JPS60246388A - カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン - Google Patents

カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

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JPS60246388A
JPS60246388A JP59100890A JP10089084A JPS60246388A JP S60246388 A JPS60246388 A JP S60246388A JP 59100890 A JP59100890 A JP 59100890A JP 10089084 A JP10089084 A JP 10089084A JP S60246388 A JPS60246388 A JP S60246388A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は次式（Ｉ）で示される７β−カルボキンアル
ケノイルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその
誘導体に関する。 １？ｈ （式中。 Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。 Ｒ２は一重結合、酸素原子または硫黄原子。 Ｒ３は一重結合またはアルキレン基 Ｒ４は水素原子またはメトキシ基。 Ｒ５は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホキシ。 をそれぞれ示す） 式（１）中の各基を以下に説明する。 Ｒで表わされるアリール基は各種置換基を有していても
よいフェニル基であり、異項環基は置換基を有していて
もよく、酸素、窒素、硫黄から選んだ一以上の異原子を
有する５〜６員環の異項環基である。ここに置換基とし
ては、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ス
ルファモイルなどの常用のものである。 Ｒ３で示されるアルキレンは好ましくはＣ３〜４の直鎖
９分枝または環状のアルキレンなどの低級アルキレンが
好ましい。 Ｒ５で表わされるセファロスポリン類の３位置換基はヒ
ドロキシ、アルカノイル才キン、ハロゲン、アルフキン
、アルキルチオ、アルケニルエステルキル、アルケニル
、置換メチル、など。 セファロスポリンの３位置換基きして知られている基な
どである。ここに、置換メチルにおける置換基としては
、ピリジニウム、置換ビリノニウム、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキ／、アンル才キシ、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、シアノアルキルチオ、異項環チオ（トリ
アゾリルチオ、アルキルテトラゾリルチオ、チアジアゾ
リルチオ、アルキルチアジアゾリルチオ、アルコキシチ
アジアゾリルチオなと）である。 カルボキシ基における誘導体には、エステル。 塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基、医薬用誘
導体なととして有用である。カルボキシ保護基としては
、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で２分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られてｌｚ”ル保ＩＭ、たとえはアラル
キルエステル（ヘンシル、メチルペンシル、ジメチルヘ
ンシル、メトキシベンジル、エトキシペンシル、ニトロ
ヘンシル、アミノヘンシル、ジフェニルメチル、フタリ
ジル、フェナシルなとのエステル）、置換または非置換
アルキルエステル（トリクロロエチル、を−ブチル、ア
リルなとのエステル）、アリールエステル（ペンタクロ
ロフェニル、インダニルなどのエステル）１Ｎ−ヒドロ
キシアミン化合物のエステル（アセトンオキシム、アセ
トフェノンオキシム、アセトアルドキンム、Ｎ−ヒドロ
キシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル）、アルケニルエステル（ビニルエステル
、プロペニルエステルなど）、炭酸またはカルボン酸と
の酸無水物なとを構成する保護基がある゛。この保護基
部分は各種置換分を有してい工もよい。 これらは最終目的物におい工は脱離してしまうので、保
護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも重
要な意味をもたないことが多く。 広範囲な均等基との交換が可能である。 さらに有用なカルボキン誘導体は医薬用に適する誘導体
で、主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。 薬理学的活性エステルは王に経［］または非経口投与に
おいて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキル
エステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アル
コキシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチ
ルニスデル、デトラヒドロピラニルエステル、２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、置
換アラルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジ
ルエステルなど）、置換アリールエステル（フェニルエ
ステル、キシリルエステル、インダニルエステルなど）
がよく知られ工おり、化合物（１）にも利用できる。 軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第
２〜４周期に属し、生理学的に受容しうるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。 化合物（Ｉ）に近縁の化合物は特公昭４２−１０９９６
号、特開昭５７−９３９８２号、ベルギー特許第８１６
４０８号、ベルギー特許第８８８３８９号などに記載さ
れているが、これらは抗菌作用効果、経口吸収、非経口
吸収、排泄セイノウなどの特性が化合物（１）には及ば
ない。 化合物（Ｉ）は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに。 グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性、排泄。 分布などに特性を示す。ヒトの感染症の予幼、治療には
、常法により製剤化して日用量０．２〜６ｇ（注射）、
０．２〜４ｇ（内服）、０．０１〜１０ｍｇ（外用）等
を投与する。製剤化には各種添加剤、他種抗菌剤などを
用いうる。また、細菌感受性試験用材にも利用できる。 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活
性があるが、その中、アミドとカルボキシ側鎖がｃｉｓ
である異性体は生物活性が強い。 また、ｔｒａｎｓである黒性体はｃｉｓ体の原料として
も有用である。 保護基を有する化合物（１）は前記抗菌性化合物（１）
の合成中間体としても有用である。 この発明の化合物は１例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。 １）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキンのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用させるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物（Ｉ）を製造できる。 操作法はこの分野で用いられている方法を適用できる６
たとえは、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、
アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、Ｉｌ
ｌ溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法など
が好ましい。 ２）カルボキシなどの保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（１）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。 ａ）反応性の高いエステル、無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂なとと水
性溶液中で接触させれは、脱保護できる０反応性が低い
ものも、公知の方法によって反応性を高めれば、容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸；ｐ−ニトロベンジルエス
テルに接触還元、ジチオン酸塩または金属と酸；フェナ
シルエステルに光照射などの活性化方法がある。 ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を算法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。 Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロビルメチル工ゝス
テル、スルホニルエチルエステルなど１ｌｏｌ媒分解反
応なとによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイ
ス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなと
）、スルホンＶ（メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸など）強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢
酸など）などの酸を、要すれはカチオン捕捉剤の存在下
に作用させる。 ｄ）その他、均等なカルホキ／保護基脱離性を用いるこ
とができる。 化合物（Ｉ）の中のアミン基、ヒドロキシ基などの官能
基の保護基は、たとえはＦｌｙｎｎ　Ｅｄ”Ｃｅｐｈａ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ
”　Ａｃａｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、（１９７
２）なとの数置および各種特許文献なとに２叙されてい
る方法を適用できる。 ３　）アミ　ド化 （ＩＴ）　（Ｉ） アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体にカルボン＃（
ＩＩＩ）またはその反応性誘導体を常法により作用許せ
て、目的とする化合物（１）またはその誘導体を製造す
る。 アミン（Ｉｔ）の反応性誘導体としては７位のアミノ基
が、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルツメチルシリルなど）、スタニル基（
トリメチルスタニルなど）。 アルキレン基（アルデヒド、アセトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセ（・ニトリル、ア
セトアセトアニリド、シクロベンタンジオン、アセチル
ブチロラクトンなとと結合した形のエナミンを形成する
基）、アルキリデン基（１−ハロアルキリデン、１−ハ
ロアラルキリデン、１−アルコキンアルキリデン、ｌ−
アルコキシアラルキリデン、１−アルコキン−１−フェ
ノキシアルキリデン、アルキリデン、アラルキリデン゛
なと）、酸（鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩
の形で）、外れ易いアノル基（アルカノイルなど）、そ
の他の基で活性化されたものと。 分子中の他の官能基を前記のように保護したものなどを
例示できる。 カルボン＠（■）は縮合剤［カーボ〉イミド（Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカーボンイミド、Ｎ、Ｎ’−ンシクロへキシ
ルカルボンイミドなど）、カルボニル化合物（カルボニ
ルジイミダゾールなと）、インキサシリニウム塩、アシ
ルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリンなど）その他］の存在下
反応させる。反応性誘導体は酸無水物（対称酸無水物、
混合酸無水物［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステルな
ど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸
など）との混合酸無水物）など］１分子内無水物（ケテ
ン、インシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン
化水素との混合酸無水物）など）、酸ハロゲン化物、活
性エステル［エノールエステル（ヒニルエステル、イン
プロペニルエステルなど）、アリールエステル（フェニ
ルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエ
ステルなど）、異ＪＪｕＪ［エステル（ヒリジルエステ
ル、ベンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル、ジアジルヒドロキシルアミンと
のエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステル）、チオールエス
テル（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエ
ステルなど）その他］、活性アミド〔芳香族アミド（イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド〕、ジアシルアニリンな
ど］である。酸捕捉剤は無機塩基（アルカリ金属、アル
カリ土類金属などの酸化物、水酸化物９次酸塩、！！炭
酸塩など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など
）、オキシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオ
キシドなど）、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウ
ムトリアジンなど）、吸着剤（セライトなど）。 その他コなとである。 ４“）３位置換基の導入 化合物（１）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応する異項環チオール、芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物（１
）を製造することができる。ここに、脱離基としてはハ
ロゲン、スルホニル才キン、アルカノイルオキシ、ジハ
ロアセトキシ、トリハロアセトキシなどの活性脱離基が
よい。前記チオールの反応性誘導体としては、アルカリ
金属塩、アンモニラ１３塩、カルボン酸エステルなどが
好ましい。反応は無水溶媒中でも、含水溶媒中でも０°
Ｃ〜６０°Ｃで十分進行する。この反応は脱水剤、塩化
ホスホリル化合物、ロダン化合物などにより、促進され
る。 ３位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物（１）は。 ４位カルボキ、の保護された３−ヒドロキシメチル化合
物（１）にアルカン酸やＮ−保護力ルハミン酸の反応性
誘導体を作用させたのち、要すれば最終生成物にカルバ
モイルオキシメチル基を残せる時点で脱保護する方法で
製造できる。 ３位に炭素原子を有していない化合物ＣＩ）は、３−ヒ
ドロキシまたは３−オキソ化合物に。 要すればアシル化、ハロゲン化などの方法で活性化した
のち請求核試薬を作用させる方法で請求核基置換化合物
を、また、３−（ヒドロキシ、アシルオキシまたはハロ
）セファム化合物の熱または塩基による脱離反応、３−
（アシルオキシまたはハロ）−３−セフェム化合物の還
元反応などにより３−無置換化合物を、それぞれ常法に
より製造できる。 ５）反応条件 前記合成法１）〜４）は通常−３０〜１００℃、とくに
−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応
させることが多い。これらは溶媒中。 要すれば無水条件下、実施する。その他の常法はいずれ
も適用できる。 反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、２
クタン、ヘンセン。トルエン、キノリンなど）、ハロゲ
ン化度化水素（ノクロロメタン。 クロロホルム、四塩化炭素、シクＵ９０ロエタン、トリ
クロロエタンロ課ヘンゼンなど）、エーテル（ジエチル
エーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエ
チルケトン、ンクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸
エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなキ）、ニト
ロ炭化水素にトロメタン、ニトロヘンゼンなど）、−ト
リル（アセトニトリル、ペンツニトリルなど〉、アミド
（ボルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリア
ミドなと）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど
）、カルボンＶ（ギ酸。 酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、
キノリンなと）、アルコール（メタノール、エタノール
、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ペンシ
ルアルコールなと）、水１その他の系列に属する工業用
溶媒またはその混合物を例示できる。 ６）後処理 目的とする生成物は反応液がら未反応原料、副生成物、
溶媒なとの夾雑物を抽出、ｙ５発、洗浄。 濃縮、沈殿１口過、乾燥なとの常法により除去（。 たのも、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラ
フィーなど、常用の後処理を組合せて処理すれば単離す
ることができる。 （以下余白） ７）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明ψ゛る。 生成物の物理定数は１表にまとめて記載した。表中、Ｉ
Ｒは、Ｃｍ−１値を、ＮＭＲはδ値を、Ｊ値は結合定数
をＨｚ値で示す。 実施例中、量を表わす部は原料β−シクタム１重量部に
対する重量の割合を、セル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示１゜実施例中の後処理には３通
常は反応液に、必要に応して水、酸、　；クロロメタン
なとの溶媒を加え２分液したのち、有機層を水洗、乾燥
、　Ｒｆｆｌａ縮して得られる残留物を、必要ならノリ
力ゲル・クロマトグラフィーで精製したのち、結晶化、
沈澱９口通などで採取する方法なとの常法を絹み合わせ
て用いる。生成物の物理定数のθＩＩ定値（」別途合成
品の値と一致する。 （使用した略号） Ｂｕ＝ブチル基、 ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル基、 ＣｂＺ＝ベンジルオキシカルボエル基、ｅｘｏ＝二重結
合がα（β）位からβ（７）位に転位した異性体、 Ｍｅ＝メチル基、 ＭＥＭ＝メトキシエトキシメチル基、 Ｎ−ニアー位側鎖のチアゾール環２位アミノ基、Ｐｈ＝
フェニル基、 ＰＮＢ＝ｐ−二トロペンシル基、 ｔｔ＝Ｎ−Ｃｂｚ基とω−Ｃ）Ｉ２Ｐｈエステル基のフ
ェニル基が各々ｐ−Ｍｅ基を有する化合物、 ω−＝７位側鎖末端のカルボキシ基。 実施例１（ナトリウム塩） 第二表のカルボン酸１ｇを０．５％炭酸水素ナトリウム
水６１９にとかし、塩酸でｐｉ（７とし、酢酸エチルで
洗い、脱塩したのち、１ＱｎＱバイアルに入れ、常法に
より凍結乾燥すれば、対応するナトリウム塩の粉末を得
る。 同様にして第二表のカルボン酸１ｇを水に懸濁し、炊酸
ナトリウ１１水を加えてｐＨ６，５として溶解し、脱塩
したのち１０ｍ１バイヤルに注入し、常法により凍結乾
燥しても、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる
。 無菌条件下に製造した」二記ナトリウム塩１ｇを注射用
蒸留水４ｇにとかし、ブドー球菌兆朋坤聾ｃｏｃｃｕｓ
憇ｒｅｕｓ感染症の患者に一日−回ずつ静脈注射または
経口投与号−れは、この感染症を治療することができる
。このナトリウム塩をとり１日本化学療法学会所定の方
法に準し最小発育阻止濃度を測定すれは、溶血性連鎖球
菌５ｔｒｅ　ｊｏｃｏｃｃｕｓα弧叩野Ｃ−２０３に対
し３１〜０．２５ｇ１釉９また。大腸菌Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　Ｈに対して０．８〜０．０２５ｐ
ｇ　／　ｍＱの範囲の価を示す。 実施例２（アミド化） １）７−アミノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸シフ、ニ
ルメチルエステルを２−（２−ヘンシルオキシカルボン
アミド−４−チアゾリル）−３−ヘンジルオキシ力ルポ
ニルメチルアクリル酩１モル当量を含むンクロロメタン
５０重量部にとかし、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキンルカー
ボジイミド１モル当景を加え、室温で２時間かきまぜた
のら９反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中か
きまぜ、不溶物を口火する。０液をカラムクロマトグラ
フィーにより精製すれは、７−［２−（２−ヘンシルオ
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−３−ヘンシ
ルオキシカルボニルメチルアクリルアミド］−３−（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−力ルボン酸ンフェニルメチルエステルを得ル。 収率：９０％。 ２）７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩クロリドを水１０重量部とジ
オキサン１５重量部の混液にとかし。 水冷下にかきまぜなから吹酸水素ナトリウム２モル当１
．２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアク
リル酸１．２モル当Ｊｉ、１−ヒドロキシヘンシトリア
ゾール１．２モル当量およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキン
ルカーポジイミド１．２モル当量をジオキサン５重量部
にとかして加え、同温で３．５時間かきまぜる。反応液
に１Ｎ−塩酸５重量部を加えて口過し、残渣をアセトン
５０重量部で洗う。ロ液、洗液を合し、シリカゲル上ク
ロマトグラフィーにより精製、凍結乾燥すれば７−［２
−（２−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾ
リル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアクリル
アミド］−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを得る。収率：５０．８％。 ３）前記（１）または（２）と同一の条件下、第＝−表
の化合物を合成できる。 同様にし１．下図の反応式に従い、７β−アミン化合物
（２）１モルに１例えば次のようなアシル化反応により
、７β−位側鎖に対応するカルボン酸（３）またはその
反応性誘導体を反応させれば対応するアミド（１）を合
成できる。 （以ト余白） （２）　（１） （および官能基が保護された誘導体） １）ジクロロメタン１０倍容、２−エトキシ−１−エト
キシカフレボニル−１，２−ジヒドロキシリン１．１モ
ル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド１．１
モル、ピリジン１，５モルとカルボン酸（３）１．１モ
ルの混合物中Ｏ℃〜室温で１〜６時間かきまぜる。 ２〉酢酸エチル１０倍容、ンー２−ピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１゜１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中、１０〜５０℃で
２〜６時間かきまぜる。 ３）ジクロロメタン３倍容、カルボン＃（３）１．１モ
ル、１，３．５−トリピリジニウムトリアジン・トリク
ロリド４モルの混合物中、−１０〜１０”Ｃ′ｃ′ｌ−
５時間かきまぜる。 ４）四塩化炭素３０倍容、Ｎ−メチルモルポリン１．５
モル、トリスジエチルアミンホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中、−２０〜１０℃
に１〜５時間放置する。 ５）クロロホルム１０倍容とジメトキシエタン１０倍容
、ビリブン１．５ｆルおよびカルボン酸（３）とイソブ
トキンぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜１０℃で３
０分〜６時間かきまぜる。 ６）酢酸エチル１０倍容、１．２−ジクロロエタン１０
倍容、Ｎ−メチルモルホリン１，５モル、カルボン酸Ｏ
）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加
熱還流する。 ７）ジクロロメタン１０倍容、ビリレン１．５モルとカ
ルボン酸０）とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０
°Ｃから室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。 ８）酢酸エチル１ｏ倍容、燐酸ジエチルとカルボン＃０
）との混合酸無水物１．５モルおよびビリ・〉ン１．５
モルの混合物中θ〜１０℃で１〜５時間かきまぜる。 ９）酢酸エチル１０倍容、ジクロロメタン１０倍容、ピ
リジン１モルとカルボン＃０）と燐酸ジクロリドとの混
合酸無水物中０°Ｃ〜室温で１〜３時間かきまぜる。 １０）ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０倍容、
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸０）
との混合無水物１．１〜２モルの混合物中、０〜３０℃
で１〜４時間かきまぜる。 １１）ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１、。５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）
１．５モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で１〜５時間かき
ませる。 １２〉ジクロロメタン１０倍容、燐酸ジエチルの臭化物
１．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよびカ
ルボン酸（３）１．２モルの混合物中、Ｏ℃〜室温で１
〜３時間かきまぜる。 １３）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含
む水１０倍容にとかし、カルボン酸０）の塩化物１．１
モルを滴下し、−５’Ｃ〜室温で３０分〜２時間反応き
せる。 １４）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを１．２モルずつ作用させてＯ−シリル化し、
ピリジン４モル当量とカルボン＃（３）の塩化物１．１
モルを一３０°Ｃで加え、３０分〜２時間反応させたの
ち、シリルエステルを酸で加水分解する。 １５）ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１゜
２モルをジクロロメタン２０倍容にとかした溶液中、０
〜−３０°Ｃで３０分〜２時間攪拌する。 １６）ジメチルフォルムアミド２倍容と酢酸エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸０）の塩化物１．１モルの混合物を０〜２０℃で３
０分〜３時間かきまぜる。 １７）ジクロロメタン３０倍容、塩化シアヌル１゜１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸（３）１．１モルの混
合物中、−３０〜工０°Ｃで５分〜２時間かさませる。 １８）ジブチロメタン３倍容、オキシ塩化燐１．１モル
、ピリジン１．５モル、カルボン酸（３）１．１モルの
混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきまぜる
。 １９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
化合物（２）のＮ−トリメチルシリル体とし、この１モ
ルに対してオキシ塩化燐１．５モルとカルボン酸（３）
１．２モルおよびピリジン４モルをジクロロメタン５倍
型量中Ｏ℃〜室温で３０分〜２時間作用させる。 ２０）ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸（３）１．１モルの
混合物中、−３０〜０°Ｃで１〜５時間かきまぜる。 ２１）’／ロロホルム３倍ブチトルエン１　ブチ、　カ
ルボン酸（３Ｎ、１モル、ピッ９２２モル、塩化オキサ
リル１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時
間かきまぜる。 ２２）ジクロロメタン２０ブチ、ピリジン３モル。 カルボン酸０）の１−オキシヘンジトリアゾールニスデ
ル３モルの混合物中、１０〜５０°Ｃで５〜３０時間か
きまぜる。 ２３）ジクロロメタン２０ブチ、１−ヒドロキシヘンシ
トリアソール２．１モル、Ｎ、Ｎ’−シンクロヘキシル
カルボジイミド 酸（３）２モルの混合物中，室温で１〜１５時間かきま
ぜる。 ２４）カルボン酸０）とフタルイミドとの縮合物２モル
のジオキサン１ｏ倍容溶液中，１０〜５０℃で２〜８時
間かきまぜる。 ２５）カルボン酸０）とサクンンイミドとの縮合物１、
５モルのメチルインブチルケト２１０倍容溶液中，０〜
４０℃で２〜９時間かきませる。 ２６）カルボニルシイミダゾール１．１モル、テトラヒ
ドロフラン１０倍容，ジメチルアセトアミド５倍容，カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中，０℃〜室温で１
〜５時間かきまぜる。 ２７〉ジメチルホルムアミド５ブチ中，カルボン酸０）
とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１、１モ
ルと〉メチルアニリン１．３モルの混合物中，室温で１
〜５時間かきまぜる。 ２８）ジクロロメタン１０ブチ．シメチルホルｌ、アミ
ｌ’５ブチ，Ｎ，Ｎ’ージシクロヘキシルカルボジイミ
ド１．１モル、ピコリン１．２モルとカルボン酸（３）
１．１モルの混合物中，２〜２４時間加熱する。 実施例３（脱保護化） １）第−表のｐ−メトキシヘンシルエステルまたはジフ
ェニルメチルニスデル１部をジクロロメタン０、３〜３
部，トリフルオロ酢酸０．３〜３部およびアニソール０
．５〜５部の混合物に溶かし。 −１０〜４０°Ｃで１０分〜３時間かきまぜる。反応液
を減圧丁番ご濃縮して溶媒と試薬を留去し，残留物をヘ
ンゼンで洗えは対応する遊離酸を７０〜９０％の収率で
製造できる。 ２）Ｍ−表のエステル１部をジクロロメタン５〜９部と
アニソール２〜８部の混液に溶かし，−１０〜１０℃で
塩化アルミニウム、四塩化ススまたは四塩化チタニウム
３〜１２モル当量を加えたのち１〜２４時間かきまぜる
。反応液を希塩酸と水で洗い，乾燥したのち濃縮−すれ
ば、対応する遊離酸を８０〜９５％の収率で製造できる
。分子中にｔ−ブトキンカルボ−、ルアミノ、Ｎ−ｔ−
プトキ・７カルボニルーＮ−メトキシエ］・キンメチル
アミン１ヘンシルオキシカルボニルアミノなとのあると
きは，脱保護されて水素と置換される。 ３）７−［２−（２−へ１ンノル才キン力ルボＪ−ルア
ミノ−４−チアゾリル）−３−ヘンシルオキシカルボニ
ルメチルアクリルアミド］−３−（　１−メチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸シフエールメチルエステルにアニソール１２重量部
と塩化アルミニウム９モル当量を加え，０°Ｃで４時間
かきまぜる．反応液を５％次酸水素ナトリウム水で中和
し．不溶物を口火し，０掖を酢酸エチルで洗う。水層を
塩酸酸性とし．酢酸エチルで洗い，水層をＨＰ−２０ま
たはＳＰ２０７（三菱化成（株）製合成吸着剤）のカラ
ムに吸着する。これを８０％メタノールで溶離すれば，
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−カル
ボキンメチルアクリルアミド］−３−（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸を得る。収率：６５％。 ４）７−［２−（２−ヘンシルオキシ力ルポニルアミノ
ー４〜チアゾリル）−３−ペンシルオキシカルボールメ
チルアクリルアミドコー３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸をアニソール２重量部に懸濁
し、水冷下に塩化アルミニウム９モル当量を含むアニソ
ール２重量部を加えて３，５時間かきまぜる。反応液に
１０％塩酸を加え、酢酸エチルで洗う、水層をダイヤイ
オンＨＰ−２０のカラムに通す。吸着物を５％アセトン
水で溶出し、凍結乾燥すれは７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−３−力Ｊレボキシメチルアクリルア
ミド］−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸を得る。収率：５５％。 ５）前記ｌ）〜４）と同様の反応により、対応する第−
表の化合物から第二衣の化合物を合成できる。 製造例　Ａ　カルボン酸の製造 製造例Ａ−１ ２−（２−ヘンシルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸０） （３） １）ホルミル酢酸エステル（１）とヘンシルオキシ力ル
ポニルメチリデントリフェニルボスホラン１．３モル当
量をジオキサン８重量部にとかし、１００°Ｃで６時間
かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィーにより精製すればプロペンジカルボ
ン酸ジエステル（２）　８７％を得る。このうち３４％
がｃｉｓ一体、５３％がｔｒａｎｓ一体で、精製を繰り
返せば相互にＲ１！ｌｌｌできる。 ＩＲ（Ｃ）ＩＣ１３）Ｌ／、ＣｌＴｌ−’：３４１０．
　１７３０（ｅｒａｎｓ　）。 Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌｃ１３　）シ、ｃｍ−’　：　３４００
．１７３０（ｃｉｓ）−２）この生成物（２）をジクロ
ロメタン１０重量部にとかし、アニソール２重量部とト
リフルオロ酢酸２重量部を加え、室温で２時間かきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル・ヘキサン混
液で洗Ｓｔｉ　はジカルボン酸モノベンジルエステル（
３）を得る。収率：８９％。生成する幾何異性体はクロ
ー７トグラフイーで分離できる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ＣＤ３０Ｄ）　８　、　ｐｐｍ　：
３　、５１（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ
　、２Ｈ）。 ５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、ＩＨ）、７　、
０−７　、５　（ｍ　、　ＩＩＨ）（ｊｒｇｎｓ）。 ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）δ、ｐｐｍ：３．
７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）
、５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、ＩＨ）、７　
、０−７　、５（ｍ、　１１Ｈ）（ｃｉｓ）。 製造例Ａ−２ ２−（２−ヘンノルオキシ力ルポニルアミノチアゾール
ー４−イル）−３−ヘンシルオキシカルボニル−２−プ
ロペン酸０） （３） １）２−オキソ酢酸エステル（１）にへンシルオキシカ
ルボニルメチリデントリフェニルホスホラン１゜２５モ
ル当量をシオキザン１０重量部にとかし。 １時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル・クロマトグラフィーにより精製すれはジエステ
ル（２）を得る。収率９５％。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　＞８．　ｐｐｍ　：　５　、
１２　（ｓ　、　４　Ｈ）　。 ７．００（ｓ、ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）。 ７．１〜７．５（ｍ、２１Ｈ）。 この生成物は二重結合におけるｃｉ　５−Ｌｒａｎｓ異
性体混合物である。 ２）前記生成物（２）をジクロロメタン７重量部にとが
し、アニソール１重量部とトリフルオロ酢酸１重量部を
加え、０°Ｃで７時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し
、残留物をエーテル−ヘキサン混液とエーテル−メタノ
ール混液で洗えばモノエステル０）のｔｒａｎｓ−異性
体を得る。収率：８３％。 Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）シ、ｃｍ−’：　１７３０．１７
１０　。 １６９５゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　＋ＣＤ３０Ｄ）δ、　ｐｐｍ
　’５．１７　（ｓ。 ２Ｈ）、５．２７（５，２Ｈ）、７．０７（Ｓ。 ＩＨ）、７．２〜７．５（ｍ、ＩＩＨ）。 ３）とのｔｒａｎｓ−異性体■をテトラヒドロフラン１
０重量部にとかシ１．五塩化りん１．１２モル当量を加
え、０℃で２時間かきまぜる。反応液に５％炭酸水素ナ
トリウム水８０社を加え、室温でかきまぜる。生成する
結晶を口取し、酢酸エチルと水で洗い、水に懸濁し、塩
酸々性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥、減圧濃縮する。残留物をエーテル−ヘキサン混液か
ら結晶化させると対応するモノエステル０）のｃｉｓ−
異性体を得る。 収率：４７％、ｍｐ、１４４〜１４６℃。 ＩＲ（Ｃ）１ｃ１３）Ｌ／、ＣＴ１１−１：３４１０，
１７２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　＋ＣＤ３０Ｄ）δ
、ｐｐ＋ｎ二５．１　Ｂ（ｓ　。 ２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ。 ＩＨ）、７．１５（Ｓ、ＩＨ）、７．３２（Ｓ。 ５Ｈ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）。 製造例Ａ−３ ２−（２−ヘンシルオキシカルボニルアミノチアゾール
−２−イル）−５−ベンンルオキシ力ルボニルー２−ペ
ンテン酸（５） ９５ｇとアルデヒド（２）３．９ｇをベンゼン３５＋＋
Ｒ中、ピペリジン７９４と酢＃２４０ｐＱの存在下。 ５０°Ｃにて３時間還流する。反応液を水、飽和度酸水
素ナトリウム水、水、０．５Ｎ塩酸、水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィー（ベンゼンで展開）すればシス−ト
ランス（１：１）混合物■）５．７ｇを得る。 ２）この生成物０）をエタノール３０−にとかし、チＡ
尿素１，１乙を加えて５０℃で２時間加熱する。反応液
を飽和重曹水で洗い、減圧濃縮する。 残渣をジクロロメタン２０様にとかし、ピリジン５３６
ｒａＱとりｏ口ぎ酸ヘンシルエステル７５７ｐＱを０°
Ｃで加え、１．５時間かきまぜる。反応液を水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥、＊圧潰線する。 残渣をシリカゲル・クロマト（ベンゼン・酢酸エチル（
２０：１）で展開）で精製すればアミノチアゾールエス
テル（４）のシス体４６７ｍｇとトランス体６００ｍｇ
を得る。 （シス体） ＩＲ（ＣＨＣ１＋）シ、ｃｍ−’：　３４００　、１７
２０　、１５４０．１４４０，１３８５，１２８０，１
１６０゜ （トランス体） ＩＲ（ＣＯＣｌ２）２．ｃｍ−１：　３４００．１７２
０．１゜５４０．１４４０．１３８５．１２８０．１１
６０゜３）アミノチアゾールエステル（４）の異性体に
ジクロロメタン中、アニソール１部とトリフルオ［１酢
酸２部を加え、０℃で２時間反応させれば、それぞれジ
カルボン酸モノペンシルニスｊル（５）を得る。 製造例Ａ−４ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−！側−イＪし）−６−ヘンシルオキシカッしボニル−
２−ヘキセン酸（５） （〕、）　（２、（３） ｌ）エステル（１）　７　ｇ　、アルデヒド（２）　４
　、８　ｇ　、ピペリジン１５０とＱ、酢酸３００）Ｉ
Ｑをベンゼン４０１Ｑにとかし、５０℃に３時間加温す
る。反応液を水、飽和度酸水素ナトリウム水、０．５Ｎ
塩酸および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。 ２）残留物（３）６．５ｇをエタノール３５ＩＩｉにき
がし。 チオ尿素１．３ｇを加え、５０℃に２時間加温する。反
応液を飽和度酸水素ナトリウム水で洗い。 減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン２０−にとかし
、ピリジン７５４）Ｉｆ）とクロロギ酸ベンジル１−を
加え、０℃で１．５時間かきまぜる。反応液を水洗、乾
燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフィー（ベンゼン−酢酸エチル−２０：１）で分離す
ればチアゾールエステル（４）［）ランス体４７０ｍｇ
とトランス−シス（１：１）混合物１．１７ｇ］を得る
。 （トランス体） Ｉ　Ｒ（Ｃ）ＩｃＩ３）シ、ｃｍ−１＋　３４００　、
３０００　、１？２０，１５４０，１４４０，１３７０
，１２８０．１１５０゜ （シス体） Ｉ　Ｒ（Ｃ）ＩｃＩ３）ｌ、＋、ｃｍ−１：　３４００
　、３０００　、１７２０．１５４０，１４４０．１３
７０，１２８０．１１５０゜ ３）前記ｌ）で製造したチアゾールニスデル（４）　４
７０鴫をジクロロメタン１５ＩＩＱにとがし、アニソー
ル６１１．１１とトリフルオロ酢酸１．２２−を加え。 ０°Ｃで２時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し。 残留物をエーテル−ヘキサン（１：１）中攪拌すればチ
アゾールカルギン１ｍ（５）　３３６　ｍｇを得る。 製造例Ａ−５ ２−（５−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−４−ペンジルオキシ
カルボニルー２−ブテンｍ＜’ｙ）（］）　（２） ＣＦ）　（＋４） （力 １）７　ミン（１）　６　ｇをジクロロメタン１２ｏＩ
ＩＱ中、水冷下にヘンシルクロロホーメート１．２当量
とピリジン２．５当量で２時間にアミド化すれはカルバ
メート（２）　１１　、２　ｇを得る。ｍｐ１５７〜１
５８℃。収率：９４．６％。 ２）テトラヒドロフラン１２５１１Ｑにジイソブチルア
ミン２５．２−をとかし、−３０℃〜−５℃に冷却し、
１．６Ｎｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１１２．３１
１１１を２１分間に加えたのち、０℃で１時間２０分か
きまぜる。これにカルバメート（２）１１２ｇのテトラ
ヒドロフラン１５０　ＩＩＱ溶液を一６８℃〜−６４℃
で１時間２０分に滴下し、同温で３時間かきまぜる。こ
れにドライアイス２００ｇを加え、徐々に一５°Ｃまで
昇温する。反応液に水１５ＱｎＲを加え、酢酸エチルで
洗い、２Ｎ塩酸でｐＨ２としてジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、Ｒ圧潰線し、エーテルでうす
めると酢酸（３）６．３３ｇが晶出する。ｍｐ１７２〜
１７３℃。 ３）酢酸０）７ｇをメタノール２００　ｎＱにとかし、
ジフェニルシアツメタンを原料がなくなるまで加える。 反応液を減圧濃縮すればニスデル（４）を得る。 ｍｐ１４４〜１４６℃。′ ４）エステル（４）４．１ｇとジフェニルメチルホーメ
ート３．０３ｇをテトラヒドロフラン４１１ＩＱにとか
し、０°Ｃでかきませながら６０％水素化−タトリウム
１．１ｇを加え、６０℃で２時間２０分かきまぜる。反
応液を水でうずめ、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧濃縮すれはアルデ
ヒド（５）　２　、７６　ｇを得る。収率：６３．５％
。 ＩＲ（ＣＨＣ１３）ｌ／、ＣｌＴｌ−’：３１４０，１
７２０．１６１０．１５４０，１２８０，１０８０゜５
〉アルデヒド（５）７８１ｍｇとヘンシル才キンカルボ
ニルメチリデントリフェニルホスホラン９８５ｍｇを、
オキサン１７ｍ１にとかし、３時間還流する。 反応液を減圧ａ縮すれはアクリレート（６）６３１ｒｒ
＠を得る。収率：６３５％、　ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＊　
４°６゜ＩＲ（ＣＨＣ１＋）Ｌ／、ｃＴｎ−’：３１５
０．１７３０，１５４５．１２８０゜ ６）アクリレート（６）３０９ｍｇをシクロ「１メタン
４゜５　＋ＩＱにとかし、アニソールＱ、３ａＱとトリ
フルオロ酢酸０．６１１１１を加え室温で１時間かきま
ぜる。 反応液を減圧濃縮し、ヘキサンでうすめれはエステル（
７）１７１ｍｇを得る。収率ニア５７％。 ＩＲ（Ｃ）ｌｃ１３）Ｌ／、ＣｌＴｌ−１：　１７３０
．１６２１　、１５４０　、１２８０　［ｃｉｓ：ｔｒ
ａｎｓ＝　１　：　６　、４５　］。 製造イ列Ａ−６ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−クロロ−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−プロペン酸０）１）ケトン（１）４７２ｍｇ
とヘンンルオキ７カルポニルク口口メチレントリフェニ
ルホスホラン４６７ｎ＠をヘンゼン５ｍｌにとかし、６
０℃で３０分間かきまぜたのち減圧濃縮する。残留物を
エーテル−ペンタン混合液から結晶化すればクロロエチ
レン（２）３９３ｍｇをうる。収率：６１％。 ２）クロロエチレン（２）　２＋　７０　ｍｇをアニソ
ール２重量部とトリフルオロ酢酸１重量部にとかし、１
５分間放置後、減圧濃縮すれば半エステル（３）１９０
■をうる。収率：９５％。 製造例Ａ−７ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−クロロ−３−ヘンシルオキシカルボ
ニルメチルチオ−２−プロペン酸（４）（３）占Ｈ２Ｃ
０ＯＣＨ２Ｐｈ　ＣＨ２Ｃ００ＣＩＩ２Ｐｈ（１番）１ １）ケトン（１）とジクロロメチリデントリフェニルホ
スボランを特開昭５７−６７５８１号の方法に準して反
応させ−（ソクロロ体（２）を合成する。 ２〉窒素気ｆｆ１Ｅ中、水冷下ジクロロ体（２）３９５
ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３様にとかし、チ
オグリコール酸ヘンシルエステル２００ｍｇとトリエチ
ルアミン１５３ｍｇを加えて４５分間かきまぜる。反応
液を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥し、減圧濃縮する
。クロマトグラフィーで精製すればチオニーデル（３）
３２６ｍｇを得る。収率：６４％。 ３）チオエーテル０）をトリフルオロ酢＃２重量部きア
ニソール２重量部にとかし、３０分間放置後減圧濃縮す
れは、半エステル（４）を得る。収率：８８％。 製造例Ａ−８ ２−（２−ヘンシルオキシカルボニルアミノチアソール
− オキジカルポニルー２−ヘキセンｍ　（４）４−カルボ
キシ−Ｘ＋タ＼Ｎブチル）トリフェニルホスホニウム・
プロミド８８７ｍｇをテトラヒドロフラン３．５ｍｌに
懸濁し，ＩＭ−リチウム・（ビストリメチルシリル）ア
ミ１４．２ｍｌを加え，室温で１５分間かきませる。こ
の溶液をヨニドヘンゼンジクロリド６０５ｍｇのテトラ
ヒドロフラン懸濁液中に一７８°Ｃで滴下し同温で１０
分間かきまぜたのち，リチウム・（ビストリメチルシリ
ル）アミド２．２ｍｌを加える。これにケトエステル（
１）３７８ｍｇをテトラヒト（１メタン２ｍｌにとかし
て加え，−７８°Ｃで１０分間，室温で１時間かきまぜ
る。これを希塩酸で希釈し，酢酸エチルで抽出する。抽
出液を乾燥し，減圧濃縮し，残渣をシリカゲルクロマト
グラフイ＝（塩化メグーレン：酢酸エチル−１：１）に
より精製すれはビニルカルボン酸（２）２５０ｍｇを得
る。 ［Ｒ（ＣＨＣＬ３）ｌ／、Ｃｌ１１−’：　１７１５，
１５４０゜２）ビニルカルボン酸（２）３５３ｍｇを常
法により塩化オキサリルとヘンシルアルコールをピリジ
ンの存在下にエステル化すればビニルエステル（３）３
０５ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ、ｐｐｍ：＋、８５〜３．００
（ｍ、６Ｈ）、５．０７（Ｓ、２Ｈ）、５．２５（Ｓ、
２Ｈ）、６．４８（Ｓ、ＩＨ）、７．０５（Ｓ、ＩＨ）
、７．１０〜７．５５（ｍ、２０Ｈ。 ３）ビニルエステル（３）２７５ｍｇをトリフルオロ酢
酸０．５ｍｌとアニソール１ｍｌの混液中１５分間室温
でかきませれば半エステル（４）　９５　ｍｇを得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３＋　ＣＤ３０Ｄ）８．ｐｐｍ：
１．８０−３．００（ｍ、６Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ
）。 ５．２６（Ｓ、２Ｈ）、６．８５（Ｓ、ＩＨ）。 ７．０５〜８．００（ｍ、ｌ０Ｈ）。 製造例Ａ−９ ２−［２−（Ｎ−メトキシエｌキ／／ブルーＮ−ヘンシ
ルオキシ力ルボ−ルアミノ）−１アゾール−４−イル］
−３−１０ロー５−ヘンンルオキ／カルボニル−２−ペ
ンテン酸（６） ｌ）アミ／、１ステル（１）１１５ｍｇ′＋：Ｎ　、　
Ｎ−７メグ一ルホルムアミド１ｍｌにとかし、炭酸カリ
ウム４５ｍｇを加え、窒素気流中、室温で塩化メトキン
エ）・キノメチル４３ｓＱを加え、１．５時間かきませ
る。 反応液を氷水−希塩酸中に注ぎ、酢酸ニゲルで抽出する
。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮−イる。 残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれば
メトキンエトキンメチルアミノエステル（２）７４％を
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ、ｐｐｍ：３．２５　（ｓ　、
　３Ｈ）　。 ３．７７（Ｓ、２Ｈ）、５．２８（Ｓ、２Ｈ）。 ５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．６８（Ｓ、ＩＨ）。 ２）メトキンエトキンメチルアミノエステル（り１００
＋ｎｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液をリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの０．３Ｍ−テトラヒドロ
フラン溶液１．４ｍｌに一７８℃で加え。 窒素気障中、１５分間かきまぜる。次いでコハク酸無水
物２２ｍｇをテトラヒドロフラン０．５ｍｌにとかして
加え、−７８℃で５０分間かきまぜる。 反応液に４Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、ジクロロメタンで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製ずれはケト
エステル０）６４％と原料２４％を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＆　、ｐｐｍ　：３．２７　（ｓ
　、　３Ｈ＞。 ５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．５，５．６５（２Ｘｓ、２
Ｈ）、９．４（ｂｒｓ　、ＩＨ）。 ３）ケトエステル（３）５４１ｍｇをヘンゼン５ｍｌに
とかし、０．４８５Ｍ／Ｌ　す１リウム・メチレート−
メタノール溶液１．８１ｍ１を加え、５分間かきまぜた
のち、減圧濃縮する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５ｍｌにとかし、臭化ペンシル１４９ｓＱを加え、
室温で５．５時間かきまぜる。反応液を一夜放置後１反
応液を常法通り処理して得た残留物をシリカゲル・りし
コマトゲラフイーで精製ずれはケトジエステル（４）３
３％を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ、ｐｐｍ：　３．２６　（ｓ、
３Ｈ）　。 ５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）。 ５．５５，５．６３（２Ｘｓ、２Ｈ）。 ４）トリフェニルホスフィン２８４ｍｇをテトラヒト（
コツラン４ｍｌにとかし、−１５°Ｃに冷却し、塩素の
四塩化次素ｏ、ａ５Ｍ／Ｌ溶液１．．２７ｍ１を加、す
る。次にトリエチルアミン１５２ｓＱを加え、更にケト
ジエステル（４＞１６０ｍｇをデ］・ラヒドロフラン２
ｍｌにとかして加え、室温に戻して６．５時間かきまぜ
る。反応液を常法通り処理したのち、ンリカゲル・クロ
マトグラフィーで精製すればクロロンエステル（５）　
６７％を得る。この生成物のｃｉｓ／１ｒａｎｓ比は約
１：１である。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３　）シ、ｃｍ−’　：　１７２０゜
５）クロロジエステル（５）１０９ｍｇをアニソール１
ｍｌにとかし、水冷下にトリフルオロ酢酸０．３ｍｌを
加え、室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すればク
ロロモノエステル（６）のトリフルオロ酢酸付加物１１
２ｍｇを得る。ｃｉｓ／１ｒａｎｓ比は約１；１である
。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）Ｌ／、Ｃｌ１１−’＋　３３５０　
、１７２０　、１６８０゜ 製造例Ａ−１０ ２−（５−ベンジルオキシ力ルポニルアミノー１．２．
４−チアジアゾール−３−イル）−３−ペンシルオキシ
カフレボニル−２−プロペンａ　（４）（１）　（２） （３）　（ＩＩａ、ｂ） １）エステル（１）１　、０１２　ｇヲシオ＊”ｊ’ン
Ｉ　Ｑ＋ｉＱｌ：とかし、二酸化セレン０．６６ｇを加
え、外温１００°Ｃで２時間かきまぜる。反応液を口遇
し９口液を減圧濃縮する。残渣をエーテルにとがし、シ
リカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝
３：２で展開）で精製すればケトエステル（２）　ｌ　
、　０２５ｇ　（収率：９８．３％）を得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）シ、ｃｍ−１＋　３３８０　、１７
２０　、１２４０．１０８５゜ ２）ケＩ・エステル（２）　１　、０２５　ｇとトリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸ベンジル１．０６ｇをンオ
キサン２０１Ｑにとかし、１００”Ｃで２時間がきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル・りＵマド
グラフィー（アセトン：ヘキサン−３：１〜２で展開）
で精製１ればジエステル（３）１．２４ｇ（収率：９３
％）を得る。ｍｐ１７３〜１７４℃。 ３）ジエステル（３）３４８ｍｇをジクロロメタン４．
７−にとかし、アニソール０．３５ｎＱとトリフルオロ
酢酸０．７６−を加え、室温で１時間がきまぜる０反応
液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗えばｃｉｓ−モノ
エステル（４ｇ）　１４７　ｍｇ（収率：５８゜３％；
ｍｐ２０１〜２０２°Ｃ）を得る。０液を減圧濃縮し、
残渣をヘキサンで洗う。生成する結晶をエーテル−ヘキ
サンから再結晶すればｔｒａｎｓ−モノエステル＜４ｂ
）　９８　ｍｇ　（収率：　３８．９％；ｍ２１５５〜
１５６°Ｃ）を得る。 製造例Ａ−１１ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−４−メチル−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ペンテンｒＩＩ（３）１）酢ｉ１エステル（１
）６２８ｍｇをテトラヒドロフラン１６１Ｑにとかし、
−５０℃でカリウムｔ−ブ）・キシド２８２ｍｇを加え
、５分かきまぜる。これに２−ホルミル−２，２−ジメ
チル酢酸ヘンンル０゜３２ＩＱを加え、２０分間攪拌す
る。アセトン浴を除き、５分後１０％塩酸で中和し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、乾燥、＊
圧潰線する。残渣をベンゼン１０−にとかし、ＤＢＵＯ
，３６ｎＱを加え、室温で４時間かきまぜる。 反応液を１０％塩酸で中和し、水洗、乾燥、減圧濃縮す
る。残渣をベンゼン１０１Ｑにとかし、亜硫酸ナトリウ
ム２５０ｍｇの水溶液ＩＱ＋ｉＱを加え、２４時間かき
まぜる。ベンゼン層を水洗、乾燥し。 減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
で精製すればジエステル（２）のｃｉｓ体４３１ｇ（収
率：５９％）とｔｒａｎｓ体１５８ｍｇ（収率：２２％
）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３　）シ、ｃｍ−’：３４１０．１７
２５（ｃｉｓ体）　：　３４００　、１７２０　（ｔｒ
ａｎｓ体）・２）ジエステル（２）の（ｉｓ体４３１ｍ
ｇをジクロロメタン８−にとかし、アニソール１，２ｎ
Ｑとトリフルオｕ　酢酸１　、２＊Ｑを加え、０°Ｃで
３時間かきまぜる０反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲル・り（−Ｉマドグラフィーで精製すればモノエステ
ル（３）のｃｉｓ体２４２ｍｇ（収率７７％）を得る。 ｍｐ１５８〜１６０’Ｃ（分解）（ベンゼンから再結晶
）。 ３）ジエステル（２）のｔｒａｎｓ体２３７ｍｇをジク
ロロメタン４　ｎＨにとかし、アニソールＱ　、　５　
ＩＩＱとトリフルオロ酢酸０．６ＩＩＱを加え、０℃で
３時間３０分かきませる。反応液を減圧濃縮し、残渣を
７リカゲル・クロマトグラフィーで精製すればモノエス
テル０）のｔ、ｒａｎＢ体９８体色８ｍ率：５７％）を
得る。ｍｐ１７５〜１７７℃（分解）（ベンゼンがら再
結晶）。 製造例Ａ−１２ ２−（２−ｔ−ブトキンカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
−ペンテン酸（７） （１）　（２＞ １）酢＃Ｃ１）　１１　ｇをジクロロメタン１２０ｎＲ
に懸濁し、トリエチルアミン９０１Ｑを加え、−７８℃
とし、クロロぎ＃２，２．２−トリクロ
【Ｊエチル４、
Ｂ７ｎＱとＮ、Ｎ−ジメチルアミノビリ／ン４３２ｍｇ
を加え、水冷下１０分、室温で２時間かきまぜる。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機層を乾燥
、減圧濃縮する。残渣を１０％含水シリカゲル・クロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９；１で展開）
で精製ｊれは。 トリクロロエチルエステル（２）９　、１０　ｇ　ヲ得
ル。 （収率：６６％）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｌ／、ＣＩｌ＋−’：　３４００　
、　１７６０　、　１？２０，１１５０゜ ２）水素化ナトリウム２．８８ｇをテトラヒドロフラン
８０１Ｑに懸濁し、トリクロロエチルエステル（り９．
１０ｇとぎ酸２，２．２−トリクロロエチル６．２１ｇ
のテトラヒドロフラン３４ｎＱ溶液を滴丁し９．室温で
２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうずめ、酢酸
５．３＊Ｑを加え、水洗。 乾燥、ｉｆｆ圧濃縮する。残渣を石油エーテルから再結
晶すればホルミルエステルＣＪ）４　、４９　ｇ得６゜
収率：４６％。 ＩＲ（Ｃ）１ｃＩ３）シ、ｃｍ−’：３４２０，１７３
５，１６２０゜ ３）ホルミルエステルの）４　、４９　ｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４Ｑ＋＋ｌにとかし、０℃で６０％
水素化リトすウム４２６ｍｇを加え、ガスの発生がなく
なるまでかきまぜる。この混合物にブロム酢酸ｔ−ブチ
ル３．１５ｇを加え、室温に一夜放置する。反応液を酢
酸エチルでうずめ１食塩水で洗う。有機層を分取し、乾
燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチル−９５：５〜２：１）で精
製すればジエステル（４）　３　、０３　ｇを得る。収
率二５３％。 ＩＲ（Ｃ）ｌｃ１３）ｌ／、ｃｌＴｌ−’：　３４００
　、１７２３　、１６３０．１１５０，１１２０゜ ４）ジエステル（４）　３　、０３　ｇをテトラヒドロ
フラン３Ｑ＋ｉｌ！にとかし、・＼ンゼンテオール０．
７０ｄとトリエチルアミン０．７９＋ＩＱを加え、室温
で３゜５時間かきませる。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝９：１〜８：２で展開）で精製すればフェニルチオ
プロピオン酸エステル（５）　３　、３６　ｇを得る。 収率；９２％。二種類の幾何異性体の７＝３混合物。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）ν、■−’：３４００，１７５
０゜１？２５，１１５５，１１２０゜ ５）フェニルチオプロピオン酸エステル（５）３．１５
ｇをジクロロメタン３５ｉＱにとかし１−４０℃に冷却
し７ｍ−りｏｏ過安息香＠（ＳＯ％、１．０７＆）を加
え、−４０℃で１０分間と室温で１０分間かきまぜる０
反応液を酢酸エチルでうずめ。 ２％要硫酸水素ナトリウｔ・水を加え、室温で５分かき
ませる。有機層を分取し、５％次酸水素ナトリウム水と
飽和食塩水で洗い、乾燥、減圧濃縮する。残渣をベンゼ
ン１５０−にとかし、１５分間還流する０反応液を５％
次酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗い、有機層を分
離し、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル−９＋１〜１：１
で展開）で精製ずれはン′エステル４６）１　、１３　
ｇ　１！る。収率：４５％。 ＩＲ（ＣＨＣ１＋）シ、ｃｍ−’：３４２０，１７３０
，１６２０．１５４０，１１５３，１１４０゜６）ジｘ
ステル（６３０、８０ｇを酢酸ＢｎＨにとがし。 亜鉛末２．０＆を加え、室温で１時間がきまぜる１反応
液をジクロロメタンでうすめ、２Ｎ塩酸を加え、室温で
１０分間かきまぜる。不溶物を口過し、有機層を分取す
る。これを水洗、乾燥、減圧濃縮すれはモノエステル（
７）のＺ異性体６０５ｑ（収率：１００％）を得る。 Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌｃ１３　）ｌ／、ＣｌＴｌ−’：　３４
００　、′３５５０〜２５００．１７２５，１６２０，
１１５０゜母液からはモノエステル（７）のＥＪ％性体
ｏ　、　７　ｓｇ（収率：３０％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）し、Ｃｍ−’：　３４２０．１？４２．
１７１０．１６１０，１１３０゜ 製造例Ａ−１３ ２−（２−ベンジルレオキシ力ルポニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−４−ペンジルオキシ力ルボニルー２＼
ペンテン酸０） １）ヒドロキシメチレン体（１）　１　、４６　ｇ　ト
ヘンンルオキシ力ルポニルエチリデントリフェニルポス
ホ５　ン２　、５　ｇヲトＬ、ｘ＞２０ｎＱニドカシ、
　８０’Ｃで１９時間と１１０℃で４時間がきまぜる０
反応液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーで精製すればジエステル（２）　０　、８０８
ｇを得る。収率：４３％。 ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ、ｐｐｍ　：１　、１５（ｄ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ、３／２Ｈ）、１．７１（ｓ、３／２
Ｈ）。 ４．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１／２Ｈ）。 ２）ジエステル（２）をジクロロメタン２０１１Ｑに溶
解。 アニソール３　＋Ｊとトリフルオロ酢酸３−を加え。 室温で３時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し。 残渣をヘキサン−エーテルで洗えば、モノエステルｏ）
ｏ、ｓｏｓｇ（収率二８５％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）シ、ｃｍ−’：３４００，１７
２５゜製造例Ａ−１４ ２−（チアゾール−４−イル）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ブテン酸（３） １）ホルミルエステル（１）ｘｌ、５ｇをベンゼン２２
Ｑｍｌｌｉことかし、ヘン・ンルオキシカルボニルメチ
リデンホスホラン１９．５ｇを加え、７〜１０時間還流
する。反応液を１７２〜１／３に減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン；酢酸エチ
ル＝３０＋１で展開）で精製すればジエステル（２）　
１　ｓ　、　ｓ　ｇ　（収率；９７％）を得る。［ｃｉ
ｓ　／１ｒａｎｓ　＠何異性体混合物］Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌ
ｃ１３　）ｌ／、ＣＩｌ＋−１：　１７２０゜２）ジエ
ステル（２）　１５　、　Ｏｇをジクロロメタン１５Ｑ
　ｎＱにとかし、０６Ｃでトリフルオロ酢酸３２ｎＱを
加え、室温で１．５時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
する。残渣をヘキサン中かきまぜる。生成物を酢酸エチ
ルにとかし、飽和炭酸水素す）・リウム水で抽出し、１
０％塩酸でｐＨ３〜４として酢酸エイルで抽出する。こ
れを乾燥、Ｍ圧潰線する。残渣をエーテル／ヘキサン−
１！１混合液中かきまぜるとモノエステル０）（収率：
５５％）を得る。［ｃｉｓ　／　ｔｒａｎｓ　ＩＪ！＆
何異性体１：１混合物］Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３−Ｃ
Ｄ３０Ｄ）δ、ｐｐｍ：３．５３．　３７６（ｄ、Ｊ＝
８Ｊ（ｚ、２Ｈ）、５．１３，５．１５（ｓ、２Ｈ）、
７．２３．７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７．３
５（ｓ、５Ｈ）、７．５７．７６１（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、
ＩＨ）、８．７９，８゜８２（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）
＠ 製造例Ａ−１５ ２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−インオ
キサジノル）−４−ヘンンルオキシ力ルボニルー２−プ
デン酸（７） １）３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１）５
６ｇをピロ炭酸ノーｔ−ブチルにとかし、１０５°Ｃ〜
１１０℃で１７時間かきまぜる。反応液を濃縮し、水と
エーテルを加え、有機層を分取する。 これを水、希塩酸、水、および食塩水で洗い、乾燥、減
圧濃縮する。結晶を石油エーテルで洗えばｔ−ブトキ〉
カルボニルアミノ体（２）　７５　ｇを得る。 ｍｐｌｏＢ−１０９℃。 ２）テトラヒドロフラン９０１Ｑにンイソプロピルアミ
ン２３．４１１Ｑをとかし、窒素気流中−２０°Ｃでｎ
−ブチルリチウム（１，６Ｎヘキサン岑を加え、１５分
間かきまぜる。溶液を一７８°Ｃに冷し、ｔ−ブトキン
カルボニルアミノ（本（２）　８　、３　ｇのテトラヒ
ドロフラン４０ＩＩＱ溶液を２分間に加え、１時間かき
まぜる。反応液にドライアイス２０＆を加え、ｆｉ圧濃
縮する。残渣を水に溶かしエーテルで洗う。水層を水冷
上塩＃酸性とし、酢酸エチルで抽出４−る。抽出液を水
洗、乾燥、減圧濃縮する。結晶を−Ｉ、−チルで洗えば
酢酸（３）４．３５ｇを得る。 ｍｐ１７３〜１７４℃（分解）。 ３）酢＠　（３）を〉クロロメタン２００−にとかし、
０℃でかきまぜなからトリエチルアミン８．６３ｍＱを
加える。これを−７８℃でかきまぜながらクロロキ酸ト
リクロロエチル１３．１ｇと４−ジメチルアミノピリジ
ン０．７６ｇを加え、１５分間かきまぜる。混合物を室
温に戻し、−夜装置する。 反応液を減圧濃縮する。残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を希塩酸、ｊ１２酸水素ナトリウｌ、
水、水１食塩水で洗い、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル−３＝
１で展開）で精製すれはトリクロロエチルエステル（４
）　１９　ｇ　Ｈ１！ル。 ｍ９１４６〜１４７℃。 ４）６０％油性水素化ナトリウム６．７２ｇをテトラヒ
ドロフラン２２０　ｔａＱに懸濁し、これに−３０〜１
０℃でトリクロロエチルエステル（４）とぎ酸トリクロ
ロ１チル］Ｉ＋、Ｉ＋　ＩＩＱをラドジヒドロフラン１
００ＩＩＩ！に溶かして４０分間に加λ、室温で１．５
時間かきまぜる。反応液を氷水、希塩酸にあけ。 酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と食塩水で洗い、乾
燥、Ｎ圧潰線する。結晶を石油エーテルで洗えばヒドロ
キシメチリデン体（５）　１７　、４５　ｇを得る。ｍ
ｐ＞２１０°Ｃ０ ５）ヒドロキシメチリデン体（５）８．０６ｇとヘンシ
ルオキシカルボニルメチリテントリフェニルホスホラン
１１．１ｇをジオキサン３５０ＩＩＱにとかし、５５℃
で９時間かきませる。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、水と食塩水で
洗い、乾燥、Ｉｌｌ圧濃縮する。残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィー（ヘンゼン：酢酸エチル−１１０〜１
５／１　）で精製ずればジエステル（６）　６　、３５
　ｇを得る。 Ｉ　Ｒ（Ｃ）ＩＣ１３）ｌ／、ＣＴ１１−’：　３４１
０　、２９５０　。 １７３５．１６０７．１５８５゜ ６）ジエステル（６）　１　、８５　ｇをジクロロメタ
ン２０ＩＩＱにとかし、Ｏ″Ｃに冷却下酢酸２０＋１１
！と亜鉛５ｇを加え、４０分間かきまぜる。反応液をジ
クロロメタンと希塩酸に注ぎ、不溶物を０去する。口演
をジクロロメタンで抽出する。抽出液を水と食塩水で洗
い、乾燥、減圧濃縮する。残渣をノリ力ゲル・クロマト
グラフィー（ヘンゼン：酢酸エチル−３＋１で展開）で
精製すればモノカルボン酸（７）０．２５ｇを得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）シ、ｃｎ＋−１：　３４００．３２５
０．２９６０．１７３６，１６１８゜ 製造例Ａ−１６ ２−フェニル−４−ペンプルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸０） ステル（１）　１　、９４　ｇをジオキサン２０ＩＩＱ
にとかし、ベンジルオキシカルボニルメチリデントリフ
ェニルホスホラン３．１６ｇを室温で加え、６０℃〜６
５°Ｃで５０分間かきまぜる。反応液を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタ
ンで展開）で精製すればジエステル（２）　１　、８１
　ｇ　（収率：６１％）を得る。 ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）δ、　ｐｐｍ　：　３　、１
８　、３　、５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２
，５．２４（ｓ、２Ｈ）、６．９３（Ｓ、ＩＨ）。 ２）ジエステル（２）　１　、７９　ｇをジクロロメタ
ン４０＠ｐにとかし、０℃でアニソール４　ｎｘとトリ
フルオロ酢酸４ｎＱを加え、２．５時間かきまぜる。反
応液を減圧ａ縮し、残渣をヘキサン中攪拌すればモノエ
ステル（３）　Ｏ、ｓ　４　ｇ　（収率ニア３％）を得
る［　ｃｉｓ　／　ｔｒａｎｓ　＠何異性体１７＋８３
混合物］。 ＩＲ（ＣＯＣｌ２）ｌ／、ＣＩＩ＋−’：　１７３０，
１６９０゜製造例Ａ−１７ ２−（２−チェニル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテン＃（２） 製造例Ａ−１６と同様にして製造したジエステル（１）
　３　、３　ｇをジクロロメタン６０社中、０℃でアニ
ソール７−とトリフルオロ酢酸７１１１＋と混合し、２
．５時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し。 残渣をヘキサン中がきまぜる。固体をヘキサン−ニーフ
ルーｒｌｉ製すればモノエステＪＬ（２）１　、１９　
ｇ（収率：５６％）を得る。 （ＩＨＲ（Ｃ）ＩＣ１３）Ｊ／、ＣＩｌ＋−’　：　１
７３０ｓｈ、１７２２゜１１６５゜ （２）ＩＲ（ＣＨＣ１＋）し、ｃｍ−１＋　１７３０．
１６９５゜（以下余白） 製造例Ｂ　（３−置換基の導入） 製造例Ｂ−１ ７β−アミノ−３−（２，２，２−）、リフルオロエチ
ルチオ）−３−セフェム−４−カルボンａ１ｐ−ニトロ
ヘンシルエステル０） （１，）（２） １）銀メルカプチド（１）　１　、８６　ｇをヘキサメ
チルホスホロトリアミド４５ｎＱに懸濁し、ヨウ化ナト
リウム０９６ｇを加え、窒素気流中室温で５０分間かき
まぜる。これにトリフルオロメタンスルホン酸トリフル
オロエチルエステル２．９５ｇを加え、室温で１時間か
きまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロー７トグラフ（ヘンゼンー酢酸エチル−２：１
）ｌ、て精製１れはスルフィド（２）　１　、０３　ｇ
を得る。ｍｐ１５９〜１６０’Ｃ。 ２）スルノイド（２）６９０ｍｇをジクロロメタン２２
−にとかし、五塩化溝６７５ｍｇとピリジン２８８ｐＱ
を氷冷１にかきまぜながら加え、室温で２時間攪拌する
０反応液を一４０°Ｃに冷却し、メタノール２２１９を
加え、０°Ｃで２時間かきまぜる。これに水Ｑ、５＋ｉ
Ｑを加え、ｓ、圧潰線する。残渣をエーテル中かきまぜ
て得た固体をジクロロメタンに墾濁し１炭酸水素ナトリ
ウム水と水で洗い１ｇ圧濃縮すればアミン（３）５６２
ｍｇを得る。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）Ｌ／、ｃｍ−’：　３３００ｂｒ
、１７７５゜１７３５゜ （以下余白） 製造例　Ｂ−２ ７β−アミノ−３−（２−フルオロエチルチオ）−３−
セフェム−４−カルボン＃ｐ−ニトロベンジルエステル
（４） （１）　（２） （３）　（＋＋） １）銀メルカプチド（１）２ｇのへキサメブルホスホロ
トリアミド５９ｍＱ懸濁液にｐ−トルエンスルホン＃２
−フルオロエチルエステル２．９５ｇとヨウ化ナトリウ
ム２．０２ｇを加え、４．５時間室温に保つ。反応液を
氷水１００ＩＩＱに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメ
タンにとかし、エーテルでうずめるとチオエーテル（２
）が析出する。ｍ２１４４〜１４９℃。収率：８７．８
％。 ＩＲ（Ｃ）ｌｃ１３）シ、ｃｍ−’：　３４００　．１
７Ｂ０　。 １７２０．１６８０，１６ｏ３　。 ２〉チオエーテル（２）１．５４ｇをジクロロメタン３
８．５ａｌｌにとかし、ピリジンＱ、５２ａＱと五塩化
りん１．２０７ｇを加え２．５時間室温に保つ。 反応液を一４０℃に冷却しインブタノール３８゜５ＩＩ
ｌｌを加え、３時間０°Ｃに保つ。析出晶を口取すれは
アミン塩酸塩０）を得る。収率：９１％。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）Ｌ／、ｃｍ−’＋３１４０．２６４
５゜２５Ｂ５，１７７３，１６０４，１６００゜１５１
２．１４９２，１４６０偏−１゜３）アミン塩酸塩（３
）１．１８６ｇ酢酸エチル５０＋１１！と炭酸水素ナト
リウム１．１０７ｇの水３ＱＪｉ’＄液を加え、０°Ｃ
でかきまぜる。有機層を炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥後、減圧濃縮すれはアミン（４）を得る。収率
：９４．２％。 Ｉ　Ｒ（Ｃ）ＩＣｌ３）Ｌ＋、ｃ＋ｎ−’：　３４００
　、１７７２　。 １７２６．１６０２．１５１３ｃｍ−１゜製造例Ｂ−３ ７β−アミノ−３−ビニルチオ−３−セフェＡ−４−カ
ルボンａｐ−ニトロベンジルエステル（４）１〉３−エ
ノール（１）　９　、３８　ｇをアセトニトリル１２０
ＩＩＱにとかし、窒素気流中−４０℃でジフェニルクロ
ロホスフィネー）６．５７ｇとジイソプロピルエチルア
ミン２．９７ｇを加え、２時間かきまぜる。これに２−
ベンゼンスルフィニルエタンチオール３．１６ｇとジイ
ソプロピルエチルアミン２．１９ｇをアセトニトリル６
社にとかして加え、−４０〜−２５℃で２．５時間かき
まぜる。 反応液を塩酸含有氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、減圧ａ縮する。 残留物を酢酸エチル−エーテルで結晶化すればスルホキ
シド（２）　６　、８４　ｇを得る。ｍｐ、１７４〜１
７６℃。 ２）スルホキシド（２）　２　ｇを１．１．２−１−ジ
クロロメタン４０−にとかし、窒素気流中１１時間加熱
還流する。反応液を減圧濃縮し１残留物をエーテルで結
晶化すれは、ビニールチオエーテル０）１゜３８ｇを得
る。ｍｐ１９３−１９４℃。 ３〉ビニールチオエーテル（３）４４０ｍｇをジクロロ
メタン１５様にとかし、窒素気流中氷冷下にかきまぜな
から五塩化りん３５Ｂｍｇとピリジン１４９ｍｇを加え
、２時間室温でかきまぜる。反応液を一４０°Ｃに冷却
し、メタノール１５ｍ１を加え、２時間０°Ｃでかきま
ぜる。反応液に水１　ａＱを加え、′ｇ圧濃縮する。残
渣をエーテルで洗い、ジクロロメタンに懸濁し１０％戻
酸水素ナトリウム水で洗う。 有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物をジクロロ
メタン−エーテルで結晶化すればアミン（４）２０４ｍ
ｇをうる。ｍ９．１５２〜１５４℃。 製造例Ｂ−４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４
−カルボキシ−２−ブテンアミトコ−３−シアノメチル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５） （５） ｌ〉アミン（１）を実施例２の方法に準してアミド化し
て製造したブロモメチル体（２）３４０ｍｇをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ＩＩＱにとかし、チオール酢酸
シアノメチルエステル７１ｍｇとナトリウムエチラート
からエタノール中製造したりトリウム・ンアノメチルメ
ル力プテドのエタノール溶液を一７０℃で加え、−６５
℃〜−７０℃で２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
に注ぎ、水洗１乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲル・クロマトクラフィー（ヘンゼンー酢酸エチル−３
：１）工゛精製すれはオキシド０）を得る。収率：５７
．２％。 ２）オキシド（３）６９０ｍｇをアセトンｌＱ＋ｉＱに
とかし、−３５℃でよう化カリウム８８３ｍｇとアセチ
ルクロリド３３０）ＪＱとを加え、−２５℃〜−２０°
Ｃで９０分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうす゛
め、希チオ硫酸ナトリウム水と希Ｊ１１２酸水素す）・
リウム水で洗い、乾燥、減圧濃縮すれはスルフィド（４
）を得る。収率：８５．６％。 ３）スルフィド（４）５５０ｍｇをアニソール１０１Ｉ
Ｑにとかし、−３０℃で塩化アルミニウム１．２４　ｇ
のアニソール５＋＋Ｑ溶液を加え、３時間攪拌する。反
応液を希塩酸で希釈し酢酸エチルで洗う。水層を合成吸
着剤ＨＰ２０（三菱化成（株）製）で精製すれはアミノ
カルボン酸（５）を得る。収率ニア４４％。 製造例Ｂ−５ ７β−アミノ−３−（３，３，３−４リフルオロ−１−
プロペニルチオ）−３−セフボーム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル０）１）トリフルオロアセトア
ルデヒドのエチルへミアセクール４１９を１６５°Ｃの
燐酸中に滴下し１発生するトリフルオロアセトアルデヒ
ドを一７８°Ｃで液化し、ｆＪｆ酸エチェチル６ＩＩＱ
かす。 ２）ホスホラン（１）　１　、３８　ｇをンクロロメタ
ンー酢酸エチル（５＋１）混液５ＱｎＱに斐濁し、−７
０°Ｃに冷却し、上記１）の溶液を加え、同温で１０分
間と室温で３０分かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残
渣を、リカゲル・りし１マドグラフイー（ヘンビン−酢
酸エチル＝９：１）で精製ずれはトリプルオｌ」プロペ
ン（力を得る。収率；９１％。 ＩＲ（ＣＨＣ１３）ｌ／、ＣＴｌ＋−’：３３８０．１
７８７゜１７２２．１６８２ｃｍ−１゜ ３）１−リノル」ロプロペン（２＞２９２ｍｇをヘンビ
ン５ｍＨにとかし、１０℃でピリジン８９ｓＱと五塩化
りん２０８ｍｇとを加え、２時間室温でかきまぜたのち
１反応液にメタノール５Ｊを加える。１５分かきませた
のら、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、ｔｉ圧濃縮すればアミン０）を得る。収
率：６５％。 製造例Ｂ−６ ７β−アミノ−３−；フルオロメチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルくＤ （１）　（２） （３）（５） （６）　（７） １）グリコレ−ｈ（１）２２　、８　ｇをジクロルメタ
ン３ＱＱｎＱに懸濁し、ピリジン４．６３−と塩化チオ
ニル４　ｎＱを−２０〜−２３℃で２４分間に加えたの
ら、−２０℃で１０分間と０℃で３０分間かきませる。 反応液を氷水で洗い、硫＃−７グ不ノウムで乾燥する。 溶液にビリノン４．６３１１Ｑとトリフゴ、ニルホスフ
ィン１３ｇを加えて室／ｍ２時間と還流下２時間かきま
ぜる。反応液を水洗し、ノリ力ゲル・クロマトグラフィ
ー（ヘンビン−酢酸エチル−２＝１）で精製すれはホス
フオラニリテンエステル（２）　２０　、１３　ｇを得
る。 ２）ボスノオラ、−リｆンエステル（２１１６、６５ｇ
を）オキサン８０１Ｑにとかし、９９％過塩素酸銀−水
和物５．８７＆の水１９１１Ｑ溶液と６０％過塩素酸水
７．９６−とを室温で加え、１時間かきまぜる。反応液
を氷水−シクロロメタンに加え、有機層を分取、水洗、
乾燥後、Ｎ圧潰線すれは銀メルカプチド０）を得る。 ３）銀メルカプチド（３）を・＼キサメチルホスホロト
リアミド１００　ｎＱにとかし、これに１−シフルオロ
メチルプオ−３−り［１０アセトン（４）３．９５ｇと
よう化ナトリウム３．５５ｇを加えて室温で２時間かき
まぜる。この反応液を水−酢酸エチルに注入し、有機層
を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィー（ヘンゼンー酊酸エチル＝ｌ：１）で
精製ずれはケトン（５）を得る。 なお、１−ジフルオロメチルチオ−３−クロロアセトン
（４）は次のようにして合成できる。 ＣＨＦ　２５Ｃ）ｌ　２　ＣＯＣｌ□→Ｃ）ＩＦ　２　
ＳＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ１（４）Ｎ−ニトロソメチル尿素
２０．６ｇから調製したジアゾメタンのニーアル２０Ｏ
ｎＲ１液にソフル１０メチルチオ酢酸塩化物１０ｇのエ
ーテル２０ＩＩＱ溶液を水冷下に２０分間に滴Ｆし、同
温で２０分間、室温で２時間かきまぜる。次いで塩化水
素ガスを水冷下３０分間導入する。反応液に氷水を加え
、エーテル層を分取、水洗、乾燥し、減圧濃縮したのち
減圧蒸留すればｂｐ１５２〜５３℃の無色液体として（
４）を得る。 ４〉ケｌ−ン１５＞８　、３８８　ｇをトルＪ−ン２０
０＋＋Ｑｌことかし、ヒトＩＪキノン１８０ｍｇを加え
、１４時間加熱還還流る。トルエンを減圧濃縮し、残渣
をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘンビン−酢酸ニ
ブル−２：１）で精製すればセフェム（６）　４　、４
２ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．１）ｐｍ　＋３　５８（！ｉ
　、　２Ｈ）。 ３．７３（ｓ　、２Ｈ）。 ５）セフェム（６）４．４２ｇをツク「ｊａメタン８０
ＩＩＱにとかし、水冷下、ピリジン１．３５−Ｑと五塩
化溝３．１７ｇとを加え、０℃で１０分間および室温で
９０分間かきまぜる。これに水冷メタノール１１０１９
を−４５〜−５５℃で加え、０℃で３０分間かきまぜる
。反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を分取する。 これを水洗、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル＝２：１）
で精製すればアミン（７）２．６８６ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．　ｐｐｍ：３　、７３　（ｂ
ｒ、ｓ、　２　Ｈ）。 （以下余白） 手続７市正書（自発） 昭和５９年１０月２４日 特許庁長官　殿 １、事件の表示　ベミ体 昭和５９年特許願第１００８９０号 ２、発明の名称 カルボキシアルケンアミドセファロスポリン３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 （を話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄６、補正の
内容 （１）　明細書１頁から第２頁の特許請求の範囲を別紙
の通りに訂正する。 （２）　同第３真下から第７行目の１．＃素原子、を削
除する。 （３）同第３真下から第２行目の１スルボキン」を１ス
ルフイ＝　ルＪ　ト訂正する。 （４）同第７頁第１７行目の１セイノウ、を１性能」と
Ｊ１圧する。 （５）　同第１３頁第１９行目を次の通りに訂正する。 アンルアニリドなとＪである。これら反応性誘導体と共
に利用される酸捕捉剤は無機塩 （６）　同第１５頁第１６行目と第１７行目の間に次の
記載を挿入する。 ５）７位側鎖の異性化 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。 （式中、Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基）この反応
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸
、ギ酸、トリフルオ（７酢酸なとのカルボン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、そ
の他を；塩基としては、水酸化ナトリウム、ｌＩ！、Ｓ
水素ナトリウム、炭酸カリウムなとの無機塩基、トリエ
チルアミン、カリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を
採用できる。 ６）７位側鎖のアシル基に対応・するカルボン酸の合成 標記カルボン酸およびその誘導体は新規物質であり、ホ
ルミル酢酸（ＩＶ）またはその誘導体とカルボキンアル
キリデントリアリールホスホラン（Ｖ）またはその誘導
体とのライティし反応により非共役エステル（Ｖｌ）ま
たはその誘導体とし、Ｔ重結合を転位して共役＃（■）
またはその誘導体を製造する方法；オキナレート（■）
またはその反応性誘導体とカルボキンアルキリデントリ
アリールホスホラン（ＩＸ）またはその誘導体とのウィ
ティヒ反応により共役＃（■）またはその誘導体とする
方法なとにより製造することができる。 （式中、Ｒ′は水素またはカルホキ／保護基）また、Ｒ
が２−アミノ−４−チアゾリルの場合、ハロアセプルカ
ルボン酸（Ｘ　）Ｍ導体とヂオ尿素誘導体（ＸＩ）によ
る閉環反応によって共役酸（Ｘｎ）またはその誘導体を
製造できる。 （式中、Ｒ１１は水素またはアミノ保護基）前記Ｒ’、
Ｒ’が力几ボキシ保護基である場合には、適当な公知方
法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカチ〕ン捕捉剤、水素
と還元触媒などを用いて部分的にまたは全部の保護基を
脱離することができる。 （Ｔ　同第１５貞第１８行目）’　５　）　Ｊをｒ７）
。 と訂正する。 （８）　同第１５貞第１９行目のｒ４）」を１６）」と
訂正する。 （９）同第１７頁第７行目のｒ６）」をｒ８）」と訂正
する。 Ｏ■　同第１８頁第１行目の１７）、を「９）、と訂正
する。 （１１）　同第１８頁第５行目に続いて次の文を挿入す
る。 幾何異性体混合物のＮＭＲにおいては、その異性化に起
因し２てシグナルが分裂することがある。 この場合は各々の化学レフトを１．」で区切って併記し
／グナルの型記号の前に分裂数と１×」記号を付して表
現した。 （１２）　同第１９頁第５行目を次の通りに訂ｉＥする
。′ ＡＯＭ＝アセトキンメチル基、 ＢＨ＝ンフェニルメチル基、 Ｂｚｌ−ベンノル基、 ｎｄ＝測定せず、 Ｐ　ＭＢ　＝　ｐ−メ）・キンベンンル基、ＰＯＭ＝ピ
バロイルオキシメチル基、 異項環内の輪−当該環の芳香性を示す。 （１３）　同第１９頁第８〜１０行目を削除する。 （１４）同第１９頁第１２行目の１第二表」の前に「１
）、を挿入する。 （１５）同第１９頁第１７行目の１同様に」の前にｒ２
）」を挿入する。 （１６〉　同第２０頁第２行目の１無菌」の前にｒ３）
」を挿入する。 （１７）　同第２０頁第６行目を次の通りに訂正する。 「 ることかできる。 ４）第−表のカルボン酸を上記のように中和して製造し
たナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日
本 （１８）同第２０頁第１３行目の１１〉、を’　２９）
　。 と訂正する。 〈１９）同第２１頁第１０行目の１２）ｊを’　３０）
　Ｊと、また、「ラム」を１オ」とそれぞれ訂正する。 （２０）　同第２２頁第７行目の１ウノ・」を１才」と
訂正する。 （２１）　同第２２頁第９行目と第１０行目を削除す（
２２）同第２２頁第１１行目の１同様にして」を削除す
る。 （２３）同第２４貞第８行目の１ビリンン」を１トリエ
チルアミン」と訂正する。 （２４）同第２４頁第９行目の１混合物を−５」を「混
合物中−５Ｊと訂正する。 〈２５）　同第２５頁第４行目の１ビリンン、を１Ｎ−
メチルモルホリン」と訂正する。 （２６）同第２７頁第３行目の１ビリノン、を１トリエ
チルアミン」と訂正する。 （２７）　同第２７頁第９行目の１ビリンン」を１ジメ
チルアニリン」と訂正する。 〈２８）同第２８貞第４〜５行目の１し１０キンヘンシ
トリアゾール、を１工］−キンカルボ：４ルー２−１ト
キシー１．２−ノヒドロキシリン」と訂正する。 （２９）　同第２８貞第９行目の１とツタルイミドとの
縮合物」を１のフタルイミドニスミル」と訂正する。 （３０）同第２８頁第１２行目の「とサクシンイミドと
の縮合物、を１のサクンンイミドエステル」と訂正する
。 （３１）同第２８頁第１９行目の「カルボン酸、の前に
１ジメチルアニリン（１，３当量）、」を挿入する。 （３２）同第２９頁第９行目の１ｐ−」前に１第三級ブ
チルエステル、」を挿入する。 （３３）同第２９頁第１７行目の１ニス°ア゛ル」の前
にゝ第三級ブチル、ヘンシル、ｐ−メチルヘンシル、ｐ
−メトキシペンシルまたはジフェニルメチル」を挿入す
る。 （３４）　同第３０頁第７行目の「て水素と置換きれ、
を削除する。 （３５）同第３０頁第８行目の１３）」を１６）」と訂
正する。 （３６）同第３１頁第５行目の１４）」をｒ７）」と訂
正する。 （３７）同第３１貞第１８行目の次ぎに下記操作３）〜
５）を挿入する。 ３）第−表の第三級ブチル、ヘンシル、ｐ−メチルヘン
シル、ｐ−メトキシペンシルまたは／フェニルメチルエ
ステルをアニソール２〜３部にとかし、９０％キ酸５〜
６部を加え、５０〜６０℃に１〜４時間加熱すれば４０
〜５０％の収率で対応するカルボン酸を得る。 ４）第−表のｐ−ニトロヘンプルニス５ルをジクロロメ
タン６０部にとかし、酢酸１０部と亜鉛末２部を加え、
０゛Ｃで２時間かきまぜる。反応液を濾過して固体を除
き、水でうすめ、ンクロじ１メタンで抽出する。抽出液
を水洗し、度酸水素ナトリウム水で再抽出する。水層を
塩酸でｐＨ２とし、再びンクロロメタンで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥、濃縮すれば、対応するカルボン酸を
得る。収率：６０〜８０％。 ５）前記４）と同しエステルをジオキサンにとかし、５
％パラジウム炭１部を加え、水素中室塩で２時間かきま
ぜれは、脱エステル化することができる。 （３８）同第３１頁第１９〜２０行を以下の通りに訂正
する。 ８）前記１）〜７）と同様にして、対応するエステルか
ら第−表または第−表のカルボン酸を製造できる。 」 （３９ン　同第３１頁と第３２頁の間に下記実施例４〜
９を挿入する。 実施例　４　（保護アミン基の脱保護）■）第−表の第
三級ブトキンカルボニルアミノ化合物をンクロロメタン
０．３〜３部にとかし、トリフルオロ酢酸０．３〜３部
とアニソール０．５〜５部を加え、−１０〜４０℃で１
０分〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮して溶媒と試薬
を留去し、残留物をヘンゼンまたはエーテルで洗えば、
対応する第−表または第二表のアミノ化合物を得る。収
率；７０〜８０％。 ２）第−表の第三級ブトキンカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、メチルヘンンルオキシ力ル
ポニルアミノ、メｌ〜キシエトキシメチルアミノまたは
トリチルアミノ化合物を７りし７０メタン５〜９部にと
かし、アニソール２〜８部と塩化アルミニウム、四塩化
チタニウムまＩ−は四塩化スス３〜１２当量を加え、−
１０〜１０°Ｃで１〜２４時間かきまぜる。反応液を希
塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを通し又脱塩
し、溶離液を濃縮すれば、第−表の対応するアミン化合
物を得る。収率：６０〜８０％。 ３）第　表のクロロアセトアミド化合物を’ｊ−１−ラ
ヒドロフラン１５部とメタノール１５部の混合物にとか
し、チオ尿素またはＮ−メブールカルハメート４当階と
酢酸ナトリウム２当量を加え、室温で一夜放置４−る。 混合物を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、
濃縮すれば、対応するアミン化合物を得る。 ４）第−表のホルムアミド、シンフ塩基、シリルアミノ
またはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ
ール１０部にとかし、１〜３Ｎ−塩酸０．１〜３部を加
え、室温で１〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。 ５）第−表のペンシルオキシカルボ二−ルアミノ化合物
をエタノール１５部と酢酸エチル１５部の混合物にとか
し、５％バラシ′ウムｙｏ、ｓ部を加え、水素気流中、
原料が消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体
を除き、濃縮すれは、対応するアミ／化合物を得る。 実施例　５　（エステル化） （ジフェニルメチルエステル） １）第−表または第二衣のカルボン酸をジクロロメタン
１０部とメタノール１０部の混液にとかし、ンフェニル
シアゾメタン２当量を加える。１時間かきまぜたのち、
反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物
を酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメ
チルエステルを得る。 （ピバロイルオキシメチルエステル） ２）第−表または第二衣のカルボン酸のカリウｌ、塩を
Ｎ、Ｎ−’、；メチルホルムアミ］！２〜５部にとかし
、ピバリン酸ヨードメチルＪ、ステル１〜２当量を寒剤
冷却下に加える。１５分〜２時間かきまぜたのち、反応
液を酢酸エチルでう４め、氷水と炭酸水素±トリウム水
で洗い、乾燥し、濃縮ｊる。 残留物をＷＦ酸エチルから結晶化すれば、対応する第二
衣のピバロイルオキツメチルエステルを得る。 ３）前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に
反応許世れは、同し生成物を得る。 ４）前Ｘｅ２）のビハＩ】イルオキ／メチルエステル１
００ｍｇ、コーンスターチ１５０ｍｇおよびステアリン
酸マゲネンウム５ｍｇを常法により混合、顆粒化したの
ち、カプセルに充填する。このカプセル２〜３個を経口
投与憚れば大腸菌感染症を治療できる。 （アセトキシメチルエステル） ５）前記２）（７）ピバリン酸ヨートメプルエステルを
酢酸ヨードメチルエステルに換えて同条件下に反応すれ
は、対応するアセトキシメチルエステルを得る。 実施例　６　（３−置換基の導入） （Ｒ’−Ｈ） １）第−表の化合物中、Ｒ５として塩素をもつものをシ
フｒ：１【コメタン１３部にとかし、酢酸１０部と亜鉛
末２．５部を加え、５０°Ｃに５時間加熱する。反応液
を濾過して固体を除き、酢酸エチルでうｔめ、希塩酸、
水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮する
。残留物をシリカゲルクＩコマトゲ丹フィーで精製し、
ヘンゼンー酢酸エチルで溶出すれは、第−表または第二
衣のＲ５が水素である対応する化合物を得る。収率：５
０〜８０％。 ２）前記反応１）を希釈剤としてイソプロパツール４部
の存在下に室温で５〜１０時間実施すれば、同一生成物
を得る。収率：４０〜６０％。 ３〉７β−［２−（２−ベンンルオキシ力ルポニルアミ
ノ−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテノイルアミノコ−３−ヒドロキシセファム−
４−カルボン酸ノフェニルメチルエステル−１−オキシ
ドをンクロ「１メタン１３部にとかし、ビリノン６当量
と無水酢酸６当量を加え、０℃で１３時間かきまぜる。 混合物にトリエチルアミン３当量を加え、２４時間かき
ませる９反応液を水、炭酸水素ナトリウム塩と水で洗い
、乾燥、濃縮すれは、７β−［２−（２−ヘンンルオキ
シカルポニルアミノ−４−チアゾリル）−４−ヘンレル
オキジ力ルボニルー２−ブテノイルアミノ］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ノフェニルメチルエステル−１−
オキシ）’　ヲ得ル。 収率：４０〜６０％。 （Ｒ６−ンアノメチルヂオメチル） ４）製造例１１３−４の方法により、Ｒ′の代わりにプ
ロモエチル基を有する化合物をンアノメ１ルチオールの
ナトリウｌ、塩と−６０〜−７０℃で２時間反応きせれ
は、Ｒ’とじてンア７５ノブールグオメチル基をもつ対
応する化合物を得る。収率・５０〜６０％。 実施例　７　（スルホキッドの還元） 製造例Ｂ−４２）と同様の方法により同比率の試薬と溶
媒を用いてスルホキシドを還元すれば、対応する第−表
のスルフィド（セフェム）化合物を得る。 実施例　８　（−重結合の転位） ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−４−ヘンシルオキシカルボニル−２−
ブテノイルアミノコ−３−クロロ−２−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルニスクールを実施例６，１
）の方法に準して還元すれは、“−重結合が同時に３（
４）位に移動した７β−［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−４−ヘンシルオキシカルボニルー２−ブテノ
イルアミノ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルを得る。収率：５３％。 実施例　９　（塩酸塩） 第二底の゛アミノ化合物を希塩酸にとかし、アセトニト
リルでろすめる。生成する沈殿をａ取ずれば、対応する
塩酸付加塩を好収率で製造できる。 （４０）　同第３３頁第１８行１−１の次ぎに下記記載
を挿入する。 前記と同様にして、第四衣の７コースラルを対応する２
−ホルミル酢酸エステルからウィライヒ反応ニよって製
造できる。生成するジエス７−ルを常法により完全にま
たは部分的に加水分解ずれは、対応ケ“る第四衣のカル
ボン酸を製造できる。 （４１）　Ｐｌ第４７頁第１３行目（’）’　Ｈ，Ｊ　
ヲ’　Ｈ）。、と訂正する。 （４２）同第５５頁末行の１ペンテン酸、を１ゾロベン
醜、と訂正する。 （４３）同第６３頁木釘の構造式を下図の通りに訂正す
る。 （６） （４４）同第６４貞初行の構造式を下図の通りに訂正す
る。 る。 （４６）同第７９頁第１０行目の１でうすめ、Ｊの次ぎ
に１中和したのちにＪを挿入する。 （４７）同第８２貞第１１行目の１減圧濃縮」をｒ減圧
留去」き訂正する。 （４８）同第８３頁第２行目の１氷水を加え１．の次ぎ
に１中和したのち」を挿入する。 （４９）同第８４頁から第９４頁の表を以下の第−表〜
第四表に差し換える。 （以下余白） ７、添付書類の目録 別　紙　１通 以上 （別　紙） （１）次式で示きれる７β−カルポキシアルケノ′イル
アミノ−３−モノエム−４−カルボン酸とその誘導体。 （式中。 Ｒけアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原ｆ。 Ｒ２は一重結且たは硫黄原子。 Ｒ′は一重結合またはアルキレン基。 Ｒ′は水素原子またはメトキシ基。 Ｒ６は水素またはセファ［７スボリン類の３位置換基。 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基、をそれ
ぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
抗菌剤。 ａ）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接触
させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
護または造塩によって製造する方法。 （５）次式で示きれ奏１ルボキンアルケン酸またはその
誘導体。 Ｒ−Ｃ−ＣＯＯＨ ＣＲ’ ２ Ｒ３Ｃｏｏ）ｌ （式中、Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ’は水素原子またはハロゲン原子。 Ｒ１は一重結含盈たは硫黄原子。 Ｒ′は一重結合またはアルキレン基。 をそれぞれ示す） （以　上） 手続ネ南ｊＦ　ｉｉ崎（自発） 昭和６０年　３月　６日 昭和５９年特許願第１００８９０号 ２、発明の名称 カルボキンアルケンアミドセファロスポリン３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 （１［話　０６−４５８−５８６１） 氏名　弁理士（６４７０）潮　１）雄　−）５、補正の
対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。 ６、補正の内容 （１）明細書第３１頁、第１８行のつぎに以下の記載を
挿入する。 ４ａ）　７β−［２−（２−ヘンシルオキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−４−アリルオキ〉カル
ボニル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム−４−
カルボン酸ンフェニルメブールエステＬ（３、７５ｇ＞
（５ｍＭ）をジクｏロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、２
−エチルヘキサン＃（１，５当り、トリフェニルホスフ
ィン（０，５当りおよびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）錯化合物（１２５ｍｇ）を加
え、２５°Ｃで１時間攪拌する。混合物をエーテルでう
すめれば、７β−［２−（２−ペンジノしオキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−４−ソジオオキ７
カルポニル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを９４％の収
率で得る。この生成物を水（１０部）ニ懸１５し、４％
燐酸で酸性化すれば、７β−［２−（２−ベンンルオキ
シ力ルポニルアミノチアゾール−４−イル）−４−カル
ボキシ−２−′ブテノイルアミノコ−３−セフェム−４
−カルボン酸ブフェニルエステルＨ４Ｈ）。 （以下余白）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）次式で示される７β−カルボキンアルケノイルア
    ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその誘導体。 （式中。 Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。 Ｒ２は一重結合、酸素原子または硫黄原子。 Ｒ３は一重結合またはアルキレン基。 Ｒ４は水素原子またはメトキシ基。 Ｒ５は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホキ／。 をそれぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
    抗菌剤。 ０）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接触
    させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
    護または造塩によって製造する方法。 （５）次式で示される２−カルボキンアルケン酸または
    その誘導体。 ２ １’ｔ３ＣＯＯＨ （式中、Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。 Ｒ２は一重結合、酸素原子または硫黄原子−２Ｒ３は一
    重結合またはアルキレン基。 をそれぞれ示す）
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