NO176567B - Karboksyalkensyrer - Google Patents

Karboksyalkensyrer Download PDF

Info

Publication number
NO176567B
NO176567B NO853806A NO853806A NO176567B NO 176567 B NO176567 B NO 176567B NO 853806 A NO853806 A NO 853806A NO 853806 A NO853806 A NO 853806A NO 176567 B NO176567 B NO 176567B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
acid
give
hours
concentrated
Prior art date
Application number
NO853806A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176567C (no
NO853806L (no
Inventor
Yoshio Hamashima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58186601A external-priority patent/JPS6078987A/ja
Priority claimed from JP59018563A external-priority patent/JPS60163884A/ja
Priority claimed from JP59100890A external-priority patent/JPH0780892B2/ja
Publication of NO853806L publication Critical patent/NO853806L/no
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO176567B publication Critical patent/NO176567B/no
Publication of NO176567C publication Critical patent/NO176567C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører karboksyalkensyrer, som er karakterisert ved at de har den generelle formel
hvori
R er aminotiazolyl eller aminotiadiazolyl som eventuelt er beskyttet med en aminobeskyttende gruppe valgt fra benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, formyl, kloracetyl, dimetyl-t-butylsilyl, metoksyetoksymetyl og p-nitrobenzal,
R<2> er lavere alkylen, og
R<3> er hydrogen, alkalimetall, lavere alkyl, lavere alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl, en eller to fenylalkyl-grupper som eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller nitro, eller lavere alkanoyloksyalkyl.
Forbindelsene er egnet for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(3- (karboksyalkenoylamino) -3-cef em-4-karboksylsyre-forbindelser med den generelle formel:
eller farmasøytisk talbare salter derav,
hvori
R er 2-aminotiazolyl eller 2-aminotiadiazolyl
R2 er lavere alkylen;
R<3> og R<6> er hver hydrogen, alkalimetall eller lavere alkanoyl-oksy-lavere alkyl; og
R<5> er hydrogen, metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, karbamoyl-oksymetyl, metyltiometyl, cyanometyltiometyl, difluormetyltiometyl, triazolyltiometyl, tiadiazolyltiometyl, eller tetra-zolyltiometyl, (hver av disse heterosykliske forbindelser eventuelt substituert med metyl, amino eller aminometyl), vinyl (eventuelt substituert med cyano, karboksy eller tri-fluormetyl), metoksy, mesyloksy,
2-fluoretyltio, difluormetyltiometyl, trifluoretyltio, vinyl-tio, halogen eller pyridiniometyl.
Disse terapeutisk aktive forbindelser er midler mot aerobe grampositive bakterier, men mer spesielt er forbindelsenes høye antigramnegative potens, høye adsorpsjon, ekskresjon, distribusjon o.l. bemerkelsesverdige.
R<3> som en karboksymodifiserende gruppe er foretrukket en esterdannende gruppe eller saltdannende atom eller gruppe som er nyttig som en karboksybeskyttende gruppe eller for et medisinsk virkende derivat.
Fremstilling av karboksyalkensyrer
Disse karboksyalkensyrene er nye forbindelser fremstilt ved hjelp av en Wittig-type reaksjon av formylacetat (IV) eller dets enol eller acetal med alkylidentriarylfosforan (V) ved oppvarming, f.eks. ved 30 til 120'C i 1 til 10 timer, til å gi den ikke-konjugerte ester (VI) hvis dobbeltbinding vandrer til å gi konjugatesteren (VII):
hvori R, R<2> og R<3> er som tidligere angitt, og
hvori R<20> er alkylen,
eller av oksalat (VIII) med alkylidentriarylfosforan (IX), f.eks. ved 30 til 120°C i 1 til 10 timer til å gi konjugatesteren (VII).
Alternativt kan slike syrer eller estere, hvor R står for aminotiazolyl, fremstilles ved hjelp av en ringslutning av haloacetylkarboksylsyre (X) med eventuelt N-beskyttet tiourea
(XI) i alkohol ved 30 til 90<*>C i 1 til 5 timer og fører til aminotiazolesteren (XII):
hvori R<21> er hydrogen eller aminobeskyttende gruppe og R, R<2> og R<3> har tidligere anførte betingelser.
Når R<3> i den konjugerte syre (VII) eller (XII) er en karboksybeskyttende gruppe kan denne avbeskyttes på konvensjonell måte ved behandling med syre, base, Lewis-syre og kationreagens, hydrogen og katalysator, eller lignende til å gi den tilsvarende fri syre, foretrukket i et inert løsningsmiddel ved
-60 til 100<*>C i 1/6 til 10 timer.
Representative synteser av karboksyalkensyrene gis i det etterfølgende.
Reaksjonsbetingelser
De nevnte reaksjoner kan vanligvis gjennomføres ved -60 til 120'C, foretrukket ved -20 til 80<*>C i fra 10 minutter til 10 timer avhengig av reaksjonstypen. Reaksjonen foregår i et løsningsmiddel. Andre konvensjonelle betingelser (f.eks. omrøring, rysting, inert gass-dekning, tørking) kan anvendes.
Eksempler på typiske reaksjonsløsningsmidler er hydrokarboner (f.eks. pentan, heksan, oktan, benzen, toluen, xylen), halo-hydrokarboner (f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, trikloretan, klorbenzen), etere (f.eks. dietyleter, metylisobutyleter, dioksan, tetrahydrofuran), ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon, cykloheksanon), estere (f.eks. etylacetat, isobutylacetat, metylbenzoat), nitrohydrokarboner (f.eks. nitrometan, nitro benzen), nitriler (f.eks. acetonitril, benzonitril) ,
amider (f.eks. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetyl-acetamid, heksametylfosfortriamid), sulfoksyder (f.eks.
dimetylsulfoksyd), karboksylsyre (f.eks. maursyre,
eddiksyro, propionsyre), organiske baser (f.eks. diatylamia trietylamin, pyridin, picolin, collidin, kinolin),
alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, heksanol, oktanol, benzylalkohol), vann, og andre industrielle løsningsmidler og blandinger derav.
Produktene kan oppnås fra en reaksjonsblanding ved å
fjerne forurensende bestanddeler (f.eks. løsningsmidler, uomsatte utgangsmaterialer, biprodukter) ved hjelp av en konvensjonell metode (f.eks. ekstraksjon, inndamping, vasking, konsentrering, utfelling, filtrering, tørking) og isolering av produktet ved hjelp av vanlig opparbeidelse (f.eks. ved adsorbsjon, eluering, destillasjon, utfelling, separering, kromatografering) eller en kombinasjon av de nevnte metoder.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av karboksyalkensyrene i henhold til oppfinnelsen. Ytterligere karboksyalkensyrer i henhold til oppfinnelsen er angitt i tabellen til slutt i beskrivelsen.
I eksemplene angir "deler" vektdeler og "ekvivalenter"
angir mol-ekvivalenter av beta-laktam-utgangsmaterialet Symbolene "cis" og "trans" viser relative stillinger for amido- og karboksyl-substituentene knyttet til sidekjede-dobbeltbindingen. Fysikalsk-kjemiske konstanter av produktene er oppsummert i tabellen hvori IR angis i cm verdi, NMR viser 6-verdi og jod-verdien viser koblingskonstantene i Hz-skala. i nmr av en geometrisk isomerblanding er signaler som splittes i to eller flere vist ved kjemiske skiftinger separert med komma og oppspilttingstall og "X" før flertalls-markeringen.
Vanligvis blir reaksjonsblandingen om nødvendig etter tilsetning av et løsningsmiddel (f.eks. vann, syre, diklormetan) vasket, tørket, og konsentrert og produktet separeres. All konsentrering foretas under redusert trykk.
(Forkortelser) AOM = acetoksymetyl; BH = difenyImetyl (=benz-hydryl); Bu = butyl; BOC = t-butoksykarbonyl; Bzl = benzyl; Cbz = benzyloksykarbonyl; sirkel i en heteroring av struktur-formelen betyr at ringen er aromatisk; exo = 3,4-dobbelt-bindings-posisjonsisomer i 7-sidekjedeacyl; Me = metyl; MEM-metoksyetoksymetyl; Ph = fenyl; PMB = p-metoksybenzyl, PNB = p-nitrobenzyl; POM = pivaloyloksymetyl; og HCO = formyl.
Fremstillingsmåte A-I
2- (2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl) -4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre (3)
1) En oppløsning av formylacetat (1) og benzyloksy-karbonylmetylidentrifenylfosforan (1,3 ekvivalenter) i dioksan eller toluen (8 deler) ornrøres i 1 til 6 timer ved 80 til 120°C. Etter avkjøling konsentreres blandingen og resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi til å gi propendikarboksylat (2). Utbytte: 87%. Dette er en blanding av 34% cis og 53% trans geometriske isomerer som kan separeres etter gjentatt kromatografi.
2) Til en oppløsning av dette produkt (2) i diklormetan
(10 deler) tilsettes anisol (2 deler) og trifluoreddiksyre (2 deler). Etter omrøring i 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen og resten vaskes med en blanding av eter og heksan til å gi monobenzylesteren av dikarboksyl-syren (3). Utbytte 89%. Disse geometriske isomerer kan separeres ved hjelp av kromatografi.
NMR (CDC13-CD30D) 6: 3.51 (d, J=7Hz, 2H), 5.13 (s,2H),
5.26 (s, 2H), 7.06 (s, 1H) . 7.0 - 7.5 (m, 11H) (trans). NMR (CDCl3-CD3OD).6: 3.73 (d, J=7Hz, 2H) , 5.13 (s, 2H) ,
7.10 (s, 1H), 7.0 - 7.5 (m, 11H) (cis).
På en måte som tilsvarer metoden i fremstillingsmåte A-I, fremstilles en butensyrediester gjengitt i tabellen fra det tilsvarende formylacetat under anvendelse av samme mengdeforhold av reaksjonskomponenter og løsningsmidler ved den samme temperatur for den samme reaksjonstid. Den oppnådde ester blir om nødvendig fullstendig eller delvis avforestret under anvendelse av et konvensjonelt reagens, f.eks. natriumhydroksyd for alkylestere og en Lewis-syre (f.eks. aluminium, titan- eller tinn-halogenid) for t-alkyl eller aralkyl-estere, til å gi fri syrer.
Fremstillingsmåte A-2
2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-3-benzyloksykarbonyl-2-propensyre (3).
1) En oppløsning av 2-oksoacetat (1) og benzyloksy-karbonylmetylidentrifenylfosforan (1,25 ekvivalenter) i toluen eller dioksan (10 deler) kokes under tilbakeløp i 1 til 3 timer. Blandingen konsentreres og resten renses ved hjelp av si 1ikagelkromatografi til å gi
diester (2). Utbytte: 95%.
NMR (CDC13) 6: 5.12 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),
7.1 - 7.5 (m, 21H) .
Dette produkt er en blanding av cis-trans-isomerer ved dobbeltbindingen. 2) Produktet (2) oppløses i diklormetan (7 deler) og blandes med trifluoreddiksyre (1 del) og anisol (1 del). Etter omrøring i 7 timer ved 0°C konsentreres blandingen og tritureres i en blanding av eter og heksan og deretter i en blanding av eter og metanol til å gi monoesteren (3) trans-isomer. Utbytte: 83%.
IR (Nujol) ^ : 1730, 1710, 1695 cn<f>l.
NMR (CDC13 + CD3OD) 6: 5.17 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.07
(s, 1H), 7.2 - 7.5 (m, 11H) ppm.
3) Denne trans-isomer (3) oppløses i tetrahydrofuran (10 deler) og blandes med fosfor-pentaklorid (1,12 ekvivalenter). Etter omrøring i 2 timer ved 0°C nøytralieres blandingen med vandig 5% natriumhydrogenkarbonat (80 ml) og omrøres ved romtemperatur. Separerte krystaller samles ved filtrering, vaskes med etylacetat og vann, suspenderes i vann, surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten krystalliseres fra en blanding av eter og heksan til å gi monoesteren (4), cis-isomer. Utbytte 47%. Smp. 144 - 146°C.
IR (CHC13) >) : 3410, 1720 cm<-1>.
NMR (CDC13 + CD30D) 6: 5.18 (s, 2H), 5.23 (s, 2H),
6.62 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.32 (s, 5H) , 7.35 (s, 5H) ppm.
Fremstillingsmåte A-3
2-(2-banzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-5-benzyloksykarbonyl-2-pentensyre (5)
1) En blanding av 4-kloracetoeddiksyre-benzhydrylester (1) (6,95 g) , aldehyd (2) (3,9 g), benzen (35 ml), piperidin (0,79 ml), og eddiksyre (0,24 mg) oppvarmes ved 50°C i 3 timer. Blandingen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, 0,5 N saltsyre og vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten underkastes silikagel-kromatografi (eluering med benzen) til å gi en blanding av cis og trans-isomerer (1:1) av produktet (3) (5,7 g). 2) Til en oppløsning av dette produkt (3) i etanol (30 ml) tilsettes tiourea (1,1 g). Etter oppvarming ved 50°C i 2 timer vaskes blandingen med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan (20 ml) og blandes med pyridin (0,536 ml) og benzyl-klorformiat (0,757 ml) ve d 0°C. Etter 1,5 times omrøring ved 0°C vaskes blandingen med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi (eluering m=d benzenetylacetat (20:1) blanding) til å gi aminotiazolesteren (4), cis-isomer (467 mg) og trans-isomer (600 mg). (cis isomer) = IR (CHCl3) ^ : 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm-1. (trans isomer) = IR (CHCl3) : 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm<-1>. 3) Til isomerene av aminotiazol-estere (4) tilsettes henhv. diklormetan, anisol (1 del), og trifluoreddiksyre (2 deler). Etter 2 timers omrøring ved 0°C gir blandingen hver isomer av den tilsvarende dikarboksylsyre-monobenzyl-ester (5). Fremstillingsmåte A-4 2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-6-benzyloksykarbonyl-2-heksensyre (5)
1) En oppløsning av ester (1) (7 g), aldehyd (2)
(4,8 g), piperidin (0,15 ml), og eddiksyre (0,3 ml) i benzen (40 ml) oppvarmes ved 50°C i 3 timer. Blandingen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, 0,5 N saltsyre og vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 2) Den resulterende rest (3) (6,5 g) oppløses i etanol (35 ml), blandes med tiourea, og oppvarmes ved 50°C i 2 timer. Blandingen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan (20 ml), blandes med pyridin (0,754 ml) og benzylklorformiat (1 ml) og omrøres ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten separeres ved hjelp av silikagelkromatografi (eluering med benzenetylacetat (20:1) blanding) til å gi tiazol-ester (4) (transisomer (470 mg) og trans-cis
(1:1) blanding (1,17 g)).
(trans-tiazol (4) ) : IR (CHC13) >) : 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm cm<-1>.
(cis-tiazol-ester (4)): IR (CHCl3) *: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm<-1>.
3) Tiazolester (4) (470 mg) fremstilt som under 1) ovenfor oppløses i diklormetan (15 ml), blandes med anisol (0,611 ml) og trifluoreddiksyre (1,22 ml) og omrøres ved 0°C i 2 timer. Etter inndamping til tørrhet tritureres blandingen i en blanding av eter og heksan
(1:1) til å gi tiazolkarboksylsyren (5) (336 mg).
Fremstillingsmåte A-5
2-(5-benzyloksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-4-benzyloksykarbonyl-2-butensyre (7)
1) Aminet (1) (6g) amideres med benzylklorformiat
(1,2 ekvivalent) i diklormetan (120 ml) inneholdende pyridin (2,5 ekvivalent) ved 0°c i 2 timer til å gi karbamatet (2) (11,2 g). Smp. 157 - 158°C.
Utbytte: 94,6%.
2) Til en oppløsning av diisobutylamin (25,2 ml) i tetrahydrofuran (125 ml) avkjølt til -30°C til -5°C tilsettes 1,6 N n-butyllitium-heksanoppløsning (112,3 ml)
i løpet av en 21 min. periode. Etter 1 time 20 min. omrøring ved 0°C blandes blandingen med en oppløsning av karbamatet (2) (11, 2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ved
-68 til -64°C i løpet av 1 time og 20 min. og omrøres ved den samme temperatur i 3 timer. Blandingen bråkjøles med kullsyreis (tørris) (200 g) og varmes gradvis opp til -50C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (150 ml), vaskes med etylacetat, surgjøres med 2N saltsyre til pH 2 og
ekstraheres .ned diklormetan. Ekstraktoppløsningen vaskes med vann, tørkes, konsentreres og fortynnes med eter til å gi eddiksyren (3) (6,33 g). Smp. 172 - 173°C. 3) Til en oppløsning av eddiksyre (3) (7 g) i metanol (200 ml) tilsettes difenyldiazometan inntil eddiksyren
(3) ikke lenger kan påvises. Blandingen konsentreres til
å gi esteren (4). Smp. 144 - 146°C.
4) Til en oppløsning av esteren (4) (4,1 g) og difenylmetylformiat (3.03 g) i tetrahydrofuran (41 ml) avkjølt til 0°C tilsettes 60% natriumhydrid (1,1 g) . Etter 2 timer og 20 min- omrøring ved 60°C fortynnes blandingen med vann, surgjøres med 2N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og konsentreres til å gi aldehydet (5) (2,76 g) .
Utbytte: 63,5%.
IR (CHC13) >) : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm"<2>. 5) En oppløsning av aldehydet (5) (781 mg) og benzyl-oksykarbonylmetylidenfosforan (985 mg) i dioksan (17 ml) kokes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen konsentreres til å gi akrylatet (6) (631 mg). Utbytte: 63,5%. En cis/trans (4:6) blanding.
IR (CHCl3) >5 : 3150, 1730, 1545, 1280 cm"<1>. 6) Til en oppløsning av akrylatet (6) (309 mg) i diklormetan (4,5 ml) tilsettes anisol (0,3 ml) og trifluoreddiksyre (0,6 ml). Etter 1 times omrøring ved romtemperatur fortynnes blandingen med heksan til å gi halvesteren (7) (171 mg). Utbytte: 75,7%. Dette er en cis/trans (1:6,45) blanding.
IR (CHC13) ^: 1730, 1621, 1540, 1280 cm"<1>.
Fremstillingsmåte A-6
2- (5-benzyloksykarbonylamino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl) -3-benzyloksykarbonyl-2-propensyre (4)
1) Til en oppløsning av esteren (1) (1,012 g) i dioksan (10 ml) tilsettes selendioksyd (0,66 g). Etter omrøring i 2 timer ved 100°C filtreres blandingen. Filtratet konsentreres. Resten oppløses i eter og renses ved hjelp av silikagelkromatografi (eluering med en heksan-aceton (3:2) blanding) til å gi ketoesteren (2)
(1,025 g). Utbytte: 98,3%.
IR (Nujol)g: 3380,1720, 1240, 1085 cm<-1>.
2) En oppløsning av ketoesteren (2) (1,025 g) og trifenylfosforanilideneddiksyrebenzylester (1,06 g) i dioksan (20 ml) omrøres ved 100°C i 2 timer og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi
(eluering med aceton-heksan (3:1 til 3:2) blanding) til å gi diesteren (3) (1,24 g) . Utbytte: 93%. Smp. 173 - 174°C
3) Til en oppløsning av diesteren (3) (348 mg) i
diklormetan (4,7 ml) tilsettes anisol (0,35 ml) og trifluoreddiksyre (0,76 ml). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur konsentreres blanding og vaskes med eter til å gi cis-monoesteren (4a) (147 mg). Utbytte: 58,3%.
Smp. 201 - 202°C. Vaskeløsningene konsentreres, vaskes med heksan og krystalliseres fra en blanding av eter og heksan til å gi trans-monoesteren (4b) (98 mg) .
Utbytte: 38,9%. Smp. 155 - 156°C.
Fremstillingsmåte A-7
2- (2-t-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl) -4-metyl-4-benzyloksykarbonyl-2-pentensyre (3)
1) Til en oppløsning av acetat (1) (628 mg) i tetrahydrofuran (16 ml) avkjølt til -50°C tilsettes kalium-t-butoksyd (282 mg) . Etter omrøring i 5 min. blandes blandingen med benzyl-2-formyl-2,2-dimetylacetat
(0,32 ml), omrøres i 20 min., oppvarmes til romtemperatur
i 5 min., nøytraliseres med 10% saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres. Resten oppløses i benzen (10 ml) , blandes med DBU (0,36 ml) , omrøres ved romtemperatur i 4 timer, nøytraliseres med 10% saltsyre, vaskes med vann, tørkes, konsentreres, oppløses i benzen (10 ml), blandes med vandig natriumsulfitt (250 mg) oppløsning (10 ml) og omrøres i 24 timer. Benzenlaget vaskes med vann, tørkes, konsentreres og renses ved hjelp av si 1ikagelkromatografi til å gi diesteren (2), cis-isomer (431 mg, 59% utbytte) og trans-isomer (158 mg, utbytte 22%).
IR (CHC1-.) v : 3410, 1725 cm (cis-isomer) .
IR (CHC13) 3400, 1720 cm -1(trans-isomer).
2) Til en oppløsning av diester (2), cis-isomer (431 mg), i diklormetan (8 ml) tilsettes en blanding av anisol (1,2 ml) og trifluoreddiksyre (1,2 ml). Etter omrøring ved 0°C i 3 timer konsentreres blandingen og renses ved hjelp av silikagelkromatografi til å gi cis-isomer av monoester (3) (242 mg). Utbytte 77%, smp. 158 - 160°C (spaltning, omkrystallisert fra benzen). 3) Til en oppløsning av diester (2), trans-isomer (237 mg), i diklormetan (4 ml) tilsettes en blanding av anisol (0,6 ml) og trifluoreddiksyre (0,6 ml). Etter omrøring ved 0°C i 3,5 timer konsentreres blandingen og renses ved hjelp av silikagelkromatografi til å gi trans-isomer av monoester (3) (98 mg). Utbytte: 57% , smp. 175 - 177°C (spaltning, omkrystallisert fra benzen). Fremstillingsmåte A-8 2-(2-benzyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-4-benzyloksy-karbonylpentensyre (3) 1) En oppløsning av hydroksymetylen (1) (1,46 g) og benzyloksykarbonyletylidentrifenylfosforan (2,5 g) i toluen (20 ml) omrøres ved 80°C i 19 timer og ved 110°C i 4 timer, og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi til å gi diester (2) (0,808 g). Utbytte: 43%.
NMR (CDC13) 6: 1.15 (d, J=7Hz, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H),
4.90 (d, J=9Hz, 0.5H) ppm.
2) Til en oppløsning av diester (2) i diklormetan
(20 ml) tilsettes anisol (3 ml) og trif luoreddiksyre (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer konsentreres blandingen og tritureres i en blanding av heksan og eter til å gi monoester (3) (508 mg). Utbytte: 85%.
IR (CHC13) "0 : 3400, 1725 cm<-1>.

Claims (1)

  1. Karboksyalkensyre,karakterisert ved at den har den generelle formel hvori R er aminotiazolyl eller aminotiadiazolyl som eventuelt er beskyttet med en aminobeskyttende gruppe valgt fra benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, formyl, kloracetyl, dimetyl-t-butylsilyl, metoksyetoksymetyl og p-nitrobenzal, R<2> er lavere alkylen, og R<3> er hydrogen, alkalimetall, lavere alkyl, lavere alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl, en eller to fenylalkyl-grupper som eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller nitro, eller lavere alkanoyloksyalkyl.
NO853806A 1983-10-04 1985-09-27 Karboksyalkensyrer NO176567C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58186601A JPS6078987A (ja) 1983-10-04 1983-10-04 アクリルアミドセフアロスポリン類
JP59018563A JPS60163884A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) 1984-05-18 1984-05-18 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
NO843956A NO173238C (no) 1983-10-04 1984-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853806L NO853806L (no) 1985-04-09
NO176567B true NO176567B (no) 1995-01-16
NO176567C NO176567C (no) 1995-04-26

Family

ID=27282263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843956A NO173238C (no) 1983-10-04 1984-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser
NO853806A NO176567C (no) 1983-10-04 1985-09-27 Karboksyalkensyrer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843956A NO173238C (no) 1983-10-04 1984-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4634697A (no)
EP (1) EP0136721B1 (no)
KR (2) KR880002376B1 (no)
AR (1) AR242392A1 (no)
AT (1) ATE99311T1 (no)
AU (2) AU575854B2 (no)
CA (2) CA1238910A (no)
DE (2) DE136721T1 (no)
DK (1) DK171043B1 (no)
ES (3) ES8604602A1 (no)
FI (1) FI82057C (no)
GB (3) GB2154580B (no)
GR (1) GR80544B (no)
HU (1) HU193298B (no)
IE (1) IE57744B1 (no)
IL (3) IL84653A (no)
MX (1) MX174328B (no)
NL (1) NL940013I2 (no)
NO (2) NO173238C (no)
NZ (2) NZ209634A (no)
PH (2) PH20223A (no)
PT (1) PT79287A (no)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
CN86103619A (zh) 1985-04-30 1986-10-29 伊莱利利公司 7-取代的双环吡唑烷酮的制备方法
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
AT396652B (de) * 1986-07-02 1993-11-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
DE3745094B4 (de) * 1986-07-02 2004-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
WO1993013108A1 (en) * 1987-03-11 1993-07-08 Susumu Nakanishi Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5612048A (en) * 1994-11-22 1997-03-18 Amvac Chemical Corporation Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making
US5571910A (en) * 1994-12-09 1996-11-05 Schering Corporation Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins
JPH101482A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Otsuka Chem Co Ltd ３−ノルセフェム化合物の製造法
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US20050152852A1 (en) * 2002-05-27 2005-07-14 Morinaga & Co., Ltd. Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria
CA2533358C (en) * 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2550983C (en) * 2003-12-24 2013-09-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1771158A4 (en) * 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
KR20090094154A (ko) 2006-12-22 2009-09-03 쉐링 코포레이션 Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체
US8268803B2 (en) 2006-12-22 2012-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
MX2009006878A (es) * 2006-12-22 2009-07-07 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
CN101821252A (zh) * 2007-08-29 2010-09-01 先灵公司 取代的吲哚衍生物及其使用方法
KR20100065167A (ko) 2007-08-29 2010-06-15 쉐링 코포레이션 바이러스 감염 치료용 2,3-치환된 아자인돌 유도체
TW200924751A (en) * 2007-08-29 2009-06-16 Schering Corp 2,3-substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010005355A (es) * 2007-11-16 2010-06-02 Schering Corp Derivados de indol sustituidos con 3-aminosulfonilo y metodos de uso de los mismos.
US8765757B2 (en) * 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010013630A (es) * 2008-06-13 2010-12-21 Schering Corp Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos.
AU2009282574B2 (en) 2008-08-20 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8697694B2 (en) 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010022126A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5674661B2 (ja) 2008-08-20 2015-02-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
EP2435424B1 (en) 2009-05-29 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US20120276047A1 (en) 2009-11-25 2012-11-01 Rosenblum Stuart B Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
EP2516430B1 (en) 2009-12-22 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
BR112012022125A2 (pt) 2010-03-09 2016-11-01 Merck Sharp & Dhme Corp composto, sal de dicloridrato, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar um paciente
CN101824004B (zh) * 2010-04-30 2012-02-22 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
EP2566449B1 (en) 2010-05-04 2014-10-08 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201391519A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme SILICULAR HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2013109227A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
WO2013151518A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
US10167298B2 (en) 2013-10-30 2019-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB149039A (en) * 1919-04-30 1920-07-30 Lawrence Ennis Improvements in or relating to steel framed cottages
GB966131A (en) * 1959-04-07 1964-08-06 Union Carbide Corp Process for the preparation of organic compounds
US3994888A (en) * 1973-06-18 1976-11-30 Eli Lilly And Company Cephalosporin cleavage process
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4263212A (en) * 1979-02-28 1981-04-21 Rikagaku Kenkyusho Process for preparation of substituted olefins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IE57744B1 (en) 1993-03-24
ES8604602A1 (es) 1986-02-01
DK171043B1 (da) 1996-04-29
IL84653A0 (en) 1988-04-29
IL73159A (en) 1990-08-31
CA1272713C (no) 1990-08-14
GB2198727A (en) 1988-06-22
FI82057C (fi) 1991-01-10
FI843871L (fi) 1985-04-05
PH20223A (en) 1986-10-23
CA1238910A (en) 1988-07-05
AU601842B2 (en) 1990-09-20
US4748170A (en) 1988-05-31
EP0136721B1 (en) 1993-12-29
IE842524L (en) 1985-04-04
GB2190914A (en) 1987-12-02
PH21766A (en) 1988-02-18
DE3486259D1 (de) 1994-02-10
GB8424923D0 (en) 1984-11-07
GB8726623D0 (en) 1987-12-16
AU1619488A (en) 1988-08-11
HUT36129A (en) 1985-08-28
US4634697A (en) 1987-01-06
IL73159A0 (en) 1985-01-31
DK474584A (da) 1985-04-05
NL940013I1 (nl) 1994-08-16
ES8605278A1 (es) 1986-03-16
ES8700222A1 (es) 1986-11-16
NO176567C (no) 1995-04-26
EP0136721A2 (en) 1985-04-10
HU193298B (en) 1987-09-28
ES547300A0 (es) 1986-11-16
GB8700123D0 (en) 1987-02-11
NO853806L (no) 1985-04-09
MX174328B (es) 1994-05-09
EP0136721A3 (en) 1986-01-22
GB2190914B (en) 1988-08-17
FI843871A0 (fi) 1984-10-02
NO173238C (no) 1993-11-17
GR80544B (en) 1985-02-05
GB2198727B (en) 1988-11-16
GB2154580B (en) 1988-08-17
PT79287A (en) 1984-11-01
NO843956L (no) 1985-04-09
NZ209634A (en) 1988-07-28
IL84653A (en) 1990-08-31
NZ218741A (en) 1988-07-28
FI82057B (fi) 1990-09-28
GB2154580A (en) 1985-09-11
AU3330084A (en) 1985-05-09
ES547301A0 (es) 1986-03-16
US4912224A (en) 1990-03-27
DE136721T1 (de) 1985-08-29
CA1272713A (en) 1990-08-14
ES536502A0 (es) 1986-02-01
ATE99311T1 (de) 1994-01-15
DE3486259T2 (de) 1994-07-21
AR242392A1 (es) 1993-03-31
KR880002376B1 (ko) 1988-11-03
NO173238B (no) 1993-08-09
DK474584D0 (da) 1984-10-03
KR850002989A (ko) 1985-05-28
AU575854B2 (en) 1988-08-11
NL940013I2 (nl) 1999-06-01
KR880002684B1 (ko) 1988-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176567B (no) Karboksyalkensyrer
US4487937A (en) 2-(2-Substitutedamino-4-thiazolyl)-2-(1-methoxy-isopropoxyimino)-acetic acids
DE3546658C2 (no)
GB2134522A (en) Cephalosporin derivatives
RU2078085C1 (ru) Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
EP0541086A1 (en) Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7
SU927118A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
SU604493A3 (ru) Способ получени амидов лизергиновой кислоты или их солей
DE3610581C2 (no)
US3976641A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
US4690921A (en) Cephalosporin compounds and salts thereof
US4158004A (en) Process for antibiotic FR 1923 and related compounds
US4652652A (en) Thiazolylpropenedicarboxylic acid half esters and process for making
SU1720487A3 (ru) Способ получени карбоксиалкеновых кислот
US4075219A (en) Epimerization process
US4816580A (en) Improved method for preparing penicillanic acid derivatives
SU471711A3 (ru) Способ получени производных -аминоакриловой кислоты
DE2365582C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen
JPH053465B2 (no)
CS199212B2 (en) Method of producing amides of pyridine-carboxylic acid
JP2945155B2 (ja) アクリル酸誘導体の製造方法
KR910003956B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법
DD243283A5 (de) Verfahren zur herstellung von carboxyalkensaeuren
KR800001549B1 (ko) 티아졸릴초산 화합물의 제조 방법
JPS6153272A (ja) グルタル酸誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees