを加え,ジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗,乾燥し,濃縮する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すればケ
トエステル64%と原料24%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :3.27(s,3H),5.3
2(s,2H),5.5,5.65(2×s,2H),
9.4(brs ,1H)。 3)ケトエステル541mgをベンゼン5mlにとかし,
0.485M/L ナトリウム・メチレ−ト−メタノ−
ル溶液1.81mlを加え,5分間かきまぜたのち,濃縮
する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド5mlにとか
し,臭化ベンジル149μl加え,室温で5.5時間か
きまぜる。反応液を一夜放置後,反応液を常法通り処理
して得た残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精
製すればケトジエステル33%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm:3.26(s,3H),5.0
5(s,2H),5.32(s,2H),5.55,
5,63(2×s,2H)。 4)トリフェニルホスフィン284mgをテトラヒドロフラ
ン4mlにとかし,−15℃に冷却し,塩素の四塩化炭素
0.85M/L溶液1.27mlを加える。次にトリエチ
ルアミン152μlを加え,更にケトジエステル16
0mgをテトラヒドロフラン2mlにとかして加え,室温に
戻して6.5時間かきまぜる。反応液を常法通り処理し
たのち,シリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれば
クロロジエステル67%を得る。この生成物のシス/
トランス比は約1:1である。 IR(CHCl3)ν cm-1:1720。 5)クロロジエステル109mgをアニソ−ル1mlにとか
し,氷冷下にトリフルオロ酢酸0.3mlを加え,室温で
1時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィ−で精製すればクロロモノエステル
のトリフルオロ酢酸付加物112mgを得る。シス/ト
ランス比は約1:1である。 IR(CHCl3)ν cm-1:3350,1720,168
0。
アミド1mlにとかし,炭酸カリウム45mgを加え,窒素
気流中,室温で塩化メトキシエトキシメチル43μlを
加え,1.5時間かきまぜる。反応液を氷水−希塩酸中
に注ぎ,酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗,乾燥
後,濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−で精製すればメトキシエトキシメチルアミノエステル
74%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm:3,25(s,3H),3.7
7(s,2H),5.28(s,2H),5.55
(s,2H),6.68(s,1H)。 2)メトキシエトキシメチルアミノエステル100mgの
テトラヒドロフラン1ml溶液をリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドの0.3M−テトラヒドロフラン溶液
1.4mlに−78℃で加え,窒素気流中,15分間かき
まぜる。次いでコハク酸無水物22mgをテトラヒドロフ
ラン0.5mlにとかして加え,−78℃で50分間かき
まぜる。反応液に4N塩酸0.5mlを加え,ジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を水洗,乾燥し,濃縮する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すればケ
トエステル64%と原料24%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :3.27(s,3H),5.3
2(s,2H),5.5,5.65(2×s,2H),
9.4(brs ,1H)。 3)ケトエステル541mgをベンゼン5mlにとかし,
0.485M/L ナトリウム・メチレ−ト−メタノ−
ル溶液1.81mlを加え,5分間かきまぜたのち,濃縮
する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド5mlにとか
し,臭化ベンジル149μl加え,室温で5.5時間か
きまぜる。反応液を一夜放置後,反応液を常法通り処理
して得た残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精
製すればケトジエステル33%を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm:3.26(s,3H),5.0
5(s,2H),5.32(s,2H),5.55,
5,63(2×s,2H)。 4)トリフェニルホスフィン284mgをテトラヒドロフラ
ン4mlにとかし,−15℃に冷却し,塩素の四塩化炭素
0.85M/L溶液1.27mlを加える。次にトリエチ
ルアミン152μlを加え,更にケトジエステル16
0mgをテトラヒドロフラン2mlにとかして加え,室温に
戻して6.5時間かきまぜる。反応液を常法通り処理し
たのち,シリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれば
クロロジエステル67%を得る。この生成物のシス/
トランス比は約1:1である。 IR(CHCl3)ν cm-1:1720。 5)クロロジエステル109mgをアニソ−ル1mlにとか
し,氷冷下にトリフルオロ酢酸0.3mlを加え,室温で
1時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィ−で精製すればクロロモノエステル
のトリフルオロ酢酸付加物112mgを得る。シス/ト
ランス比は約1:1である。 IR(CHCl3)ν cm-1:3350,1720,168
0。
【0027】製造例A−10 2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,
4−チアジアゾ−ル−3−イル)−3−ベンジルオキシ
カルボニル−2−プロペン酸
4−チアジアゾ−ル−3−イル)−3−ベンジルオキシ
カルボニル−2−プロペン酸
【化17】 1)エステル1.012gをジオキサン10mlにとか
し,二酸化セレン0.66gを加え,外温100℃で2
時間かきまぜる。反応液をロ過し,ロ液を濃縮する。残
渣をエ−テルにとかし,シリカゲル・クロマトグラフィ
−(ヘキサン:アセトン=3:2で展開)で精製すれば
ケトエステル1.025g(収率:98.3%)を得
る。 IR(Nujol)ν cm-1:3380,1720,124
0,1085。 2)ケトエステル1.025gとトリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸ベンジル1.06gをジオキサン20mlに
とかし,100℃で2時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(アセト
ン:ヘキサン=3:1〜2で展開)で精製すればジエス
テル1.24g(収率:93%)を得る。mp173
〜174℃。 3)ジエステル348mgをジクロロメタン4.7mlにと
かし,アニソ−ル0.35mlとトリフルオロ酢酸0.7
6mlを加え,室温で1時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をエ−テルで洗えばシス−モノエステル(4a)1
47mg(収率:58.3%;mp201〜202℃)を
得る。ロ液を濃縮し,残渣をヘキサンで洗う。生成する
結晶をエ−テル−ヘキサンから再結晶すればトランス-
モノエステル(4b)98mg(収率:38.9%;mp15
5〜156℃)を得る。
し,二酸化セレン0.66gを加え,外温100℃で2
時間かきまぜる。反応液をロ過し,ロ液を濃縮する。残
渣をエ−テルにとかし,シリカゲル・クロマトグラフィ
−(ヘキサン:アセトン=3:2で展開)で精製すれば
ケトエステル1.025g(収率:98.3%)を得
る。 IR(Nujol)ν cm-1:3380,1720,124
0,1085。 2)ケトエステル1.025gとトリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸ベンジル1.06gをジオキサン20mlに
とかし,100℃で2時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(アセト
ン:ヘキサン=3:1〜2で展開)で精製すればジエス
テル1.24g(収率:93%)を得る。mp173
〜174℃。 3)ジエステル348mgをジクロロメタン4.7mlにと
かし,アニソ−ル0.35mlとトリフルオロ酢酸0.7
6mlを加え,室温で1時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をエ−テルで洗えばシス−モノエステル(4a)1
47mg(収率:58.3%;mp201〜202℃)を
得る。ロ液を濃縮し,残渣をヘキサンで洗う。生成する
結晶をエ−テル−ヘキサンから再結晶すればトランス-
モノエステル(4b)98mg(収率:38.9%;mp15
5〜156℃)を得る。
【0028】製造例A−11 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル−
4−イル)−4−メチル−4−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−ペンテン酸
4−イル)−4−メチル−4−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−ペンテン酸
【化18】 1)酢酸エステル628mgをテトラヒドロフラン16ml
にとかし,−50℃でカリウムt−ブトキシド282mg
を加え,5分かきまぜる。これに2−ホルミル−2,2
−ジメチル酢酸ベンジル0.32mlを加え,20分間撹
拌する。アセトン浴を除き,5分後10%塩酸で中和
し,酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い,乾
燥,濃縮する。残渣をベンゼン10mlにとかし,DBU
0.36mlを加え,室温で4時間かきまぜる。反応液を
10%塩酸で中和し,水洗,乾燥,濃縮する。残渣をベ
ンゼン10mlにとかし,亜硫酸ナトリウム250mgの水
溶液10mlを加え,24時間かきまぜる。ベンゼン層を
水洗,乾燥し,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−で精製すればジエステルのシス体431g
(収率:59%)とトランス体158mg(収率:22
%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1725(シス体);
3400,1720(トランス体)。 2)ジエステルのシス体431mgをジクロロメタン8ml
にとかし,アニソ−ル1.2mlとトリフルオロ酢酸1.
2mlを加え,0℃で3時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれ
ばモノエステルのシス体242mg(収率77%)を得
る。mp158〜160℃(分解)(ベンゼンから再結
晶)。 3)ジエステルのトランス体237mgをジクロロメタン
4mlにとかし,アニソ−ル0.6mlとトリフルオロ酢酸
0.6mlを加え,0℃で3時間30分かきまぜる。反応
液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で
精製すればモノエステルのトランス体98mg(収率:
57%)を得る。mp175〜177℃(分解)(ベン
ゼンから再結晶)。 製造例A−12
にとかし,−50℃でカリウムt−ブトキシド282mg
を加え,5分かきまぜる。これに2−ホルミル−2,2
−ジメチル酢酸ベンジル0.32mlを加え,20分間撹
拌する。アセトン浴を除き,5分後10%塩酸で中和
し,酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い,乾
燥,濃縮する。残渣をベンゼン10mlにとかし,DBU
0.36mlを加え,室温で4時間かきまぜる。反応液を
10%塩酸で中和し,水洗,乾燥,濃縮する。残渣をベ
ンゼン10mlにとかし,亜硫酸ナトリウム250mgの水
溶液10mlを加え,24時間かきまぜる。ベンゼン層を
水洗,乾燥し,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−で精製すればジエステルのシス体431g
(収率:59%)とトランス体158mg(収率:22
%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,1725(シス体);
3400,1720(トランス体)。 2)ジエステルのシス体431mgをジクロロメタン8ml
にとかし,アニソ−ル1.2mlとトリフルオロ酢酸1.
2mlを加え,0℃で3時間かきまぜる。反応液を濃縮
し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で精製すれ
ばモノエステルのシス体242mg(収率77%)を得
る。mp158〜160℃(分解)(ベンゼンから再結
晶)。 3)ジエステルのトランス体237mgをジクロロメタン
4mlにとかし,アニソ−ル0.6mlとトリフルオロ酢酸
0.6mlを加え,0℃で3時間30分かきまぜる。反応
液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−で
精製すればモノエステルのトランス体98mg(収率:
57%)を得る。mp175〜177℃(分解)(ベン
ゼンから再結晶)。 製造例A−12
【化19】 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル−
4−イル)−3−t−ブトキシカルボニルメトキシ−2
−ペンテン酸 1)酢酸11gをジクロロメタン120ml に懸濁し,
トリエチルアミン90mlを加え,−78℃とし,クロロ
ぎ酸2,2,2−トリクロロエチル4.87mlとN,N
−ジメチルアミノピリジン432mgを加え,氷冷下10
分,室温で2時間かきまぜる。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し,水洗する。有機層を乾燥,減圧濃縮する。残
渣を10%含水シリカゲル・クロマトグラフィ−(ベン
ゼン:酢酸エチル=9:1で展開)で精製すれば,トリ
クロロエチルエステル9.10gを得る。(収率:6
6%)。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3400,1760,172
0,1150。 2)水素化ナトリウム2.88gをテトラヒドロフラン8
0mlに懸濁し,トリクロロエチルエステル9.10g
とぎ酸2,2,2−トリクロロエチル6.21gのテト
ラヒドロフラン34ml溶液を滴下し,,室温で2時間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ,酢酸5.3ml
を加え,水洗,乾燥,減圧濃縮する。残渣を石油エ−テ
ルから再結晶すればホルミルエステル4.49g得
る。収率:46%。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3420,1735,162
0。 3)ホルミルエステル4.49gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド40mlにとかし,0℃で60%水素化ナトリ
ウム426mgを加え,ガスの発生がなくなるまでかきま
ぜる。この混合物にブロム酢酸t−ブチル3.15gを
加え,室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め,食塩水で洗う。有機層を分取し,乾燥,減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼ
ン:酢酸エチル=95:5〜2:1)で精製すればジエ
ステル3.03gを得る。収率:53%。 IR(CH
Cl3)ν,cm-1:3400,1723,1630,115
0,1120。 4)ジエステル3.03gをテトラヒドロフラン30ml
にとかし,ベンゼンチオ−ル0.70mlとトリエチルア
ミン0.79mlを加え,室温で3.5時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィ−(ベンゼン:酢酸エチル=9:1〜8:2で展
開)で精製すればフェニルチオプロピオン酸エステル
3.36gを得る。収率:92%。二種類の幾何異性体
の7:3混合物。 IR(CHCl3) ν, cm-1:3400,1750,172
5,1155,1120。 5)フェニルチオプロピオン酸エステル3.15gをジ
クロロメタン35mlにとかし,−40℃に冷却し,m−
クロロ過安息香酸(80%,1.07g)を加え,−4
0℃で10分間と室温で10分間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ,2%亜硫酸水素ナトリウム水を加
え,室温で5分かきまぜる。有機層を分取し,5%炭酸
水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗い,乾燥,減圧濃縮
する。残渣をベンゼン150mlにとかし,15分間還流
する。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水
で洗い,有機層を分離し,乾燥,減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチ
ル=9:1〜1:1で展開)で精製すればジエステル
1.13gを得る。収率:45%。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3420,1730,162
0,1540,1153,1140。 6)ジエステル0.80gを酢酸8mlにとかし,亜鉛末
2.0gを加え,室温で1時間かきまぜる。反応液をジ
クロロメタンでうすめ,2N塩酸を加え,室温で10分
間かきまぜる。不溶物をロ過し,有機層を分取する。こ
れを水洗,乾燥,減圧濃縮すればモノエステルのZ異
性体605mg(収率:100%)を得る。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3400,3550〜250
0,1725,1620,1150。 母液からはモノエステルのE異性体0.75g(収
率:30%)を得る。 IR(KBr)ν, cm-1:3420,1742,171
0,1610,1130。
4−イル)−3−t−ブトキシカルボニルメトキシ−2
−ペンテン酸 1)酢酸11gをジクロロメタン120ml に懸濁し,
トリエチルアミン90mlを加え,−78℃とし,クロロ
ぎ酸2,2,2−トリクロロエチル4.87mlとN,N
−ジメチルアミノピリジン432mgを加え,氷冷下10
分,室温で2時間かきまぜる。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し,水洗する。有機層を乾燥,減圧濃縮する。残
渣を10%含水シリカゲル・クロマトグラフィ−(ベン
ゼン:酢酸エチル=9:1で展開)で精製すれば,トリ
クロロエチルエステル9.10gを得る。(収率:6
6%)。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3400,1760,172
0,1150。 2)水素化ナトリウム2.88gをテトラヒドロフラン8
0mlに懸濁し,トリクロロエチルエステル9.10g
とぎ酸2,2,2−トリクロロエチル6.21gのテト
ラヒドロフラン34ml溶液を滴下し,,室温で2時間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ,酢酸5.3ml
を加え,水洗,乾燥,減圧濃縮する。残渣を石油エ−テ
ルから再結晶すればホルミルエステル4.49g得
る。収率:46%。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3420,1735,162
0。 3)ホルミルエステル4.49gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド40mlにとかし,0℃で60%水素化ナトリ
ウム426mgを加え,ガスの発生がなくなるまでかきま
ぜる。この混合物にブロム酢酸t−ブチル3.15gを
加え,室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め,食塩水で洗う。有機層を分取し,乾燥,減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼ
ン:酢酸エチル=95:5〜2:1)で精製すればジエ
ステル3.03gを得る。収率:53%。 IR(CH
Cl3)ν,cm-1:3400,1723,1630,115
0,1120。 4)ジエステル3.03gをテトラヒドロフラン30ml
にとかし,ベンゼンチオ−ル0.70mlとトリエチルア
ミン0.79mlを加え,室温で3.5時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し,残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィ−(ベンゼン:酢酸エチル=9:1〜8:2で展
開)で精製すればフェニルチオプロピオン酸エステル
3.36gを得る。収率:92%。二種類の幾何異性体
の7:3混合物。 IR(CHCl3) ν, cm-1:3400,1750,172
5,1155,1120。 5)フェニルチオプロピオン酸エステル3.15gをジ
クロロメタン35mlにとかし,−40℃に冷却し,m−
クロロ過安息香酸(80%,1.07g)を加え,−4
0℃で10分間と室温で10分間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ,2%亜硫酸水素ナトリウム水を加
え,室温で5分かきまぜる。有機層を分取し,5%炭酸
水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗い,乾燥,減圧濃縮
する。残渣をベンゼン150mlにとかし,15分間還流
する。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水
で洗い,有機層を分離し,乾燥,減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチ
ル=9:1〜1:1で展開)で精製すればジエステル
1.13gを得る。収率:45%。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3420,1730,162
0,1540,1153,1140。 6)ジエステル0.80gを酢酸8mlにとかし,亜鉛末
2.0gを加え,室温で1時間かきまぜる。反応液をジ
クロロメタンでうすめ,2N塩酸を加え,室温で10分
間かきまぜる。不溶物をロ過し,有機層を分取する。こ
れを水洗,乾燥,減圧濃縮すればモノエステルのZ異
性体605mg(収率:100%)を得る。 IR(CHCl3)ν,cm-1:3400,3550〜250
0,1725,1620,1150。 母液からはモノエステルのE異性体0.75g(収
率:30%)を得る。 IR(KBr)ν, cm-1:3420,1742,171
0,1610,1130。
【0029】製造例A−13 2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ−ル
−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボニルペンテン
酸
−4−イル)−4−ベンジルオキシカルボニルペンテン
酸
【化20】 1)ヒドロキシメチレン体1.46gとベンジルオキシ
カルボニルエチリデントリフェニルホスホラン2.5g
をトルエン20mlにとかし,80℃で19時間、さらに
110℃で4時間撹拌後、濃縮し、シリカゲル・クロマ
トすればジエステル0.808gを得る。収率:43
%。 NMR(CHCl3)δ,ppm :1.15(d,J=7Hz,
3/2H),1.71(s,3/2H),4.90
(d,J=9Hz,1/2H)。 2)ジエステルをジクロロメタン20mlに溶解,アニソ
−ル3mlとトリフルオロ酢酸3mlを加え,室温で3時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をヘキサン−エ−テ
ルで洗えば,モノエステル0.508g(収率:85
%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1725。 製造例A−14 2−(チアゾ−ル−4−イル)−4−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−ブテン酸
カルボニルエチリデントリフェニルホスホラン2.5g
をトルエン20mlにとかし,80℃で19時間、さらに
110℃で4時間撹拌後、濃縮し、シリカゲル・クロマ
トすればジエステル0.808gを得る。収率:43
%。 NMR(CHCl3)δ,ppm :1.15(d,J=7Hz,
3/2H),1.71(s,3/2H),4.90
(d,J=9Hz,1/2H)。 2)ジエステルをジクロロメタン20mlに溶解,アニソ
−ル3mlとトリフルオロ酢酸3mlを加え,室温で3時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をヘキサン−エ−テ
ルで洗えば,モノエステル0.508g(収率:85
%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1725。 製造例A−14 2−(チアゾ−ル−4−イル)−4−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−ブテン酸
【化21】 1)ホルミルエステル11.5gをベンゼン220mlに
とかし,ベンジルオキシカルボニルメチリデンホスホラ
ン19.5gを加え,7〜10時間還流する。反応液を
1/2〜1/3に濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=30:1で展
開)で精製すればジエステル15.5g(収率:97
%)を得る。[シス /トランス 幾何異性体混合物] IR(CHCl3)ν cm-1:1720。 2)ジエステル15.0gをジクロロメタン150mlに
とかし,0℃でトリフルオロ酢酸32mlを加え,室温で
1.5時間かきまぜる。反応液を濃縮する。残渣をヘキ
サン中かきまぜる。生成物を酢酸エチルにとかし,飽和
炭酸水素ナトリウム水で抽出し,10%塩酸でpH3〜
4として酢酸エチルで抽出する。これを乾燥,濃縮す
る。残渣をエ−テル/ヘキサン=1/1混合液中かきま
ぜるとモノエステル(収率:55%)を得る。[シス
/トランス 幾何異性体1:1混合物] NMR(CHCl3-CD3OD)δ,ppm:3.53, 3.76(d,
J=8Hz,2H),5.13,5.15(s,2H),
7.23,7.38(t,J=8Hz,1H),7.35
(s,5H),7.57,7.61(d,J=2Hz,1
H),8.79,8.82(d,J=2Hz,1H)。
とかし,ベンジルオキシカルボニルメチリデンホスホラ
ン19.5gを加え,7〜10時間還流する。反応液を
1/2〜1/3に濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=30:1で展
開)で精製すればジエステル15.5g(収率:97
%)を得る。[シス /トランス 幾何異性体混合物] IR(CHCl3)ν cm-1:1720。 2)ジエステル15.0gをジクロロメタン150mlに
とかし,0℃でトリフルオロ酢酸32mlを加え,室温で
1.5時間かきまぜる。反応液を濃縮する。残渣をヘキ
サン中かきまぜる。生成物を酢酸エチルにとかし,飽和
炭酸水素ナトリウム水で抽出し,10%塩酸でpH3〜
4として酢酸エチルで抽出する。これを乾燥,濃縮す
る。残渣をエ−テル/ヘキサン=1/1混合液中かきま
ぜるとモノエステル(収率:55%)を得る。[シス
/トランス 幾何異性体1:1混合物] NMR(CHCl3-CD3OD)δ,ppm:3.53, 3.76(d,
J=8Hz,2H),5.13,5.15(s,2H),
7.23,7.38(t,J=8Hz,1H),7.35
(s,5H),7.57,7.61(d,J=2Hz,1
H),8.79,8.82(d,J=2Hz,1H)。
【0030】製造例A−15 2−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−イソオ
キサゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブ
テン酸
キサゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブ
テン酸
【化22】 1)3−アミノ−5−メチルイソオキサゾ−ル56gをピ
ロ炭酸ジ−t−ブチルにとかし,105℃〜110℃で
17時間かきまぜる。反応液を濃縮し,水とエ−テルを
加え,有機層を分取する。これを水,希塩酸,水,およ
び食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばt−ブトキシカルボニルアミノ体75gを得
る。mp108〜109℃。 2)テトラヒドロフラン90mlにジイソプロピルアミン2
3.4mlをとかし,窒素気流中−20℃でn−ブチルリ
チウムの1.6Nヘキサン溶液125mlを加え,15分
間かきまぜる。溶液を−78℃に冷し,t−ブトキシカ
ルボニルアミノ体8.3gのテトラヒドロフラン40
ml溶液を2分間に加え,1時間かきまぜる。反応液にド
ライアイス20gを加え,濃縮する。残渣を水に溶かし
エ−テルで洗う。水層を氷冷下塩酸酸性とし,酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。結晶を
エ−テルで洗えば酢酸4.35gを得る。mp173
〜174℃(分解)。 3)酢酸をジクロロメタン200mlにとかし,0℃でか
きまぜながらトリエチルアミン8.63mlを加える。こ
れを−78℃でかきまぜながらクロロぎ酸トリクロロエ
チル13.1gと4−ジメチルアミノピリジン0.76
gを加え,15分間かきまぜる。混合物を室温に戻し,
一夜放置する。反応液を濃縮する。残渣に水を加え,酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸,炭酸水素ナトリ
ウム水,水,食塩水で洗い,濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=3:
1で展開)で精製すればトリクロロエチルエステル1
9gを得る。mp146〜147℃。 4)60%油性水素化ナトリウム6.72gをテトラヒド
ロフラン220mlに懸濁し,これに−30〜10℃でト
リクロロエチルエステルとぎ酸トリクロロエチル1
4.4mlをテトラヒドロフラン100mlに溶かして40
分間に加え,室温で1.5時間かきまぜる。反応液を氷
水,希塩酸にあけ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばヒドロキシメチリデン体17.45gを得
る。mp>210℃。 5)ヒドロキシメチリデン体8.06gとベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン11.
1gをジオキサン350mlにとかし,55℃で9時間か
きまぜる。反応液を濃縮し,残渣に水を加え,酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を希塩酸,炭酸水素ナトリウム
水,水と食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=1
/0〜15/1)で精製すればジエステル6.35g
を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,2950,173
5,1607,1585。 6)ジエステル1.85gをジクロロメタン20mlにと
かし,0℃に冷却下酢酸20mlと亜鉛5gを加え,40
分間かきまぜる。反応液をジクロロメタンと希塩酸に注
ぎ,不溶物をロ去する。ロ液をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水と食塩 水で洗い,乾燥,濃縮する。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸
エチル=3:1で展開)で精製すればモノカルボン酸
0.25gを得る。 IR(KBr)ν cm-1:3400,3250,2960,
1736,1618。
ロ炭酸ジ−t−ブチルにとかし,105℃〜110℃で
17時間かきまぜる。反応液を濃縮し,水とエ−テルを
加え,有機層を分取する。これを水,希塩酸,水,およ
び食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばt−ブトキシカルボニルアミノ体75gを得
る。mp108〜109℃。 2)テトラヒドロフラン90mlにジイソプロピルアミン2
3.4mlをとかし,窒素気流中−20℃でn−ブチルリ
チウムの1.6Nヘキサン溶液125mlを加え,15分
間かきまぜる。溶液を−78℃に冷し,t−ブトキシカ
ルボニルアミノ体8.3gのテトラヒドロフラン40
ml溶液を2分間に加え,1時間かきまぜる。反応液にド
ライアイス20gを加え,濃縮する。残渣を水に溶かし
エ−テルで洗う。水層を氷冷下塩酸酸性とし,酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。結晶を
エ−テルで洗えば酢酸4.35gを得る。mp173
〜174℃(分解)。 3)酢酸をジクロロメタン200mlにとかし,0℃でか
きまぜながらトリエチルアミン8.63mlを加える。こ
れを−78℃でかきまぜながらクロロぎ酸トリクロロエ
チル13.1gと4−ジメチルアミノピリジン0.76
gを加え,15分間かきまぜる。混合物を室温に戻し,
一夜放置する。反応液を濃縮する。残渣に水を加え,酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸,炭酸水素ナトリ
ウム水,水,食塩水で洗い,濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=3:
1で展開)で精製すればトリクロロエチルエステル1
9gを得る。mp146〜147℃。 4)60%油性水素化ナトリウム6.72gをテトラヒド
ロフラン220mlに懸濁し,これに−30〜10℃でト
リクロロエチルエステルとぎ酸トリクロロエチル1
4.4mlをテトラヒドロフラン100mlに溶かして40
分間に加え,室温で1.5時間かきまぜる。反応液を氷
水,希塩酸にあけ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。結晶を石油エ−テル
で洗えばヒドロキシメチリデン体17.45gを得
る。mp>210℃。 5)ヒドロキシメチリデン体8.06gとベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン11.
1gをジオキサン350mlにとかし,55℃で9時間か
きまぜる。反応液を濃縮し,残渣に水を加え,酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を希塩酸,炭酸水素ナトリウム
水,水と食塩水で洗い,乾燥,濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸エチル=1
/0〜15/1)で精製すればジエステル6.35g
を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:3410,2950,173
5,1607,1585。 6)ジエステル1.85gをジクロロメタン20mlにと
かし,0℃に冷却下酢酸20mlと亜鉛5gを加え,40
分間かきまぜる。反応液をジクロロメタンと希塩酸に注
ぎ,不溶物をロ去する。ロ液をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水と食塩 水で洗い,乾燥,濃縮する。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン:酢酸
エチル=3:1で展開)で精製すればモノカルボン酸
0.25gを得る。 IR(KBr)ν cm-1:3400,3250,2960,
1736,1618。
【0031】製造例A−16 2−フェニル−4−ベンジルオキシカルボニル−2−ブ
テン酸
テン酸
【化23】 1)α−ホルミルフェニル酢酸ジフェニルメチルエステル
1.94gをジオキサン20mlにとかし、ベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン3.1
6gを室温で加え,60℃〜65℃で50分間かきまぜ
る。反応液を濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−(ジクロロメタンで展開)で精製すればジエス
テル1.81g(収率:61%)を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm : 3,18,3.58(d,
J=8Hz,2H),5.12,5.24(s,2
H),6.93(s,1H)。 2)ジエステル1.79gをジクロロメタン40mlにと
かし,0℃でアニソ−ル4mlとトリフルオロ酢酸4mlを
加え,2.5時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣を
ヘキサン中撹拌すればモノエステル0.84g(収
率:73%)を得る[シス/トランス幾何異性体17:
83混合物]IR(CHCl3)ν cm-1:1730,169
0。 製造例A−17 2−(2−チエニル)−4−ベンジルオキシカルボニル
−2−ブテン酸
1.94gをジオキサン20mlにとかし、ベンジルオキ
シカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン3.1
6gを室温で加え,60℃〜65℃で50分間かきまぜ
る。反応液を濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−(ジクロロメタンで展開)で精製すればジエス
テル1.81g(収率:61%)を得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm : 3,18,3.58(d,
J=8Hz,2H),5.12,5.24(s,2
H),6.93(s,1H)。 2)ジエステル1.79gをジクロロメタン40mlにと
かし,0℃でアニソ−ル4mlとトリフルオロ酢酸4mlを
加え,2.5時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣を
ヘキサン中撹拌すればモノエステル0.84g(収
率:73%)を得る[シス/トランス幾何異性体17:
83混合物]IR(CHCl3)ν cm-1:1730,169
0。 製造例A−17 2−(2−チエニル)−4−ベンジルオキシカルボニル
−2−ブテン酸
【化24】 製造例A−16と同様にして製造したジエステル3.
3gをジクロロメタン60ml中,0℃でアニソ−ル7ml
とトリフルオロ酢酸7mlと混合し,2.5時間かきまぜ
る。反応液を濃縮し,残渣をヘキサン中かきまぜる。固
体をヘキサン−エ−テルで精製すればモノエステル
1.19g(収率:56%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730sh,1722,116
5。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730,1695。 製造例B (3位−置換基の導入) 製造例B−1 7β−アミノ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル
チオ)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステル
3gをジクロロメタン60ml中,0℃でアニソ−ル7ml
とトリフルオロ酢酸7mlと混合し,2.5時間かきまぜ
る。反応液を濃縮し,残渣をヘキサン中かきまぜる。固
体をヘキサン−エ−テルで精製すればモノエステル
1.19g(収率:56%)を得る。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730sh,1722,116
5。 IR(CHCl3)ν cm-1:1730,1695。 製造例B (3位−置換基の導入) 製造例B−1 7β−アミノ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル
チオ)−3−セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステル
【化25】 1)銀メルカプチド1.86gをヘキサメチルホスホロ
トリアミド45mlに懸濁し,ヨウ化ナトリウム0.96
gを加え,窒素気流中室温で50分間かきまぜる。これ
にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエ
ステル2.95gを加え,室温で1時間かきまぜる。反
応液を氷水に注ぎ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗,乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フ(ベンゼン−酢酸エチル=2:1)して精製すればス
ルフィド1.03gを得る。mp159〜160℃。 2)スルフィド690mgをジクロロメタン22mlにとか
し,五塩化燐675mgとピリジン288μl氷冷下にか
きまぜながら加え,室温で2時間撹拌する。反応液を−
40℃に冷却し,メタノール22mlを加え,0℃で2時
間かきまぜる。これに水0.5mlを加え,濃縮する。残
渣をエーテル中かきまぜて得た固体をジクロロメタンに
懸濁し,炭酸水素ナトリウム水と水で洗い,濃縮すれば
アミン562mgを得る。 IR(CHCl3)ν cm-1: 3300br,1775,173
5。
トリアミド45mlに懸濁し,ヨウ化ナトリウム0.96
gを加え,窒素気流中室温で50分間かきまぜる。これ
にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエ
ステル2.95gを加え,室温で1時間かきまぜる。反
応液を氷水に注ぎ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗,乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フ(ベンゼン−酢酸エチル=2:1)して精製すればス
ルフィド1.03gを得る。mp159〜160℃。 2)スルフィド690mgをジクロロメタン22mlにとか
し,五塩化燐675mgとピリジン288μl氷冷下にか
きまぜながら加え,室温で2時間撹拌する。反応液を−
40℃に冷却し,メタノール22mlを加え,0℃で2時
間かきまぜる。これに水0.5mlを加え,濃縮する。残
渣をエーテル中かきまぜて得た固体をジクロロメタンに
懸濁し,炭酸水素ナトリウム水と水で洗い,濃縮すれば
アミン562mgを得る。 IR(CHCl3)ν cm-1: 3300br,1775,173
5。
【0032】製造例 B−2 7β−アミノ−3−(2−フルオロエチルチオ)−3−
セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル
セフェム−4−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル
【化26】 1)銀メルカプチド2gのヘキサメチルホスホロトリア
ミド60ml懸濁液にpートルエンスルホン酸2−フルオ
ロエチルエステル2.95gとよう化ナトリウム2.0
2gを加え,4.5時間室温に保つ。反応液を氷水10
0mlに注ぎ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗,乾
燥後,濃縮する。残留物をジクロロメタンにとかし,エ
ーテルでうすめるとチオエーテルが析出する。mp 1
44〜149℃。収率:87.8%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1780,172
0,1680,1603。 2)チオエーテル1.54gをジクロロメタン38.5
mlにとかし,ピリジン0.52mlと五塩化りん1.20
7gを加え2.5時間室温に保つ。反応液を−40℃に
冷却しイソブタノール38.5mlを加え,3時間0℃に
保つ。析出晶をロ取すればアミン塩酸塩を得る。収
率:91%。 IR(Nujol)ν cm-1:3140,2645,2585,
1773,1604,1600,1512,1492,
1460。 3)アミン塩酸塩1.186g酢酸エチル50mlと炭酸
水素ナトリウム1.107gの水30ml溶液を加え,0
℃でかきまぜる。有機層を炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い,乾燥後,濃縮すればアミンを得る。収率:9
4.2%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1772,172
6,1602,1513。 製造例B−3 7β−アミノ−3−ビニルチオ−3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステル
ミド60ml懸濁液にpートルエンスルホン酸2−フルオ
ロエチルエステル2.95gとよう化ナトリウム2.0
2gを加え,4.5時間室温に保つ。反応液を氷水10
0mlに注ぎ,酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗,乾
燥後,濃縮する。残留物をジクロロメタンにとかし,エ
ーテルでうすめるとチオエーテルが析出する。mp 1
44〜149℃。収率:87.8%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1780,172
0,1680,1603。 2)チオエーテル1.54gをジクロロメタン38.5
mlにとかし,ピリジン0.52mlと五塩化りん1.20
7gを加え2.5時間室温に保つ。反応液を−40℃に
冷却しイソブタノール38.5mlを加え,3時間0℃に
保つ。析出晶をロ取すればアミン塩酸塩を得る。収
率:91%。 IR(Nujol)ν cm-1:3140,2645,2585,
1773,1604,1600,1512,1492,
1460。 3)アミン塩酸塩1.186g酢酸エチル50mlと炭酸
水素ナトリウム1.107gの水30ml溶液を加え,0
℃でかきまぜる。有機層を炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い,乾燥後,濃縮すればアミンを得る。収率:9
4.2%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3400,1772,172
6,1602,1513。 製造例B−3 7β−アミノ−3−ビニルチオ−3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステル
【化27】 1)3−エノ−ル9.38gをアセトニトリル120ml
にとかし,窒素気流中−40℃でジフェニルクロロホス
フィネ−ト6.57gとジイソプロピルエチルアミン
2.97gを加え,2時間かきまぜる。これに2−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオ−ル3.16gとジイソプ
ロピルエチルアミン2.19gをアセトニトリル6mlに
とかして加え,−40〜−25℃で2.5時間かきまぜ
る。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ,ジクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。残留物を酢酸
エチル−エ−テルで結晶化すればスルホキシド6.8
4gを得る。mp.174〜176℃。 2)スルホキシド2gを1,1,2−トリクロロエタン
40mlにとかし,窒素気流中11時間加熱還流する。反
応液を濃縮し,残留物をエ−テルで結晶化すれば,ビニ
−ルチオエ−テル1.38gを得る。mp193−1
94℃。 3)ビニ−ルチオエ−テル440mgをジクロロメタン1
5mlにとかし,窒素気流中氷冷下にかきまぜながら五塩
化りん358mgとピリジン149mgを加え,2時間室温
でかきまぜる。反応液を−40℃に冷却し、メタノ−ル
15mlを加え、2時間0℃でかきまぜる。反応液に水1
mlを加え,濃縮する。残渣をエ−テルで洗い,ジクロロ
メタンに懸濁し10%炭酸水素ナトリウム水で洗う。有
機層を水洗,乾燥,濃縮する。残留物をジクロロメタン
−エ−テルで結晶化すればアミン204mgをうる。m
p.152〜154℃。
にとかし,窒素気流中−40℃でジフェニルクロロホス
フィネ−ト6.57gとジイソプロピルエチルアミン
2.97gを加え,2時間かきまぜる。これに2−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオ−ル3.16gとジイソプ
ロピルエチルアミン2.19gをアセトニトリル6mlに
とかして加え,−40〜−25℃で2.5時間かきまぜ
る。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ,ジクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗,乾燥,濃縮する。残留物を酢酸
エチル−エ−テルで結晶化すればスルホキシド6.8
4gを得る。mp.174〜176℃。 2)スルホキシド2gを1,1,2−トリクロロエタン
40mlにとかし,窒素気流中11時間加熱還流する。反
応液を濃縮し,残留物をエ−テルで結晶化すれば,ビニ
−ルチオエ−テル1.38gを得る。mp193−1
94℃。 3)ビニ−ルチオエ−テル440mgをジクロロメタン1
5mlにとかし,窒素気流中氷冷下にかきまぜながら五塩
化りん358mgとピリジン149mgを加え,2時間室温
でかきまぜる。反応液を−40℃に冷却し、メタノ−ル
15mlを加え、2時間0℃でかきまぜる。反応液に水1
mlを加え,濃縮する。残渣をエ−テルで洗い,ジクロロ
メタンに懸濁し10%炭酸水素ナトリウム水で洗う。有
機層を水洗,乾燥,濃縮する。残留物をジクロロメタン
−エ−テルで結晶化すればアミン204mgをうる。m
p.152〜154℃。
【0033】製造例B−4 7β−[2−(2−アミノチアゾ−ル−4−イル)−4
−カルボキシ−2−ブテンアミド]−3−シアノメチル
チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
−カルボキシ−2−ブテンアミド]−3−シアノメチル
チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
【化28】 1)アミンを実施例2の方法に準じてアミド化して製造
したブロモメチル体340mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド3mlにとかし,チオ−ル酢酸シアノメチルエス
テル71mgとナトリウムエチラ−トからエタノ−ル中製
造したナトリウム・シアノメチルメルカプチドのエタノ
−ル溶液を−70℃で加え,−65℃〜−70℃で2時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルに注ぎ,水洗,乾燥
し,濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−(ベンゼン−酢酸エチル=3:1)で精製すればオキ
シドを得る。収率:57.2%。 2)オキシド690mgをアセトン10mlにとかし,−3
5℃でよう化カリウム883mgとアセチ ルクロリド3
30μlを加え,−25℃〜−20℃で90分間かきま
ぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ,希チオ硫酸ナトリ
ウム水と希炭酸水素ナトリウム水で洗い,乾燥,濃縮す
ればスルフィドを得る。収率:85.6%。 3)スルフィド550mgをアニソ−ル10mlにとかし,
−30℃で塩化アルミニウム1.24gのアニソ−ル5ml
溶液を加え,3時間撹拌する。反応液を希塩酸で希釈し
酢酸エチルで洗う。水層を合成吸着剤HP20(三菱化
成(株)製)で精製すればアミノカルボン酸を得る。
収率:74.4%。 製造例B−5 7β−アミノ−3−(3,3,3−トリフルオロ−1−
プロペニル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル
したブロモメチル体340mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド3mlにとかし,チオ−ル酢酸シアノメチルエス
テル71mgとナトリウムエチラ−トからエタノ−ル中製
造したナトリウム・シアノメチルメルカプチドのエタノ
−ル溶液を−70℃で加え,−65℃〜−70℃で2時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルに注ぎ,水洗,乾燥
し,濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
−(ベンゼン−酢酸エチル=3:1)で精製すればオキ
シドを得る。収率:57.2%。 2)オキシド690mgをアセトン10mlにとかし,−3
5℃でよう化カリウム883mgとアセチ ルクロリド3
30μlを加え,−25℃〜−20℃で90分間かきま
ぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ,希チオ硫酸ナトリ
ウム水と希炭酸水素ナトリウム水で洗い,乾燥,濃縮す
ればスルフィドを得る。収率:85.6%。 3)スルフィド550mgをアニソ−ル10mlにとかし,
−30℃で塩化アルミニウム1.24gのアニソ−ル5ml
溶液を加え,3時間撹拌する。反応液を希塩酸で希釈し
酢酸エチルで洗う。水層を合成吸着剤HP20(三菱化
成(株)製)で精製すればアミノカルボン酸を得る。
収率:74.4%。 製造例B−5 7β−アミノ−3−(3,3,3−トリフルオロ−1−
プロペニル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル
【化29】 1)トリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミアセター
ル4mlを165℃の燐酸中に滴下し,発生するトリフル
オロアセトアルデヒドを−78℃で液化し,酢酸エチル
6mlにとかす。 2)ホスホラン1.38gをジクロロメタン−酢酸エチ
ル(5:1)混液60mlに懸濁し,−70 ℃に冷却
し,上記1)の溶液を加え,同温で10分間と室温で30
分かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=9:1)で
精製すればトリフルオロプロペンを得る。収率:91
%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3380,1787 1722,
1682。 3)トリフルオロプロペン292mgをベンゼン5mlにと
かし,10℃でピリジン89μl五塩化りん208mgと
を加え,2時間室温でかきまぜたのち,反応液にメタノ
ール5mlを加える。15分かきまぜたのち,氷水でうす
め,中和したのち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗,乾燥し,濃縮すればアミンを得る。収率:65
%。
ル4mlを165℃の燐酸中に滴下し,発生するトリフル
オロアセトアルデヒドを−78℃で液化し,酢酸エチル
6mlにとかす。 2)ホスホラン1.38gをジクロロメタン−酢酸エチ
ル(5:1)混液60mlに懸濁し,−70 ℃に冷却
し,上記1)の溶液を加え,同温で10分間と室温で30
分かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=9:1)で
精製すればトリフルオロプロペンを得る。収率:91
%。 IR(CHCl3)ν cm-1:3380,1787 1722,
1682。 3)トリフルオロプロペン292mgをベンゼン5mlにと
かし,10℃でピリジン89μl五塩化りん208mgと
を加え,2時間室温でかきまぜたのち,反応液にメタノ
ール5mlを加える。15分かきまぜたのち,氷水でうす
め,中和したのち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗,乾燥し,濃縮すればアミンを得る。収率:65
%。
【0034】製造例B−6 7β−アミノ−3−ジフルオロメチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
【化30】 1)グリコレート22.8gをジクロルメタン300ml
に懸濁し,ピリジン4.63mlと塩化チオニル4mlを−
20〜−23℃で24分間に加えたのち,−20℃で1
0分間と0℃で30分間かきまぜる。反応液を氷水で洗
い,硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液にピリジン4.
63mlとトリフェニルホスフィン13gを加えて室温2
時間と還流下2時間かきまぜる。反応液を水洗し,シリ
カゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=
2:1)で精製すればホスフォラニリデンエステル2
0.13gを得る。 2)ホスフォラニリデンエステル16.65gをジオキ
サン80mlにとかし,99%過塩素酸銀一水和物5.8
7gの水19ml溶液と60%過塩素酸水7.96mlとを
室温で加え,1時間かきまぜる。反応液を氷水−ジクロ
ロメタンに加え,有機層を分取,水洗,乾燥後,濃縮す
れば銀メルカプチドを得る。 3)銀メルカプチドをヘキサメチルホスホロトリアミド
100mlにとかし,これに1−ジフルオロメチルチオー
3−クロロアセトン3.95gとよう化ナトリウム
3.55gを加えて室温で2時間かきまぜる。この反応
液を水−酢酸エチルに注入し,有機層を水洗,乾燥,濃
縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベ
ンゼン−酢酸エチル=1:1)で精製すればケトンを
得る。なお,1−ジフルオロメチルチオ−3−クロロア
セトンは次のようにして合成できる。 CHF2SCH2COCl ─→ CHF2SCH2COCH2Cl N−ニトロソメチル尿素20.6gから調製したジアゾ
メタンのエーテル200ml溶液にジフルオロメチルチオ
酢酸塩化物10gのエーテル20ml溶液を氷冷下に20
分間に滴下し,同温で20分間,室温で2時間かきまぜ
る。次いで塩化水素ガスを氷冷下30分間導入する。反
応液に氷水を加え,エーテル層を分取,水洗,乾燥し,
濃縮したのち減圧留去すればbp1 52〜53℃の無色液
体としてを得る。 4)ケトン8.388gをトルエン200mlにとかし,
ヒドロキノン180mgを加え,14時間加熱還流する。
トルエンを減圧留去し、残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−(ベンゼンー酢酸エチル=2:1)で精製すれ
ばセフェム4.42gを得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :3.58(s,2H),3.7
3(s,2H)。 5)セフエム4.42gをジクロロメタン80mlにとか
し,氷冷下,ピリジン1.35mlと五塩化燐3.17g
とを加え,0℃で10分間および室温で90分間かきま
ぜる。これに氷冷メタノール110mlを−45〜−55
℃で加え,0℃で30分間かきまぜる。反応液に氷水を
加え,中和したのちジクロロメタン層を分取する。これ
を水洗,乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=2:1)で精製す
ればアミン2.686gを得る。 NMR(CHCl3)δ ppm:3.73(brs,2H)。
に懸濁し,ピリジン4.63mlと塩化チオニル4mlを−
20〜−23℃で24分間に加えたのち,−20℃で1
0分間と0℃で30分間かきまぜる。反応液を氷水で洗
い,硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液にピリジン4.
63mlとトリフェニルホスフィン13gを加えて室温2
時間と還流下2時間かきまぜる。反応液を水洗し,シリ
カゲル・クロマトグラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=
2:1)で精製すればホスフォラニリデンエステル2
0.13gを得る。 2)ホスフォラニリデンエステル16.65gをジオキ
サン80mlにとかし,99%過塩素酸銀一水和物5.8
7gの水19ml溶液と60%過塩素酸水7.96mlとを
室温で加え,1時間かきまぜる。反応液を氷水−ジクロ
ロメタンに加え,有機層を分取,水洗,乾燥後,濃縮す
れば銀メルカプチドを得る。 3)銀メルカプチドをヘキサメチルホスホロトリアミド
100mlにとかし,これに1−ジフルオロメチルチオー
3−クロロアセトン3.95gとよう化ナトリウム
3.55gを加えて室温で2時間かきまぜる。この反応
液を水−酢酸エチルに注入し,有機層を水洗,乾燥,濃
縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ−(ベ
ンゼン−酢酸エチル=1:1)で精製すればケトンを
得る。なお,1−ジフルオロメチルチオ−3−クロロア
セトンは次のようにして合成できる。 CHF2SCH2COCl ─→ CHF2SCH2COCH2Cl N−ニトロソメチル尿素20.6gから調製したジアゾ
メタンのエーテル200ml溶液にジフルオロメチルチオ
酢酸塩化物10gのエーテル20ml溶液を氷冷下に20
分間に滴下し,同温で20分間,室温で2時間かきまぜ
る。次いで塩化水素ガスを氷冷下30分間導入する。反
応液に氷水を加え,エーテル層を分取,水洗,乾燥し,
濃縮したのち減圧留去すればbp1 52〜53℃の無色液
体としてを得る。 4)ケトン8.388gをトルエン200mlにとかし,
ヒドロキノン180mgを加え,14時間加熱還流する。
トルエンを減圧留去し、残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィ−(ベンゼンー酢酸エチル=2:1)で精製すれ
ばセフェム4.42gを得る。 NMR(CHCl3)δ,ppm :3.58(s,2H),3.7
3(s,2H)。 5)セフエム4.42gをジクロロメタン80mlにとか
し,氷冷下,ピリジン1.35mlと五塩化燐3.17g
とを加え,0℃で10分間および室温で90分間かきま
ぜる。これに氷冷メタノール110mlを−45〜−55
℃で加え,0℃で30分間かきまぜる。反応液に氷水を
加え,中和したのちジクロロメタン層を分取する。これ
を水洗,乾燥,濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマト
グラフィ−(ベンゼン−酢酸エチル=2:1)で精製す
ればアミン2.686gを得る。 NMR(CHCl3)δ ppm:3.73(brs,2H)。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【表53】
【表54】
【表55】
【表56】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 323/56 7419−4H C07D 257/02 7433−4C 261/14 277/38 277/46 277/48 277/50 285/06 285/08 285/125 285/12 285/135 333/24 // A61K 31/535 ADZ 9360−4C 31/545 9360−4C C07D 501/20 9284−4C C07D 285/12 E
Claims (1)
- 【請求項1】次式で示されるカルボキシアルケン酸また
はその誘導体。 【化1】 (式中,Rはアリ−ル基または異項環基,R1は水素原子
またはハロゲン原子,R2は一重結合または硫黄原子,
R3は一重結合またはアルキレン基,をそれぞれ示す)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
JP5151090A JP2567799B2 (ja) | 1984-05-18 | 1993-05-27 | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
JP5151090A JP2567799B2 (ja) | 1984-05-18 | 1993-05-27 | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59100890A Division JPH0780892B2 (ja) | 1983-10-04 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0641003A true JPH0641003A (ja) | 1994-02-15 |
JP2567799B2 JP2567799B2 (ja) | 1996-12-25 |
Family
ID=26441831
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59100890A Expired - Lifetime JPH0780892B2 (ja) | 1983-10-04 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
JP5151090A Expired - Lifetime JP2567799B2 (ja) | 1984-05-18 | 1993-05-27 | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59100890A Expired - Lifetime JPH0780892B2 (ja) | 1983-10-04 | 1984-05-18 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPH0780892B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2320130A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-11 | Stanley Electric Co., Ltd. | Projector type headlight |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2501785B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1996-05-29 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン系化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5046639A (ja) * | 1973-08-20 | 1975-04-25 | ||
EP0040177A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-18 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten |
JPS5741444A (en) * | 1980-08-26 | 1982-03-08 | Nissan Motor Co Ltd | Air fuel ratio controlling system for internal combustion engine |
JPS6011490A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-21 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0749510B2 (ja) * | 1988-08-12 | 1995-05-31 | 宇部興産株式会社 | 熱可塑性樹脂組成物 |
-
1984
- 1984-05-18 JP JP59100890A patent/JPH0780892B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-27 JP JP5151090A patent/JP2567799B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5046639A (ja) * | 1973-08-20 | 1975-04-25 | ||
EP0040177A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-18 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten |
JPS5741444A (en) * | 1980-08-26 | 1982-03-08 | Nissan Motor Co Ltd | Air fuel ratio controlling system for internal combustion engine |
JPS6011490A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-21 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2320130A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-11 | Stanley Electric Co., Ltd. | Projector type headlight |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60246388A (ja) | 1985-12-06 |
JPH0780892B2 (ja) | 1995-08-30 |
JP2567799B2 (ja) | 1996-12-25 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |