JPS61122289A - 新規セフアロスポリン化合物，該化合物の製造法および該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、とりわけ経口投与に適した抗菌剤として有用
な新規なセファロスポリン化合物およびその医薬として
許容される塩類、その製造法およびそれを含有する細菌
感染症の予防・治療剤に関する。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は新規であり下記の一般式によって表わ
されるセファロスポリン化合物またはその医薬として許
容される塩である。

１０Ｍ２Ｌ；−Ｎｔｉ２ ［式中、Ａは水素原子、カルバモイルオキシ基を意味す
る。）で示される基を、Ｂはカルボキシ基または式−〇
Ｈ２Ｏ００Ｃ（Ｒ”　）ｓ　（式中Ｒ２は低級で示され
る基でエステル化されたカルボキシ基を意味する。コ （従来の技術） セファロスポリン骨格の７位のオキシイミノアセトアミ
ド部位にチオカルバモイルメチル基が導入された化合物
を含む特許出願として西ドイツ公開特許第２９１２８２
９号が挙げられる。その出願では９式 ［但し、Ｘは、炭素数１〜５のアルキル基。

カルバモイルオキシメチル基または〜ＣＨ，５−Ｚ（２
は窒素原子を含有する複素環式基である。）等、Ｙは水
素原子、アルカリ金属、容易に解裂できるエステル基等
である。コ　で示される化合物が包括的な一般式で開示
されている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながらこの西ドイツ公開特許第２９１２８２９号
公報は２本願化合物を、具体的に開示しておらず、また
、経口剤としての優れた有用性を示す記載もない。

本願の発明はセファロスポリン類が、一般に消化管から
の吸収性が悪（通常は、注射によって投与されていると
いう実情に鑑み経口投与可能なセファロスポリン誘導体
を得ることを目的として〜・るものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、この目的達成のため種々研究を重ねてき
たところ、一般式（Ｉ）で示される化合物の如キセファ
ロスボリン骨格の４位のカルボキシ基が遊離の状態であ
る化合物、あるいは。

そのカルボキシ基が一般式一〇Ｈ２Ｏ０ＣＣ（Ｒ”）ａ
もしくは、　　−ＣＨ，、；ｏ、、　　で示される基に
より、エステル化された新規セファロスポリン化合物ま
たはその塩が上記目的に添うことを見出し２本発明を完
成した。

一般に４位カルボキシ基が遊離の状態であるセファロス
ポリン化合物は消化管からの吸収が劣っており２本発明
のカルボキシ基が遊離した化合物に゛ついて、高い吸収
性が見出されたことは、予想外である。

本発明の化合物の中、４位カルボキシ基が易吸収性エス
テル残基でエステル化された化合物は吸収後速やかに生
体内酵素によりセフェム核の４位のカルボキシ基のエス
テル部分が加水公簿されて非エステル体（即ち、上述の
４位が遊離のカルボキシ基である化合物）に変換される
。

即ち、エステル化された化合物を経口投与することによ
り、優れた抗菌活性を有する非エステル体の高い血中濃
度が得られる。また９本発明のセファロスポリン化合物
（Ｉ）またはその医薬として許容される塩は、血中濃度
が長時間持続する点にも特色がある。

本発明の目的化合物（■）、および後述の（Ｉａ）。

（Ｉｂ）および出発化合物（Ｉ［）において、これらの
化合物にはシン異性体、アンチ異性体等の幾何異性体や
相互の互変異性体が存在する。本願明細書の平面構造式
はこれらの異性体を包含するものである。ここで目的化
合物（Ｉ）においてシン異性体は９次の式で表わされる
部分構造を有し。

アンチ異性体は２次の式で表わされる部分構造を有する
幾何異性体を意味する。

ては２通常の非毒性の塩であり、そのような塩としては
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩。

カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩なト）。

アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩なの。

有機酸との塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩。

酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩など）。

無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、リン酸塩など）、またはアミノ酸との塩（例え
ば、アルギニン塩、アスノくラギン酸埴。

グルタミン酸塩など）などが含まれる。

−また、゛°低級アルキル基“とは、炭素数１〜４の直
鎖状または分枝状のものをいい、具体的には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、　　ｉｓｏ　−プロピル、ｎ−
ブチル、　　１ｓｏ−ブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチル等
が列挙される。

本発明の目的化合物は５種々の方法で製造できるが２代
表的製造法を以下に説明する。

第１製法 ＆ （上記式中、Ａ及びＢは、前記意味を有し、　Ｂａはカ
ルボキシ基１式−ＣＨ２００ＣＣ（Ｒ２）３　（式中Ｒ
２は低級で示される基でエステル化されたカルボキン基
又は反応における保護・基を有するカルボキシ基をｌ　
Ｒ３は、水素原子または２反応におけるアミン基の保護
基を意味する。以下同じ）。

一般式日）で示される化合物は、一般式（Ｉ［）で示さ
れる置換オキシイミノチアゾリル酢酸誘導体又はその反
応性誘導体と、一般式（ｍ）で示される７−アミノ−３
−セフェム誘導体またはその製薬上許容される塩とを反
応せしめ１次いで所望により保護基を脱離させることに
よって製造することができる。

ここにアミノ基の反応における保護基としては。

当分野において通常用いられる保護基を意味し。

具体的には例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アル
キルシリル基、ホルミル基、アセチル基。

プロピオニル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
。

メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基。

ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基等のアシル基、ベンジル基。

ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基
等のアラルキル基等が挙げられる。

また１反応におけるカルボキン基の保護基としてはトリ
メチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基、ベンズ
ヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、フェナシ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−フチル基、
ｐ−ニトロベンジル基すど、緩和な条件下で容易に脱離
しうる保護基が挙げられる。

反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが２通
常使用されるものとしては、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エーテル、アセトン、エチルメチルケトン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセト
ニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムア
ミド。

ジメチルスルホキシド等の有機溶媒が挙げられる。

これらの溶媒は適宜混合して用いることもできる。

化合物（ｎ）は遊離カルボ／酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。好
適なものは混合酸無水物、酸ノ・ロゲン化物、活性エス
テル、活性アミド、酸無水物。

酸アジド等である。化合物（ｎ）を遊離のカルボン酸の
状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の
縮合剤を使用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが。

反応を円滑に進行させる上で好ましい場合もある。

かかる塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン。

ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる
。

こうして得られた生成物からのアミン基の保護基の脱離
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種のアシル基を用いる場合には酸による加水分解
によって容易に行うことができる。この際用いられる酸
としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましい。

また、トリ低級アルキルシリル基の除去は、水で処理す
ることによシ容易に行うことができる。カルボキシ基の
保護基の除去は、たとえばベンズヒドリル基。

ｔｅｒｔ　−フチル基、ｐ−メトキシベンジル基等ハ。

酸処理によって、トリ低級アルキルシリル基は水と接触
させることによって容易に行うことができる。

なお、アミノ基の保護基の脱離及びカルボキシ基の保護
基の脱離は同時に行うことも可能である。

一般式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許容される
塩は、たとえば上記製法において予じめ原料化合物の対
応する塩を用いて製造することにより、あるいは上記製
法により製造された遊離の化合物に当分骨で慣用されて
いる製塩反応を適用することにより製造することができ
る。

本発明化合物（１）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化。

カラムクロマトグラフィー等による分離精製が用いられ
る。

第２製法 （ＩＪＬ）　　　　８ ［上式中Ｂｂは９式−〇Ｈ１ＯＯＣＣ（Ｒ２）ｓ　Ｃ式
中Ｒ２は低で示される基でエステル化されたカルボキシ
基を意味する。］ 第２製法は２本発明の化合物（１）のＢが式−ル化され
たカルボキシ基（Ｂｂ　）である化合物の製造法である
。

目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉａ）
またはその塩を、エステル化反応に付することにより製
造することができる。化合物（Ｉｂ）の適当な塩類とし
ては、化合物ＣＩ）について例示したものと同じ塩類を
挙げることができる。

この反応は、化合物（Ｉａ）を適当なエステル化剤と反
応させることにより行うことができる。適当なエステル
化剤としては　式ＨＯＣＨ２００ＣＣＣＲ”）ｓまたは
ＨＯＣＨ，−ｃ″０＞０で示されるアルコールま念はそ
の・・ライド、スルホネイト、スルフエイト、ジアゾ化
合物等の反応性均等物のようなエステル化剤が含まれる
。

この反応は９通常、ジメチルホルムアミド、テトラヒ、
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのよう
な溶媒中で行われるが、この反応に不活性なその他の溶
媒を使用してもよい。

反応温度は特に限定されないが２通常冷却下ないし若干
加温する程度で行われる。

化合物（Ｉａ）を遊離酸の形で使用する場合２反応を２
例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；例え
ば、マグネシウム、カリウム等のアルカリ土類金属；こ
れらの金属の水酸化物、炭酸塩。

炭酸水素塩；ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド等のアルカリ金属アルコキサイド；酢酸ナトリ
ウム等のアルカン酸アルカリ金属；トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン；ピリジン、ルチジン、ピコリン
等のピリジン化合物；キノリン等の無機または有機の塩
基の存在下に行われる。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容
される塩類は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む
広範囲の病原菌の発育を阻止し、且つ消化管から容易に
吸収されるから、抗生物質。

特に経口投与抗生物質として有用である。本発明の目的
化合物（Ｉ）またはその塩類を治療の目的で投与するに
あたっては、上記化合物を主成分とし。

これに医薬上許容される担体１例えば経口、非経口また
は外用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体の
賦形剤を加えた製剤の形で使用できる。このような製剤
としては、カプセル、錠剤。

糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁剤、乳剤等が挙げられ
る。

更に必要に応じて前記製剤に補助剤、安定剤。

湿潤剤または乳化剤、緩衝液その他の通常使用される添
加剤を含有させることができる。

化合物（Ｉ）の投与量は、症状や投与対象者の年令、性
別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが１
通常成人１日当り２５０〜３，０００　ｒｒ＠であり、
これを１日１〜４回に分けて投与する。

つぎに２本発明の化合物のうち代表的なものについての
抗菌活性、尿中排泄および胆汁中排泄を示す。

［１コ試験化合物 実施例１および実施例５の化合物 ［２］試　験 ；（Ａ）最小発育阻止濃度 ■試験方法 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

各試験菌株をトリプチケース・ンイ・ブロス中、−夜培
養してその１白金耳（生菌数１０８個／ｍｔ）を各濃度
段階の試験化合物を含むハートインフュージョン寒天（
ＨＩ寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養したのち、
最小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，）をμｇ／ｍｔで表わ
した。

■結　果 Ｍ、　１．Ｃ，（μｇ／ｍ４　） （Ｂ）尿中および胆汁中排泄 ■　試験方法 エーテル麻酔下に雄性ラットを開腹し。

総胆管にポリエチレンチューブを挿入し。

尿道に導尿管を装置した。固定ケージ内にラットを腹臥
位に固定し、同一ラットから尿および胆汁試料を同時に
採集できるようにした。実施例１の化合物５０１１１ｇ
／ｋｇを経口投与した後、０〜６および６〜２４時間の
尿衝液（ｐＨ７，０）で調製した標準溶液を用いたバイ
オアッセイ法により測定し、投与後２４時間の尿および
胆汁中口収率を計算した。

■　試験結果 以下の参考例および実施例によりこの発明を更に詳細に
説明する。

参考例　１゜ （Ｚｌ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
、−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸ペン、　ズヒドリル
１１．９　ｇ　（０，０２モル）をジメチルスルホキシ
ド７０　ｍｌ　Ｋ溶解し、粉末炭酸カリウム２．７６ｇ
　（０，０２モル）、クロルアセトニトリル１．７ｇ　
（０，０２２５モル）を加えて室温にて一夜反応させる
。反応終了後氷水１５０ｍ１に分散して。

酢酸エチル１５０ｍ１．次いで１００ｍ１で抽出する。

有機層を集め水５０ｍ４で２回１次いで飽和食塩水５０
ｍ７で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去して得たカラメルにエチルエー
テル１００ｍ１を加え粉末化すると（Ｚｌ−２−（シア
ノメチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）酢酸ペンズヒドリルエステル１１．５
　ｇ　（９０，７％）を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν　α　。

３３３０、１７３０．１５２５．１２４５．１１６５．
１０１５゜７３５、６９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中）δ（ｐｐｍ）　
Ｊ ４．７２（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨ２−） ６．３３（ＩＨｌｓ、草Ｈ） ６．８５（ＩＨ，ｓ、−ＣＨグ、）− ７，２〜７．３（２５Ｈ，５ダ） ”）　　　上記化合物１１．３ｇ（１７，ｓｓリモル）
をジクロロメタン２６　ｍｌ　、アニソール６．５　ｍ
ｌに溶解して一３０°Ｃに冷やす。トリフルオロ酢酸１
９＋ｎ７を一２０℃以下で滴下する。滴下後−１９〜−
２１°Ｃで１時間反応させる。反応液を減圧低温で留去
して得た油状物にエーテル−ｎ−ヘキサン（１：３）　
１５０ｍ７を加え、粉末化させると（Ｚｌ　−２−（シ
アノメチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）酢酸６．６ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　ν　ス　。

２９００〜３１００．１５９０．１５６５．１１９０．
６９５核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（
ｐｐｍ）； ５．０５（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ，−） 、〜 ７．２〜７．５（１５Ｈ，３０） ８．９４　（ＩＨ，ｓ、　−ＮＨ−） 上記化合物２．８１４ｇ（６ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１に溶解し　トリエチルアミン
１．６　ｍｌを加え、４０〜４５°Ｃで硫化水素を導入
しな力；ら１時間反応させる。反応終了後、室温にて窒
素ガスを導入して硫化水素を追い出す。次いで水１００
ｍ１とＩＮ−塩酸水１５ｍ１を含む溶液の中に分散する
と白色の粉末が得られる。ろ過水洗後乾燥するとｆＺｌ
−２−（チオカルバモイルメトキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノ−４−チアゾ、リル）酢酸２．１１ｇ
を得る。

赤外線吸収スペクトル　ν　α　。

１ｘ ３０００〜３０５０．１５６０〜１５９０．１４４０．
１３７０．１２６５゜１１８５、１０５０．１０３０．
９６５．８３０．７３０．６９５核磁気共鳴スペクトル
（ｄ６−ＤＭＳＯ中）叉Ｊ８ ６．９８（ＩＨ，ｓ、　　　　）　　８．９２（ＩＨ，
ｓ、−Ｎｌ−）参考例　２゜ ジメチルホルムアミド１５ｍ１に氷冷下、　７−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸３．１４　ｇ及び炭酸カリ
ウム０．８３ｇを加え、これにピバロイルオキシメチル
］−ダイト２．９０ｇを加え、０℃〜２℃で２時間撹拌
した。反応液を酢酸エチル１５０ｆｆｌｔで希釈し、水
３０ｍｔで３回、飽和食塩水３０ｍ１で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥。

減圧下に酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１０）に付し、目的物を含むフラクションを集め濃
縮し、ピバロイルオキシメチル　７−　（ｔａｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノー３−メチル−Δ３−セフェ
ムー４−カルボキシレート３．４ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル　νｒｎ、ｘｃＩＩＬ。

３３００、２９５０．１７８０．１７４０．１？１０．
１６３０．１５２０゜１３６０．１１５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＤＣｌ５−Ｔ　）δ（ｐ
ｐｍ）　；　１．２０（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ）１．４４
　（９Ｈ＋　ｓ　、ｔＢｕ　）２．１２（３Ｈ，ｓ、　
ＣＨ２−） ３．３６（２Ｈ，ｑ、　２位−ＣＨ，−）４．９６（Ｌ
Ｈ，ａ、　６位−〇Ｈ−’）５．５６（ＩＨ，ｑ、７位
−ＣＨ−） ５．９０（２Ｈ，ｑ、　−Ｃｏｏ（４２０−）ＦＡＢＭ
Ｓ　；　　（Ｍ＋１）”＝　４２９ピバロイルオキシメ
チル　７−　（ｔｅｒｔ−ブトキシ　カルボニル）アミ
ノ−３−メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー
ト１．２８ｇにアニソール１．２　ｍｌを加えペースト
とした。これにトリフルオロ酢酸６．０　ｍｌを加え室
温で１時間撹拌した。

減圧下反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：酢酸エチル）に付し、目的物を含
むフラクションを集め、濃縮して１．０８ｇのピバロイ
ルオキシメチル７β−アミノ−３−メチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を得た
。

赤外線吸収スペクトル　ν　　エ ２９５０、１７８０．１７４０．１６６０．１３８０．
１１９５．１１２５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３
−ＴＭＳ　）δ（ｐｐｍ、）　ｐ　　１．２０（９Ｈ，
ｓ、　ｔＢｕ　）２．２４（３Ｈ，ａ、　−ＣＨ，） ３．３６（２Ｈ，ｑ、　２位−ＣＨ２−）４．９６（Ｉ
Ｈ，ｄ、　６位−ＣＨ−）５．１０（ＩＨ，ｄ、　７位
−ＣＨ−）５．８６（２Ｈ，ｑ、　Ｃ００Ｃ）（２０−
）参考例　３゜ ジメチルホルムアミド１０ｍ１に　７−　（ｔｅｒｔ　
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチル−Δ３−セ
フェムー４−カルボン酸３．１４ｇおよヒ炭酸カリウム
７５９１１１ｇを加え水冷下撹拌する。これに２−オキ
ソ−４−］−ドメチル−１，３−ジオキソラン２．５０
ｇを加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル１０
０ｍ１で希釈し、水３０ｍ１で３回洗浄した。洗浄液（
水層）を酢酸エチル３０　ｍｌで１回抽出したのち、有
機層をあわせ、飽和食塩水２０　ｍｌで３回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して３．３ｇ
の粗製物を得た。

これをシリカゲルカラム（溶媒；酢酸エチル；ベンゼン
＝１：５）に付し、目的物を含むクラクションを集め濃
縮すれば１．０２ｇの２−オキソ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル　７−　（ｔｅｒｔ−プトキシカル
ボニル）アミノ−３−メチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレートを得る。

赤外線吸収スペクトル　ν　　口 ３４００、２９５０．１７７０．１７１０．１５１０．
１３６０．１１５０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、
−ＴＭＳ　）δ（ｐＰｍ）　　ｐ　　１．４４（９Ｈ１
ｓ、ｔＢｕ　）２．１６（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨ，） ３．４０（２Ｈ，ｑ、　２位−ＣＨ２−）４．９６（Ｉ
Ｈ，ｄ、　６位−ＣＨ−）５．４８（ＩＨ，ｑ＋　７位
−ＣＨ−）５．４〜５．６　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ　、　−Ｃ
ＯＮＨ−）ＦＡＢＭＳ　　；　　（Ｍ＋Ｈ）”＝４１５
２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル　
７−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
メチル−Δクーセフエム−４−カルボキフレー８８５０ オロ酢酸５　ｍｌを加え室温で１時間撹拌したのち。

減圧上濃縮する。残渣にエーテル１０ｍ１を加え粉末化
し，Ｐ取すれば　２−オキソ−１．３−ジオキソラン−
４−イルメチル　７−アミノ−３−メチル−Δ３ーセフ
ェムー４ーカルボキシレートのトリフルオロの酢酸塩５
８ＢｔＯｇを吸湿性粉末として得る。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ａ ３４００、１７７０，　１７２０，　１６７０，　１３
８０，　１１６０．　１０４０核磁気共鳴スペクトル（
ＤＭＳＯ−ｄ，／ＴＭＳ　）δ（Ｐｐｍ）　；　　２．
１２（３Ｈ，　＋１，−ＣＨ５）３、４〜３．６　（　
２Ｈ．　ｍ，　２位−ＣＨ，　）５、１０（ＩＨ．　ｄ
．　６位−ＣＨ−　　）５、２２（ＬＨ，　ｄ，　７位
−ＣＨ−　）実施例　Ｉ ＣＨ，Ｃ−■。

１）ジオキサン１　５　ｍｔに参考例１　ｆｉｌ）の（
Ｚｌ　−　２　−（チオカルバモイルメトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸５
０２　１１１ｇ（１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１５２ｍｇ（１．１ミリモル）及びジシク
ロへキシルカルボジイミド２２７ｍｇ（１．１ミリモル
）を加え室温で１時間反応させる。反応終了後，析出す
るジシクロヘキシル尿素を沢去して，活性エステルのジ
オキサン溶液を得る。これを、７−アミツブアセトキシ
セファロスポラン酸のベンズヒドリルエステル３８０Ｉ
Ｔ１ｇ（１ミリモル）をジオキサン１　５　ｍｌに溶解
した液に室温にて加える。

２、５時間室温で反応させた後，減圧下にジオキサンを
留去してカラメルを得る。このカラメルをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（容積比１：１）で溶出し，
目的物を含むフラクションを集め溶媒を留去し，インプ
ロピルエーテルで粉末化させて（Ｚｌ−３−メチル−７
−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオ
カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド］−Δ３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６５
０■を得る。

赤外線吸収スペクトル　νｍ．ｘｃＩｒＬ。

３２７０、　２９６０，　２９１０，　１７７０，　１
７２０．　１５２０．　１３７０。

１２１５、１０３０．６９５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ，中）２、０８（３Ｈ
，　３，　−ＣＨ，　　）３、２９（２Ｈ，　ｑ，　２
位ＣＨ，）５、０３（ＩＨ，　ｄ．　６位ＣＨ　）５、
０４（２Ｈ，　ｓ，　−ＣＨ，−　）５、７４（１）（
、　ｑ，　７位ＣＨ　）７、１〜７．５（２５Ｈ，　　
５ｇ　　）マススペクトル（　ＦＤ　−　Ｍａｓｓ　）
Ｍ”　ｍ／ｅ　　８６　４，　２　４　３１１）上記化
合物６４０１１１ｇをアニソール２　ｍｌに溶解し。

トリフルオロ酢酸４　ｍｌを２０℃以下で滴下して１時
間１９〜２１°Ｃで反応させる。反応終了後トリフルオ
ロ酢酸を減圧下に留去して得たアニソール溶液にイソプ
ロピルエーテル１０ｍ１を加えて。

粉末を得る。再びトリフルオロ酢酸７ｍｌに２０℃以下
で溶解し水３．５　ｍｌを２０°Ｃ以下で加え１時間１
９〜２１°Ｃで反応させる。反応終了後トリフルオロ酢
酸、水を減圧下に留去して得た残留物にエチルアルコー
ル１０ｍ７を加え均一化して、エチルアルコールｔｉｔ
−Ｋ　留去Ｌ　ｔ、：、オイルにエチルエーテルを加え
て粉末化して、ろ取する。得た粉末を水５ｍ１Ｋ懸濁し
、炭酸水素ナトリウム１００■を加えて溶解し、ダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化成製）に吸着させ、最初水５
００ｍＺで溶出し。

ついで水メタノール（容量比９；１）で溶出し。

目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して
、ソジウム（ｚｌ　−７−［α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（チオカルノ（モイルメトキシイミノ
）アセトアミド］−３−メチル−Δ３−セフェム−４−
カルボキシレート２５■を得た。

１　　　　　赤外線吸収スペクトル　ｖｍ、、Ｌ：＊。

３３５０〜３４５０．１７５０．１５５０．１５８０．
１５３０゜１４００、１０３０ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）
；１．９０（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，−）３．３４（２Ｈ，
ｑ、　２位ＣＨ２） ５．０２（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．０５（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２−） ５．５６（ＩＨ，ｓ、　７位ＣＨ） ９．７２（ＩＨ，ｄ、　−ＮＨ−） 実施例２゜ Ｉ ジメチルホルムアミド２５　ａａｌに（２）−α−（チ
オカルバモイルメトキシイミノ）−α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）酢酸６５７１１１ｇ、１−ヒドロキシ
ベ／シトリアゾール３４１　ｆｆ１ｇ及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド５６９　ｍｇを加え、室温で４０分
攪拌した後析出するジシクロヘキシル尿素なＦ去して活
性エステルのジメチルホルムアミド溶液を得る。これを
、参考例２１１）で得たピバロイルオキシメチル　７β
−アミノ−３−メチル−４３−七フエムー４−カルボキ
シレート８３０■のジメチルホルムアミド８　ｍｌ溶液
に加え終夜室温で攪拌した。反応液を酢酸エチル１５０
　ｍｌで希釈し、水５０　ｍｌで６回、飽和食塩水５０
　ｍｌで１回洗浄する。有機層なマグネシウムで乾燥後
減圧上溶媒を除去して１．６５ｇの粗製物を得た。これ
をソリ力ゲル力ラム（溶媒酢酸エチル：ベンゼン＝２　
：　１　）に付し、目的物を含むフラクションを集め、
濃縮乾固して１．１５　ｇノヒハロイルオキシメチル（
Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド
］−３−メチル−Δ３−カルホキシレートラ得り。

赤外線吸収スペクトル　Ｕ　Ｋ”　ｅＴｉ’　；３２７
５．３１７５，２９６０，２９２０，１７７０，１７４
０，１６６０゜１６２０．１５３０，１３７０．１０２
０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ　）δ（
ｐｐｍ）　　１．２０　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　　）２
．１６　（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ，） ３．５２　（２Ｈ，ｑ、　２位−ＣＨ２−）５．１２　
（２Ｈ，ｑ、−ＣＨ，ＣＮＨ２）５．１４　（Ｉｆ（、
ｄ、　　６位−ＣＨ−）５．１８　（２Ｈ，ｑｔ　　Ｃ
００ＣＨ２０−）／ｌ：ＬＭ’（ＩＨ，ｑ、４φ７位−
Ｃ旦−） ６．６８　（ＩＨ，ｓ、　　Ｎ３□　　）き　　怠 １ｊ と−〇Ｈ２ＯＮＨ，） ９．５　（ｉｆ（、ｄ、　　−〇〇Ｎｆ（−）ＦＡＢＭ
Ｓ　；　（Ｍ＋Ｈ）＋＝　５７１実施例３ ジメチルホルムアミド４　＝４　Ｋ　（Ｚ）−α−（チ
オカルバモイルメトキシイミノ）−α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）酢酸２６０ｍｇ、ｌ−ヒドロキ、　　
ジベンゾトリアゾール１３５　ｆＱｇ及びジシクロへキ
シルカルボジイミド２２５　ｍｇを加え室温で一時間攪
拌した後、析出するジシクロヘキシル尿素をＰ去して活
性エステルのジメチルホルムアミド溶ｉを得た。

これをジメチルホルムアミド４１ＩＩｔＫ懸濁した７−
アミノ−３−カルバ七イルオキシメチルーΔ３−セフェ
ム−４−カルボン酸３８７１１１ｇの溶液に加え終夜攪
拌ののち。

反応液を水１００　ｒｎｌに分散し、飽和炭酸ナトリウ
ム水４ｍｔ加えｐｆ（８とした。酢酸エチル２５ｍ／、
で３回洗浄後水層をＩＮ塩酸でｐｉ（＝２にし析出する
不溶物をＰ取した。不溶物を金員酸水素ナトリウム水に
とかし、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し水、ついで水−メタノール
の混合比（容積比水：メタノール＝９＝１から８：２ま
で）を順次加えながら溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ）　−７−［α−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイ
ルメトキシイミノ）アセトアミトコ−３−カルバモイル
オキシメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のナト
リウム塩２３０　ｉｆ１ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル　シ、、３ｃｃｍ−ｔ　；３３５
０．１７５５，１６００，１５３０，１３９０，１３２
０，１０２５核磁気共鳴スペクト＃　（ＤＭＳＯ−ｄ’
　−ＴＭＳ　）δ（Ｐｐｍ）　＊　３−３６　　（２Ｈ
＋　ｑ＋　　２位−ＣＨ２−）４．７６　　（４Ｈ，ｂ
ｓ、　　−Ｃル０ＣＮＨ。

５．０２　　（ＩＨ，ｄ、　　６位−ＣＨ−）５．６４
　　（ＩＨ，ｄ、　　７位−Ｃ１（−）５・８６　（Ｉ
Ｈパ・Ｈ，Ｎ３□Ｈ） ＦＡＢＭＳ　；　（Ｍ＋２３　）”　＝　５３８実施例
４ ジメチルホルムアミド１　ｍｔに実施例３で得た（Ｚ）
　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセ１−７ミ）’
］−３−カルバモイルオキシメチル−Δ３−セフェムー
４−カルボン酸（Ｎａ塩）１００ｎ＋ｇを加え０ｔｌｌ
’に冷却する。これにピバロイルオキシメチル］−ダイ
ドロ８ｆｆ１ｇを加え０〜３ｃで１時間攪拌した。

反応液を酢酸エチル４０　ｍｌで希釈し、これを水１０
ｍ１で３回、飽和食塩水ｌｏｍｔで１回洗い有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去す
る。残渣をエーテルで粉末化してろ取。

乾燥すればピバロイルオキシメチル（Ｚ）　−７−［α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバ
モイルメトキシイミノ）アセトアミトコ−３−カルバモ
イルオキシメチル−Δ３−セフ。

ムー４−カルボキシレート４６ｆｆ１ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢ’　ｅｍ−１”３３００
．３２７５，３０５０，１７７０，１７３０，１６６０
，１６００゜１５２０．１３８０，１３２０，１２２０
，１０２０核磁気共鳴スヘクト＃　（ＤＭＳＯ−ｄ６−
ＴＭＳ　）δ（ＰＰｍ）　　ｐ　　　Ｌ２０　　（９Ｊ
　　ｓ、ｔＢＦン３．３６　（２Ｉ（、ｑ、　２位−Ｃ
Ｍ、−）４．７　　（２Ｈｓ　ｓ　ｔ　　ＣＨｔ　ＯＣ
ＮＨ２及び。

２Ｈ，ｑ、−Ｃ％ＣＮＨ２） ５．１８　（ｌＩ（、ｄ、　　６位−Ｃ且−）５．８０
　（２Ｈ，ｑ、　　−ＣＯＯＣＨ２０−及び １１（、ｑ、７位−ＣＨ−） ６．８４　（ＩＨ，３，、、，３σＨ）８．６８．１０
．１２　（各々ＩＨ，−ｃＨ２ｃＮｇ、　）９．７２　
（ＩＨ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）実施例５ ｌＩ ジメチルホルムアミド４　ｍｌに（２）−α−（チオ）
　　　カルバモイルメトキシイミノ）−α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）酢酸２６０ｆｆ１ｇ、１−ヒドロ
キシベ／シトリアゾール１３８　ｆｆ１ｇ及びジシクロ
へキシルカルボジイミド２０７　ｍｇを加え、室温で１
時間攪拌した後、析出するジシクロヘキシル尿素を沢去
して活性エステルのジメチルホルムアミド溶液を得る。

一方、７β−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸３４４■を水４　ｒｎｌに懸濁
させて、炭酸水素ナトリウム塩Ｊウムｌｌ（を徐々に加
え溶解する。得られた淡褐色の溶液に先の活性エステル
のジメチルホルムアミド溶液を滴下する。滴下終了後室
温にて一時間攪拌後、水１００ｍ７に分散する。酢酸エ
チル５０　ｒｎｌにて洗浄後。

水層をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）のカラム
クロマトグラフィーに付し、水ついで水−メタノールの
混合比（容積比水：メタノール＝９：１から７：３まで
）を順次加えながら溶出し、目的物を含むフラクション
を集め濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ）　−７−［α−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイル
メトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［（５−メチル
−１，３，４−チアシア、ゾール−２−イル）チオメチ
ルコーΔ３−セ７−ム−４−カルボン酸のナトリウム塩
２２１ｍｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　ν”’　ａｍ−１；３４００〜
３３５０，１７５５，１６００，１５３０，１３８０，
１１９０゜核磁気共鳴スペクトル（ａａ−ＤＭＳＯ中）
δ（Ｐｐｍ）　；　　２．６４　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ
，）３．５２　（２Ｈ，ｑ、　　２位ＣＨ２）〜 ４．４３　（２Ｈ，ｑ、　　３位−ＣＨ２）４．４７　
（２Ｈ，ｓ、　　　ＣＨ，）５．０４　（Ｉｆ（、ｄ、
　　６位ＣＨ）〜 ５．６４　（１１（、ｑ、　　７位Ｃ）（）７．３１　
（２Ｈ＋　ｓｓ　　Ｈ２Ｎ　　　）−８，７８，１０，
９（各々ＬＨ，Ｇ々ｓ　、　−Ｃ−ＮＨ，）９．７２　
（１）（、ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）ＦＡＢＭＡＳ　　；
　　（Ｍ＋１　）”＝６０９．　（Ｍ＋Ｎａ）”＝６３
１実施例６ ジメチルホルムアミド５　ｍＡに実施例５で得た（Ｚ）
　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミトコ−
３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル］−Δコーセフーム−４−カルボン
酸（Ｎａ塩）１００■を加えＯＣに冷却する。これにピ
バリン酸ヨウ化メチル４５ｍｇをジメチルホルムアミド
１　ｍｌに加えた溶液を一１〜ＯＣにて加える。９０分
間０ＣＩＩＣて攪拌後氷水５０ｍ４に分散する。酢酸エ
チル５０　ｒｎｌ次いで２５　ｍｌにて抽出する。有機
層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水５ａ＋ｔＫて洗い２
次いで水１０ｍｔで２回、飽和食塩水１０ｍ１で洗う。

有機層を無水硫酸ソーダにて乾燥後、減圧下に酢酸エチ
ルを留去する。残渣をニー　ｆ　ルー　ｎ　−ヘキサン
（容積比　１　：　１　）３０ｍｌＫて粉末化してろ取
乾燥すれば、ピバロイルオキシメチル（Ｚ）　−７−［
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカル
バモイルメトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［（５
−メチル−１，３゜４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル］−Δ３−セフェム−４−カルボキシレート７
０ｍｇを得る。

Ｂｒ 赤外線吸収スペクトル　ν　　ａｍ−１；３２７０．３
１６０，２９５０，２９１０，２８５０，１７７０，１
７４０゜１６６０．１６１０，１５２５，１３７０，１
１０５，１０２０．９８０核磁気共鳴スペクトル（ｄ’
−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　　；　　１．１４　（９
１（、ｓ、　　ｔ−Ｂｕ　−）２．６７　（３Ｈ，ｓ、
　　ＣＨｓ　　　　）〜 ３．７４　（２Ｈ，ｑ、　　２位ＣＨ２）４．３６　（
２Ｈ，ｑ、　　３位−ＣＨ２−）４．７４　（２Ｈ，ｓ
、　　　ＣＨ，−）５．２２　（ＩＨ，ｄ、　　６位Ｃ
Ｈ）５．７〜６．０　（３Ｈ，７位ＣＨ，−ＣＯＯＣＨ
２−）６．８８　（”１・°・　早□） ７．３０　　（２、’　ｓ　＋　　　　　ＮＨ２）８．
７５．１０．１　　（各々ＩＨ，各々ｓ、−ＣＮＨ，）
１１　〜 ９．７８　　（ＬＨ，ｄ、　　　−ＣＯＮｆ（−）ＦＡ
ＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１　）＋＝７０１実施例７ ジメチルホルムアミド５　ｍｌに（２）−α−（チオカ
ルバモイルメトキシイミノ）−α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）酢酸１１２［Ｑｇ、　　１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール５８［ｆｌｇを溶解し、これにジシク
ロへキシルカルボジイミド９７ｆｆ１ｇを加え１時間攪
拌したのち、析出したジシクロヘキシル尿素をＰ去して
活性エステルのジメチルホルムアミド溶液を得る。これ
をジメチルホルムアミド１ｒｒ＠に溶解した参考例３１
１）で得た２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルメチル　７−アミノ−３−メチル−Δ３−セフームー
４−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩１２３　ｆ
ｆ１ｇの溶液に加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸
エチル３０ｍ１で希釈し。

水３０　ｍＡで３回、飽和食塩水３０　ｍｌで１回洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラム（溶媒；酢酸エチル）に付し、
目的物を含むフラクションを集め濃縮して２−オキソ−
１，３−ジオキソラフ−４−イルメチル（Ｚ）　−７−
［α〜（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカ
ルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−メチ
ル−Δ３−セフェム−４−カルボキシレート１３６　［
１］ｇを得る。

５ｒ 赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｒｒｒｌ　　；３４０
０．２９００　、１７７０　、１７２０．１６２０　、
１５２０　、１３８０　。

１３００．１２４０，１２２０．１０６０核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ａ’　／ＴＭＳ　）δ（ｐ　ｐｍ
　）　　；　　２．０４　（３Ｈ＋　　ｓ　＋　　　Ｃ
Ｈｓ　　）３．５４　（２Ｈ９ｑ＋　　２位−ＣＨ，−
）内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは水素原子、カルバモイル基、または式▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は低級アル
   キル基を意味する。）で示される基を、Ｂはカルボ キシ基、または式−ＣＨ＿２ＯＯＣＣ（Ｒ＾２）＿３（
   式中Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）もしくは、
   式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基でエ
   ステル化されたカ ルボキシ基を意味する。］で示される新規 なセファロスポリン化合物またはそれの医 薬として許容される塩類。
2. （２）Ａが水素原子、カルバモイルオキシ基または式▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は低級ア
   ルキル基を意味する。）で示される基であり、Ｂがカル
   ボキシ基またはピバロイルオキシメチル 基もしくは２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
   ルメチル基でエステル化されたカルボキシである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬として許容
   される塩。
3. （３）シン異性体である特許請求の範囲第（２）項記載
   の化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは水素原子、カルバモイルオキシ基、または式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は低級
   アルキル基を意味する。）を、Ｂ＿ａは、カルボキシ基
   または式−ＣＨ＿２ＯＯＣＣ（Ｒ＾２）＿３（式中Ｒ＾
   ２は低級アルキル基を意味する。）もしくは式▲数式、
   化学式、表等があります▼で示される基でエステル化さ
   れたカルボキシ基または反 応における保護基を有するカルボキシ基を意味する。］
   で示される７−アミノ−３−セフェム誘導体またはその
   製薬上許容されうる塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子または反応におけるアミノ基
   の保護基を意味する。）で示される置換オキシイミノチ
   アゾリル酢酸誘導体またはその反応性誘導体とを反応せ
   しめ、次いで、所望により反応における保護基を脱離さ
   せることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは前記意味を有し、Ｂはカルボ キシ基または、式ＣＨ＿２ＯＯＣＣ（Ｒ＾２）＿３（式
   中Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）もしくは式▲
   数式、化学式、表等があります▼で示される基でエステ
   ル化されたカルボキシ基を意味する。）で示される新規
   なセファロスポリン化合物またはそれの医薬として許容
   される塩類の製造法。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは水素原子、カルバモイルオキ シ基、または式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中Ｒ＾１は低級アルキル基を意味する。）で示される基
   を、Ｂはカルボキシ基または式−ＣＨ＿２ＯＯＣＣ（Ｒ
   ＾２）＿３（式中Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。 ）もしくは、式▲数式、化学式、表等があります▼示さ
   れる基でエステル化されたカ ルボキシ基を意味する。］で示される新規なセファロス
   ポリン化合物またはそれの医薬として許容される塩類を
   有効成分とする細菌感染症予防・治療剤。
6. （６）経口投与剤である特許請求の範囲第（５）項記載
   の細菌感染症予防・治療剤。
7. （７）７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
   −（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド］
   −３−メチル−Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸また
   はその医薬として許容される塩類を有効成分とする特許
   請求の範 囲第（５）項または（６）項に記載の細菌感染症予防・
   治療剤。