DK171043B1 - 7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater - Google Patents

7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK171043B1
DK171043B1 DK474584A DK474584A DK171043B1 DK 171043 B1 DK171043 B1 DK 171043B1 DK 474584 A DK474584 A DK 474584A DK 474584 A DK474584 A DK 474584A DK 171043 B1 DK171043 B1 DK 171043B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
mixture
cephem
acid
carboxy
Prior art date
Application number
DK474584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK474584A (da
DK474584D0 (da
Inventor
Yoshio Hamashima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58186601A external-priority patent/JPS6078987A/ja
Priority claimed from JP59018563A external-priority patent/JPS60163884A/ja
Priority claimed from JP59100890A external-priority patent/JPH0780892B2/ja
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of DK474584D0 publication Critical patent/DK474584D0/da
Publication of DK474584A publication Critical patent/DK474584A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171043B1 publication Critical patent/DK171043B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

i DK 171043 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antibakterielle 7- 7-/3-(carboxyl alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxyl syrederivater med formi en
H
5
R-C-CONH^--S
i! I I ! CH (I) I 3 1 CH2-COOF. Cccr‘ 10 hvori R er en aminothiazol-4-yl-gruppe hvor amino er ubeskyttet eller beskyttet med en Cg_15*aralkoxycarbonyl, Cg^-alkoxycarbonyl, Cjg-alkanoyl, nitrobenzyl, acetyl, chloracetyl, tri al kyl s i 1yl, 3 15 R er hydrogen, natrium, kalium, lithium, Cj_galkyl, Cy ^aralkyl, alkanoyloxyalkyl, 5 R er hydrogen, methyl, vinyl, trifl uorpropenyl, methoxymethyl, carbamoyloxymethyl, methylthiomethyl, cyanomethylthiomethyl, thi adiazolylthiomethyl, methoxy, fluorethylthio, trifluorethylthio eller 20 halogen R® er hydrogen, natrium, kalium, lithium, Cy^aralkyl eller alkanoyloxyalkyl.
Blandt de beskyttende grupper på beskyttet amino foretrækkes nitrobenzyl, C j g-al kanoyl, acetyl, chloracetyl, C2_12'a^koxycarl)onyl (hvori 25 al kyl del en er methyl, ethyl, propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, trichlorethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller quinolylmethyl), Cg_15-aralkoxycarbonyl (hvori aralkyldelen er benzyl, diphenylmethyl eller nitrobenzyl) og trialkylsilyl.
5 R er fortrinsvis hydrogen, vinyl, carbamoyloxymethyl eller 30 thiadiazolylthiomethyl.
Repræsentative eksempler på betydningerne af R og R er et uorganisk salt (for eksempel lithium-, natrium-, kaliumsalt), en Cj g-alkylgruppe (for eksempel methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl- eller hexylgruppe), en C^_15-aralkylgruppe (for 35 eksempel benzyl-, methyl benzyl -, methoxybenzyl-, nitrobenzyl-, phen- ethyl- eller diphenylmethylgruppe).
3 6 R og R er fortrinsvis hydrogen, natrium, kalium eller benzyl.
2 DK 171043 B1 Særligt nyttige carboxyderivater er sådanne, som er medicinsk tilgængelige, herunder letmetalsalte og farmaceutisk acceptable estre. De farmakologiske estre, som udviser antibakteriel aktivitet ved oral eller parenteral administrering, omfatter velkendte Cj_^'l'S^stituerede 5 al kyl estre, for eksempel alkanoyloxyalkyl estre (for eksempel acetoxymethyl-, acetoxyethyl-, propionyloxyethyl-, pivaloyloxymethyl-, pivaloyloxyethyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranylester).
Begge geometriske isomere ved dobbeltbindingen i 7-s idekæden er antibakterielt aktive. Blandt disse er sådanne med R og H i cis-10 stillingen kraftigere antibakterielle midler. Den anden geometriske isomer (trans) er også nyttig som et mellemprodukt til fremstilling af den tilsvarende cis-isomer.
Nogle repræsentative forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen angives nedenfor.
15 7-/1-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cephem-4- carboxylsyre, 7-/l-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methyl-3--cephem-4-carboxylsyre, 7-/8-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-vinyl-3-20 cephem-4-carboxylsyre, 7-/1-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-tri fluorpropenyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-/3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 25 7-/S[2- (2-aminothi azol -4-yl)-4-carboxy-2-butenoyl amino]-3- methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-30 cyanomethylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-thiadiazolylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoyl amino]-3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre, 35 7-0-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-fluorethylthio-3-cephem-4-carboxylsyre og 3 DK 171043 B1 7-0-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-trifluorethylthio-3-cephem-4-carboxylsyre.
Nogle forbindelser, som er nært beslægtet med forbindelserne med formel (I), omtales i JP-patentskrifterne nr. 10.996/1967 og nr.
5 57-93982, og BE-patentskrifterne nr. 816.408 og nr. 888.389. Disse forbindelser er ikke forbindelserne med formel (I) overlegne med hensyn til antibakteriel aktivitet, enteral eller parenteral absorberbarhed, udskillelse eller lignende karakteristika.
Den nærmestliggende kendte teknik er omtalt i EP patent nr. 49.448.
10 Herfra kendes forbindelser, som er beslægtede med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
De foreliggende forbindelser med formel (I) udviser en meget høj oral absorption samt et meget højere blodniveau i forhold til forbindelserne ifølge EP 49.448.
15 Forbindelserne med formel (I) er antibakterielt aktive overfor aerobe gram-positive bakterier (for eksempel Bacillus cereus, Bacillus subtil is, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci) og gram-negative bakterier (for 20 eksempel Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aero-gens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella para-25 typhi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica) og anaerobe bakterier (for eksempel Bacteroides fragi-lis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionbacterium spp, peptostreptococci, Veillonella spp.).
30 Særligt bemærkelsesværdig er forbindelsernes store aktivitet over for gram-negative bakterier, høje absorption, ekskretion, distribution og lignende. Som et lægemiddel til at forhindre eller behandle en bakteriel infektion administreres forbindelser med formel (I) oralt, parente-ralt eller topisk i en daglig dosis på 10 pg til 6 g, om nødvendigt, 35 formuleret med konventionelle additiver eller over trækssubstanser, for eksempel andre antibakterielle midler.
De er nyttige som bakteriocide, bakteriostatiske, desinficerende eller konserverende midler og nyttige til behandling eller forebyggelse 4 DK 171043 B1 af human- veterinær- eller fjerkræinfektioner fremkaldt af følsomme gram-positive bakterier eller gram-negative bakterier, herunder anaerobe bakterier. De er ydermere nyttige som bakterievækstinhibitorer på mennesker, dyr, planter eller letfordærvelige objekter, vækstfremmende ad-5 ditiver for mennesker eller dyr i fødemidler eller som midler til testning af bakteriers følsomhed overfor antibakterielle midler med formlen (I).
Beskyttede forbindelser med formel (I) er også nyttige som udgangsforbindelser til fremstilling af andre forbindelser med formel (I).
10 De foreliggende forbindelser med formlen (I) kan bruges til behand ling eller forbyggelse af humane eller veterinære bakterieinfektioner (for eksempel abscess, bronchitis, dermatitis, øreninfektioner, empyem, enteritis, gastroenteritis, nasopharyngitis, osteomyelitis, pneumonitis, pneumonia, pustulosis, pyelonephritis, luftvejsinfektioner, rhinitis, 15 sepsis, tonsillitis, kronisk sårdannelse, urinvejsinfektioner, sår og infektioner i blødt væv) fremkaldt af følsomme bakterier ved administrering af en effektiv mængde af en forbindelse med formel (I), typisk i en daglig dosis på 10 /ig til 1 g ved udvendige sår, 0,2 til 5 g intravenøst eller 0,1 til 2 g oralt i intervaller på 3 til 12 timer afhængig af bak-20 terien, som giver infektionen, og patientens tilstand, om nødvendigt formuleret med et konventionelt additiv.
Carboxyl syrederivater eller letmetalsalte deraf af forbindelser med formel (I) kan injiceres eller infuseres intravenøst, intramuskulært eller subkutant (for eksempel som injektion, pellet) eller gives oralt 25 (som orale præparater, for eksempel kapsel, tør sirup, emulsion, granule, pulver, opløsning, suspension, tablet, pastil), om nødvendigt i blanding med en excipiens (for eksempel et emulgeringsmiddel). En farmakologisk acceptabel ester kan indgives intravenøst, intramuskulært, subkutant, oralt, eksternt eller topisk (for eksempel som øren-, næse-30 eller okularmiddel, salve, inhalationsmiddel, injektion, halvflydende præparat (såkaldt "pap preparation"), spray, suppositorie).
Når R er 2-amino-4-thiazolyl, og R^ er hydrogen, og R^ er hydrogen, methyl, methoxymethyl, carbamoyloxymethyl, methyl thiomethyl, cyano-methylthiomethyl, vinyl, trifluorpropenyl, methoxy, chlor, 35 fluorethylthio eller trifluorethylthio, absorberes forbindelser med formel (I) oralt så vel som subkutant. Farmaceutisk acceptable estre deraf absorberes også gennem fordøjelsesorganerne.
Den foreliggende opfindelse gør det muligt at fremstille et anti- 5 DK 171043 B1 bakterielt farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formel (I) i forskellige enterale eller parenterale dosisformer, alene eller i blanding med bærere eller overtrækssubstanser. Præparaterne kan indeholde 0,01 til 99% af en forbindelse med formel (I) opløst, 5 dispergeret eller suspenderet i faste eller flydende farmaceutiske bærere.
Præparaterne kan være faste præparater (for eksempel kapsel, tør sirup, granulat, pellet, pille, pulver, suppositorie, pastil, tablet) eller flydende præparater (for eksempel dispersion, eliksir, emulsion, 10 inhalationsmedikament, injektion, salve, suspension, sirup, opløsning fra ampul eller hætteglas indeholdende krystaller, frysetørret materiale eller pulver). De kan være farvede eller tilsat smagsstoffer, og kapsler, granula og tabletter kan være overtrukne. De kan være på enhedsdosisform.
15 Bærerne er uskadelige for både forbindelser med formel (I) og patienter. Repræsentative eksempler på sådanne bærere er blandt andet, som faste stoffer, bindemidler (for eksempel acacia, carboxymethylcellulose, gelatine, glucose, polyvinyl pyrrolidon, natriumalginat, sorbitol, stivelse, sirup, traganth), fyldstoffer (foreksempel bentonit, calcium-20 carbonat, calciumphosphat, glycin, kaolin, lactose, polycarboxymethylen, salt, sorbitol, stivelse, sukker, talkum), diluenter (for eksempel cal-ciumcarbonat, kaolin, lactose, stivelse, saccharose), disintegreringsmidler (for eksempel agar, carbonater, natriumlaurylsul fat, stivelse), smøremidler (for eksempel borsyre, kakaoolie, magnesiumstearat, paraf-25 fin, polyethylenglycol, siliciumoxid, natriumbenzoat, stearinsyre, talkum) og befugtningsmidler (for eksempel hydroxypropylcellulose), og som opløsninger, opløsningsmidler (foreksempel alkohol, buffer, methylole-at, jordnøddeolie, sesamolie, vand), emulgeringsmidler (for eksempel acacia, lecithin, sorbitanmonooleat), suspensionsmidler (for eksempel 30 aluminiumstearatgel, carboxymethylcel lul ose, gelatine, glucose, hydrogenerede fedtstoffer, hydroxyethylcellulose, methyl cel lul ose, sorbitol, sukkersirup), buffere, dispergeringsmidler og opløsel ighedsfremmende midler, og som begge typer, konserveringsmidler (for eksempel methyl-eller ethyl-p-hydroxybenzoat, sorbinsyre), absorptionsfremmende midler 35 (for eksempel glycerin-mono- eller -di-octanoat), antioxidanter, duftmidler, analgetica, spiselige farvestoffer, stabiliseringsmidler og lignende.
Alle de ovennævnte farmaceutiske præparater kan fremstilles på 6 DK 171043 B1 konventionelle måder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan syntetiseres ved for eksempel følgende fremgangsmåder: 5 (1) Saltdannelse
Forbindelser med formel (I) med carboxy i 4-sti 11 ing eller i 7-sub-stituenten på cephemkernen kan danne et letmetalsalt med formel (I) ved omsætning med en base eller ved en ombytningsreaktion med det tilsvaren-10 de letmetalsalt af en anden carboxylsyre. Fremgangsmåden kan være de konventionelle inden for teknikken, for eksempel ved neutralisering af den fri syre (med en base, for eksempel letmetal hydroxid, carbonat eller hydrogencarbonat) og inddampning af opløsningsmidlet eller ved behandling med letmetal-lavere carboxylat i et polært organisk opløsningsmid-15 del (for eksempel alkohol, keton, ester) og dernæst tilsætning af et mindre polært opløsningsmiddel, hvori saltet er tungtopløseligt, for at udskille saltet. Opløsningsmidlet kan fjernes ved filtrering.
(2) Afbeskvttelse af carboxvbeskvttende grupper, etc.
20
En beskyttet carboxy i forbindelser med formel (I) kan afbeskyttes konventionelt, for eksempel som følger: (a) En stærkt reaktiv ester eller et anhydrid som en carboxybeskyt-tende gruppe kan fjernes ved at bringe den i kontakt med en syre, base, 25 bufferopløsning eller ionbytterharpiks i et vandigt opløsningsmiddel.
Når den ikke er tilstrækkelig reaktiv, kan man forøge reaktiviteten på en konventionel måde, således at den lettere fjernes [for eksempel ved aktivering af en trichlorethylester med metal og syre, p-nitrobenzyl-ester med hydrogen og katalysator (for eksempel palladium, nikkel), 30 dithionat eller metal og syre, og phenacylester ved bestråling].
(b) En aralkylester kan fjernes ved konventionel katalytisk reduktion med hydrogen i nærværelse af en katalysator (for eksempel platin, palladium, nikkel).
(c) En aralkyl-, cyclopropylmethyl-, sulfonylethyl - eller lignende 35 ester kan afbeskyttes ved solvolyse [med en mineralsyre, Lewis-syre (for eksempel aluminiumchlorid, tinchlorid, titaniumtetrachlorid), sulfonsyre (for eksempel methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre), stærk carboxylsyre (trifluoreddikesyre) eller lignende], om nødvendigt i nærværel- 7 DK 171043 B1 se af et kationoptagende middel.
En aminobeskyttende gruppe på forbindelser med formel (I) kan fjernes konventionelt, for eksempel som følger: substitueret al kyl (for eksempel tetrahydropyranyl), aralkyl (for eksempel tri tyl), al kyl i den, 5 aralkyliden, alkanoyl (foreksempel formyl), tri al kyl silyl, trialkylsta-nnyl eller lignende kan fjernes med en vandig eller ikke-vandig syre; alkoxyformyl (foreksempel t-butoxycarbonyl), aralkoxyformyl (foreksempel benzyloxycarbonyl, methyl benzyloxycarbonyl), aralkyl (foreksempel tri tyl) eller lignende kan fjernes med en Lewis-syre i nærværelse af et 10 syreoptagende middel; halogenalkoxycarbonyl (foreksempel trichl orethyl, iodethoxycarbonyl), aralkoxycarbonyl (foreksempel benzyloxycarbonyl) eller lignende kan fjernes ved reduktion; og phenylthio eller acyl (for eksempel alkanoyl, succinyl, phthaloyl) kan fjernes med en base.
Fjernelse af andre beskyttende grupper på hydroxy eller lignende 15 funktionelle grupper på forbindelser med formel (I) kan udføres i overensstemmelse med fremgangsmåder, der er velkendte inden for teknikken, som er beskrevet i forskellige videnskabelige artikler og patentlitteraturen.
20 (3) Amiderinq r-c-COOK
h / -k_ru H
K,*' *_C (^)-, R-C-CONH : c Ί X Ί . CH2COOR3 ch "( f Ί .
^ —-» iH2
rnnR6 1 COOR
COOK COCR
(II) (I)
En konventionel omsætning af en amin med formel (II) eller et reaktivt derivat deraf med en carboxylsyre med formel (III) eller et reak-30 tivt derivat deraf giver en forbindelse med formel (I) eller et derivat deraf.
Et reaktivt derivat af en amin med formel (II) er et sådant med 7-aminogruppen aktiveret med silyl (for eksempel trimethylsilyl, methoxy-dimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl), stannyl (foreksempel trimethyl-35 stannyl), al kyl en (som en del af en amino på aminogruppen med for eksempel aldehyd, acetone, acetyl acetone, acetoacetat, acetoacetonitril, acetoacetanilid, cyclopentandion, acetylbutyrolacton), al kyl iden (for eksempel 1-halogenalkyliden, 1-halogenaralkyl iden, 1-alkoxyalkyliden, 1- 8 DK 171043 B1 alkoxyaralkyl iden, 1-alkoxy-l-phenoxyalkyliden, alkyliden, aral kyl iden), syre (for eksempel mineral syre, carboxylsyre, sul fonsyre som et salt af aminogruppen), let fjernelig acyl (for eksempel alkanoyl) eller lignende eller et sådant, som beskytter andre funktionelle grupper i molekylet.
5 En fri syre med formel (III) omsættés i nærværelse af et kon denseringsreagens [et carbodiimid (for eksempel N,N'-diethylcarbodiimid, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid), en carbonylforbindelse (for eksempel carbonyldiimidazol), et isoxazoliniumsalt, en acylaminoforbindelse (for eksempel 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinolin), etc.].
10 Et reaktivt derivat af en carboxylsyre med formel (I) kan være et syreanhydrid, for eksempel et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid [med en mi neral syre (for eksempel phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenhalogensyre, carbonsyrehalvester), en organisk syre (for eksempel alkansyre, aralkansyre, sulfonsyre), et intramolekylært anhydrid 15 (for eksempel keten, isocyanat), etc.], et syrehalogenid, en reaktiv ester [en enolester (for eksempel vinylester, isopropenylester), en arylester (for eksempel phenylester, haldgenphenylester, nitrophenyl-ester), en heterocyklisk ester (for eksempel pyridylester, benzotriazo-lylester), en ester med en N-hydroxyforbindelse, en di acyl hydroxylamin-20 ester (foreksempel N-hydroxysuccinimidester, N-hydroxyphthalimidester), en thioester (for eksempel aralkylthiolester, heterocyklisk thiolester) eller lignende], eller et reaktivt amid [et aromatisk amid (amid med for eksempel imidazol, triazol, 2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin), diacyl-anilid]. Dets syreoptagende middel, som anvendes med nævnte derivat, er 25 for eksempel en uorganisk base (for eksempel oxid, hydroxid, carbonat, hydrogencarbonat af alkalimetal eller jordalkalimetal, etc.), en organisk base (for eksempel tertiær amin, aromatisk base), en oxiran (for eksempel alkylenoxid, alkylenoxid, aral kylenoxid), et pyridinium-salt (for eksempel tripyridiniumtriazintrichlorid), en adsorbent (for 30 eksempel "Celite") eller lignende.
(4) Indføring af 3-funktionen
Forbindelser med formel (I) med en nukleofilt substitueret methyl i 35 3-sti 11 ingen kan fremstilles ved at omsætte en analog af en forbindelse med formel (I) med en methylgruppe substitueret med en fraspaltelig gruppe i cephemringens 3-sti 11 ing med en heterocyklisk thiol, en aromatisk base eller et reaktivt derivat deraf. Her kan den fraspaltelige 9 DK 171043 B1 gruppe blandt andet være halogen, sulfonyloxy, alkanoyloxy, dihalogen-alkanoyloxy, trihalogenacetoxy eller lignende. Nævnte reaktive derivat af thiol kan blandt andet være alkalimetalsalt, ammoniumsalt, carboxy-1 atester eller lignende. Omsætningen kan udføres i et tørt eller vandigt 5 opløsningsmiddel ved O til 60°C. Denne omsætning kan fremmes med et dehydratiseringsreagens, en phosphorylchloridforbindelse, et rhodanat eller lignende.
Forbindelser med formel (I) med en acyloxymethylgruppe (for eksempel alkanoyloxymethyl, carbamoyloxymethyl) i 3-stillingen kan 10 fremstilles ud fra tilsvarende 4-beskyttede carboxy-3-hydroxymethyl-3-cephem-derivater, som omsættes med et acyleringsmiddel for at indføre den tilsvarende acylgruppe.
Forbindelser med formel (I), hvori der ikke er bundet noget carbonatom til 3-stillingen, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 3-15 hydroxy-3-cephem-derivater eller oxo-formen deraf, for eksempel ved at aktivere 3-hydroxygruppen (for eksempel acylering eller halogenering), og dernæst substituere den med et nukleofilt reagens, hvilket giver en 3-nukleofilt substitueret forbindelse, idet en basisk eller termisk eliminationsreaktion af de tilsvarende 3-(hydroxy-, acyloxy- eller 20 halogen-)cepham-forbindelser eller en reduktion af 3-(acyloxy- eller halogen-)-3-cephem-forbindelser giver en 3-hydrogen-3-chephem-forbindelse eller en lignende konventionel 3-modifikation.
25 (5) Isomerisering ved 7-sidekædens dobbeltbinding RCC0NH- <-> RCC0NH- 3 " 1
Rj00C-CH2-CH CH-CH2-C00Rj 30 Nævnte geometriske isomere kan omdannes til hinanden ved isomerisering. Denne reaktion udføres fortrinsvis i et prot opløsningsmiddel ved hjælp af syre, base eller lys. Syren kan være en mi neral syre (for eksempel saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre), en carboxylsyre (for eksem-35 pel myresyre, tri fluoreddikesyre), en sulfonsyre (for eksempel methan-sulfonsyre, benzensul fonsyre) eller lignende. Basen kan være en uorganisk base (for eksempel natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat), en organisk base (for eksempel triethylamin, kalium-t- 10 DK 171043 B1 butoxid) eller lignende.
Forbindelser med formel (I) isomeriserer let under forskellige betingelser.
I et typisk eksempel opløses en forbindelse med formel (I), der 5 er en fri carboxylsyre, i vand ved pH 8, der gøres surt til pH 0 til 1, og temperaturen holdes ved 0 til 100°C i 1 til 10 timer, hvilket giver en epimer blanding. Termisk stabile isomere er på trans-form. Almindelig adskillelse (foreksempel krystallisation, bundfældelse, HPLC, absorption og fortynding) giver de geometriske isomere på ren form.
10 (6) Andre svntesefremaanqsmåder (a) Sulfoxiddannelse 15 Cephemforbindel ser med formel (I) oxideres med et konventionelt oxidationsmiddel (for eksempel hydrogenperoxid, percarboxylsyre, iodbenzendichlorid) i et inert opløsningsmiddel ved 0 til 60°C i 0,2 til 5 timer, hvilket giver det tilsvarende cephem-l-oxid med formel (I).
20 (b) Sulfoxidreduktion
Cephem-l-oxid-forbindelser med formel (I) reduceres konventionelt med en trivalent phosphorforbindelse, en metalforbindelse med få valenser, et hydrogeniodid eller lignende i et inert opløsningsmiddel 25 ved 0 til 80°C i 0,1 til 10 timer, hvilket giver den tilsvarende cephemforbindel se med formel (I).
(c) Flytning af dobbeltbinding 30 2-dobbeltbindingen i den tilsvarende 2-cephem-forbindelse kan flyttes konventionelt med en base ved 0 til 80°C i 1 til 10 timer, hvilket giver en 3-cephem-forbindelse med formel (I).
(d) Ringslutning 35
En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved en konventionel ringslutningsreaktion, som danner en heterocyklisk R-gruppe på en måde, som er analog med den i afsnittet (7) beskrevne syntese af DK 171043 B1 π sidekædesyrer.
(7) Syntese af sidekadefraarnentsvrer 5 Sidekædesyrerne i 7-sti 11 ingen er hidtil ukendte forbindelser, som fremstilles ved en type Wittig-reaktion af et formylacetat med formel (IV) eller en enol eller acetal deraf med en alkylidentriarylphosphoran med formel (V) ved opvarmning, for eksempel til 30 til 120°C i 1 til 10 timer, hvilket giver en ikke-konjugeret ester med formel (VI), hvori 10 dobbeltbindingen flyttes til dannelse af en konjugeret ester med formel (VII) : RCHCOOR6 -> RCHC00R6 CHO Ph3P=CHCH2C00R3 CH=R20COOR3 15 (IV) (V) (VI) ί RC0C00R6 -> RC0C00R6
Ph3P=CH-CH2COOR3 CH-CH2-C00R3 20 (VIII) (IX) (VII) 20 hvori R er alkylen eller en enkeltbinding, eller af oxalat med formel (VIII) med alkylidentriarylphosphoran med formel (IX), for eksempel ved 25 30 til 120°C i 1 til 10 timer, hvilket giver en konjugeret ester med formel (VII).
Sidekædefragmentsyren i 7-sti 11 ingen fremstilles alternativt ved ri nslutning af en halogenacetyl carboxyl syre med formel (X) med eventuelt N-beskyttet thiourinstof med formel (XI) i alkohol ved 30 til 30 90°C i 1 til 5 timer, hvilket giver en aminothiazolester med formel (XII) N-CC00R6
HalAC0C-C00R6 , 21 2] 1 | , CH-CH2C00R'3 nh2csnhr^1 R^NH'^S^ CH-CH^COOR·* (X) (XI) (XII) 40 21 12 DK 171043 B1 hvori R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe.
O C
Når R og/eller R i en konjugeret syre med formel (VII) eller (XII) er en carboxybeskyttende gruppe, kan denne fjernes konventionelt ved behandling med syre, base, Lewis-syre og en kationopsamler, hydrogen 5 og katalysator eller lignende, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel ved -60 til 100°C i 10 minutter til 10 timer, hvilket giver den tilsvarende frie syre.
Eksempler på syntese af sidekædecarboxylsyrerne gives i eksemplerne.
10 (8) Reaktionsbetinoelser Nævnte reaktioner (1) til (7) kan almindeligvis udføres ved -60 til 120°C, fortrinsvis ved -20 til 80°C i 10 minutter til 10 timer, afhængig 15 af reaktionstypen. Reaktionerne udføres i et opløsningsmiddel. Andre konventionelle betingelser (for eksempel omrøring, rystning, forsegling med inert gas, tørring) kan anvendes.
Eksempler på typiske reaktionsopløsningsmidler er carbonhydrider (for eksempel pentan, hexan, octan, benzen, toluen, xylen), halogenerede 20 carbonhydrider (for ekempel dichlormethan, chloroform, carbontetrachlo-rid, dichlorethan, trichlorethan, chlorbenzen), ethere (for eksempel di-ethylether, methyl isobutylether, dioxan, tetrahydrofuran), ketoner (for eksempel acetone, methyl ethyl keton, cyclohexanon), estre (for eksempel ethylacetat, isobutylacetat, methylbenzoat), nitrerede carbonhydrider 25 (for eksempel nitromethan, nitrobenzen), nitriler (for eksempel aceto-nitril, benzonitril), amider (foreksempel formamid, acetamid, dimethyl-formamid, dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid), sulfoxider (for eksempel dimethyl sul foxid), carbonxylsyrer (for eksempel myresyre, eddikesyre, propionsyre), organiske baser (for eksempel diethylamin, 30 triethylamin, pyridin, picolin, collidin, quinolin), alkoholer (for eksempel methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzyl al kohol), vand og andre industrielle opløsningsmidler og blandinger deraf.
(9) Oparbejdning 35
Produkterne kan opnås ud fra en reaktionsblanding ved fjernelse af kontaminanter (for eksempel opløsningsmidler, uomsatte udgangsforbindelser, biprodukter) ved en konventionel fremgangsmåde (for eksempel eks- 13 DK 171043 B1 traktion, inddampning, vaskning, koncentrering, bundfældning, filtrering, tørring) og isolering af produktet ved en almindelig oparbejdningsmetode (for eksempel adsorbering, eluering, destillering, bundfældning, adskillelse, kromatografering) eller en kombination af nævnte 5 fremgangsmåder.
(10) Oral tilgængelighed
Nogle forbindelser med formel (I) absorberes godt i 10 fordøjelsesorganerne og er tilgængelige som orale cephalosporiner.
5 Særligt effektive er sådanne, hvori R er hydrogen, vinyl, cyanovinyl, trifluorpropenyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl eller thiadia-zolylthiomethyl. En forbindelse med amino i R kan danne et salt ved blanding med en syre, for eksempel mineral syre (for eksempel HC1) eller 15 carboxylsyre (TFA).
Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
I eksemplerne betyder "del" vægtdel, og "ækvivalent" betyder molær ækvivalent af beta-1actam-udgangsforbindelsen. Symbolerne "cis" og "trans" betyder relativ position af amido- og carboxylsubstituenterne 20 bundet til sidekædedobbeltbindingen. Fysisk-kemiske konstanter for produkterne gives i tabellerne, hvori IR angives i cm’^-værdier, NMR angives i 6-værdier, og J-værdier betyder koblingskonstanter i Hz. I NMR af en geometrisk isomerblånding angives signalopsplitning i to eller flere ved, at de kemiske skift adskilles med komma, og opsplitningsantal 25 og "X" før multiplicitetsdata.
Almindeligvis bliver reaktionsblandingen, om nødvendigt efter tilsætning af et opløsningsmiddel (for eksempel, vand, syre, di-chlormethan), vasket, tørret og koncentreret, og produktet adskilles.
Alle koncentreringer udføres under reduceret tryk.
30 De følgende forkortelser anvendes i eksemplerne og tabel I-IV: AOM
= acetoxymethyl, BH = di phenyl methyl, Bu = butyl, B0C = t-butoxycarbo-nyl, Bzl = benzyl, Cbz = benzyloxycarbonyl, cirkel i en heteroring i en strukturformel = ringen er aromatisk, exo = dobbeltbinding i 3,4-stil-1 ingen i 7-sidekædeacylen, Me = methyl, MEM = methoxyethoxymethyl, Ph = 35 phenyl, PMB = p-methoxybenzyl, PNB = p-nitrobenzyl og POM = pivaloyloxy-methyl.
14 DK 171043 B1
Eksempel 1 (Natriumsalt) (1) En opløsning af en i tabel II angivet carboxylsyre (I) (1 g) i vandig 0,5% natriumhydrogencarbonat (6 ml), som er justeret til en pH på 7 med saltsyre, vaskes med ethyl acetat, afsaltes og hældes i et 10 ml 5 hætteglas. Der lyofiliseres på konventionel måde, hvilket giver det tilsvarende natriumsalt (II) som et pulver.
(2) På lignende måde sættes der til en suspension af en i tabel II angivet carboxylsyre (I) (1 g) i vand vandig natriumcarbonat, hvilket giver en opløsning med en pH på 6,5. Opløsningen afsaltes og hældes i 10 10 ml hætteglas og lyofiliseres, hvilket giver et natriumsaltprodukt som beskrevet ovenfor.
(3) Natriumsaltet (1 g), som er fremstillet under sterile betingelser, opløses i sterilt vand (4 g) og gives oralt eller intravenøst to gange dagligt til en patient, som lider af Staphylococcus aureus 15 infektion, til behandling af denne sygdom.
(4) Hver af de i tabel II angivne carboxysyrer opløses i vandig natriumhydrogencarbonat og analyseres som natriusaltet med hensyn til MIC ved hjælp af standardmetoder ifølge Japan Society of Chemotherapy, hvilket giver værdier på 3,1 til 0,2 Mg/ml overfor Streptococcus 20 pyogenes C-203 og på 0,8 til 0,25 jig/ml overfor Escherichia col i H.
Eksempel 2 (Amiderinal
En 7-/?-aminoforbindelse (II) (1 ækv) behandles med carboxylsyre svarende til 7-0-sidekæden (III) eller et reaktivt derivat deraf til 25 dannelse af amid (I), eksempelvis ved en af de nedenfor angivne fremgangsmåder:
R-tø-COOH
h n · (m)-ch 5 30 JlCLs CH2C00R > ζ I 6 -·2 I 5
COOR6 Iocr3 COOR
(Π) (I) (1) En blanding af dichlormethan (10 vol), 2-ethoxy-l-ethoxy-carbonyl-1,2-dihydroquinolin (1,1 ækv), N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (1,1 ækv), pyridin (1,5 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) 35 15 DK 171043 B1 omrøres i 1 til 6 timer ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
(2) En blanding af ethylacetat (10 vol), di-2-pyridyldisulfid (1,1 ækv), tri phenylphosphin (1,1 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) omrøres i 2 til 6 timer ved 10 til 50°C.
5 (3) En blanding af dichlormethan (3 vol), 1,3,5-tripyridiniumtri- azintrichlorid (4 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) omrøres i 1 til 5 timer ved -10 til 10°C.
(4) En blanding af carbontetrachlorid (30 vol), 4-methylmorpholin (1,5 ækv), trisdiethylaminophosphin (1,1 ækv) og en carboxylsyre (III) 10 (1,1 ækv) opbevares ved -20 til 10°C i 1 til 5 timer.
(5) En blanding af chloroform (10 vol) og dimethoxyethan (10 vol), triethylamin (1,5 mol) og et blandet anhydrid af en carboxylsyre (III) og isobutoxymyresyre omrøres ved en temperatur mellem -5 og 10°C i et tidsrum på mellem 30 minutter og 6 timer.
15 (6) En blanding af ethylacetat (10 vol), 1,2-dichlorethan (10 vol), 4-methylmorpholin (1,5 ækv) og det symmetriske anhydrid af en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) tilbagesvales i 10 minutter til 2 timer.
(7) En blanding af dichlormethan (10 vol), pyridin (1,5 ækv) og blandet anhydrid af en carboxylsyre (III) og methansulfonsyre (1,1 ækv) 20 omrøres i 1 til 3 timer ved en temperatur mellem -70°C og stuetemperatur.
(8) En blanding af ethylacetat (10 vol), pyridin (1,5 ækv) og et blandet anhydrid af diethylhydrogenphosphat og en carboxylsyre (III) (1,5 ækv) omrøres ved 0 til 10eC i 1 til 5 timer.
25 (9) En blanding af ethylacetat (10 vol), dichlormethan (10 vol), N-methylmorpholin (1 ækv) og blandet anhydrid af en carboxylsyre (III) og dichlorphosphorsyre (1,1 ækv) omrøres i 1 til 3 timer ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
(10) En blanding af lutidin (1,5 ækv), dichlormethan (10 vol) og 30 blandet anhydrid (1,1 til 2 ækv) af en carboxylsyre (III) og monochlorphosphorsyredimethylamid omrøres i 1 til 4 timer ved 0 til 30°C.
(11) En blanding af dichlormethan (5 vol), trifluoreddikesyre-anhydrid (1,5 ækv), pyridin (3 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,5 ækv) 35 omrøres i 1 til 5 timer ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
(12) En blanding af dichlormethan (10 vol), bromid af diethyl-hydrogenphosphat (1,2 ækv), 4-methylmorpholin (2,5 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,2 ækv) omrøres i 1 til 3 timer ved en temperatur 16 DK 171043 B1 mellem 0°C og stuetemperatur.
(13) En amin (II) med carboxy i cephemringens 4-stilling opløses i vandig (10 vol) natriumhydrogencarbonat (2,5 ækv). Syrechlorid af en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) tilsættes dråbevis. Blandingen holdes ved 5 en temperatur mellem -5°C og stuetemperatur i 30 minutter til 2 timer.
(14) En amin (II) med carboxy i cephemringens 4-stilling behandles med trimethylsilylchlorid og triethylamin (1,2 ækv af hver) og behandles dernæst med pyridin (4 ækv) og syrechlorid af en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) ved -30°C i 30 minutter til 2 timer, og dernæst hydrolyseres den 10 resulterende silylester med syre.
(15) En opløsning af picolin (4 ækv) og syrechlorid af en carboxylsyre (III) (1,2 ækv) i dichlormethan (20 vol) holdes ved 0 til -30°C i 30 minutter til 2 timer.
(16) En blanding af dimethyl formamid (2 vol) og ethylacetat (10 15 vol) omrøres med triethylamin (1,1 ækv) og syrechlorid af en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) ved 0 til 20°C i 30 minutter til 3 timer.
(17) En blanding af dichlormethan (30 vol), cyanursyrechlorid (1,1 ækv), pyridin (4 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv), der er omrøres i 5 minutter til 2 timer ved -30 til 10*C.
20 (18) En blanding af dichlormethan (3 vol), phosphoroxychlorid (1,1 ækv), triethylamin (1,5 ækv) og en carboxylsyre (3) (1,1 ækv) omrøres i 20 minutter til 2 timer ved -10 til 10eC.
(19) En amin (II) behandles med trimethylsilylchlorid og et ka-tionoptagende middel til dannelse af den tilsvarende N-trimethylsilyl- 25 forbindelse, og denne behandles med phosphoroxychlorid (1,5 ækv), en carboxylsyre (III) (1,2 ækv) og dimethyl anil in (4 ækv) i dichlormethan (5 dele) i 30 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem 0#C og stuetemperatur.
(20) En blanding af dichlormethan (8 vol), thionylchlorid (1,5 30 ækv), pyridin (2,5 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) omrøres i 1 til 5 timer ved -30 til 0eC.
(21) En blanding af chloroform (3 vol), toluen (1 vol), picolin (2 ækv), oxalylchlorid (1 ækv) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) omrøres i 10 minutter til 2 timer ved -50 til 10*C.
35 (22) En blanding af dichlormethan (20 vol), pyridin (3 ækv) og benzotriazolylester af en carboxylsyre (III) (3 ækv) omrøres i 5 til 30 timer ved 10 til 50*C.
(23) En blanding af dichlormethan (20 vol), 2-ethoxy-l- 17 DK 171043 B1 ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin (2,5 ækv) og en carboxylsyre (III) (2 ækv) omrøres ved stuetemperatur i 1 til 15 timer.
(24) En blanding af dioxan (10 vol) og phthalimidoester af en carboxylsyre (III) (2 ækv) omrøres i 2 til 8 timer ved 10 til 50*C.
5 (25) En blanding af methyl isobutylketon (10 vol) og succin- imidoester af en carboxylsyre (III) (1,5 ækv) omrøres i 2 til 9 timer ved 0 til 40eC.
(26) En blanding af carbonyldiimidazol (1,1 ækv), tetrahydrofuran (10 vol), dimethylacetamid (5 vol) og en carboxylsyre (III) (1,1 ækv) 10 omrøres i 1 til 5 timer ved en temperatur mellem 0*C og stuetemperatur.
(27) En blanding af dimethyl formamid (5 vol), dimethylanilin (1,3 ækv), en carboxylsyre (III) og Vi Ismeyers reagens (1,1 ækv, fremstillet ud fra dimethyl formamid) omrøres ved stuetemperatur i 1 til 5 timer.
(28) En blanding af dichlormethan (10 vol), di methyl formamid (5 15 vol), N,N-dicyclohexylcarbodiimid (1,1 ækv), picolin (1,2 ækv) og en carboxylsyre (3) (1,1 ækv) omsættes i 2 timer til 24 timer.
(29) Til en opløsning af 7-amino-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre,diphenylmethylester i dichlormethan (50 dele) indeholdende (2-(2-benzyloxycarbonamido-4-thiazolyl)- 20 4-benzyloxycarbonyl-2-butensyre (1 ækv) sættes N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid (1 ækv). Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur koncentreres blandingen. Remanensen tritureres med ethylacetat, filtreres til fjernelse af fast stof og renses ved hjælp af søjlekromatografi, hvilket giver 7-[-2-(2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)- 25 4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre,diphenylmethylester. Udbytte: 90%.
(30) Til en opløsning af 7-amino-3-pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylsyrechlorid,hydrogenchlorid i en blanding af vand (10 dele) og dioxan (15 dele) sættes natriumhydrogencarbonat (2 ækv), 2-(2- 30 benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butensyre (1,2 ækv), 1-hydroxybenzotriazol (1,2 ækv), N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (1,2 ækv) og dioxan (5 dele) ved 0eC. Efter omrøring ved 0eC i 3¾ time gøres blandingen sur med IN saltsyre (5 dele) og filtreres. Filtratet og en acetone (50 dele) -udvaskning af det faste stof forenes, 35 renses ved hjælp af silicagelkromatografi og lyofiliseres, hvilket giver 7-[-2-(2-benzyl oxycarbonylamino-4-thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat. Udbytte: 50,8%.
18 DK 171043 B1
Eksempel 3 (Carboxvafbeskvttelse) (1) En opløsning af en i tabel I angivet t-butyl-, p-methoxy-benzyl- eller diphenylmethylester i en blanding af dichlormethan (0,3 til 3 dele), tri fluoreddikesyre (0,3 til 3 dele) og anisol (0,5 til 5 5 dele) omrøres i 10 minutter til 3 timer ved -10 til 40"C. Opløsningen koncentreres til fjernelse af opløsningsmidlet og reagenset. Remanensen vaskes med benzen eller ether, hvilket giver den tilsvarende syre i et udbytte på 70 til 90%.
(2) Til en opløsning en i tabel I angivet t-butyl-, benzyl-, 10 p-methylbenzyl-, p-methoxybenzyl- eller diphenylmethylester i en blanding af dichlormethan (5 til 9 dele) og anisol (2 til 8 dele) sættes alu-miniumchlorid, tintetrachlorid eller titaniumtetrachlorid (3 til 12 ækv) ved -10 til 10eC, og blandingen omrøres i 1 til 24 timer. Blandingen vaskes med fortyndet saltsyre og vand, tørres og koncentreres, hvilket 15 giver den tilsvarende fri syre i et udbytte på 80 til 95%. Hvis en t-bu-toxycarbonylami no-, N-t-butoxycarbonyl-N-methoxyethoxymethylami no- el 1 er benzyloxycarbonylaminogruppe er tilstede, afbeskyttes den, hvilket giver en aminogruppe.
(3) Til en opløsning af en i tabel I angivet t-butyl-, benzyl-, 20 p-methylbenzyl-, p-methoxybenzyl- eller diphenylmethylester sættes 90% myresyre (5 til 6 dele) og anisol (2 til 3 dele). Blandingen omrøres ved 50 til 60°C i 1 til 4 timer, hvilket giver den tilsvarende carboxylsyre i et udbytte på 40 til 50%.
(4) Til en opløsning af en i tabel I angivet p-nitrobenzylester i 25 dichlormethan (60 dele) sættes eddikesyre (10 dele) og zinkpulver (2 dele). Efter omrøring i 2 timer ved 0eC filtreres blandingen til fjernelse af fast stof, fortyndes med vand og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand og ekstraheres med vandig natriumhydrogencar-bonat. Det vandig lag gøres surt med saltsyre til en pH på 2 og ekstra-30 heres med dichlormethan. Dette organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum, hvilket giver den tilsvarende fri syre i et udbytte på 60 til 80%.
(5) Den samme ester kan deesterificeres ved at ryste den med hydrogen i nærværelse af den samme mængde 5% palladium-trækul i dioxan 35 ved stuetemperatur i 2 timer.
(6) Til en opløsning af 7-[2-(2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazo-lyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-(1-methyl-5-tetra-zolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre,diphenylmethylester i anisol (12 19 DK 171043 B1 dele) sættes aluminiumchlorid (9 ækv). Efter omrøring i 4 timer ved 0®C neutraliseres blandingen med vandig 5% natriumhydrogencarbonat, filtreres til fjernelse af fast stof og vaskes med ethyl acetat. Det vandige lag gøres surt med saltsyre, vaskes med ethyl acetat og føres gennem en 5 "HP 20" eller "SP 207" kolonne (syntetisk adsorbent fremstillet af Mitsubishi Chemical K.K.). Adsorberet materiale elueres af med 80% methanol, hvilket giver 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-4-carboxy-2-butenoylami-no]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl syre.
Udbytte: 65%.
10 (7) Til en suspension af 7-[2-(2-benzyloxycarbonylamino-4- thiazolyl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i anisol (2 dele) sættes en opløsning af aluminiumchlorid (9 ækv) i anisol (2 dele) ved 0*C. Efter omrøring i 3¾ time gøres blandingen sur med 10% saltsyre og vaskes med ethylacetat.
15 Det vandige lag føres igennem en "Diaion HP-20" kolonne. Adsorberet materiale elueres af med vandig 5% acetone, og eluatet lyofiliseres, hvilket giver 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-carboxymethylacrylamido]-3-pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte: 55%.
(8) På samme måde som beskrevet under (1) til (7) ovenfor 20 fremstilles en i tabel II angivet carboxyforbindelse ud fra den tilsvarende i tabel I angivne carboxybeskyttende forbindelse.
Eksempel 4 (Aminoafbeskvttelsel (1) En opløsning af en i tabel I angivet t-butoxycarbonylami-25 noforbindelse i en blanding af dichlormethan (0,3 til 3 dele), tri- fluoreddikesyre (0,3 til 3 dele) og anisol (0,5 til 5 dele) omrøres i 10 minutter i 3 timer ved -10 til 40eC. Opløsningen koncentreres til fjernelse af opløsningsmidlet og reagenset. Remanensen vaskes med benzen, hvilket giver den tilsvarende aminoforbindelse, som er an-30 givet i tabel I eller II, i et udbytte på 70 til 80%.
(2) Til en opløsning af en i tabel I angivet t-butoxycarbonyl- ami no-, benzyloxycarbonylami no-, methyl benzyloxycarbonylami no-, methoxy-ethoxymethylamino- eller tri tyl aminoforbindelse (1 del) i en blanding af dichlormethan (5 til 9 dele) og anisol (2 til 8 dele) sættes aluminium-35 chlorid, tintetrachlorid eller titaniumtetrachlorid (3 til 12 ækv) ved -10 til 10*C, og blandingen omrøres i 1 til 24 timer. Blandingen ekstra-heres med fortyndet saltsyre og vand, det vandige lag føres igennem en kolonne af "HP-30" absorbent, hvilket giver den tilsvarende fri amino- 20 DK 171043 B1 forbindelse, som er angivet i tabel I eller II, i et udbytte på 60 til 80%. Hvis en t-butyl-, benzyl-, p-methylbenzyl-, p-methoxybenzyl- eller diphenylmethylestergruppe er tilstede, afbeskyttes denne, hvilket giver fri carboxy.
5 (3) Til en opløsning af en i tabel I angivet chloracetamidoforbin- delse i en blanding af tetrahydrofuran (15 dele) og methanol (15 dele) sættes thiourinstof eller N-methyldithiocarbamat (4 ækv) og natriumacetat (2 ækv). Efter en nat ved stuetemperatur koncentreres blandingen, fortyndes med ethylacetat, vaskes med saltvand, tørres og koncentreres.
10 Remanensen kromatograferes, hvilket giver den tilsvarende aminoforbin-delse.
(4) Til en opløsning af en i tabel I angivet formamido-, Schiff-base-, silylamino- eller tritylaminoforbindelse i myresyre, eddikesyre eller ethanol (10 dele) sættes 1 til 3N saltsyre (0,1 til 3 dele), og 15 blandingen omrøres i 1 til 3 timer ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen koncentreres, fortyndes med dichlormethan, vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses på konventionel måde, hvilket giver den tilsvarende aminoforbindelse, som er angivet i tabel I eller II.
20 (5) Til en opløsning af en i tabel I angivet benzyloxycarbo- nylaminoforbindelse i en blanding af ethanol og ethylacetat (30 dele, 1:1) sættes 5% palladium-trækul (0,5 dele), og blandingen rystes under hydrogen, indtil udgangsforbindelsen er opbrugt. Reaktionsblandingen filtreres til fjernelse af fast stof og koncentreres, hvilket giver den 25 tilsvarende aminoforbindelse, som er angivet i tabel I eller II.
Eksempel 5 (Esterificerinal 3 6 (R og/eller R = di phenyl methyl) o
(1) Til en opløsning af en forbindelse med formel (I), hvori R
30 og/eller R® er hydrogen, i en blanding af dichlormethan og methanol (10 vægtdele af hver) sættes diphenyldiazomethan (2 ækv). Efter omrøring i 1 time vaskes blandingen med saltsyre og vand, tørres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver den tilsvarende di phenyl methyl ester.
35 (R3 og/eller R6 = POM)
O
(2) Til en opløsning af en forbindelse med formel (I), hvori R og/eller R6 er kalium, i Ν,Ν-dimethylformamid (2 til 5 dele) sættes 21 DK 171043 B1 iodmethylpivalat (1 til 2 ækv) under i s - saltafkøling. Efter omrøring i 15 minutter til 2 timer fortyndes blandingen med ethylacetat, vaskes med isvand og vandig natriumhydrogencarbonat, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver en 5 pi valoyloxymethylester af en i tabel III angivet carbonxylsyre.
(3) Kaliumsaltet fra punkt (2) ovenfor erstattes med natriumsalt, hvilket giver de samme produkter under de samme betingelser.
(4) Pivaloyloxymethylestren (250 mg) fra punkt (2) ovenfor, majsstivelse (150 mg) og magnesiumstearat (5 mg) blandes, granuleres og 10 indkapsles på konventionel måde. Denne kapsel (2 til 3 kapsler) gives oralt til behandling af en patient, som lider af en infektion forårsaget af sensitiv E.coli.
(R3 og/eller R6 = AOM) 15 (5) I stedet for iodmethylpivalatet fra punkt (2) ovenfor anvendes iodmethylacetat under de samme reaktionsbetingelser, hvilket giver den tilsvarende acetoxymethylester angivet i tabel III.
Eksempel 6 (Indføring af 3-substituenter) 20 (R5 = H) 5 (1) Til en opløsning af en i tabel I angivet forbindelse, hvori R er methansulfonyloxy eller chlor, i dichlormethan (13 dele) sættes eddikesyre (10 dele) og zinkpulver (2,5 dele), og blandingen opvarmes til 50°C i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreres til fjernelse af fast 25 stof, fortyndes med ethylacetat, vaskes med fortyndet saltsyre, vand, vandig natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af sil i cage!kromatografi, idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat, hvilket giver den tilsvarende forbin- 5 delse angivet i tabel I eller II, hvori R er hydrogen, i et udbytte på 30 50 til 80%.
(2) Ovennævnte omsætning (1) udføres ved stuetemperatur i 5 til 10 timer i nærværelse af en diluent, isopropanol (4 dele), hvilket giver det samme produkt i et udbytte på 40 til 60%.
(3) Til en opløsning af 7-/}-[2-(2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-35 yl)-4-benzyloxycarbonylbut-2-enoylamino]-3-hydroxycepham-4-carboxyl- syre,diphenylmethylestersulfoxid i dichlormethan (13 dele) sættes pyri-din (6 ækv) og eddikesyreanhydrid (6 ækv). Efter omrøring i 13 timer ved 0eC blandes blandingen med triethylamin (3 ækv) og omrøres i 24 timer.
22 DK 171043 B1
Reaktionsblandingen vaskes med vand, vandig natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres, hvilket giver 7-/l-[2-(2-benzyloxycarbonyl-aminothiazol-4-yl)-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-3-cephem-4-carb-oxylsyre,diphenylmethylestersulfoxid i et udbytte på 40 til 60%.
5 5 (R = cyanomethylthiomethyl) (4) På samme måde som beskrevet i fremstillingseksempel B-4 be- c handles en forbindelse, hvori R = brommethyl, med natriumcyanomethyl-mercaptid ved -65 til 70*C i 2 timer, hvilket giver en tilsvarende i ta- 5 10 bel I angivet forbindelse, hvori R er cyanomethylthiomethyl, i et udbytte på 50 til 60%.
Eksempel 7 (Sulfoxidreduktion) På samme måde som beskrevet i fremstillingseksempel B-4 (2) og 15 under anvendelse af de samme forhold af reagenser og opløsningsmidler som deri beskrevet reduceres den tilsvarende sulfoxid til dannelse af cephem(sulfid)forbindelserne i tabel I.
Eksempel 8 (Flytning af dobbeltbinding) 20 En opløsning af 7-0-[2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-ben- zyloxycarbonyl-2-butenoylamino]-chlor-2-cephem-4-car-boxylsyre,di phenyl -ester reduceres i overensstemmelse med den i eksempel 6 (1) beskrevne fremgangsmåde, som samtidig bevirker dobbeltbindingsflytning, hvilket giver 7-β-[2-(2-aminothiazolyl-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-ce-25 phem-4-carboxylsyre,diphenylmethylester i et udbytte på 53%.
Eksempel 9 fAmi nsal11
Til en opløsning af en i tabel II angivet aminoforbindelse i fortyndet saltsyre sættes acetonitril. Det udfældede materiale opsamles 30 ved filtrering, hvilket giver et tilsvarende saltsyreadditionssalt i et godt udbytte.
23 DK 171043 B1
Fremstil!inaseksempel A: Fremstilling af carboxylsyrer
Fremstil!inaseksempel A-l 2-(2-benzvloxvcarbonvlaminothiazol -4-vi l-4-benzvloxvcarbonyl-2-5 butensvre (3! N--T—CKCOOCHPh, N-—C-COOCHPh, (l) (2) M2C00CH2Ph
10 _, fl~ir""COOH
Cbz.VriAsi1 CKCH2CQCCK2?h (3) (1) En opløsning af formyl acetatderivatet (1) og benzyloxy- 15 carbonylmethylidentriphenylphosphoran (1,3 ækv) i dioxan eller toluen (8 dele) omrøres i 1 til 6 timer ved 80 til 120*C. Efter afkøling koncentreres blandingen, og remanensen rensens ved hjælp af si 1 i -cage!kromatografi, hvilket giver propendicarboxylatet (2). Udbytte: 87%. Dette er en blanding af 34% cis- og 53% trans-geometriske isomere, som 20 kan adskilles ved hjælp af gentaget kromatografi.
IR (CHC13) v: 3410, 1730 cm'1 (trans).
IR (CHC13) u: 3400, 1730 cm'1 (cis).
(2) Til en opløsning af dette produkt (2) i dichlormethan (10 dele) sættes anisol (2 dele) og tri fluoreddikesyre (2 dele). Efter 25 omrøring i 2 timer koncentreres reaktionsblandingen, og remanensen vaskes med en blanding af ether og hexan, hvilket giver monobenzylester af dicarboxylsyren (3). Udbytte: 89%. Disse geometriske isomere kan adskilles ved hjælp af kromatografi.
NMR (CDC13-CD30D) δ: 3,51 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26 (s, 30 2H), 7,06 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 11H) (trans).
NMR (CDC13-CD30D) S: 3,73 (d, J=7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,10 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 11H) (cis).
På samme måde som beskrevet i fremstillingseksempel A-l fremstilles en i tabel IV angivet butensyrediester ud fra det tilsvarende 35 formyl acetatderivatet under anvendelse af de samme forhold af reaktanter og opløsningsmidler ved de samme temperaturer i samme reaktionstid. Den opnåede ester deesterificeres, om nødvendigt, helt eller delvist under anvendelse af et konventionelt reagens, for eksempel natriumhydroxid til 24 DK 171043 B1 alkylestre og en Lewis-syre (for eksempel aluminium-, titanium- eller tinhalogenid) til t-al kyl - eller aralkylestre, hvilket giver frie syrer.
Fremstil!inaseksempel A-2 5 2 - (2-benzyloxvcarbonylaminothiazol-4-vi)-3-benzvloxvcarbonv1-2- propensvre (31 —__ COCOOCHPSi2 N-Π—C - CCOCHPh.
C00CH,?h U) (2) 10 N-^-C-COOil ’'««NHAsJ'f" O) COOCHjPh (1) En opløsning af 2-oxoacetatet (1) og benzyloxycarbonyl-methylidentriphenylphosphoran (1,25 ækv) i toluen eller dioxan (10 15 dele) tilbagesvales i 1 til 3 timer. Blandingen koncentreres, og remanensen renses ved hjælp af sil i cage!kromatografi, hvilket giver diestren (2). Udbytte 95%.
NMR (CDC13) 6: 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,1-7,5 (m, 21H).
20 Dette produkt er en blanding af cis-trans-isomere ved dobbelt bindingen.
(2) Produktet (2) opløses i dichlormethan (7 dele) og blandes med tri fluoreddikesyre (1 del) og anisol (1 del). Efter omrøring i 7 timer ved 0*C koncentreres blandingen og tritureres med en blanding af 25 ether og hexan og dernæst med en blanding af ether og methanol, hvilket giver monoestren (3), transisomer. Udbytte: 83%.
IR (Nujol) v: 1730, 1710, 1695 cm'1.
NMR (CDC13 + CD30D) 5: 5,17 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07 (s, IH), 7,2-7,5 (m, 1IH) ppm.
30 (3) Denne trans-isomer (3) opløses i tetrahydrofuran (10 dele) og blandes med phosphorpentachlorid (1,12 ækv). Efter omrøring i 2 timer ved 0*C neutraliseres blandingen med vandig 5% natriumhydrogencarbonat (80 ml) og omrøres ved stuetemperatur. Udskilte krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med ethylacetat og vand, suspenderes i vand, gøres 35 sure med saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og hexan, hvilket giver monoestren (4), cis-isomer. Udbytte: 47%, smeltepunkt 144 til 146*0.
25 DK 171043 B1 IR(CHC13) u: 3410, 1720 cm*1.
NMR (CDC13 + CD30D) 6: 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H) ppm.
5 Fremstil!inaseksempel A-3 2-(2-benzyloxycarbony!ami nothiazol-4-vi )-5-benzvloxvcarbonvl-2-penten-svre (51 COCH2Cl _ CiCH2COjCOOCHPh2 _^ iK,COOCH?h2 pK2ch CHo" <fH.CH.~CK 10 (!) cOOCH-Ph C00CH2Ph 2 O) (2)
N-CCOOCHPh, N-— C-CCOH
I N i j , 15 ίΚ2 (k) 6K2COOCH2?h CH2C00CH2?h (1) En blanding af 4-chloracetoeddikesyrebenzhydrylester (1) (6,95 g), aldehydet (2) (3,9 g), benzen (35 ml), piperidin (0,79 ml) og 20 eddikesyre (0,24 mg) opvarmes til 50’C i 3 timer. Blandingen vaskes med vand, vandig mættet natriumhydrogencarbonat, vand, 0,5N saltsyre og vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen underkastes sil icagelkromatografi (idet der elueres med benzen), hvilket giver en blanding af cis- og trans- (1:1) isomere af produktet (3) (5,7 g).
25 (2) Til en opløsning af produktet (3) i ethanol (30 ml) sættes thiourinstof (1,1 g). Efter opvarmning til 50*C i 2 timer vaskes blandingen med vandig mættet natriumhydrogencarbonat og koncentreres. Remanensen opløses i dichlormethan (20 ml) og blandes med pyridin (0,536 ml) og benzylchlorformat (0,757 ml) ved 0#C. Efter 1¾ times omrøring ved 30 0*C vaskes blandingen med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen rensens ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (20:1)), hvilket giver aminothiazolestren (4), cis-isomer (476 mg) og trans-isomer (600 mg).
IR (CHC13) v: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm"1 35 (cis-isomer).
IR (CHC13) v: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm"1 (trans-isomer).
(3) Til hver af isomerene af aminothiazolestren (4) sættes di- 26 DK 171043 B1 chlormethan, anisol (1 del) og tri fluoreddikesyre (2 dele). Efter 2 timers omrøring ved 0°C giver blandingerne hver sin isomer af den tilsvarende dicarboxylsyremonobenzylester (5).
Fremstil!inaseksempel A-4 5 2-(2-benzvloxvcarbonylaminothiazol-4-vl 1-6-benzvloxvcarbonvl-2-hexensvre (51 C0CH2C1 ClCH2COCCOOCHPh2 -*
VH2 (CH ) CHO fH
1Q COOCHPhj C00CH2?h (iH^COOCH^h (1) (2)
N-—C-eOOCHP.n, N-—-C-COOH
ii y L _i! i ' ' COOCH.Ph CCGCH2Ph 15 (1) En opløsning af estren (1) (7 g), aldehydet (2) (4,8 g), piperidin (0,15 ml) og eddikesyre (0,3 ml) i benzen (40 ml) opvarmes til 50*C i 3 timer. Blandingen vaskes med vand, vandig mættet 20 natriumhydrogencarbonat, 0,5N saltsyre og vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres.
(2) Den resulterende remanens (3) (6,5 g) opløses i ethanol (35 ml), blandes med thiourinstof og opvarmes til 50’C i 2 timer. Blandingen vaskes med vandig mættet natriumhydrogencarbonat og koncentreres.
25 Remanensen opløses i dichlormethan (20 ml), blandes med pyridin (0,754 ml) og benzylchlorformat (1 ml) og omrøres ved 0*C i 1¾ time. Reaktionsblandingen vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen skilles fra ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (20:1)), hvilket giver thiazolestren 30 (4) [trans-isomer (470 mg) og trans-cis (1:1) -blanding (1,17 g)].
IR (CHC13) v: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'1 (trans-thiazolestren (4)).
IR (CHC13) v: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'1 (cis-thiazolestren (4)).
35 (3) Den ovenfor fremstillede thiazolester (4) (470 mg) opløses i dichlormethan (15 ml), blandes med anisol (0,611 ml) og tri fluoreddikesyre (1,22 ml) og omrøres ved 0°C i 2 timer. Efter koncentration til tørhed tritureres blandingen med en blanding af ether og hexan (1:1), 27 DK 171043 B1 hvilket giver thiazolcarboxyl syren (5) (336 mg).
Fremstil!inaseksempel A-5 5 2-(5-benzvloxvcarbonylamino-l,2.4-thiadiazol - 3-vi 1-4-benzvloxvcarbonvl- 2-butensvre (7) vr r»u N- fT 5-- i ij 3-- 2' 10 (-) 1 2 v_CHoCOOH tf-__CH2C0CCh?h2 CMmXJ —· —- O) [h) 15 N_CCOOCHPh- N-CCOOCHPh, li II II * > II 11 II 2
CHOH CH
(5) (0) CH2COOCK2?h ?n Ni——c-cooh
-» Il 1 II
CbsNH-^s^ CHCH2COOCK2?h (7)
Aminen (1) (6 g) amideres med benzylchlorformat (1,2 ækv) i 25 dichlormethan (120 ml), som indeholder pyridin (2,5 ækv), ved 0eC i 2 timer, hvilket giver carbamatet (2) (11,2 g), smeltepunkt 157 til 1580C. Udbytte: 94,6%.
2
Til en opløsning af diisobutylamin (25,2 ml) i tetrahydrofuran (125 ml), der er afkølet til -30 til -5*C, sættes 1,6N n-butyllithium- 30 hexanopløsning (112,3 ml) i løbet af 21 minutter. Efter omrøring i 1 time og 20 minutter ved 0*C blandes blandingen med en opløsning af carbamatet (2) (11,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ved -68 til -64*C i løbet af 1 time og 20 minutter og omrøres ved samme temperatur i 3 timer. Blandingen afkøles med tøris (200 g) og varmes gradvist op til -5*C.
35 Reaktionsblandingen fortyndes med vand (150 ml), vaskes med ethyl acetat, gøres sur med 2N saltsyre til en pH på 2 og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, koncentreres og fortyndes med ether, hvilket giver eddikesyrederivatet (3) (6,33 g), smeltepunkt 172 28 DK 171043 B1 til 173'C.
(3) Til en opløsning af eddikesyrederivatet (3) (7 g) i methanol (200 ml) sættes diphenyldiazomethan, indtil der ikke længere kan påvises eddikesyrederivatet (3). Blandingen koncentreres, hvilket giver estren 5 (4), smeltepunkt 144 til 146‘C.
(4) Til en opløsning af estren (4) (4,1 g) og diphenylmethylformat (3,03 g) i tetrahydrofuran (41 ml), der er afkølet til O’C, sættes 60% natriumhydrid (1,1 g). Efter omrøring i 2 timer og 20 minutter ved 60eC fortyndes blandingen med vand, gøres sur med 2N saltsyre og ekstraheres 10 med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvilket giver aldehydet (5) (2,76 g). Udbytte: 63,5%.
IR (CHC13) v: 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm*1.
(5) En opløsning af aldehydet (5) (781 mg) og benzyloxycar-bonylmethylidenphosphoran (985 mg) i dioxan (17 ml) tilbagesvales i 3 15 timer. Blandingen koncentreres, hvilket giver acrylatet (6) (631 mg). Udbytte: 63,5%. En cis-trans-blanding (4:6).
IR (CHC13) v\ 3150, 1730, 1545, 1280 cm*1.
(6) Til en opløsning af acrylatet (6) (309 mg) i dichlormethan (4,5 ml) sættes anisol (0,3 ml) og trifluoreddikesyre (0,6 ml). Efter 1 20 times omrøring ved stuetemperatur fortyndes blandingen med hexan, hvilket giver halvestren (7) (171 mg). Udbytte: 75,7%. En cis-trans-blanding (1:6,45).
IR (CHC13) i/: 1730, 1621, 1540, 1280 cm'1.
25 Fremstil 1 inoseksempel A-6 2-(2-benzyloxycarbonvlaminothiazol-4-vil-3-ch1or-3-benzvloxvcarbonvl-2-propensvre (31 N -|—COCOOC H?ii, N--C-COOCH?h, „.»ΧΓ — e^AJJ h 30 (1) (2) d00CH2Ph
N-__C-COOH
* CbxtmAsJ CCl-COOCH2?h (3) 35
En opløsning af ketonen (1) (472 mg) og benzyloxycarbonyl-chlormethylentriphenylphosphoran (467 mg) i benzen (5 ml) opvarmes til 29 DK 171043 B1 60*C i 30 minutter og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og pentan, hvilket giver chlorethyl enen (2) (393 mg). Udbytte: 61%.
(2) En opløsning af chlorethylenderivatet (2) (270 mg) i en 5 blanding af anisol (2 dele) og tri fluoreddikesyre (1 del) henstår i 15 minutter og koncentreres, hvilket giver halvestren (3) (190 mg).
Udbytte: 95%.
Fremstil!inoseksempel A-7 10 2-(2-benzyloxvcarbonv1aminothiazo1-4-v11-3-benzvloxvcarbonvlmethvlthio- 3-chlor-2-Dropensvre (4) tf-CCCOOC.MPh, tf-CCOCCHPh, 15 U> (2)
tf-CCOOCHPh, tf —C-COCH
11 H Hc, —i-* ΪΙ IJ Jci I CbztfH-^S^ ) •S s O) CH2C00CH.?h ^ CH2COCCH2?h 20 1 2 3 35
Ketonen (1) og dichlormethylidentriphenylphosphoran omsættes som beskrevet i JP-patentansøgning nr. 57-67581, hvilket giver dichlorethylenderivatet (2).
25 (2) Til en iskold opløsning af dichlorethylenderivatet (2) (395 2 mg) i N,N-dimethylformamid (3 ml) sættes benzylthioglycolat (200 mg) og triethylamin (153 mg) under nitrogen. Efter omrøring i 45 minutter fortyndes blandingen med ethylacetat, vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af kromatografi, hvilket giver 30 thioetheren (3) (326 mg). Udbytte: 64%.
3
En opløsning af thioetheren (3) i en blanding af trifluor-eddikesyre (2 dele) og anisol (2 dele) henstår i 30 minutter og koncentreres, hvilket giver halvestren (4). Udbytte: 88%.
30 DK 171043 B1
Fremstil 1 inoseksempel A-8 2-(2-benzv1oxvcarbonv1aminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzvloxvcarbonvl-2-hexensvre (4) c N-—COCOOCHPh, N-C-CCOCHPh., il U -- II u Li —*
CbsiVK^VS-^ CbzNH/^S-^ tC1
(1) (2) (CH2)3COOH
N--pC-COOCHPh
l| I ppi ^- I C —COOH
10 cbzNHAs^ fcl -* [Γ1ΓII
(CH2)jCOOCH2Ph CbsiVK^Ss-^ 9C1 (3) (i,) (CH2)3COOCH2Ph (1) Til en suspension af (4-carboxybutyl)triphenylphosphoni-15 umbromid (887 mg) i tetrahydrofuran (3,5 ml) sættes 1M lithiumbis- trimethylsilylamid (4,2 ml). Efter 15 minutters omrøring ved stuetemperatur sættes denne opløsning dråbevis til en suspension af iodbenzendichlorid (605 mg) i tetrahydrofuran ved -78*C. Efter 10 minutter ved -78*C sættes 1 i th i umb i stri methyl s i 1ylami d (2,2 ml) til 20 blandingen. Til denne opløsning sættes en opløsning af ketoestren (1) (378 mg) i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen omrøres ved -78'C i 10 minutter og ved stuetemperatur i 1 time, fortyndes med fortyndet saltsyre og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten tørres og koncentreres. Remanensen rensens ved hjælp af silicagelkromatografi 25 (idet der elueres med en blanding af dichlormethan og ethylacetat (1:1)), hvilket giver vinyl carboxyl syren (2) (250 mg).
IR (CHC13) v: 1715, 1540 cm'1.
(2) Esterificering på konventionel måde af vinyl carboxyl syre (2) (353 mg) med oxalylchlorid og benzylalkohol i nærværelse af pyridin 30 giver vinylestren (3) (305 mg).
NMR (CDC12) 8: 1,85-3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 7,05 (s, IH), 7,10-7,55 (m, 20H) ppm.
(3) Omrøring af en blanding af vinylestren (3) (275 mg), tri-fluoreddikesyre (0,5 ml) og anisol (1 ml) i 15 minutter ved stue- 35 temperatur giver halvestren (4) (95 mg).
NMR (CDC13 + CD30D) 8: 1,80-3,00 (m, 6H), 5,09 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,05-8,00 (m, 10H) ppm.
31 DK 171043 B1
Fremstil 1ingseksempel A-9 2ri2-(N-methoxy.ethoxymethyl-N-benzvlQxvcarhnny1amino)thiazo1 - 4-vi 1-3- chlor-5-benzvloxvcarbonvl-2-pentor.cVre (¢) 5 N—pCH2C00CHPh, N--rCH2CCOCKPh2 f,_ .u_C00CHPti2 *" CbzN-"k.c^J JJ Π TO -*
(1) ►æ.H (2) ^ (6t2)2C00H
(3)
N-—C-COOCHPh- N-1—C-COOH
10 N-1—CH-C00CHPh2 II I n 2 II I II
ΐΠΓίο _=0*»^^ ?C1 -' C^N-Asil ..f1 ) cooc„ ,,, >=" (CK2)2CDOCK2Fh ^ (éxa IjCOOCS,« ΚΞΜ l,Crt2;2LUUt,il2. Λ
(M
(1) Til en opløsning af aminoestren (1) (115 mg) i N,N-dime-15 thylformamid (1 ml) sættes kaliumcarbonat (45 mg) og methoxy- ethoxymethylchlorid (0,043 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 1¾ time fortyndes blandingen med is-saltsyre og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres.
Remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi, hvilket giver 20 methoxyethoxymethylaminoestren (2). Udbytte: 74%.
NMR (CDC13) 6: 3,25 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,68 (s, IH) ppm.
(2) Til en opløsning af 0,3M lithiumbistrimethylsilylamid i te-trahydrofuran (1,4 ml) sættes en opløsning af methoxyethoxyme- 25 thylaminoestren (2) (100 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ved -78*C under nitrogen. Efter omrøring i 15 minutter sættes en opløsning af ravsyreanhydrid (22 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml) til opløsningen.
Efter 50 minutters omrøring ved -78*C gøres reaktionsblandingen sur med 4N saltsyre (0,5 ml) og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes 30 med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi, hvilket giver ketoestren (3) (64%) og aminoester (1) (24%).
NMR (CDC13) δ: 3,27 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 5,50, 5,65 (2 x s, 2H), 9,4 (brs, IH) ppm.
35 (3) Til en opløsning af ketoestren (3) (541 mg) i benzen (5 ml) sættes en 0,485M opløsning (1,81 ml) af natriummethoxid i methanol.
Efter omrøring i 5 minutter koncentreres blandingen. Remanensen opløses i N,N-dimethylformamid (5 ml), blandes med benzylbromid (0,149 ml), 32 DK 171043 B1 omrøres i 5¾ time ved stuetemperatur, henstår natten over og underkastes sædvanlig oparbejdning og silicagelkromatografi, hvilket giver ketodiestren (4). Udbytte: 33%.
NMR (CDC13) S: 3,26 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,55, 5,63 5 (2 x s, 2H) ppm.
(4) Til en opløsning af triphenylphosphin (284 mg) i tetrahy-drofuran (4 ml), der er afkølet til -15°C, sættes en 0,85M opløsning af chlorin i carbontetrachlorid (1,27 ml), triethylamin (0,152 ml) og en opløsning af ketodiestren (4) (160 mg) i tetrahydrofuran (2 ml).
10 Blandingen opvarmes til stuetemperatur, omrøres i 6¾ time, underkastes sædvanlig oparbejdning og silicagelkromatografi, hvilket giver chlordiestren (5). Udbytte: 67%.
Dette produkt er en blanding af cis- og trans- (1:1) geometriske isomere.
15 IR (CHC13) u: 1720 cm'1.
(5) Til en iskold opløsning af chlordiestren (5) (109 mg) i anisol (1 ml) sættes tri fluoreddikesyre (0,3 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time koncentreres blandingen, og remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi, hvilket giver chlormonoestren (6) - 20 trifluoracetatsalt (112 mg). Dette produkt er en blanding af cis- og trans- (1:1) geometriske isomere.
IR (CHC13) u: 3350, 1720, 1680 cm'1.
Fremstil!inaseksempel A-10 25 2 - f5-benzv1oxvcarbonvlamino-1.2.4-thiadiazol-3-vl1-3-benzvloxvcarbonvl- 2-propensvre (41 ti-CH-COOCHPhp N-COCOOCHPii.
II 2-* 11 jl -►5 30
if-1—C-COOCHPh, H-r—C -COCH
I il n _L* li ΓΓ11 COOCH2Ph COOCH,Ph (3 ) (Ua,b) 2 35 2
Til en opløsning af estren (1) (1,012 g) i dioxan (10 ml) sættes selendioxid (0,66 g). Efter omrøring i 2 timer ved 100°C fil- 33 DK 171043 B1 treres blandingen. Filtratet koncentreres. Remanensen opløses i ether og renses ved hjælp af sil icagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af hexan og acetone (3:2)), hvilket giver ketoestren (2) (1,025 g). Udbytte: 98,3%.
5 IR (Nujol) v: 3380, 1720, 1240, 1085 cm-1.
(2) En opløsning af ketoestren (2) 1,025 g) og triphenylphos-phoranilideneddikesyre,benzylester (1,06 g) i dioxan (20 ml) omrøres ved 100'C i 2 timer og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af acetone og 10 hexan (3:1 til 3:2)), hvilket giver diestren (3) (1,24 g). Udbytte: 93%. Smeltepunkt 173 til 174*C.
(3) Til en opløsning af diestren (3) (348 mg) i dichlormethan (4,7 ml) sættes anisol (0,35 ml) og trifluoreddikesyre (0,76 ml). Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur koncentreres blandingen og vaskes 15 med ether, hvilket giver cis-monoestren (4a) (147 mg). Udbytte: 58,3%. Smeltepunkt 201 til 202*C. Udvaskningen koncentreres, vaskes med hexan og krystalliseres fra en blanding af ether og hexan, hvilket giver trans-monoestren (4b) (98 mg). Udbytte: 38,9%. Smeltepunkt 155 til 156‘C.
20
Fremstil! inoseksempel A-ll 2-(2-t-butoxvcarbonvlaminothiazol -4-vi)-4-methvl-4-benzvloxvcarbonvl-2-pentensvre (31 25 3CCN-_J:H2CCOCH?i-.2 --_CC30CHF-2 BOCN^sj * BOCW^S^ ?hCH2COCC(CH^)2 u) t.)
N_— C-COOH
_* lin ch 30 PhCH2OOCC(CH5)2 C) 1
Til en opløsning af acetatet (1) (628 mg) i tetrahydrofuran (16 ml), der er afkølet til -50*C, sættes kalium-t-butoxid (282 mg).
35 Efter omrøring i 5 minutter blandes blandingen med benzyl-2-formyl*2,2-dimethylacetat (0,32 ml), omrøres i 20 minutter, opvarmes til stuetemperatur i 5 minutter, neutraliseres med 10% saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med saltvand, tørres og 34 DK 171043 B1 koncentreres. Remanensen opløses i benzen (10 ml), blandes med DBU (0,36 ml), omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, neutraliseres med 10% saltsyre, vaskes med vand, tørres, koncentreres, opløses i benzen (10 ml), blandes med 250 mg natriumsulfit opløst i vand (10 ml) og omrøres i 5 24 timer. Benzenlaget vaskes med vand, tørres, koncentreres og renses ved hjælp af sil icagelkromatografi, hvilket giver diestren (2), cis-isomer (431 mg, udbytte: 59%) og trans-isomer (158 mg, udbytte: 22%).
IR (CHClj) v. 3410, 1725 cm'1 (cis-isomer).
IR (CHClg) u: 3400, 1720 cm'1 (trans-isomer).
10 (2) Til en opløsning af diestren (2), cis-isomer (431 mg), i dichlormethan (8 ml) sættes en blanding af anisol (1,2 ml) og tri -fluoreddikesyre (1,2 ml). Efter omrøring ved 0"C i 3 timer koncentreres blandingen og renses ved hjælp af sil icagelkromatografi, hvilket giver cis-isomer af monoestren (3) (242 mg). Udbytte: 77%.
15 Smeltepunkt 158 til 160eC (dek., omkrystalliseret fra benzen).
(3) Til en opløsning af diester (2), trans-isomer (237 mg) i dichlormethan (4 ml) sættes en blanding af anisol (0,6 ml) og tri-fluoreddikesyre (0,6 ml). Efter omrøring ved 0*C i 3\ time koncentreres blandingen og renses ved hjælp af silicagelkromatografi, 20 hvilket giver trans-isomer af monoestren (3) (98 mg). Udbytte 57%. Smeltepunkt 175 til 177eC (dek., omkrystalliseret fra benzen).
Fremstil!inoseksempel A-12 2-(2-t-butoxvcarbonvlaminothiazol-4-vi 1-3-t-butoxvcarbonv1methoxv-2-25 propensvre (7)
N-r CHpCOOH N-1—CII?COOTCE
JlT -- Il i -?
BoctfH'^S/ Boc.VH-^S'' U) (2)
N-C-COOTCE N-1—C-COOTCE
jn JUoJJ CHOH -* „ CHOCH,COOSu-t JU BocNH^^S-^ BocNH-^S^ t-ans2 (:) (^) ί'ρητ?·4"000'1^ -[i Π”EnOCH^COOBu-t iKSPh bocNH^S^ ci, 35 (5) icH2COOBu-t (6)
. N-,-C-COOH
ci,/tr»"T, FjTch
BocNK->^S'> t , . OCH„COOBu-t W) * 35 DK 171043 B1 (1) Til en suspension af eddikesyrederivatet (1) (11 g) i di-chlormethan (120 ml) sattes triethylamin (90 ml). Blandingen afkøles til -78’C, blandes med 2,2,2-trichlorethylchlorformat (4,87 ml) og N,N-dimethylaminopyridin (432 mg), omrøres ved 0eC i 10 minutter og ved 5 stuetemperatur i 2 timer, fortyndes med ethyl acetat, vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af kromatografi på silicagel indeholdende 10% vand (idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1)), hvilket giver trichlorethylestren (2) (9,10 g). Udbytte: 66%.
10 IR (CHC13) v\ 3400, 1760, 1720, 1150 cm'1.
(2) Til en suspension af natriumhydrid (2,88 g) i tetrahydro-furan (80 ml) sættes dråbevis en opløsning af trichlorethylestren (2) (9,10 g) og 2,2,2-trichlorethylformat (6,21 g) i tetrahydrofuran (34 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer fortyndes blandingen 15 med ethylacetat, gøres sur med eddikesyre (5,3 ml), vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra petroleumsether, hvilket giver formylestren (3) (4,49 g). Udbytte: 46%.
IR (CHC13) u: 3420, 1735, 1620 cm'1.
(3) Til en iskold opløsning af formylestren (3) (4,49 g) i 20 Ν,Ν-dimethylformamid (40 ml) sættes 60% natriumhydrid (426 mg).
Blandingen omrøres, indtil udviklingen af gas ophører, blandes med t-butylbromacetat (3,15 g), opbevares ved stuetemperatur natten over, fortyndes med ethylacetat, vaskes med saltvand, tørres, koncentreres og renses ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elu- 25 eres med en blanding af benzen og ethylacetat (19:1 til 2:1)), hvilket giver diestren (4) (3,03 g). Udbytte: 53%.
IR (CHC13) v: 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm"1.
(4) Til en opløsning af diestren (4) (3,03 g) i tetrahydrofuran (30 ml) sættes benzenthiol (0,70 ml) og triethylamin (0,79 ml).
30 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3¼ time, koncentreres og renses ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1 til 8:2)), hvilket giver phe-nylthiopropionatet (5) (3,36 g). Udbytte: 92%.
Produktet er en 7:3 blanding af de to geometriske isomere.
35 IR (CHC13) u: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm'1.
(5) Til en opløsning af phenyl thiopropionatet (5) (3,15 g) i dichlormethan (35 ml), der er afkølet til -40eC, sættes m-chlorper-benzoesyre (80%, 1,07 g). Blandingen omrøres ved -40*C i 10 minutter og 36 DK 171043 B1 ved stuetemperatur i 10 minutter, fortyndes med ethyl acetat, omrøres med vandig 2% natriumhydrogensulfit og omrøres ved stuetemperatur i 5 minutter. Det organiske lag tages op, vaskes med vandig 5% natriumhydrogencarbonat og måttet saltvand, tørres, koncentreres, 5 opløses i benzen (150 ml) og tilbagesvales i 15 minutter. Blandingen vaskes med vandig 5% natriumhydrogencarbonat og mættet saltvand, tørres, koncentreres og renses ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1 til 1:1)), hvilket giver diestren (6) (1,13 g). Udbytte: 45%.
10 IR (CHC13) v: 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm-1.
(6) Til en opløsning af diestren (6) (0,80 g) i eddikesyre (8 ml) sættes zinkpulver (2,0 g). Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time fortyndes blandingen med dichlormethan, blandes med 2N saltsyre, omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, filtreres til fjernelse af fast stof, 15 og det organsike lag tages op. Dette vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvilket giver Z-isomer af monoestren (7) (605 mg).
Udbytte: 100%.
IR (CHC13) v: 3400, 3550-2500, 1725, 1620, 1150 cm"1.
E-isomer af monoester (7) (750 mg) udvindes fra moderludet.
20 Udbytte: 30%.
IR (KBr) v: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm"1.
Fremstil!inoseksempel A-13 2-(2-benzv1oxvcarbonvlaminothiazol -4-vi )-4-benzv1oxvcarbonvlDentensvre 25 m
‘n-ir C-CO°CH?h N--ρς.-COOCHPh, N;--T-C-COOH
Cb2.^AsJJ CH0H * csznhJLs^ ^-ch3 (D (2) COOCH2Ph (3) COOCH - Ph 30 (1) En opløsning af hydroxymethyl enderivatet (1) (1,46 g) og benzyloxycarbonylethylidentriphenylphosphoran (2,5 g) i toluen (20 ml) omrøres ved 80*C i 19 timer og ved 110*C i 4 timer og koncentreres dernæst. Remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi, hvilket 35 giver diestren (2) (0,808 g). Udbytte: 43%.
NMR (CDC13) 8: 1,15 (d, J=7Hz, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H), 4,90 (d, J*9Hz, 0,5H) ppm.
(2) Til en opløsning af diestren (2) i dichlormethan (20 ml) 37 DK 171043 B1 sættes anisol (3 ml) og tri fluoreddikesyre (3 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer koncentreres blandingen og tritureres med en blanding af hexan og ether, hvilket giver monoestren (3) (508 mg). Udbytte: 85%.
5 IR (CHC13) v: 3400, 1725 cm'1.
Fremstil!inoseksempel A-14 2-(thiazol-4-yl)-4-benzvloxvcarbonv1-2-butensyre (3) 10 N-^C-CCOCHPh tj---pC-C00CHPh2 [I J s«« —> Ί J f« (;) c,)
N__C-COOH
15 -* i« CH.COOCH Ph O) (1) Til en opløsning af formylestren (1) (11,5 g) i benzen (220 ml) sættes benzyloxycarbonylmethylidenphosphoran (19,5 g). Efter 20 tilbagesvaling i 7 til 10 timer koncentreres blandingen til % eller 1/3 volumen og renses ved hjælp af sil icagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethyl acetat (30:1)), hvilket giver diestren (2) (15,5 g). Udbytte: 97%. Produktet er en blanding af cis- og transgeometriske isomere.
25 IR (CHC13) v: 1720 cm"1.
(2) Til en opløsning af diestren (2) (15,0 g) i dichlormethan (150 ml) sættes tri fluoreddikesyre (32 ml) ved 0*C. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1¾ time koncentreres blandingen. Remanensen omrøres i hexan, fortyndes med ethyl acetat og ekstraheres med mættet vandig 30 natriumhydrogencarbonat. Ekstrakten gøres sur med 10% saltsyre til en pH på 3 til 4 og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten tørres, koncentreres og tritureres med en blanding af ether og hexan (1:1), hvilket giver monoestren (3). Udbytte: 55%. Dette produkt er en blanding af cis- og trans- (1:1) geometriske isomere.
35 NMR (CDC13-CD30D) 6: 3,53, 3,76 (d, J«8Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 x s, 2H), 7,23, 7,38 (2 x t, J=8Hz, IH), 7,35 (s, 5H), 7,57, 7,61 (d, J*2Hz, IH), 8,79, 8,82 (d, J=2Hz, IH) ppm.
38 DK 171043 B1
Fremstil!inoseksempel B: Indføring af 3-substituenter
Fremstil!inoseksempel B-l 7-£-amino-3-(2,2,2-trifluorethylthio)-3-cephem-4-carboxvlsyre-p-5 nitrobenzylester (3)
PiiCH2C0NH_ S ΡίίΟΚ,ΟΟΝΗ^ i i, i -> ^1 ¢¢=9--O^3 COOPNB COOPN3 10 (1) (2)
HC1 - H2 Nn_^SN
-* I l ! 0^ ‘Vj^vSCHoCF-)
I " J
CC0PN3 15 l5) (1) Til en suspension af sølvmercaptidet (1) (1,86 g) i hexa-methylphosphortriamid (45 ml) sættes natriumiodid (0,96 g). Efter omrøring ved stuetemperatur i 50 minutter under nitrogen blandes 20 blandingen med trifluormethansulfonsyre,trifluorethylester (2,95 g).
Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time hældes reaktionsblandingen på is-vand og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af silieagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ethyl acetat (2:1)), 25 hvilket giver sulfidet (2) (1,03 g). Smeltepunkt 159 til 160eC.
(2) Til en iskold opløsning af sulfidet (2) (690 mg) i dichlor-methan (22 ml) sættes phosphorpentachlorid (675 mg) og pyridin (0,288 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer afkøles blandingen til -40*0, fortyndes med methanol (22 ml), omrøres ved 0*C i 2 timer, blan- 30 des med vand (0,5 ml) og koncentreres. Rémanensen tritureres med ether til fraskillelse af det faste stof, som suspenderes i dichlormethan, vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand og koncentreres, hvilket giver aminen (3) (562 mg).
IR (CHC13) v: 3300br, 1775, 1735 cm'1.
35 39 DK 171043 B1
Fremstil!inaseksempel B-2 7-l-amino-3-(2-fluorethylthio)-3-cephem-4-carboxvlsvre-p-nitro-benzvlester (4) 5 PhCH2C0NH^_ s ?hCH2C0NH. _ 0^-V^SAg 0^-
COOPNB COOPNB
U) (2) HC1 H2N. _ S·. H2N^_ 10 — J=CU^
COOPNB COOPNB
(3) (M
15 (1) Til en suspension af sølvmercaptidet (1) (2 g) i hexame- thylphosphortriamid (60 ml) sættes p-toluensulfonsyre-2-fluorethylester (2,95 g) og natriumiodid (2,02 g). Efter opbevaring ved stuetemperatur i 4¼ time hældes blandingen på is-vand (100 ml) og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, koncentreres, opløses i 20 dichlormethan og fortyndes med ether til fraski11 el se af thioetheren (2). Smeltepunkt 144 til 149°C. Udbytte: 87,8%.
IR (CHC13) v: 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm'1.
(2) Til en opløsning af thioetheren (2) (1,54 g) i dichlormethan (38,5 ml) sættes pyridin (0,52 ml) og phosphorpentachlorid (1,207 g).
25 Efter opvaring ved stuetemperatur i 1\ time, afkøles reaktionsblandingen til -40®C, fortyndes med isobutanol (38,5 ml), opbevares ved 0*C i 3 timer og filtreres til opsamling af udskilte krystaller af aminen,hydrogenchlorid (3). Udbytte: 91%.
IR (Nujol) v: 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 30 1460 cm'1.
(3) En blanding af aminen,hydrogenchlorid (3) (1,186 g), ethylacetat (50 ml), natriumhydrogencarbonat (1,107 g) og vand (30 ml) omrøres ved 0*C. Det organiske lag vaskes med vandig natrium-hydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres, hvilket giver aminen 35 (4). Udbytte: 94,2%.
IR (CHC13) v: 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm'1.
40 DK 171043 B1
Fremstil!inaseksempel B-3 7-g-amino-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxvl svre-D-nitrobenzvlester (4)
PhCH CONH PhCH CONH_____ .XCp-Λί»
(l) COOPNB (2) COOPNB
_p^h2cokh^^s -^ HsS—T3"l
tf?—oi*‘ N
10 (3) COOPNB (1*) COOPNB
(1) Til en opløsning af 3-eno!en (1) (9,38 g) i acetonitril (120 ml) sættes diphenylchlorphosphinat (6,57 g) og diisopropylaminoethan 15 (2,97 g). Efter omrøring i 2 timer blandes der med 2-(ben- zensulfinyl)ethanthiol (3,16 g), di isopropylaminoethan (2,19 g) og acetonitril (6 ml) og omrøres ved -40 til -25"C i 2\ time. Blandingen hældes på is-saltsyre og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra 20 ethylacetat-ether, hvilket giver sulfoxidet (2) (6,84 g), smeltepunkt 174 til 176*C.
(2) En opløsning af sulfoxidet (2) (2 g) i 1,1,2-trichlorethan (40 ml) tilbagesvales i 11 timer under nitrogen. Reaktionsblandingen koncentreres og krystalliseres fra ether, hvilket giver vinylthioetheren 25 (3) (1,38 g). Smeltepunkt 193 til 194*C.
(3) Til en omrørt og iskold opløsning af vinylthioetheren (3) (440 mg) i dichlormethan (15 ml) sættes phosphorpentachlorid (358 mg) og pyridin (149 mg) under nitrogen. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer afkøles reaktionsblandingen til -40*0, fortyndes med methanol (15 30 ml) og omrøres i 2 timer ved 0*C. Blandingen blandes med vand (1 ml), koncentreres, vaskes med ether, suspenderes i dichlormethan og vaskes med vandig 10% natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra en blanding af dichlormethan og ether, hvilket giver aminen (4) (204 mg). Smeltepunkt 152 til 154*0.
35 41 DK 171043 B1
Fremstil!inaseksempel B-4 7-fl-Γ2-(2-aminothiazol-4-vi1-4-carboxv-2-butenamidol-3-cvanomethvlthiomethvl-3-cephem-4-carboxylsyre (5) , ? 9 * VS_tt-cconh —""
I 1 C!!, ° I
C00CH?h2 Ci32 I 2 COOCHPh, CCGSu-c * (1) i2' 10
Q
- rnKfT. é N-r-C-CONHv._ S--C-CONll^ _>. 11 η π >-Γ ]
S* jj) «.wA^ f* 0XV-CS,SCX,CN
es- k ° Χ:::γ2;λ f* ^ C0GC;,H„-t C ^OCHPh, COOSu-t ι λ ϊ ? (**) 15 · v3' N-—C-CGi.T-U.
—*. il \\ Yt l
i|; 0^--^i^CH<,=CH2CN
20 iooH CuCH
(5) 1
Til en opløsning af brommethylforbi ndel se (2) (340 mg) (fremstillet ved hjælp af aminen (1) på samme måde som beskrevet i eksempel 25 2) i N,N-dimethylformamid (3 ml) sættes ved -70eC en ethanolopløsning af natriumcyanomethylmercaptid (fremstillet ud fra cyanomethylthiol acetat (71 mg) og natriumethyl at i ethanol). Efter 2 timers omrøring ved -65 til - 70 * C hældes blandingen i ethylacetat, vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved hjælp af sil icagelkromatografi (idet 30 der elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (3:1)), hvilket giver oxidet (3). Udbytte: 57,2%.
(2) Til en opløsning af oxidet (3) (690 mg) i acetone (10 ml) sættes kaliumiodid (883 mg) og acetylchlorid (0,339 ml) ved -35*C. Efter 90 minutters omrøring ved -20 til -25*C fortyndes blandingen med ethylace- 35 tat, vaskes med fortyndet natriumthiosulfat og vandig natriumhydrogen-carbonat, tørres og koncentreres, hvilket giver sulfidet (4). Udbytte: 85,6%.
(3) Til en opløsning af sulfidet (4) (550 mg) i anisol (10 ml) 42 DK 171043 B1 sættes en opløsning af aluminiumchlorid (1,24 g) i anisol (5 ml) ved -30*C. Efter 3 timers omrøring fortyndes blandingen med saltsyre og vaskes med ethyl acetat. Det vandige lag renses med syntetisk adsorbent "HP 20" (Mitsubishi Chemical K.K.) og elueres, hvilket giver amino-5 carboxylsyren (5). Udbytte: 74,4%.
Fremstil!inoseksempel B-5 7-fl-amino-3-(3.3.3-trifluor-l-DroDenv11-3-cephem-4-carboxvlsvre.diDhenvlmethvlester (3) 10 (i) doOCK?h2 (2) CCCCK?h2 15 :vVl -* ^—'V^XcH-CHcr^ (3) d:oocHPh2 1 2
Trifluoracetaldehydethylhemiketal (4 ml) sættes dråbevis 20 til phosphorsyre under opvarmning ved 165*C. Det resulterende tri- fluoracetaldehyd kondenseres ved -78'C og opløses i ethylacetat (6 ml).
2
Til en suspension af phosphoranen (1) (1,38 g) i en blanding (60 ml) af dichlormethan og ethylacetat (5:1), der er afkølet til -70eC, sættes den under punkt (1) fremstillede opløsning. Efter omrøring ved 25 -70*C i 10 minutter og 30 minutter ved stuetemperatur koncentreres blandingen. Remanensen renses ved hjælp af silicagelkromatografi (idet der elueres med en blanding af benzen og ehylacetat (9:1)), hvilket giver trifluorpropenderivatet (2). Udbytte: 91%.
IR (CHClj) v: 3380, 1787, 1722, 1682 cm*3.
30 (3) Til en opløsning af trifluorpropenderivatet (2) (292 mg) i benzen (5 ml) sættes pyridin (89 μΐ) og phosphorpentachlorid (208 mg). Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur fortyndes blandingen med methanol (5 ml). Efter 15 minutters omrøring fortyndes reaktionsblandingen med is-vand, neutraliseres og ekstraheres med ethylacetat. Eks-35 trakten vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvilket giver aminen (3). Udbytte: 65%.
3 43 DK 171043 B1 w · " 2 — .* n 7 T T > ' ω c ci, i —_ n_ n_ ° ~ d i ~ > S s *i? ^ = 3 » = S 2 „· - = . Λ. *-j .00 « ^ — .o . to '-'C: —: Ξ - ^ . _$ jS . ^: - ?3 3 jj * i ‘f? Ξ O n9o w _· g ^ .ϋ = -,_ΙΛ - .3 . r- Γλμ m . ^ ©> LQ Μ to 11 _» · 00 * _ e «a li-» 11 >—5 -oai -awfi — “» ^ " J S55 * i ”3 I ύ --5 - « * St ^ s S s s = a 4 “ =«
® ΓΟ — -ir crj — f.· - ~ ^ ,X
U5 CM 3 — - — .0 « _y » i C 0 3"" g °! OCT- æ 5 — 7 η 1Λ .Γ-1 .to t- 11 o ii “’o “3a
“* . w -i = n n‘ i ^ 7 ,_; ^ g S
* — . . as — is . . 3ί s — —- -j in — N 11 cm a — 10 m — ;2— = — "i * x — >-t . ΙΛ ΙΛ F3 U5 _- O 5 “ ' X, * S II o> ii_ · — "2 .s J3 S i ^“5 3^3 Ja . Θ 1"“ = 5? -1= ~3- 2?s -gi s -“s - s . i 3 ~ “ -c - -^2?
ar S CO. SS CO .wtDH
£ 2 3 S ® S -ί e - ^ jg g ST
„ ,·§§ s 3 “1-3 ^ ^ in ΰ ^ir>o> · c-i . O·''1 7 r3.U? ..o· β-,-Χ - = ® 1 i-§ S^Ss Φ lis ' S "'Jo: ^ c “ . 2 . “ . in ~ ΐ - 2 »S na- rsae . = g 7-3 * 000 m s . o o co =2 ^ ® ^ 2 ® “ ® « - - 5 = ^ W β ® T®«,- ® J 7 n is n n ni η - « ni 6 n rsin—· ^ — c~ ---. — — j o eo ja jjj æ r~ ns rs o o 2 2.
—' Γ—i l-' 7: — o d"©. n .1 r- n *** 2 'x 2 - δ 7 2 2 2 si 2 2 -Or ^ ^ ”2 J lo o o rJ 01Λ HJ ^ ss 2S £2^2 tfT τ-η—-.
g “ = 2 s _=_= i!! Ί 0=ο-σ
I *J
ΙΤίΛ ° S
. gg 2 “ 8 8 « _ _=__=_ = b == b S “ & £ ^ 2 2 tn-----
W
o ae _ _ _ = H .. 2 S I - _, m 5 in p .2 £ U _| _U_ X_ O_i _ E-I ij _ ryl » Λ
2_________J
___44__ DK 171043 B1 ^ vn lo * u ·? ? 7 r 7tttttct H c ^ «· n n cvincMmopJrJo • Λ — _ ^ " S 7 . 3 “ . » “ — ro ~ .. ια m o "—.in tar- ?3 ίο . n m_ . ~ oo . 3 iri o . o 3 .oo —> o lo σ lo <n f*«· αο ζΐ 5ι Λ· P" w . to =. N ΰ · -<<ώ o to «*— CJ to · . ^ ^ ~ · "Ξ® ... 3-:2 ?3 —( io d = ^.-: C ί S 8 Ξ 3 .= lo = s “ -I ^ *2 O ΙΛ e Q ^ · · ia m = “ 5 sii g · ^ 3 ° sr -: f5 3 . o r».’ in in S s: " lo o Ό m ss ® - .a . J. . ° A * ? Π .7 . « "* - ° (0 ^ CM -^<3 Ciop O Λ o ' A = A ?3 ό "O eo . i—i 53 g —cr,3 — = ΙΛ w» —« co o ·, co s; —* . . — . ^ . . co n — •5 ^ 9) o (S to gr jn f— ^ *~j .«η K 5 - ’X.« · = · V? = _· » ». - c: = - 3 “ = A = 3 (75 3 ^ 3 w = -; = JS S ..o A3 ίϊ . w o =5 . .· S3 N .
—: m o « η e ss u r~ --»in _· o — o. — ~ ·» lo- s—- o« "3 53 3 o — — o —) — » i"- “ · 'em ål ^ f*·· . ·** 0> •‘^ CO Ci
- - . .. I . N = -· »·“>;= LOLO
^ -> c: is43« ·?κΛ. ^ ..- »O
5.— (75.. Λ ιι n irt.
A3- n 9 " o -ς ΐΐ A = 5 B i do - ~ ^ ^ 7 3 *? .- . " 2 51 = S. -3 00 *C · SS O _3 p- 3 s 3 ·-> >^
“ rJta'A Så·"* .S. S»— S. A SS
S 00 05. o os - Cl o NO' ----
... ' .11 s o.= .O · ~ O — O
S3 —i (75 »· . o / ia . ·· .
lo OTpo . -S · > oop-p- i o -—» lo o — - P- . o =3 C:“ m .4 “ -— — ss s il —· i·» oo ss·· · lo . · · - 73 . LO »r SS *—1 SS Ί ·· · 4s3 eo^ — E t 11) -i O . = = f i — *||. · . . · CO — ··— * sele; s-a 3^:3 3-^ =7. — S S . = ο^ΐο οΞ^ o s oirim’ c3_y· *v> ^ Λ ^ σ> ΙΛ ** f" * L — .*3. ... ..01¾ ·ΙΛ~ S «η j a = cp^p- n 3 p «ρ · 3=7 3Am A 3 3 0¾. 0 00 2= · ?3 0 jp «ocoeo^ co 0 ^ 000^ γοιλ «ο r*i uS o S «η ο I- «ο\λ— co^i — s-^· «ο ’*-* rr^ o o co cn P S rsj SM ΪΜ ^ 5 0 ^ ^
^ ^ ΙΛ O co O CO CO
. Aj CM r«^ r“! Ο» «Ο — r>.
2-S p- i2£2<ij£: c 'a “ ” “ 43 .
H ss É É 1 §S sT 5S
SI S 2 R 2 - f S S
“s s = = S__a_ _ (Λ ΓΝ) 36 C =___Ξ__—_n__z- c-- <D m ^ S * å å å å i* <si m -----“*-—--- ω o ti au' y - 6 o_σ o_
h .. g 3 ^ S
-1 .2 £ .2 £ S
v u a u -i - * — Δ--—-----;- is ’ _ <=> - c-l n L3 r- 32 Cl — — Z________________i- 45_____ DK 171043 B1 S ^ _ 3 ~ in . —; ,-c .— m . sn ri ^ Ξ m u m n r- T« 3 3 i —: i W C cs ό ^ cni_ cs 2 cs_2!__
S = . β ^ .a .g -3 S
A rf 5 o 2 S: = ^ i 3 = « d a . 'o m’ . — iri . s: in ii. - — O " £ « . ? . ii” A^= ji S " J = ξ S'® 3 S ^ ®. S j . j " r ~~ -6 s T9 °A *? ΊΓ s; S £ ^ -5 - ^ a 3 ~ 1/1 — 3 ^ cs ^ 3 in' . O in ad i-^sn —
SS. * ~ 5 ° ? . o A ® £ ~ - 3 S
>«»= .^f.· ;g 9 o c3 ~ s "'To s us = m • <o -—.oo C?5 — o · t-T · ® ** ^ qo 7 — || ti . S O* O * ,TT ^ w ^ 3 s . - S . £ . 3 2 rJ ^9^ .o 3 ~ 3 ^ ° a |jN 2 ΐ s - «. ~ * -. £ S ~ " ~ = ® ~ . H 05 s 3^1- · -> 3 ^ ϋ . «ο 8 S 2 «i
Cl = -3 —I «4 -rr jo · 3. s Λ S -i - 5 o i
• — ‘ os “ M= . Q S N SO
"· ” _· ^ _· BS ^ S j , . - — — Q II . II
. n*1® 3 . h C5 . tn t^ S'-ι — ' <-10-1 = ”^ ~§S S ; s SiJ -g 3-3 .a ff li * 3 " "-cd ff ^ ^ - 2
ff i. 5.9 9 3 § * ^ 9 g"1- I
ff 3 .5- " 2 r-· h T - 3= 3 “ d “ d s -O -, i i in η _« in g 33. So-i ?3"ΐ — g 3 Τ’ IS S ’nt. n * s n “ I «« ΰ» ^ j ,· ,· 3 2 rig»· ri - ^ 3 ri ri ri ” S ^ ri if i “ i J0 =ris 2 SS “ S- 2 -s ri -~: N 5 = rS-a= ri in C J = y Jo - c ^ i 3^. 3 9 3 3-9 ^ ~ ff* 3 9 S? ^ S 40 in iri 55 - es In in in 05·» >n<o oao a “ 3 CO 40400 . o e . . =! . - . iri ^ S sriri^io ciSio ro in o <nmio n3^1, 3^ 3.— eo^io 00. ό - ό o’ . . to £J* S5^ S corii·^ 10 ^ in ®^9 TTei N ji λ csiin— n 5 43 — ^- — — in-— in— in in 0 o' in ro‘ 00 c n '£ .· CM cM O CM O OOCO T“ _ p! . ua t^o !^cm r-eM ^ a — o - - -- -- -“
^ ooro in 0 0 in 0’ ocri oin glG
3 § ^ — n n s N 0 no £3 -· ;> 0 / r>. ^ «^O ^ O 'a — “’ m — "“ . — ..
s- s' s' “ s s' ass § s' s sas 2 || S2 ϊ 32 £22 £ 2 = £ 2 = _" - * g a a _a__s__=__a_ ro « £--------- S “ s I i 2 2 = ύ
----- ------1------ I
ω Ξ I å o ^ ^ § § H a 2 s s ^ .£ · g 2 .2 Ξ <u 3 - i _ -_u_ ^_ i§ ^ ^ i M I - i 2 2 i E i 2 c g__—_! —_i —_i____I_!_ DK 171043 Bl 46 W _ ^ —·. oo Λ M i-4 — IN — — r
^ £ Jj ιό PD CM 4N
’ ! v . O P- — o Λ » _ — cm r-ι = . c> · . - . . ". « μ . o £ . - 'r j = I ,·?ε - . - = s · g = ’ | - $ o x % Λ ^ - c»i
^ r T w N* Θ - n - C3 >-> B
o ? 7 ϋ m f^3 B >—'1 »S/— * * x o o x -o 's-' =r r* -Μ ϋ Λ C4 CM ~ — — 63 .P*»— ·* f"* 00 ^ rs [5 η
OOP- O CM '-r ·“> 03 , · ΰ ^ isJ '!. J
r- . p- co · -ud ‘Tr ~ , , (s . . *m . tf) cm oo r- · jj u * ^ _hJ ^ ^ . —, —, .. CM-—' t-*. O OO * * · ιΛ m O O . o f*- oO . 0-?"- O · - O ---- .O · U1 · * ^ Ό . ® £ = = . .-:" -: = °. 5 « § = = -, o . - = s — = ?3 »“S ^us .
S3 .o s — «5·«-^ ·· w
. o x — m g · s *-> S - 'ST
• s Λ o. ss—. m zz “Ζϊ ^*C^£ SJ_.—» »»NI CM M . O · — n0* *-i =! . ιο :r oo . ^
3 ,1 33 -V 00 “S. CO H LO =Z SCO
i, .li —> (O il 1-1 il O —’ —i ~ o oo s'-. o ; <-> ,~> · ep £ .i —; ft . ° O. ~ . ^? ft o Ξ = JSC:® r r ^ 10 o 3 Å Ί ^ ^ ~ -- ft?— . ud ft - - o «— A oo = coin. .
OéM 00 . — c -— . o «s — . . — — e M
— ud o O = «-- . c— o s o _ · — s ® g n ^ ^ Ξ G ri t . N S 5 ? s «0 .0= ud ft - - - >» <n cm d ---1-1 oo— T . 6 3ij= o . w . ? = .?.
0.0. O — 00 = 0 PD O Ρ» O ^ CD S P- *3 - £ . .3 .G— ^ . ri 'Ί ® . . . B ^ o .. CO . — ?3 ^ - »ft ·· Λ ^ Λ '.Ί Ό <o κ= . Ξ A S . “ .^oo —: . . = ft pd .od ^-C.. — . n ss —^ oo *—· ci . ^ ~ .ssm zz m ^ sz > · ^>* . =r • ^ M tfl S m ss -»* si f*- ^ Λ O O —i* **"*· • ^ 35 J ί X « LO .ΙΛΧ. CO = \J .-10¾¾ ¾.11 · ^ · B · Σί*"* ^^ai — 8 3.00 3 ^? = o ^ « o . ^^3“ — eCMt>-00 r- 30 · O — M S N N n iS 2e
Ctf ^ fs. M "S p**· · "" ♦ · ^ ^ e
Sa . .oh- ^-x '"3· m ii lo to · ^ . · 2 m lo i—j «o *i5 oi ^ ό . — — — . Χί » N * «ri.ojo. CO * Α 0^00^ 0_^I^ 1-DOOCM "e °^Λ = 04 ri — o ·— VBod π ui i n 5 in d ^ o — —
rj O od CM A UD
..S O —UD rD CM
o p~ — “ i —
^ N N o" OOO od O S
— rM ud cm i^n. ooac y _ r~ — p~ r- CM ^ r- o oé ® ui d — ·®ι dd-®>dr-^ g" p" — r-oo or ud oo r cm cm o r~ * N 2 - O 5 PD c- ^2 — ^ «μ ro ud ro — ro * a = = §__s_
^ OC
c__Z-———--———-- ? ~ jj “ a = ¢2 ^ w-------------- ω i 8 8 6 ϊcz£ r-| * 8 u-O 0-0 G —o j H 2 g —i "Ji 3 cm cm o a Q; ·— V. ·* **. »λ S o ^ _ ""_i_ _L _ h|m|2 I s i π ja s 47 DK 171043 B1 j co · ^ ^ In M U — m — ro c i 1
m u fsi CM CM
(O .O
- . M
00 ^ r-. sg co · ta zz t o . r*- i •mm — to ta ** . ti / ^ . ι-j ^ ^ ° =ς o —^ >S ^ N ii s g o . Ι-Ϊ ~ < S β ΡΞ M ffl = . W o W·) fl' — C5 ίο s . fi =: . = o u s
C5 fc — > S
II ii cs c ·*» o> co ·
r-> £ II * N
<—> ό o uo o -a . s 52 . . o il *3 — ^ *3 ^ O ^
O W w S
OM <0 C» "w
« o = o · X
G5 ^ fi —'CM
. to en x s w*.
Λ tN. . CM — CM
— * 11 . — —' σ> £3 —* —Ϊ — S «7 · — — W f* s r*- . ¢5 . F3 ^ == e -j — o *"*
+Z> . w . H
to tn oo N · * ^
w O —NO
ςο P-> s o . r*» CO — o — o . *3 1 . II M Cm» ·
r*·. LO >-3 M CM
-..-.-: . ^ -: ct ?3 *» S - = £ *- = ^ “ 1 ~ - s . i 3 - ~ a £ O.-wM P*· ffl * ^ O Μ Λ — t*· >*- X · **0 ® 5 o O o cm o·* r- to . 05 . μ 01 ·— =r · w η o >-) *> -2 — * . — 1—5 / .LO '
‘o r^· . r*— — · L
σ» ·ΙΛ·3 MUO_y ΛΟ» ^ o’3ou? N a . f» 5 o —1 o to < — 11 ti . o . o >1 - -
£ — . ^ CO *-» en . E
CS o — m = cm °g . -: . = . « -c «S 0 .
2 nssino n · S x 'T59 «W» Μ «Μ — «Μ #-*» LO O / eo o os oo o ^ cm . m · o F3 . r— o (A . 8 . 8 f*» O w O 3 CM CO W / CM to O LO* ΙΛ
..CM CM £J
C- ^ ^ *“1 cs o o o o
__ co en o C" fU
U - r- o t— ι>» o S 5 “ "! “ · oc σ o o o 2!£
m O t**» CM f»* O N
en ts fO o 00 CO ·— «Ο —· O — “ s__a__a - “ 9 S £ σ
Li______
C
s * s i 2 jj ______
W I
w .1 g o ST:S Η ϋ = “ ^ I o_Ξ__
H --C CO CM
tn s ci rH ,mm t· 0) LJ *> LI_ -_ ~
Id u ·» I o S I 2 I ^__2!_I ^ __48_ DK 171043 B1 * * 2 5 s o M C I I I < w e>i csi csi csi
t . eM
. co to o sr ro μ . ?3 . lo ^ r— . . σ> it n . ~ -ii ^ «-) C5^-3 ^ cQ 3 oo .“So c3 CM . N vo — ” £ ^ S . S* «0 .5 3 ~ 8 Ξ σ> = K ~ * A · “"”00 = to - β - . II —
/ f" (D . v >~) s “ 'M
·» i ^ 5 λ =! >n o CM dt · t?3 <o — >5 · - a C- · — ' C -*· -χ . λ o oo < » J5 <= . iv. n « · — ««—. . . cO *>m o — * CO o · ^ f*· «Ο = -O π 4 . - -— « w - <n g · r·* ss J — (—> csj sZ g . ro (o u. Ci o —- s g · · ^* co rs lo · c. 3 co CO CO p] *0 · t π · w εΩ * ^ 10 to ^ « s σ» / ss ^ CO . — CO N ·
·*#» LO -3 P- O LO
. -w . · cn . co — »o ro si · — ^ CO = ^ 1 =«— —: . .losro . Co = r-
z; —* rO M CO . CJ
SS 1—5 ** lO CO LO
. F· * · O . mm « g —* . cn ι «η μ s O· . sr Ό w ss *
SCO 6 c5 - LO ^ . OOS
. c> W CM PI Q Λ , « - £ σ> .oo - C 5 ff h sj . O c3 d§ -) .
# lo ss co O <5 t n CO / CO · _ «w . «W»
.. I» GO - *. ^ Λ ?3 c5 S
*» W »n s -· C lo . 5 ·
i CSI ^r w O
^ . . . c . *» m *·«. cr . η O ro ^ *o *^· n — - ^ . *: co = Q SS ^ ΪΟ ··*✓' £* ^r O .co . co π uo O ss · . o
W 6C4 α O p-i — W
§ co . 00 ro . r*^ —» · rr . f*· 5 a *σ s 01 n ifi 11 .
ro CO . w * LO w ^0^3 / CO i LO o o ;o·. ~ <- » r- " csi rJ csi ro lo ·*—. ro ^ -w eo
CO CO LO CO OO
♦. csi r«. csj ro ;o ^ ps. r«. o —
^ co o o rJ o W
fM N N O N eo O
^ — ps. o ro o r*ro 2 8 " " Λ ” -= - “ ·
CC o CO CO LO C O LO
^ ris NN O C··· CT>
¢0 co ro r«. ro o O
co — to — ro ·— — 06 a a __=__a_ Η Φ % s S = *% η ιλ "“ = 11 ! w ο σ ο _σ_ _
Lj « rN ·“ ^ ΰ “ a «s a ω------ ~ ο μ y a w d “ ο ο ο c Η τ
..g CM
Ή tn s 2 0) — c- _ 'Π J3 « ^__T__-_ <rs » " _
Fh u — <sj ro 2Γ ~ 2 ri I ro ro ^ 49 DK 171043 B1
tn · -r p — P
a; u ? , i i bl C CM CO_^«_ i ^ i ^ .i “ S 3 A 2.8 liå S.
m £ 4 i I S? «S
J2d3 . " 0 ^ ^ .
uo = r~i ^Ss O ^ § jn ^ ® β· ^ ^ ^ o — ΞΞ s! — ιλ B <n il.
. fs» CS · Γ*· *— ^ n J "- . 12 in· N - o · = κ ^ 3 ~ . V uo 13 3 .
— . , oj ^ n ° <2 .y · ^TT^T ~ n *: ®Ss . A 55 n = = c: - - s · o λ c: — · ^ * “ 3 "- N N æ = s - 9 . ^ 00 o >-) r«5 |j co ώ3 ^±1®» “- “ . . " ni in ii o · *· 'n i-i^-Jp-. *) —· >-> o .y » . . 3 Ξ . ^ S .ss » —i ~
^ — S . 3 5Ξ «Ζ· . r-· 17. O
p: — .s <" ro O C -03·» ^ ΙΛΞί Urt - · OS O ^ · i ~ 3 " i § "e i s ^
urt s 11 ·ιι . Λ i < * O
. , S n ^ w - ^ ιλ s «eri ~ S S s o> *- e- o
P 2«·.· ?3 . S o oo (J f·* · CM
Si S n s iJ -3 » · S C:
Urf OO ^ © n 2 —» iSB
® Ji w " SS . ««—. -* ρ*>· .urt .. Λ J 2 s Ξ. m *j .ss uncn.
SsT 11 C- eo — o x, f^* <0 uwAi *-> . © i es n es i 0 sSji iB7 Sjs,· ds5 s s'l . t ... ^ss s ^ S 2 § U , 3S= s Π 3»' = as ... o —· o es —' — 1 ^ Λ « = n in jj ^ ni s T in ij lO —5 O ei.ro ro . . 4 * g
CT = O ^ 2i ·» -^ O * λ λ Ρ- Ο P
csi ui ^ n ci c3 o — o5 — cviplis
es o o o SS
S N ·Ό ro ^ p* ^ — — 2;
2 “g S S, s SS
^ - f- ro — ^ — S3 S '* . a . · . .
ae ni ni o o o 00 000 - ϋ 5 o « ^ ro £ 3
n — — ro — — — *Q
“ a 3__3__3_ « δ 1 i å i
P Μ P P P
δ o σ σ u --—--—--- g * 3 3 S i 4J------ ' " 'J- en ω - Se » » .2 ^ p^ O C w_o_ H .. a 2 o
• -i .2 £ ! “ I
(D o _i u — I
I ^ s_ o ! * i " _ 50 DK 171043 B1 oo M o -~·
ji * r T
W C eij ft N.
ft .00 '— ~ · o -4 Π *? = *>· = e »-> co . OO S ^ -a . o = s ^ 8 . <* —
m --- ^ II
en O
. W5 .ci ~ r~ i ~ ft . / cM x —· ««-. o CM ^ = o . ^ o « S 80 Γ- = 00 V . .
s — i/5 cn x ti o en s »n · — co oo
Γ*. . O
^ <n S «5 ^ ‘— <. “ ; m "-* · —
C>- O ^ fM
— en = o cm
>r "· S
. q . ni c
§ 'Zm ~ CM f-J
. f3 CM / 7 01 * *""· . O W tn f- o o u .
. o ^ ^ å*0 to ci F3 =;
. 1/5 CM
N . · cm en «η .. en G5 . o x <o ti. . S ^ ^ fs. ε CM ΙΛ —
O
- CM O ...
_ 1/5 M —** tC
<j . = = m C s t ii o — o o *n - oo - 3 ° ^ . S β Ξ 2 3 ~ = 3 T . s
o tc >n r* C
en · en =o -
csi — 3 co’ -o o O
»>J LO —
S- t— PJ
zi a — 2 . pj ui o cm r- r-.
U - — ° ~ i — en ·— C $ . . ·
5 w C? en —· CM
tt a5 O CM ^ fs. C- 1/5 * 5__s_ ϋ 1? ωχ to w
Η N
μ σ σ _C---- S - 1 3_ ω 5* 5 s lo Η Λ .. j t/5 — -< .£ = Φ U w en —
5 s I s_I
DK 171043 B1 i__5J _——l w > i£ ® S ~ ω c ^ ~ n__2!_ i _ ^ -: «Γ — ri N Λ « ^ ~ 1Λ .o .nu «— tn m . n · w - i ? . ° _. |Si jsj o to -—» · w ^ s; ° V ^ 5 S N "- <*> ° — m n ^ ^ ^ 3 *j ^ «-i jJ s ri = == m =i - = — o prt «* ·— N «'“t C-» · .· . ui "- S . T ^ 3 É £ . ^ . C n 2^ cm ii o -^ · <n -a “ — 1/5 "_ = ^ m o J ^
H ~ . m 7”° 3--J
— 3. J · pi α οώ — d ^ Ιι"1.. ’5? ?3 . OS — "'S-’ B » '·. "> 5 = csj . .
bo -1 m _- ·~ c: 1/5 3
— ^ ·· - Λ d d ?3 · O
« «r S? gin-SoS - S T
^ ^ ii η ςτ r·*· g · Λ .3.. m . ~ ^ ^ «Λ — · ^ "3 · c 5
w ^ ?3oon cQ
ϋί?3 n = p*‘ oe sr<rt *r? f S „· I. s 53 . . ~ g ” £8 ft & ^3 = = 3 « ά S ta " °c 3 ” « i m" d ^ ii to A „ . . n »vrt^^ ' s= · «^ ' ςπ f>J η n t-» c·» — ^ O g Ξ 5 . . .-i w. Λ csi . = d y 3 tn s ^ & d “ _; 3 ΞΤ3Α § 3 g g . 8 £ = 8 ~nS_.
§ "- ?lT iAj“ 33-3 æ. -«· 1Λ CM r£ · N N . - o!-~ 0.0 U> · c3
S. «rt U SS = CO
_· s csi ·_ o — s_ r-, ?3 cj-»?3
id S ft S S S
a 3 i ft = ft 2 ”3 o" o ui m to" o o o
— S N aom » 12 SS
^ — r~ o 3— ftft — — 3® crio o in 00 tn o o 3 CMC«. m « £· g mo nto n to f*»«o ΞΞ65 m — m — — —_—_ - _ s g “22 £ £ _ u.
N
δ C ae n i c G δ c--L—- jj “ ΰ * £ .a <3 ·; 2 U)---- s ω t y « s s y Φ 2 5 Μ c o_s N «_ H .. 2 c-j tn S Ή — u
Oi o *j I —_________
"S pj o i — ! S S
H 2__2_1 ^ _! -_— _ 52 DK 171043 B1 W · ~ ro — M H lO CM — » c ώ i* Λ sj Λ
O
ΊΓ t*· n · ^ M — ^ S CM — 10 “- B a "I ί: ^
U
o t '
w O O
m h- ^ oi in g ”o cm w 00 03 cn o is cn ; c— ^ ^ cm — co ^ tn a e ^ u? λ * . *° "* 8 0 in in ^ . * ? i ~ n s c: =j
W .in o I
— o 7 B
s . °° ir S
Ξ n » · 3 _ o / m s CM ^ 00 — cm c3 N eo . . . tft or*» in cm ·· CO Λ CM h* ^ r- un h- — —. . . in • t«- o in r* — in co r- c- t) - h- O h- — S 5 “ . . ϊ .
æ in n oo o m o o m -»p*»cm m o r— p— . m <o in <": o — o co n — ec —
• _ O
* S__£ = U.
«4 n « S - σ b b ° * « ~ 5? 8 8 ^ ------ T - 1
C
w ^ 2*1 i i 4J ___— w ω w o O ti q
- * CO
— H ·* 2 —
Λ β rH — U
Hl C w XJ » ' —f rC L, ^ m o IH j_|_in_j_jn_m 53 -_ DK 171043 B1 s j a x 2 s M C A M C A_ S - -i iri ® = — —C iri • _ . <n 5 f= ~ 3 r ^ — — — rvi ?3 o 33 . <-- 01
N O
*"! i^: s « c: — ΙΛ I ~ — "" CM . , — d ^ 3 . j i = ^ S o κ ff . = o> — " ^ ja - . ^ .
o? · d ja j 3 ,ϋ, 3 Ξ os i ^ ^ Ji. S “ _· <=> ^ ^ ff oo' 3 e = · <a CM — *9 · ° . = ιλ s: ^ © = ^ . — S iri c E· » . S £ ^ ~ ^ O ff .0-3 ^ f·"* *0 ^ o — . o .
K. «i. d =* ό § N ΙΩ « r*· © < II M · "-·*'’ A a næ« S — —I Ξ ? —i ^ cb E 3 — E 3 = 50 O μ · C·» ·" · U, _y Ρ» _ g "> ja' ff ; " £ »
to . S d *e . OO
^ ii o " ~ S3 d <r 2 ?3 n' = § 3 a § § 3 g “ —- η ή N ^ ϊ? ζ? 8 as r- ii ^ ^ - S3 S f> d * ·?^ A . d A _. 5 - 5 °. - -3 ff n w oo co *—» t^· O o · g 2 ✓» S vo en 3 o «o x - ~ — — — _/ s " . . n \V?5— ΟΙΠ ·* O Λ ΙΛ ''—C U-CM— U - <^ — \ / = i r- ιλ jfi i c* © \—z Op-— Os — — J_I -0 00 o O os o «
/Λ JJ _! αα rJ *-> O N
— O C f~ in n æ 5 _ ? -- --—-- *
X
“ 'S* ΓΜ f· · Ρ» · " 5_ g * q__ S 2 !Cff ΰ *—{ -w *—; W> * M OS * ω k α ii w α m
-0 -C
S-ε ~ δ-ε 3 -- 3---
h ·· 2 S w .. S
m a o oi e tf s " t i_ « _dd_i_ t li I. I als 1 - 54__ DK 171043 B1 λ ^ eb
CM CM
w · 21 22 *Zm ^ CM *V CM CM
U II II. Ill I I i I * * W C eo ^ co ^ o> — co "r — fo — *o ^ m · · -o «' ils
— ^ VM Cv tft S
Z= = 0 0 — £ ® e ti Ξ Ξ i h ? g 8. & ^ · - II c 05 _ „ ja Ji, <—> O « CO X · — Ό • m *—3 -v w r—» N t» . q co co O — ·
7 Y -3 ~ Q T -J jjC
& · ii
ub ^ « « 3 » ^ tO
p 2 O CO
1¾ S = i ^ « _ 2 °. λ "" 5 G3 s o to = . N 'i - O -.· °
^ Μ II *-5 = O
• Z— - · MS
·«*« · t/3 ►-> · ΙΛ —s F3 S Λ . 3 S’ .= ίο CO N o o ^ — • » Μ O K *
λ o -¾ tn . r·* wa · S
w T . e .in w O CO — tf* . ^ x, w
o CM II . ‘ SI CM O
C© . /—» ·-—*·= —" .
".“’g n = - -o ?
. ^ . · . . -O CM
«—*= . C; >ς . s — co o = — = O «N—cn n c3i 3 3» o. co
. - to II .«O
. Ti · mm :l *-> tn ^ =3 λ c S ° ^ . . « i (SV J 5) u) . u> cm β u Is* -w- · U *c i—' = c. *-3 m coil 5 —* ιλ CM ·— .
S . o C & « o = sn . lO .UV O »Mm s •e CO -< O M —*. ^ ^ , ( Λ ^ CO = '--«* CM μ *V Ο fO f^» · Ο ·»· CO ΙΛ— 05.-^* H_M. — . —. = — = r-ι . ^
Co coco co· cO = — "^ · ^ O
(ft M . II "
. . . ^ . . rs *n vJ · C
etf /-«. — co —’»•S ^ c—i
s == S a S Μ X
ο o . . *— ςι = . . . . CM O «*5 0 0 . !*5 .y .3 ^ ^ - ^- cs — - ”ΰϊ 55-^·-) 2 κι v °98
II II » N η S i* S
<-> ~· n a . 6 . = = . y Q ·
^•5 raw* ^ ιλ w co = Q
fO ,w' to t/i " t cm— — oo ao «ο co po - o m M oo cn to it ii — — O o« . is ... ii O · n tn crj i fi—i—. cm —) i—i «no
> 'Z . . 'Z
__( o o c f'· 1 o ri 5 ο o / Λ X «η ο ο ··*> r- «> Λ «η fn
ςο \V-0 Ο CMCS-t^trtSO CO
V—as i w »—* i 1 - E to o in oo ο ο «\Ι o o i I v o 0--.000- o / T\ g . t— cn o pj o «*> r- «— ^^
3 . r—i ... ... . i—i . O
«* «η i. moo ooo o u ο·ί , — — a: o eq n in n æ o — oca ._)—Π—r; —< n Ξ — to op-o «— '-t — k _ i i «η — — cn — — — i—· «nt_i /—> \ " _ I vri w / · *—\ “ — — = = = * ~ - - , ------- - — - ----- m 21 0) — u >1 w _ t! *» >1 *— 5 e 0 « — f ae - σ wi 36 u ii •ο = _ « π U ss S W ss s I-1
H
H ., S _ -- (Π9 cn o >· ..
r-4 ·~ U — dl u u — o _u_—_—_
t I i I „ . 1 . ’ . I
__55_____ DK 171043 B1 W · CM CM ΐ N N »NN 1--¾ T ^ ^ a c A co A i n i — rn ·* r~. -» n in m 0 6 en tn s π · °° 77? ° Λ o ^ = g tri “] m ^ r- · — o . in io _ r? —· oo —: . /o s = . · — o in — — — to — — ii in
. in o ^ » = J C
3 T - o A · C5 = 25 *° - a A · -, — — -= oo <n
As . S Ar? ~6 Λ . c! m ri ift -r
— in M J M
-»O iriÅ Mt? — Μ II M · in .. ri · · » 10 *
— ό N 00 CO
irt ^ Ό · f^· co d * —* « co 0 ^ — .irt irt .
co crt -*» O ^ co r- =S · —
Irt Λ N N ^ . β “* A . . n? ?3 · ? n ^ = C- . £
c3 S lO — 00 — O
. iri m ii - · 3 -)
s ”1 a P A
3 =ί . cis' ri^i i
•«tSo1 ?3. £ IO S -OM
— II - i*· < / ‘—1 ^TX
A - ? S ~ ! ·9 *3
p . *g Q crt SS -· fOO
£ e3 cs * ^ · · · 5 . s ld n o - :2 =s cm .
£ « S ^ s ® - ". S tri O
m « = = . ^ c- . i 7Γ ^ - S
5 - s = j ? i-"’ - ^ - s · - — rt3 x - 3 it . ii — s tn m to Μ α -> -Ό -> · « = . E 7 jm "ϊί £ JO. tn . =j .
^?.A sms s-om c· 25 e — — co. s co x es — -— n . m <—i .Mm < n m A-a m ^ mw O?’"’-:
. -S· II. S MM. 00 O
B.cn -o <o — —i M
~ 7 ^ . ® . .10= ~ S
.Mm ΐ O jj -0 i® — ® σ> m . 25 S m ri ic o - Ϊ 1 S — 13 — o — x to o
— s G . N SS
estirt«· ertCsi—· encow coco —
CSJ
. · · CM
CJ CO 00 CM O ^ ·· O L· O irt CM — xo r»* ca r^· irt o
L ” “ " ” I *". S
5 s μ m sT - : M Min MIO μ l.
--i—i — — — — — oa ,-1^ ^ x t· <“ S .0 ·· ..i—1 . 1—1 3¾.¾ m-*i 00 o in u om P7
rg- tos ”»· tome 52¾ S
M ms to co n to m rnm 2 --- n u co — co — i—< co— co^j i “ _=__=__s__©__=__ u φ >1 ϋ C ;=
w w C
m — *>
§ 1 s 3 S I I
ΐ ’« 9 9ftg = = 5 5_5 ~_σ_[_c_|_σ__
H .. 3 — ! - — CM CO
Η π S ..
k. CM
H 0 -1 — I— I
-----1-- 7 « ύ - i - I => Ξ - ! f- 5--i—^--— - 56 DK 171043 B1
j2 ΰ N N N »NN »NN —NN -NN
Mr- III III III * · ' ' ' ' WC —, o v — Ον —Ον — ον — Ον . in — ο —· Z — o S in r^ c^ N- _ tfi
. r-· “ . o ? N
3 « ·= "S S n ic ·—- · — in — — ° Ξ - . *" t-· “» 83 .3 3» ^ .
. *j «S s; . n*>
^ «5 Λ 11 U“5 — ^ O
—- go »w» O
^ A S _. 3 d w ^
. . V X ri CO
U CM II S Ξ C5 Λ —» οό .jj ^ ^ A S ^ ""1 _ .d . « . ^ tf ft S s= ur- m o — ii O — r» vn v i—i
CM — Ol .O
o v o cr . 7· ; • o -to g r- ' J1 in v < c*- *, o — o 1 “ ·^ --i. — n o vo 7 ξξ KJ ^ O · sm · c: ^ B_X ^ zj o" 3 r^ - s_; si ΰϊ m s: -o 0 s o il . — « 04
v i - -» ” . S O
1 II O _· · .y ° ^ n . * Z t n “ d ° O SS a V 7 = -i 7 3 -3 6o o e " — o . *_< . s r—t s c3 . csJ iO *> ^ .-¾ o E lo . jo ^ «—! ΙΛ · & ” V.. . * o · " α S · 04 I—I V CM - ^ O .
di —« ·. — o / «v c = *J
S— — .X mini i cm - — II NN 04 O 3 iS — ~Z = ‘O O o o" o id = j N ^ 3 d ^ -: Ξ § -icd” ί Ηϊ — n B o o 3 ssom o ,_·_ 5 is ii « S . a cm «ο . o c s >-^ » — . — -:3= sA= i = “ S “. * = CM II ” N — * S β 5? o— -o·· o ·— m m η ·υ in : ” · — « β ft _ 3κ“ ξ « -S S r S K 2 5 - 5 v· s .3 - - . V-, ... . il CSl M s— eg r-» n in n o —i *o = — o * . <-—i O ·
o Λ ** O r— O
c. es c — — f2 m t" ·ο '= . . d 2 z — ·
S in i—i o o r- i-— O
in u vo — in r» es cm m in s o * * — ii CM— .CM Z —
Cl . ^ . i £ ^ .1—1 o in o in m oo ou os r» cJ O CM l— V C- C2 o in oio cm — c- r».i ρη O— O— O« — — 1—1 i * j = = i i_
<D
I i i ® E-£n S ti “m m M w N N N w
u GOD D O
„ b ! a a p_*_*_[_f_ =__l__f_z_ Η Ϊ _ „ m H »1 o ....
r-ι u i: i - cj « <d -L-!-—-—- ·§ ^ \ z - ! 2 ! ^ ! Ξ
Zm 2 _'_'_ ' __57__;_ DK 171043 B1 J2k "7 9 9 »NN »NN »NN T ? 7 ? ? W C d A -ί 1 Λ d 1 w » d ri -> - ^^ ^ II ^ 1 —: 5— "j ή ° _ _· v •a “ iri °. <m A <n N-' ip ,¾ .3 2 i 2 2 * £8 o 2 0 w PJS « r- 5 = ^.6 ^ ^
«7 · . « ,· « .* l ^ „ O
»· ·* i £ 1 2 3 4 °. d o S = s - m . — eo irt r— « m £; ir; tn m ii · ° 0· .
m ® ^ 7 in s* . -: ?3 d ^ 1¾ · · ?a « o . s· — (CrC ^ ^ .. us J <n =1 1 “7 7 ® .¾ & * ?a i » r- 2n 7“ 9 ^ n. ^ II SO . II " - fa o - i a s s - £ -I *« ^2
3* ;* d - ^ ® 3-1 &Ξ S
S? S f: 9 tn tX u| -τ -» ·=> ·* f-
• -» " · » Χί —c —t (C
~ «- i i i “ .2 ^ Ξ æ “.
S “ € A S. ^ « 3 . «a r? . -9 - -»' £ Λ irt = d 0-3 ^ ^ - 7 m
Ft —^ «*> · 35 e tom 7_n a = ~ H a i Ad d“ ~ « I -d fa o' ^ A ^ - ?a - « -> .^1- i i d S ? lis -i “ 9 f
i : 3 9 - ° Ξ 2 i - “ 3 = iS
M 3 = 8 d i i di 2 e: s « *° 3 S · å * § å s =? _. = d , o C cris . . - »o · .S — .T- i W S =ί . ^ A ° ;=> ao O oo · * ® '» A-2 «.. A = § n »’ · n n y c^sro -an — = ά« ® δ · — 2 i 5 η* ιϊ N S -i · = 3 “*' X . d é — 01.00 so — TL σί^ » · tn - C g g ^ α ϋ ® - « - “79 “97 Ξ - = eot»o> ri irt r» ri—1— nsvjr«. «η — O ert-i —
(Cr-i pi 1—1 — irt '•Λ'—’ 2 S
S u pgi. «am “i Γ5 2 <oes 4θβ (Oco i— ^ ^ ~ 7 ” ifj 1—1 _ ^ .
S -»i*. ri to rici dni 0 S
u o o or~ so 00 o o — 2 “to r- tn r~ m 2— — 2i—i
^ . 1—i . · . r—1 - O
m _-1* oa ^ L β 0O b νΛ ’’i OS 0“ SS O-e -¾ «Οβ N 3 - - s 2 S - d S 2 s dl a s c' « — m rt μ m £ £ s i-9 m *—1 *—( =C—( =t( :=7 * 5. 1¾ i S £7 Ιί7 ic? 0 =--^ * i *-< 2~< e“\ X) .n un to to W5=un ro36 “ — 7 — — = u ό σ o o O_O_ ae =__^__~_”__3__—_ H 2 _ _ i _ _ Irt H -i § 2 -i '3 i — - - -__-_12_ 0)------- 3 jQ · ^ \ e- — OJ i ro pc i-4 2 ^ ^ ^ 4 E- Z _^_‘ _I______—— .....— - —t 58 DK 171043 B1
^ «. N N ^ 1Λ N N
•Λ Z til Iil II I' lu C _en** ~m cn cn to — — ro
X II
X CJ ^ » N ^ r 2 . i ^ - = έ Ιέ = . ri r— co —
oc o — r- N
(β . !l IA . · N - r·. *-j i—i i/3 ao ΙΛ . O · »‘ . · 1Λ ·» · Γ— · . σ’— C r*- O ·“> --- — S I o — — < o - r- ^ —*· Q 1/5 ^ == ^ c 2 =} 3 «» - 2 r= — co II cg — »—1 . · Ό
II ίΟ N O · S
^ J ®E= £ S cr
” Λ . Ξ A S
s5 -S—> . 71 II ro
? S i,· A
έ r.· £ ί 4 έ ~ <ο Ν ο . <2 = -ρ = ο c- ^ co — ^ ο C5 1/5 ι/5 · co c- · . (2 Ρ— w 6 ο m ο cg . or- .ο = . ο ο ^ C· Ο CO r- . = ^ · . ^ ο ^ — *2? 1/5 3 ri c3 . -—* — ’ · " £ 3 — C5 ^ ^ ?3 *. « -’ ?3 ο ρ- β ^ C. X II II ^ II gi
.cg -·*-5 ^ >-j sCT
^ Ν ·-) -Λ C
— CNJ ” . . *—>- - . Μ Ο . <iJ mo
Μ s χ4 Ο Κ — I
, . ο s Ν .cg . · ° ^ ”?: ^ 8 co ρ— -r-co -cg · * U — r—I S . ^ · 0-2
— r-t C IZ l| f-» 2:0 12 S
~y ' o · 1/5 · cg N i—« - O · ·
-3 . , csj O · O · C
jr m cg. o s cg s 2 A = C 11 *J. — = 53 _ _ O - -J cn r~ O P~ m — <-i — » 0*1 ” _ (0.3 ρ». ό · © ό e «o oi 2 J°= _i = Ji _ a
(ΟΛ Όνη— ·ΐ — 3t-J
V A — rsi o' co 1 (O Λ—pj ^ (Sao ro ~é ui cn 53 i?3 n — — ro(o λ o 1—i y2 ro (O u o LO O C2 C— 1 t—1
Se «η — «=" (O o ro e r^ lo P^ ^^
S o . . ^ · O
m "o 00 s o ό eo «·>· = o cm (« = _ CM 2 CO O — * ^__^ ^__^ -__n ^ ύ li « c = = X s= s—> __^
M
<D
>1 Ά >1 w Λ 0 o b g g k ~ ” Λ s _g_Si I a__s_ 5 ^ = l'f ·· c 1/5 cg r- ^/5 w y) e -t ΰ i f-> — m I w 0) -;--;--;-;- XI , ,r) is r~ I » IB ii OJ ^ 1 ru , cm E-* ---------——-- -- 59 DK 171043 B1 w · :
^ U N N N
wc 1 Λ i 6 en ae o t en fx <c
S
m
II
o
CM
40 5 r-ί
m O
S »» - s *-> o S w-j •d ^ κη Cl o IT3 0) .
CC ° ^ c-*
E
»λ d en **· 73 o m r*- o
ro O
o O i f«. csi *^i fx. o C com #-χ. c m -«· u cm o m es — ro — —
'«£ I
s^- β · * S o o o ce ca o fx ί-« ιλ fx· m «η — — • »
C* Z
(N
H
C Λ W OÉ M _ 1 __ -
u ~ S
>1 “ * w -—-
*—i >1 S
Λ “ « 6 o--- CN åt =__ M 2 j ^ 71 G j 73 Φ __ *9 * en tQ U _ f- Z_ 60 DK 171043 B1
-X U rirJci to ^ N irt C'J
WC III I I I II II I
CO *"* ΙΛ «Ο ^ ΙΛ ^ U7 tO ^ •c c: O ±i I * * Ψ
vi A A
. Ξ ^ ΰ i - Å å c3 . ^ ^ . c1 ^ · ° u f q 5- ^ ^ % s ? Ig- * lO — P'** - _s s « " 13 s I s £ " ~ a ® “*' Ξ -’ = 7 Λ --: - in _B Λ _; Ξ n ·· jo ΐη oo O, ro LO o iri .3 S « ‘f ® * «5 r>.' g , · = A o . ta c: ^ ^ — o , — Γ**» * "p ^ m .
g A . · = = C5 — β —· = 4 = o A a - 2 3 η . ° 3^3 ? οί - p. « ^ g
Ο ΙΟ Ο B — LO
. Cl . CO ,· · · in . me 10 ?
. L3 . CM C
— CM
£5=^0 ^ = . ^ . ^ . « .
8 s 3 ? 3 . s uo — w c e *2 —· .. r«. o c·«. ^ ο so ~ ‘o cn 'Ί co o *o m’ η lHvI 2-.1-.= Sss
\__2j ' ' CO. CO— CO’COOJ
j-4 g i =3 = 3 °
= og| °>= =* g “ § S
0« oi m ι/i _ oiioo .1__ri ^ -ϋ ο ή 2 c o in .
SC5 ° £ n w c IC;u?---=- ~i t t os £..£..
06 ·· o’ o’ o' o’ o’ o o o’ o o
_ bo cn ο oomci σ» — cn LO
a sen n ο n t" — n~ — n ooo ooo o’ in ot>* 2« W oo ooioeo N * — » — ο o — ο o — 2° coo Ο» n cil--- CM-- CT)- m- u ϋΒ ·.· ... . ...
Aj AS OOO OOO meo. O — _ “2 t: — CM m CO n U) η Ο Λ 2 « ;* 2 2 w ^ (N. ΙΟ ^ N M CO Γ*«· SO n N so dJ CO «« «** CO — CO — ο CO — C7> 0) ^ ΰ —i---—--—- 3
<D
U „ 5 35 *“ p * _ = s i «a e a h i j M .. s - - in e m .. ..
r-l — U — — — 0) υ j υ —_1 ~_ ""_ _ £ 1 2 1 - i ~ i " i - 61 DK 171043 B1
Tabel IV Sidekædesyrer og derivater deraf n-c - c o o r : ΪΙ JJ 3
RNH^S^ CH
CHjCOOR1 R Rl R* IR(Nujol) y :<=β*' NiiR o : ρρα 13CC HH 3120. 1700. 1675. l.S0(s. 9H). 3.4£(d. J=7. SHz. 2H). 7. 00(t. J=7. £ (cis) dp 153-154‘C Hz. IH). 7.13(s. IH) [©>500,].
2 3CC HH 3150. 1700. 1630. 1. 49(s. 9H). 3.4l(d. J=7. SHz. IH). 6.S9(t. J=7. S
(treas) 1600. Hz. IH). 7.0S(s. IH) [0,500,] dp 165-167*C.
3 Cbz HH 3200. 1738. 1716. 3.44. 3. £0. (2*d. J=SHz. 2H). 5.2£(s. 2H). 7.07.
1690. 7.35(2*t_ J=SHz. IH). 7. 12(s. IH). 7. 38(brs. £H) dp 169-172‘C. [00,0,00] 4 HCO Η H 3400. 1718. 1690. 3.4£. 3.53(2xd. J=7. SHz. 2H). 7.14. 7.32<2*t. J= 1630. 15=0. 7.5Hz. IH). 7.23. 7. 2S(2*s. IH). 8.£i(s. IH) dp 168‘C. [CC1,O,C0].
5 C1CH.C0 Η H 3100. 1720. 1685. 3.4S(d. J=3Hz. 2H). 4.37(s. 2H). 6.97. 7.0£(2^t_ 1620. J=5Hz. IH). 7.23. 7. 27(2*s. IH) [O,SOO,], dp 1S3-155*C.
6 i 50C H Ezl 3160. 1740. 1724. 3.95(d. J=7. SHz. 2H). £. £0(s. IH). 7.26(t. J=7. £ 1700. 1678. 1255. Hz. IH). 7.30(brs. IH). 7.49(s. IH). 7.75<s.
! 1163. £H), 11. S6(brs. IH) [O,SCO,].
7 HCO H t-3u 3150. 3100. 1720. 1.40(s. 9H). 3.43(d. J=7Hz. ZH). 6.59. 7.00(2*t.
(2 cis: 1590. 1635. J=7Hz. IH). 7.20. 7.25(2*s. IH). 8.4S(s. 1K) 1 trans) j rp. 1S£-IS5*C [0,500,].
8 HCO H Ezl 1735. 1580. 1620. 3.69(d. J=7Kz. 2H). £. 12(s. 2H). 7.17<t. J=7Ez. j cd 153-1££*C. IH). 7.21(s. IH). 7.32(s. SH). 8.46(s. IH) _[0,500,]._i 9 C1CH:0 Η £e cd 3.39(d. J=7. SHz. 2H). 3.70(s. 3H). 4.24(s. 2H).
7. ll(s. IH). 7.23(t. J=7. Γηζ. IH). 9.37(brs.
_2H) Coa,]._ 10 ClCHjCO H Bzl 1726. 163£. 1160. 3. SS. 4.01(2*d. J=7. £Hz. 2H). 4.71(s. 2H). 5.45.
dp 155"C. 5. 47(2*s. 2.H). 7. 28. 7.40(2*t. J=7. triz. 1K).
7.58. 7.6£<2*s. IH). 7. 70(s. £H). 12.9(brs. IH) [0,500,]._ 11 Cbz H te 3400-2300. 1740. 3.S3-3.73(m. 2H). 3.63(s. 3K). 5.27(s. 2H). 7.03 j 1550. -7.46<m. 7H) [0,500,-]. | 12 Cbz jl t-Ba 3160-2200. 1720. 1.42(s. 9H). 3.53(d. J=7Hz. 2H). S. 29(s. IH). 7.
(trans) 1630. 1635. 27(t. J=7Hz. IH). 7.35(s. IH). 7.30-7.50(m. £H) mp. 169-171 *C [0,00,].
13 Cbz il t-Bu od 1.44(s. 9H). 3.53(d. J=7Hz. 2H). S.27(s. 2H). 7.
(cis) 13(t. J=7Hz. IH). 7.24(s. IH). 7. 30-7. 47(a. SH) _[OQ,]._ 14 Cbz H [le- 3150-2050. 1720. 2.33(s. 3H). 2.53. 2.70(2*d. J=8Hz. 2H). £.ll(s.
(2 cis: Ezl 1670. 1620. 1570. 2H). 5.26(s. 2H). 6.99-7.40(a. 1CH) [CDC1,- 1 trans) op. 160-163*0. O,CO].
15 Cbz H HH 1725. 1675. 1620. 3.51. 3.73(2*d. J=7rz. 2H). £. I3(s. 2H). £.26 (2 cis: 1575. (s. 2H). 7.06. 7.10(2*«. IH). 7.0-7. S(a. UH) 3 trans) op. 164-166‘C. [OCl,-O,C0].
62 DK 171043 B1
Tabel IV Sidekædesyrer og derivater deraf (nr. 2)_
Rjs*[r*I IS(Nujol) v :ca" j NSRS : pp® 16 H ! Se H 3330-2450. 1720. 3. 29(d. 3=7¾. 2H). 3.73(s. 3H). 6. SS(s. IH). 7.
(HClsalt), 1650. 1630. 25(t. 3=7¾. IH) [0,5X3,j.
17 Cbz [Η PSB 1720. 1575. 1515. 3.80(d. 3=8¾. 2H). 3.90(s. 3H). 5. 20(s. 2H).
mp. 145-148'C. 5.33(s. 2H). 7.00(s. IH). 6.8S-7.60(a. 10H) [00,-0,CD].
18 H [teSe3200. 1720. 1625. 3.44(d. J=7Kz. 2H). 3. 75{s. 3H). 3. SS. 3.38(2*s.
(HOsait) 1605. [OO,]. 3H). 6.70. 6. 7S(2*s. IH). 6.97. 7.43(2*t. 3=7¾ , ih) [oa,<D,co].
19 5X Se Se 3415. 1720. 1541, 1.52(s. SH). 3.54(d. 3=5.5¾. 2H). 3.64(s. 3H).
(trans) 1155 [GO,]. 3.76(s. 3H). 7. ll(s. IH). 7.18(t. J=6. =¾. IH).
9.12(brs. IH) [OC1,].
20 50C ile Se 3410. 1720. 1541. 1.51(s. 9H). 3.54(d. 1=6.5¾. 2H). 3.69(s. 3H).
(cis) 1150 Cecil]. 3. S3(s. 3H). 7.03(s. IH). 7.08(t. 1=6.5¾. IH).
9.12(brs. IH) [©Cl,].
21 Cbz He He 3390. 1720. 1540 3.41. 3.4S(2*d. J=5Kz. IH). 3.65. 3.73. 3.69.
[ΟΟ,]. 3.33(4*5. ori). 5.24(s. 2H). 7.00-7.37(m. 7H) [OQ,].
21 Coz Et Et 3395. 1720 1.19. 1.20. 1.22. 1.20(4*t. 3=8¾. 6H). 3.34.
[GO,]. 3.42(2*d, 3=8¾. 2H). 4.08. 4.12. 4.15. 4.24 (4*q. 1=8¾. 4H). 5.21. 5.22. 5.24(2*s. ΣΗ).
7.03. 7.13(2*1- 3=8¾. IH). 7.03(s. IH). 7.21(s. 5H). 10.15(brs. lH)[Oa,j.
23 Cbz Hzl Ezl I 3400. 1725 I 3.31. 2. 42(2*d. J=7Hz. 2H). 5.01. 5.03. 5.11.
[GO,]. 3.17(4*5. S). S. 96-7.20(=. 17H). 10.19(brs. IH) __1 [oa,]._ 24 Coz FS5 Hzl nd 3.40(d. J =7¾. 2H). 3.75(=. 2H). 5.10(s. 2H).
3.15(s. 2H). 5.20(s. 2H). 6.3-7. 4(m. 16H) •_[oa,]._ 25 i Cbz Uh ! Hzl 2490. 1725 3.34. 3.40(2*d. J=7Hz. 2H). 5.02. 3.05. 5.09.
I I ! ΓΟΟ,]. 5.17(4*s. 4H). 5.3-7.4(n.23H). 9. 90(brs. 1Η) _I_1 i_[oa,]._ 25 SCO Se Se 2380. 3140. 1722. 3.46(d. 3=7.5¾. 2H). 3.66(s. 2H). 2.78(s. 2H).
(trans) 1705. 1635 7.0S(s. IH). 7.24(t. 1=7.5¾. IH). S.49(s. IH) [go,] bp. ioo’c. [oa,].
27 HCO Se Se 3390. 3150. 1715. 3.56(d. 3=7.0¾. 2H). 3.72(s. 3H). 3. S4(s. 3H).
(cis) 1700. 1535 7.02(t_ 3=7¾. IH). 7.12(s. IH). 3. S3(s. IH) _]__[oa,]._[oa,3._ 28 HCO Se t-5u 3380. 1710. 1540 1.47(s. 9H). 3.50(d. 3=7¾. 2H), 3.86(s. 3H).
(cis) [GO,]. 7.07(t. J=7fe. IH). 7.l3(s. IH), 8.60(s. IH) [O
mp. 101-i04*C O,].
29 HCO t-5u od 1.44(s. 9H), 3.27(d. J=7¾. 2H). 3.S0(s. 3H).
(trans) 7.0S(s. IH). 7.31(t. 3=7¾. IH). 8.52(s. IH)·· ___[oa,]._ 30 Cia,C0 Se Se nd 3. S0(d. J=S. =¾. 2H). 3.63(s. 3H). 3.79(s. 3H).
(trans) 4.25(s. 2H). 7.24(s. IH). 7.24(t. J=6. Oz. IH) _[oa,3._ 31 C1CH:C0 Se Se 3470. 1725. 1715. 3.60(d. 3=7¾. 2H). 3.75(s. 3H). 3. S7(s. 3H).
(cis) 1630. 1535 4.27(s. 2H). 7.18(=. IH). 7.18(t. 3=7¾. IH) _[oa,]._[οα,3._ 32 Ph,C Se Se 3380. 1720. 1703. 3.43(d. 3=5.=¾. 2H). 3.26. 3.64(2*s. 2H). 3.70.
(3 cis: 1500. 1480. 1425 3.7S(2*s. 3H). 6.44. 6.63(2*s. IH). 6.54. 6.70 2 trans) [00,3. (2*5. IH). 7. OKt. 3=6.5¾. IH). 7.2S(s. 15H) 10X1,3._

Claims (2)

  1. 5 R-C-CONH*^;--S li Mi. C.fl ί 3 I , CH2-COOF. CGCR‘ (I) 10 hvori R er en aminothiazol-4-yl-gruppe hvor amino er ubeskyttet eller beskyttet med en Cg^g-aralkoxycarbonyl, C2_22~a^koxycrairbonyl, Cj_g-alkanoyl, nitrobenzyl, acetyl, chloracetyl, tri al kyl silyl, 3 R er hydrogen, natrium, kalium, lithium, Cjgalkyl, C^^aralkyl, 15 alkanoyloxyalkyl, 5 R er hydrogen, methyl, vinyl, trifluorpropenyl, methoxymethyl, carbamoyloxymethyl, methyl thiomethyl, cyanomethylthiomethyl, thi adiazolylthiomethyl, methoxy, fluorethylthio, trifluorethylthio eller halogen
  2. 20 R6 er hydrogen, natrium, kalium, lithium, C715aralkyl eller alkanoyloxyalkyl. 2. 7-β-(carboxyl alkenoylami no)-3-cephem-4-carboxylsyrederivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der til dobbeltbindingen i 7-acylamido-sidekaeden er bundet en amidgruppe og en carboxylisk 25 substituent i cis-stilling. 3. 7-β-(carboxyl alkenoylami no)-3-cephem-4-carboxyl syrederi vat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er udvalgt fra gruppen bestående af 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cephem-4- 30 carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methyl -3--cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 35 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoyl amino]-3-trifluor propenyl -3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-carbamoyl oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, DK 171043 B1 7->5[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methyl-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 7-/1-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-cyano- methylthiomethyl-3-cephem-4-carboxyl syre, 7-0-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-thi adia-zolylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-methoxy-10 3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-fluor-ethylthio-3-cephem-4-carboxylsyre og 15 7-β-[2-(2-aminoth iazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoylamino]-3-trifluor- ethylthio-3-cephem-4-carboxylsyre. 20 Shionogi & Co., Ltd. v/ OSTENFELD PATENTBUREAU A/S 25 30 København, den 22. januar 1996 35
DK474584A 1983-10-04 1984-10-03 7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater DK171043B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18660183 1983-10-04
JP58186601A JPS6078987A (ja) 1983-10-04 1983-10-04 アクリルアミドセフアロスポリン類
JP1856384 1984-02-03
JP59018563A JPS60163884A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JP10089084 1984-05-18
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) 1984-05-18 1984-05-18 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK474584D0 DK474584D0 (da) 1984-10-03
DK474584A DK474584A (da) 1985-04-05
DK171043B1 true DK171043B1 (da) 1996-04-29

Family

ID=27282263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK474584A DK171043B1 (da) 1983-10-04 1984-10-03 7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4634697A (da)
EP (1) EP0136721B1 (da)
KR (2) KR880002376B1 (da)
AR (1) AR242392A1 (da)
AT (1) ATE99311T1 (da)
AU (2) AU575854B2 (da)
CA (2) CA1238910A (da)
DE (2) DE136721T1 (da)
DK (1) DK171043B1 (da)
ES (3) ES8604602A1 (da)
FI (1) FI82057C (da)
GB (3) GB2154580B (da)
GR (1) GR80544B (da)
HU (1) HU193298B (da)
IE (1) IE57744B1 (da)
IL (3) IL73159A (da)
MX (1) MX174328B (da)
NL (1) NL940013I2 (da)
NO (2) NO173238C (da)
NZ (2) NZ218741A (da)
PH (2) PH20223A (da)
PT (1) PT79287A (da)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
KR880001092B1 (ko) 1985-04-30 1988-06-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 7-치환된 바이시클릭 피라졸리디논 및 그의 제조방법
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
DE3745094B4 (de) * 1986-07-02 2004-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung
AT396652B (de) * 1986-07-02 1993-11-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
WO1993013108A1 (en) * 1987-03-11 1993-07-08 Susumu Nakanishi Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5612048A (en) * 1994-11-22 1997-03-18 Amvac Chemical Corporation Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making
US5571910A (en) * 1994-12-09 1996-11-05 Schering Corporation Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins
JPH101482A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Otsuka Chem Co Ltd ３−ノルセフェム化合物の製造法
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20050152852A1 (en) * 2002-05-27 2005-07-14 Morinaga & Co., Ltd. Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
WO2005016278A2 (en) * 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007517039A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 変性放出製剤の吸収増強
EP1771158A4 (en) * 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2008082488A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
ATE543808T1 (de) 2006-12-22 2012-02-15 Schering Corp 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung
JP5079818B2 (ja) 2006-12-22 2012-11-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための４，５−環インドール誘導体
US8404845B2 (en) * 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
US8143305B2 (en) * 2007-08-29 2012-03-27 Schering Corporation 2,3-substituted indole derivatives for treating viral infections
WO2009032124A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation Substituted indole derivatives and methods of use thereof
CN102099351A (zh) * 2007-11-16 2011-06-15 先灵公司 3-杂环取代的吲哚衍生物及其使用方法
WO2009064852A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
AR072088A1 (es) * 2008-06-13 2010-08-04 Schering Corp Derivados de indol triciclicos y sus metodos de uso
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020238A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EA201290882A1 (ru) 2010-03-09 2013-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
CN101824004B (zh) * 2010-04-30 2012-02-22 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
WO2011139253A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
CA2805440A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
WO2013109225A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical tablet formulations comprising ceftibuten
EP2833874A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB149039A (en) * 1919-04-30 1920-07-30 Lawrence Ennis Improvements in or relating to steel framed cottages
GB966131A (en) * 1959-04-07 1964-08-06 Union Carbide Corp Process for the preparation of organic compounds
US3994888A (en) * 1973-06-18 1976-11-30 Eli Lilly And Company Cephalosporin cleavage process
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4263212A (en) * 1979-02-28 1981-04-21 Rikagaku Kenkyusho Process for preparation of substituted olefins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IE57744B1 (en) 1993-03-24
NO176567B (no) 1995-01-16
US4912224A (en) 1990-03-27
US4634697A (en) 1987-01-06
PT79287A (en) 1984-11-01
GB2190914B (en) 1988-08-17
EP0136721A2 (en) 1985-04-10
NO843956L (no) 1985-04-09
NZ209634A (en) 1988-07-28
DE3486259D1 (de) 1994-02-10
IL73159A0 (en) 1985-01-31
IE842524L (en) 1985-04-04
FI843871L (fi) 1985-04-05
ATE99311T1 (de) 1994-01-15
US4748170A (en) 1988-05-31
AU1619488A (en) 1988-08-11
KR880002684B1 (ko) 1988-12-20
NO173238B (no) 1993-08-09
GR80544B (en) 1985-02-05
AU575854B2 (en) 1988-08-11
GB2154580A (en) 1985-09-11
GB8726623D0 (en) 1987-12-16
NL940013I1 (nl) 1994-08-16
FI82057C (fi) 1991-01-10
EP0136721B1 (en) 1993-12-29
GB8424923D0 (en) 1984-11-07
ES547300A0 (es) 1986-11-16
AR242392A1 (es) 1993-03-31
NL940013I2 (nl) 1999-06-01
DK474584A (da) 1985-04-05
ES8700222A1 (es) 1986-11-16
NZ218741A (en) 1988-07-28
CA1272713C (da) 1990-08-14
IL84653A0 (en) 1988-04-29
NO176567C (no) 1995-04-26
DE3486259T2 (de) 1994-07-21
CA1238910A (en) 1988-07-05
ES8604602A1 (es) 1986-02-01
ES8605278A1 (es) 1986-03-16
AU601842B2 (en) 1990-09-20
FI82057B (fi) 1990-09-28
EP0136721A3 (en) 1986-01-22
KR850002989A (ko) 1985-05-28
GB8700123D0 (en) 1987-02-11
IL73159A (en) 1990-08-31
MX174328B (es) 1994-05-09
NO173238C (no) 1993-11-17
PH21766A (en) 1988-02-18
HU193298B (en) 1987-09-28
AU3330084A (en) 1985-05-09
PH20223A (en) 1986-10-23
ES547301A0 (es) 1986-03-16
IL84653A (en) 1990-08-31
DE136721T1 (de) 1985-08-29
ES536502A0 (es) 1986-02-01
GB2198727A (en) 1988-06-22
DK474584D0 (da) 1984-10-03
NO853806L (no) 1985-04-09
GB2154580B (en) 1988-08-17
CA1272713A (en) 1990-08-14
GB2190914A (en) 1987-12-02
GB2198727B (en) 1988-11-16
HUT36129A (en) 1985-08-28
FI843871A0 (fi) 1984-10-02
KR880002376B1 (ko) 1988-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171043B1 (da) 7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater
US4520022A (en) Substituted vinyl cephalosporins
KR870002166B1 (ko) 항박테리아 화합물의 제조방법
US4731362A (en) Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
EP0265185A2 (en) Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS258142B2 (en) Method of 3-(subst.)propenylaminothiazolyl-cephaelosporane acids&#39; and their esters&#39; production
KR870002181B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
SU1274625A3 (ru) Способ получени цефалоспорина или его солей
JP2001506607A (ja) セファロスポリン誘導体
CS248749B2 (en) Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids
JP3238209B2 (ja) チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体
JPH068300B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JP2567799B2 (ja) カルボキシアルケン酸及びその誘導体
EP0481441B1 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
FI88042C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporansyraderivat
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
EP1077981A1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
JPS61130293A (ja) ふつ素化アルキルセフアロスポリン類
JPS60163884A (ja) カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JPH0532671A (ja) 新規なセフエム化合物、その製造法及び抗菌剤
CS268513B2 (en) Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production
JPH01268692A (ja) ３−（１−置換ピリジニウム−４−イル）チオメチルセファロスポリン誘導体
JPH0645629B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPS61122289A (ja) 新規セフアロスポリン化合物，該化合物の製造法および該化合物を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1996 00014, 960724

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1996 00014, 960724, EXPIRES: 20070303

PUP Patent expired