JP5079818B2 - Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法に関する。
HCVは、非A非B肝炎(NANBH)における主要な病原因子として関連付けられてきた(+)センス単鎖RNAウイルスである。NANBHは、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)などの他の型のウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに、アルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変のような他の型の肝臓疾患とは区別される。
1つの局面において、本発明は、4,5−環インドール誘導体(本明細書では「化学式(I)の化合物」と称する):
ここで、
化学式(I)の環Zは、シクロペンチル、シクロペンテニル、5員環ヘテロシクロアルキル、5員環ヘテロシクロアルケニル、または5員環ヘテロアリール環であり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;または2つのR9基は、それらが結合する窒素原子とともに、共通する窒素原子に結合し、一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基を形成し;
R10は、R1が結合である場合にはR10はHではないように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基およびそれらが結合する炭素原子は、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3〜7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
化学式:
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、および溶媒和物であって、
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロペンチル、シクロペンテニル、5員環ヘテロシクロアルキル、5員環ヘテロシクロアルケニル、または5員環ヘテロアリール環であり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、もしくは−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] r −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、もしくは−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R 1 は、結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ]q−、または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり;
R 2 は、−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )C=N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SOR 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )SO 2 N(R 9 ) 2 、アルキル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R l2 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R 3 は、−H、−[C(R 12 ) 2 ] q −アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R l2 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、または−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R 6 およびR 7 は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R l2 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり;
R 8 の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R 9 の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり;または2つのR 9 基は、それらが結合する窒素原子とともに、共通する窒素原子に結合し、一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基を形成し;
R 10 は、R 1 が結合である場合にR 10 がHではないように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R 11 の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択され;
R 12 の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキル、もしくは−SO 2 NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR 12 基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R 20 の各存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR 20 基およびそれらが結合する炭素原子は、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R 30 の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、もしくは−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり、または2つの隣接するR 30 基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3〜7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である、
化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、および溶媒和物。
(項目2)
R 1 が結合または−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 10 がフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキレン−OR 9 、−OR 9 、−N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 )から選択される3個までの置換基で任意に置換される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 10 が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキレン−OR 9 、−OR 9 、−N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 )から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 10 がフェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々が、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 10 基が、同じかまたは異なり、かつメチル、シクロプロピル、ハロ、−OH、−NH 2 、−NHCH 3 、および−N(CH 3 ) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 10 が
である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 10 が
である、項目2に記載の化合物。
(項目9)
R 10 が
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目2に記載の化合物。
(項目10)
R 10 が
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり、ここで、環の内部の「N」という文字は、環が1個または2個の環窒素原子を有することを示す、項目2に記載の化合物。
(項目11)
R 2 は、Zがチオフェン−イルである場合R 2 が−C(O)O−アルキル以外であるように、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO 2 R 11 、ヘテロアリール、
であり、ここで、アリールチアジン−イル基またはアリールチアジアゾール−イル基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O)pR 11 、または−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 2 が、−C(O)NHSO 2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリール、−C(O)NHSO 2 −シクロアルキル、または−C(O)NHSO 2 −アルキレン−シクロアルキルである、項目4に記載の化合物。
(項目13)
R 2 が、−C(O)NHSO 2 −メチル、−C(O)NHSO 2 −エチル、−C(O)NHSO 2 −イソプロピル、−C(O)NHSO 2 −t−ブチル、−C(O)NHSO 2 −フェニル、または−C(O)NHSO 2 −シクロプロピルである、項目4に記載の化合物。
(項目14)
R 2 が−C(O)OHである、項目4に記載の化合物。
(項目15)
R 3 が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−N(R 9 ) 2 、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO 2 R 11 、−S(O) 2 R 11 、または−SO 2 NHR 11 から選択される3個までの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 3 がピリジルまたはフェニルであり、各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、または−NHC(O)R 8 から選択される3個までの置換基で任意に置換される、項目6に記載の化合物。
(項目17)
R 3 がフェニル、ピリジル、または
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、−CF 3 、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHアルキル、F、Cl、−OH、−OCF 3 、−NH 2 、−NHアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO 2 アルキル、−S(O) 2 −アルキル、または−SO 2 NHアルキルから選択される1個〜3個の置換基で任意に置換可能である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 3 が
である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
環Zが
であり、ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を表し、上記環Z基は項目1において示されるように任意に置換可能である、項目8に記載の化合物。
(項目21)
環Zが
である、項目8に記載の化合物。
(項目22)
R 6 およびR 7 が、H、アルキル、F、Cl、−CF 3 、−OH、−O−アルキル、−OCF 3 、−NH 2 、または−NHSO 2 −アルキルから各々独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R 2 が−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO 2 R 11 であり;
R 3 は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−N(R 9 ) 2 、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO 2 R 11 、−S(O) 2 R 11 、または−SO 2 NHR 11 から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R 6 およびR 7 は、H、アルキル、F、Cl、−CF 3 、−OH、−O−アルキル、−OCF 3 、−NH 2 、または−NHSO 2 −アルキルから各々独立して選択され;ならびに
R 10 は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、それらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキレン−OR 9 、−OR 9 、−N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換される、
項目2に記載の化合物。
(項目24)
環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R 2 が−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO 2 R 11 であり;
R 3 は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−N(R 9 ) 2 、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO 2 R 11 、−S(O) 2 R 11 、または−SO 2 NHR 11 から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R 6 およびR 7 は、H、アルキル、F、Cl、−CF 3 、−OH、−O−アルキル、−OCF 3 、−NH 2 、または−NHSO 2 −アルキルから各々独立して選択され;ならびに
R 10 は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキレン−OR 9 、−OR 9 、−N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
項目2に記載の化合物。
(項目25)
R 2 が−C(O)OHである、項目11に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が−C(O)NHSO 2 R 11 であり、かつR 11 がアルキル、アリール、またはシクロアルキルである、項目11に記載の化合物。
(項目27)
R 3 が、フェニル、ピリジル、または
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、−CF 3 、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHアルキル、F、Cl、−OH、−OCF 3 、−NH 2 、−NHアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO 2 アルキル、−S(O) 2 アルキル、または−SO 2 NHアルキルから選択される1個〜3個までの置換基で任意に置換可能である、項目11に記載の化合物。
(項目28)
R 3 が
である、項目11に記載の化合物。
(項目29)
環Zが
であり、ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を表し、上記環Z基は項目1において示されるように任意に置換可能である、項目11に記載の化合物。
(項目30)
環Zが、同じかまたは異なり、かつH、アルキル、−OH、F、Cl、−O−アルキル、−CF 3 、−OCF 3 、およびシクロアルキルから選択される3個までの任意の環炭素置換基で置換可能である、項目14に記載の化合物。
(項目31)
環Zが
である、項目15に記載の化合物。
(項目32)
環Zが
であり、ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を表し、上記環Z基は項目1において示されるように任意に置換可能である、項目11に記載の化合物。
(項目33)
環Zが
であり、ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を表し、上記環Z基は項目1において示されるように任意に置換可能である、項目11に記載の化合物。
(項目34)
化学式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグであって、ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を示し、
R 2 は、−C(O)OR 9 または−C(O)NH(R 9 )SO 2 R 11 であり;
R 6 およびR 7 は、各々独立して、H、アルキル、F、Cl、−CF 3 、−OH、−O−アルキル、−OCF 3 、−NH 2 、および−NHSO 2 −アルキルから選択され;
R 9 はHまたはアルキルであり;
R 10 は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 ;および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択される4個までの置換基で任意に置換可能であり;そしてR 11 は、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
(項目35)
R 2 は、Zがチオフェン−イルの場合にR 2 が−C(O)O−アルキル以外であるように、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO 2 R 11 、ヘテロアリール、
であり、ここで、ヘテロアリール、アリールチアジン−イル−、またはアリールチアジアゾール−イル−基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 2 が−C(O)NHSO 2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリール、−C(O)NHSO 2 −シクロアルキル、または−C(O)NHSO 2 −アルキレン−シクロアルキルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R 2 が−C(O)NHSO 2 −メチル、−C(O)NHSO 2 −エチル、−C(O)NHSO 2 −イソプロピル、−C(O)NHSO 2 −t−ブチル、−C(O)NHSO 2 −フェニル、または−C(O)NHSO 2 −シクロプロピルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R 2 が−C(O)OHである、項目35に記載の化合物。
(項目39)
R 10 が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R 9 ) 2 、−アルキレン−OR 9 、−OR 9 、−N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、または−SO 2 N(R 9 )から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目34に記載の化合物。
(項目40)
R 10 がフェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々が、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目34に記載の化合物。
(項目41)
R 10 が
である、項目34に記載の化合物。
(項目42)
R 10 が
である、項目34に記載の化合物。
(項目43)
R 10 が
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、項目34に記載の化合物。
(項目44)
R 10 が
であり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH 2 、−NH−アルキル、−N(アルキル) 2 、または−NHSO 2 −アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり、ここで、環の内部の「N」という文字は、環が1個または2個の環窒素原子を有することを示す、項目34に記載の化合物。
(項目45)
R 6 およびR 7 が各々Hである、項目34に記載の化合物。
(項目46)
R 2 が−C(O)OHである、項目39に記載の化合物。
(項目47)
R 2 が−C(O)OHである、項目40に記載の化合物。
(項目48)
R 2 が−C(O)OHである、項目41に記載の化合物。
(項目49)
R 2 が−C(O)OHである、項目42に記載の化合物。
(項目50)
R 2 が−C(O)OHである、項目43に記載の化合物。
(項目51)
R 2 が−C(O)OHである、項目44に記載の化合物。
(項目52)
以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ:
(項目53)
項目1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目54)
項目52に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目55)
少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は項目1に記載の化合物ではない、項目53に記載の薬学的組成物。
(項目56)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目55に記載の組成物。
(項目57)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、項目55に記載の組成物。
(項目58)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、項目55に記載の組成物。
(項目59)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、項目58に記載の組成物。
(項目60)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、項目55に記載の組成物。
(項目61)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目60に記載の組成物。
(項目62)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、項目55に記載の組成物。
(項目63)
有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目64)
有効量の項目52に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目65)
少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、項目1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、項目63に記載の方法。
(項目66)
少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、項目1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、項目67に記載の方法。
(項目72)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、項目67に記載の方法。
(項目74)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目66に記載の方法。
(項目75)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、項目74に記載の方法。
(項目77)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、項目74に記載の方法。
(項目79)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、項目74に記載の方法。
(項目81)
前記ウイルス感染がHCV感染である、項目63に記載の方法。
(項目82)
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項64に記載の方法。
本発明は、化学式(I)の化合物、少なくとも1つの化学式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための化学式(I)の化合物を使用する方法を提供する。
本明細書で使用される用語はそれらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在において独立している。他に言及されるにも関わらず、および他に言及される場合以外は、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用されてもよい。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、そしてあいまいさが構造と名称の間に存在する場合には、構造が優先する。これらの定義は、他に示されない限り、用語がそれ自体によって使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
本発明は、化学式(I):
R1は−CH2−であり、そしてR10は
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、その各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。別の実施形態において、R1は結合、または1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R2は、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される、3個までの置換基で任意に置換され;
環Zは5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から任意に選択される。
R2は−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される、3個までの置換基で任意に置換され;
環Zは5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10は、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、その各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から任意に選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そしてR10は
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そしてR10は
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そしてR10は
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R2は、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
環Zは
R6およびR7は、−H、アルキル、−F、−Cl、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
ここで、ヘテロアリール基、アリールチアジン−イル基、またはアリールチアジアゾール−イル基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9−、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、フェニル、ピリジル、または
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3は
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OH、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、フェニル、ピリジル、または
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−CH3から各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、F、Cl、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OR9、−NH2、−NHCH3、−NHC(O)R8、−NHSO2CH3、−SO2CH3、または−SO2NH2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2CH3から各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、F、Cl、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OR9、−NH2、−NHCH3、−NHC(O)R8、−NHSO2CH3、−SO2CH3、または−SO2NH2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、フェニル、ピリジル、または
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2CH3から各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、F、Cl、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OR9、−NH2、−NHCH3、−NHC(O)R8、−NHSO2CH3、−SO2CH3、または−SO2NH2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2CH3から各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、F、Cl、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OR9、−NH2、−NHCH3、−NHC(O)R8、−NHSO2CH3、−SO2CH3、または−SO2NH2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2CH3から各々独立して選択され;そして
R10は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、フェニル、ピリジル、または
R6およびR7は、H、メチル、F、Cl、−CF3、−OH、メトキシ、−OCF3、−NH2、または−NHSO2CH3から各々独立して選択され;そして
R10は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、
これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換される。
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、
R1は結合または−CH2−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は、
R1は結合または−[C(R12)2]r−であり;
R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意に置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される。
ここで、破線は任意のかつ付加的な結合を示し;
R2は−C(O)OR9または−C(O)NHSO2R11であり;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;
R9はHまたはアルキルであり;
R10はH、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2;および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの置換基で任意に置換可能であり;そしてR11は、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである。
なお別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2R11であり、R11は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、またはシクロプロピルである。
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、入手した状態で使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載されるような様式で調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500 MHz)上で得られ、Me4Siから低磁場でのppmとして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびカップリング定数、Hertzとともに報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量スペクトル測定装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN、5分−95% CH3CN、5〜7分−95% CH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親のイオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.からの予め充填した順相シリカまたはFisher Scientificからのバルクシリカを使用して実施した。他に示されない場合、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を使用して実施した。
化合物12の調製
炭酸セシウム(604mg、1.86mmol)および2−フルオロベンジルブロミド(351mg、1.86mmol)を加え、これを室温で12時間攪拌させた。この反応混液をEtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物1Fを無色固形物として得た。
化合物52について:
化合物127の調製
化合物228D、水/THF(各15ml)の溶液に、水酸化リチウム(0.288g、12mmol)を加え、得られた反応溶液を65℃で一晩攪拌させた。この反応混液をHCl水溶液で希釈し、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して0.755gの生成物228Eを得た。
中間体化合物BB2の調製
中間体化合物CC5の調製
中間体化合物DD5およびDD6の調製
HCV NS5Bポリメラーゼ阻害アッセイ
D−RNAまたはDCoHとして知られるインビトロ転写されたヘテロポリマーRNAは、HCV NS5Bポリメラーゼの効率よい鋳型であることが示されている(S.−E.Behrensら、EMBO J.15:12−22(1996);WO 96/37619)。その配列がD−RNAの3’末端に一致するDCoH75、およびDCoH75の3’末端シチジンがジデオキシシチジンで置き換えられているDCoH75ddCと名付けられた、化学合成された75マーのバージョンを、Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)に記載されたように、NS5B酵素活性をアッセイするために使用した。鋳型RNAの配列は、5’UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AAC CUG GCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACA UAG AUC−3’であった。可溶性C末端21アミノ酸短縮NS5B酵素型(NS5BΔCT21、HCV−Con 1単離物由来、遺伝子型1b、Genbank アクセッション番号AJ238799)を、Ferrariら、J.Virol.73:1649−1654(1999)において記載されるように、C末端ポリヒスチジンタグ化融合タンパク質として大腸菌(Escherichia coli)から産生および精製した。典型的なアッセイは以下を含んだ:20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA、20単位/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μM CTP、0.25mM GAU、0.03μM RNA鋳型、20μCi/ml[33P]−CTP、2% DMSO、および30または150nM NS5B酵素。反応は22℃で2時間インキュベートし、次いで、150mM EDTAを加えることによって停止し、0.5M 二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液、pH 7.0中でDE81フィルタープレートを洗浄し、そしてシンチレーションカクテルの添加後にPackard TopCountを使用して計数した。ポリヌクレオチド合成は、放射性標識されたCTPの取り込みによってモニターした。ポリメラーゼ活性に対する化学式(I)の化合物の効果は、アッセイ混液に対して、様々な濃度、典型的には、10回の段階的な2倍希釈で、化学式(I)の化合物を添加することによって評価された。開始濃度は200μM〜1μMの範囲であった。ポリメラーゼ活性の50%阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤についてのIC50値は、Hill方程式 Y=100/(l+10^((LogIC50−X)*HillSlope))、ここで、Xは化合物濃度の対数、およびYは阻害%である、に対してcpmデータをフィットさせることによって決定した。Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)は、このアッセイ手順を詳細に記載している。記載されるようなこのようなアッセイは例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが注目されるべきである。当業者は、RNA鋳型、プライマー、ヌクレオチド、NS5Bポリメラーゼ型、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修飾が、本発明において記載される化合物および組成物の効力について同じ結果を生じる同様なアッセイを開発するために行われ得ることを理解できる。
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
化学式(I)の化合物の細胞ベースの抗HCV活性を測定するために、レプリコン細胞を、化学式(I)の化合物の存在下で、96ウェルのコラーゲンIコートしたNuncプレートにおいて5000細胞/ウェルで播種した。典型的には、10回の段階的な2倍希釈である種々の濃度の化学式(I)の化合物をアッセイ混液に加え、開始濃度は250μM〜1μMの範囲であった。アッセイ媒体中、DMSOの最終濃度は0.5%であり、ウシ胎仔血清は5%であった。細胞は、1×細胞溶解緩衝液(Ambionカタログ番号8721)の添加により、3日目に収集した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を使用して測定した。アンプリコンは5Bに位置していた。PCRプライマーは以下の通りであった:5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA:5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC:プローブ配列はFAM標識されたCACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAは内部標準として使用し、製造業者(PE Applied Biosystem)によって推奨されるプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5Bと同じ反応中に増幅した(多重化PCR)。リアルタイムRT−PCR反応は、以下のプログラムを使用して、ABI PRISM 7900HT配列検出システム上で実行した:48℃で30分間、95℃で10分間、そして、95℃で15秒間、60℃で1分間の40サイクル。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を使用して、シグモイド型用量−応答モデルにフィットさせた。EC50は、推定されたベースラインに対してΔCT=1を達成するために必要である阻害剤の濃度として定義され;EC90は、ベースラインの上にΔCT=3.2を達成するために必要である濃度として定義される。または、レプリコンRNAの絶対量を定量するために、TaqmanアッセイにおけるレプリコンRNAのT7転写物の段階希釈を含めることによって、標準曲線が確立された。すべてのTaqman試薬はPE Applied Biosystemsから入手した。このようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)に詳細に記載されている。
化学式(I)の化合物は、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためのヒトまたは獣医学用の医薬において有用である。本発明に従うと、化学式(I)の化合物は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防の必要がある患者に投与することができる。
化学式(I)の化合物は、ウイルス感染を治療または予防するために使用することができる。1つの実施形態において、化学式(I)の化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化学式(I)の化合物は、HCV複製の阻害剤であり得る。従って、化学式(I)の化合物は、HCVポリメラーゼなどの、ウイルスの活性に関連するウイルス性の疾患および障害を治療するために有用である。
化学式(I)の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。従って、化学式(I)の化合物は、肝臓の炎症または肝硬変などの、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害には、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染に関連する障害が含まれるがこれらに限定されない。
化学式(I)の化合物は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療または予防するために有用である。このような障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含むウイルス感染が含まれる。
化学式(I)の化合物はまた、HCV感染関連障害を治療または予防するためにも有用であり得る。このような障害の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の痛み、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および真性糖尿病。
別の実施形態において、ウイルス感染を治療または予防するための本発明の方法は、化学式(I)の化合物ではない1つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。
一般的に、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の全体の1日の投薬量は、組み合わせ治療として投与される場合、1日あたり約0.1〜2000mgの範囲であり得るが、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して、バリエーションが必要に応じて行われる。1つの実施形態において、投薬量は、約10〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約1〜約200mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約1〜約100mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約1〜約50mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらなる実施形態において、投薬量は、約1〜約20mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1000mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約100〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。
化学式(I)の化合物は、それらの活性により、獣医学的医薬およびヒトの医薬において有用である。上記に記載されたように、化学式(I)の化合物は、その必要がある患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。
1つの局面において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含むキットを提供する。
Claims (69)
- 化学式:
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロペンチル、シクロペンテニル、5員環ヘテロシクロアルキル、5員環ヘテロシクロアルケニル、または5員環ヘテロアリール環であり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、そして/または(ii)環窒素原子上で、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は−(CH 2 ) r −であり;
R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO 2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリール、−C(O)O−アルキル、−C(O)NHSO 2 −シクロアルキル、または
R3は
R6およびR7は、各々独立して、H、ヘテロアリール、またはハロであり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり;または2つのR9基は、それらが結合する窒素原子とともに、共通する窒素原子に結合し、一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基を形成し;
R10は、H、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R10がフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R10が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R10がフェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々が、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R10基が、同じかまたは異なり、かつメチル、シクロプロピル、ハロ、−OH、−NH2、−NHCH3、および−N(CH3)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 化学式:
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロペンチル、シクロペンテニル、5員環ヘテロシクロアルキル、5員環ヘテロシクロアルケニル、または5員環ヘテロアリール環であり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、もしくは−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、そして/または(ii)環窒素原子上で、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] r −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 ) 2 、−NHC(O)R 8 、−NHSO 2 R 11 、−S(O) p R 11 、もしくは−SO 2 N(R 9 ) 2 から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R 1 は−(CH 2 ) r −であり;
R 2 は−C(O)OH、−C(O)NHSO 2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリール、−C(O)O−アルキル、−C(O)NHSO 2 −シクロアルキル、または
R 3 は
R 6 およびR 7 は、各々独立して、H、ヘテロアリール、またはハロであり;
R 8 の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R 9 の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキル、もしくはヒドロキシアルキルであり;または2つのR 9 基は、それらが結合する窒素原子とともに、共通する窒素原子に結合し、一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基を形成し;
R 11 の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 、および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から各々独立して選択され;
R 12 の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意に置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキル、もしくは−SO 2 NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR 12 基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数であり;
R 10 が
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Zがチオフェン−イルである場合、R2が−C(O)O−アルキル以外である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が、−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、または−C(O)NHSO2−シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が、−C(O)NHSO2−メチル、−C(O)NHSO2−エチル、−C(O)NHSO2−イソプロピル、−C(O)NHSO2−t−ブチル、−C(O)NHSO2−フェニル、または−C(O)NHSO2−シクロプロピルである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R3がフェニルであり、該フェニルは、同じかもしくは異なり、かつハロおよび−OHから選択される3個までの置換基で置換されており、ここで、少なくとも1個の置換基はハロである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R6およびR7が、H、FまたはClから各々独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R2が−C(O)OH、−C(O)NHSO2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリールまたは−C(O)NHSO 2 −シクロアルキルであり;
R6およびR7は、H、FまたはClから各々独立して選択され;ならびに
R10は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、それらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 環Zが5員環ヘテロシクロアルケニルまたは5員環ヘテロアリールであり;
R2が−C(O)OH、−C(O)NHSO2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリールまたは−C(O)NHSO 2 −シクロアルキルであり;
R6およびR7は、H、FまたはClから各々独立して選択され;ならびに
R10は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R2が−C(O)OHである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)NHSO2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリールまたは−C(O)NHSO 2 −シクロアルキルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 環Zが、同じかまたは異なり、かつH、アルキル、−OH、F、Cl、−O−アルキル、−CF3、−OCF3、およびシクロアルキルから選択される3個までの任意の環炭素置換基で置換可能である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 化学式:
R2は、−C(O)OH、−C(O)NHSO2 −アルキル、−C(O)NHSO 2 −アリール、−C(O)O−アルキルまたは−C(O)NHSO 2 −シクロアルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、H、FおよびClから選択され;
R9はHまたはアルキルであり;
R10は、H、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2;および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの置換基で任意に置換可能であり;そして
R11は、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Zがチオフェン−イルの場合に、R2が−C(O)O−アルキル以外である、
請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R2が−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリールまたは−C(O)NHSO2−シクロアルキルである、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)NHSO2−メチル、−C(O)NHSO2−エチル、−C(O)NHSO2−イソプロピル、−C(O)NHSO2−t−ブチル、−C(O)NHSO2−フェニル、または−C(O)NHSO2−シクロプロピルである、請求項33に記載の化合物。
- R2が−C(O)OHである、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R10が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9) 2 から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R10がフェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々が、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R6およびR7が各々Hである、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R2が−C(O)OHである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項50に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は請求項50に記載の化合物ではない、請求項51に記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項52に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項52に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項52に記載の組成物。
- 前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項55に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項52に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項57に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項52に記載の組成物。
- 有効量の請求項50に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、患者におけるウイルス感染を治療するための組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項50に記載の化合物ではなく、そしてこれらの量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項60に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項62に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項62に記載の組成物。
- 前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項64に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項62に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項66に記載の組成物。
- 前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項62に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項60に記載の組成物。
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