RU2078085C1 - Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли - Google Patents
Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2078085C1 RU2078085C1 SU925052193A SU5052193A RU2078085C1 RU 2078085 C1 RU2078085 C1 RU 2078085C1 SU 925052193 A SU925052193 A SU 925052193A SU 5052193 A SU5052193 A SU 5052193A RU 2078085 C1 RU2078085 C1 RU 2078085C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- stage
- oxo
- thiazolyl
- thia
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 307
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 139
- 239000000047 product Substances 0.000 description 126
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 100
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 59
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 38
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 38
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydroiodide Chemical compound I.OC(=O)C(F)(F)F VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 5
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 5
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 4
- GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium 2,2,2-trifluoroacetate iodide Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=[NH+]C=2C=NC=CC21.S2C=[NH+]C=1C=NC=CC12 GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHJLXZWKUXLYRD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(C(C(NC(C2SCC(C=CC[N+]3=CC4=CC=CC=C4C=C3)=C(C([O-])=O)N22)C2=O)=O)=NOC(C(O)=O)C(C=C2)=CC(O)=C2O)=CS1 Chemical compound NC1=NC(C(C(NC(C2SCC(C=CC[N+]3=CC4=CC=CC=C4C=C3)=C(C([O-])=O)N22)C2=O)=O)=NOC(C(O)=O)C(C=C2)=CC(O)=C2O)=CS1 LHJLXZWKUXLYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYUSVOMTXWRGEK-NOZJJQNGSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-amine Chemical compound C\C=C\N AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- STHIVIGMWLFWKX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C=[NH+]C=CC=21 STHIVIGMWLFWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SZSRBBAJXUUASF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ium iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=C(NC=2C=NC=CC=21)C SZSRBBAJXUUASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=N1 NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-O 1-methylpyrrolidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GOWVCKNZFRIGPB-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate iodide Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.C[NH+]1CCCC1.C[NH+]1CCCC1 GOWVCKNZFRIGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEDRILZYRFOKM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CN1CCCC1.OC(=O)C(F)(F)F LUEDRILZYRFOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMLKXTUXVTQTE-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[NH+]1CCCC1 HLMLKXTUXVTQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYAKGHJCKWWMR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-ium iodide Chemical compound [I-].CC1=[NH+]C2=C(C=NC=C2)N1C WMYAKGHJCKWWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 2-(Dimethylamino)acetonitrile Chemical compound CN(C)CC#N PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(N)=O WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRGWRHDSVEJJI-VQJSHJPSSA-N 2-[(1r)-2-benzhydryloxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxoethoxy]imino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound O=C([C@H](ON=C(C(=O)O)C=1N=C(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)SC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IBRGWRHDSVEJJI-VQJSHJPSSA-N 0.000 description 1
- WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyridine Chemical compound C1CCCC1C1=CC=CC=N1 WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical compound C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KGKQTAHPMDYKRK-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylpyridin-1-ium iodide Chemical compound [I-].C(C)SC1=CC=[NH+]C=C1 KGKQTAHPMDYKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylpyridine Chemical compound CCSC1=CC=NC=C1 KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-O 4-methoxypyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[NH+]C=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- PWUIAYJPQOMUJG-UHFFFAOYSA-N CN1C=[N+](CC=CC(CSC2C3NC(C(C4=CSC(N)=N4)=NOC(C(O)=O)C(C=C4)=CC(O)=C4O)=O)=C(C([O-])=O)N2C3=O)C=C1 Chemical compound CN1C=[N+](CC=CC(CSC2C3NC(C(C4=CSC(N)=N4)=NOC(C(O)=O)C(C=C4)=CC(O)=C4O)=O)=C(C([O-])=O)N2C3=O)C=C1 PWUIAYJPQOMUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDFSXUQYLYLIY-SNAWJCMRSA-N C[N+]1(C/C=C/C(CSC2C3NC(C(C4=CSC(N)=N4)=NOC(C(O)=O)C(C=C4)=CC(O)=C4O)=O)=C(C([O-])=O)N2C3=O)CCCC1 Chemical compound C[N+]1(C/C=C/C(CSC2C3NC(C(C4=CSC(N)=N4)=NOC(C(O)=O)C(C=C4)=CC(O)=C4O)=O)=C(C([O-])=O)N2C3=O)CCCC1 SXDFSXUQYLYLIY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- ZJNQPRLYVFVSJU-UHFFFAOYSA-N S1C2C(N)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(C=CCCl)C1(OC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound S1C2C(N)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(C=CCCl)C1(OC)CC1=CC=CC=C1 ZJNQPRLYVFVSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=[NH+]C=2C=NC=CC=21 VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2SC(N)=NC2=C1 OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJYESHXHYLFAU-UHFFFAOYSA-N [I-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [I-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F AWJYESHXHYLFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical class N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- PDOVYFQJFGNNJD-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl-dimethyl-prop-2-enylazanium Chemical compound C=CC[N+](C)(C)CC#N PDOVYFQJFGNNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- UCFSULAKAYDAAE-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium;iodide Chemical compound I.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UCFSULAKAYDAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-7-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC=2 IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYLUVZBOBINKA-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridin-4-ium 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CC2=C(C=CS2)[NH+]=C1.C(=O)(C(F)(F)F)[O-] UTYLUVZBOBINKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N thiirane 1-oxide Chemical compound O=S1CC1 PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONMIDAMPXKNRX-UHFFFAOYSA-M trimethyl(prop-2-enyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC=C QONMIDAMPXKNRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: предложены производные син-изомера цефалоспорина общей формулы (I), где R означает гетерил, группа CH2R может находиться в конфигурации E или Z, а также их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Предложенные соединения проявляют высокую антибиотическую активность. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологическим активным соединением, в частности к производным цефалоспорина формулы (I), приведенной в конце описания
где R2 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, атом галогена или аминогруппа,
R3 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, этилтиогруппу или аминокарбонильную группу,
R4 аминогруппа, R5, R6 и R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (C1-C4) алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или (C1-C4) алкилзамещенный аминогруппой, или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, и R7 в этом случае представляет собой (C1-C4) алкил, группа -CH2R может иметь конфигурацию E или Z, их оптически активным антиподам или рацемической смеси, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным слоям.
где R2 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, атом галогена или аминогруппа,
R3 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, этилтиогруппу или аминокарбонильную группу,
R4 аминогруппа, R5, R6 и R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (C1-C4) алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или (C1-C4) алкилзамещенный аминогруппой, или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, и R7 в этом случае представляет собой (C1-C4) алкил, группа -CH2R
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, в которых R1 выбирают из группы, содержащей:
Предметом изобретения являются, в особенности, соединения:
-[6R-[3(E), 6α, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиазоло[4,5-c]пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино]ацетил] амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-b/пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами и, в том числе, в виде S,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 1-метил пирролидиний в виде R или S или смеси R, S и в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси) имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро 5H-1-пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3[E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино-2-оксоэтил) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами.
Предметом изобретения являются, в особенности, соединения:
-[6R-[3(E), 6α, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиазоло[4,5-c]пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино]ацетил] амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-b/пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами и, в том числе, в виде S,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 1-метил пирролидиний в виде R или S или смеси R, S и в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси) имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро 5H-1-пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами,
-[6R-[3[E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино-2-оксоэтил) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами.
Соединения согласно изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), приведенной в конце описания.
Син-изомер рацемат или оптически активная форма или функционального производного соединения формулы (II), где Ra атом водорода или защитная группировка аминогруппы, R'b и R'c одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкил или защитную группировку гидроксильного радикала, Rd представляет собой атом водорода или остаток легко расщепляемой сложно-эфирной группировки, с соединением формулы (III), приведеннолй в конце описания,
где Hal атом галогена, A'' атом водорода или остаток легко удаляемой сложно-эфирной группировки, а волнистая линия означает, что группировка CH2Hal может иметь конфигурацию E или Z, с получением соединения общей формулы (IV), приведенной в конце описания,
которое подвергают взаимодействию с реактивом, способным ввести радикалы R1 для получения продукта формулы (V), приведеннолй в конце описния,
которое, при желании, разделяют на составные E или Z изомеры или преобразуют изомеры Z в изомеры E, соединение формулы (V) при необходимости подвергают в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций:
а) отщепление, при помощи гидролиза или воздействием тиомочевины, всех или части сложно-эфирных группировок или защитных группировок аминогруппы или гидроксильных радикалов,
б) превращение карбоксильного или карбоксильных радикалов в сложный эфир или в соль при помощи основания,
в) превращение в соль кислотой аминогруппы,
г) разделение соединений в виде смеси R, S на R или S изомеры.
где Hal атом галогена, A'' атом водорода или остаток легко удаляемой сложно-эфирной группировки, а волнистая линия означает, что группировка CH2Hal может иметь конфигурацию E или Z, с получением соединения общей формулы (IV), приведенной в конце описания,
которое подвергают взаимодействию с реактивом, способным ввести радикалы R1 для получения продукта формулы (V), приведеннолй в конце описния,
которое, при желании, разделяют на составные E или Z изомеры или преобразуют изомеры Z в изомеры E, соединение формулы (V) при необходимости подвергают в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций:
а) отщепление, при помощи гидролиза или воздействием тиомочевины, всех или части сложно-эфирных группировок или защитных группировок аминогруппы или гидроксильных радикалов,
б) превращение карбоксильного или карбоксильных радикалов в сложный эфир или в соль при помощи основания,
в) превращение в соль кислотой аминогруппы,
г) разделение соединений в виде смеси R, S на R или S изомеры.
Под реактивом, способным вводить радикал R1, понимают если R1 представляет собой четвертичный аммоний, реактив, состоящий из самого радикала R1, не находящегося в виде четвертичного аммония, так, если надо ввести радикал пиридиний, надо использовать для этого пиридин.
Среди предпочитаемых реактивов можно назвать реактивы, соответствующие следующим формулам:
a
Сложно-эфирными, легко удаляемыми группировками, возможно представляемыми A'' и Rd, могут являться, например, сложные эфиры, образованные вместе с радикалами бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил.
a
Сложно-эфирными, легко удаляемыми группировками, возможно представляемыми A'' и Rd, могут являться, например, сложные эфиры, образованные вместе с радикалами бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил.
Можно также назвать радикалы 2-иодоэтил, 2,2,2-трихлороэтил, винил, аллил, этинил, пропинил, бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, фенилэтил, тритил, дифенилметил, 3,4-диметоксифенил.
Можно также назвать радикалы фенил, 4-хлорфенил, толил, трет-бутилфенил.
Для Rd отдается предпочтение радикалу дифенилметил, а для A''-4-метоксибензил или дифенилметилу.
Защитной группировкой аминогруппы, представляемой Ra, может, например, быть алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно такой, как трет-бутил или трет-амил.
Ra может также представлять собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую ацильную группировку или карбамойльную группу. Можно назвать низшие алканойльные группировки, такие как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил, пивалоил.
Ra может также представлять собой алкоксигруппу или низший циклоалкоксикарбонил, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, бензоильную, толуолильную, нафтоильную, фталоильную, мезильную, фенилацетильную, фенилпропионильную группу, аралкоксикарбонильную группу такую, как бензилоксикарбонил.
Ацильные группировки могут, например, быть замещены атомом хлора, брома, йода или фтора. Можно назвать радикалы хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бромацетил или трифторацетил.
Ra может также представлять собой низшую аралкильную группировку, такую как бензил, 4-метоксибензил, фенилэтил, тритил, 3,4-диметоксибензил или бензгидрил.
Ra может также представлять собой галоалкоильную группу, такую как трихлороэтил.
Ra может также представлять собой хлоробензоильную, пара-нитробензоильную, пара-трет-бутилбензольную, феноксиацетильную, каприлильную, н-деканоильную, акрилоильную, трихлороэтоксикарбонильную группировку.
Ra может также представлять собой метилкарбамоильную, фенилкарбамоильную, нафтилкарбамоильную группировку, а также соответствующие тиокарбамоилы.
Предпочтение отдается тритильной группе.
Ниже перечислены защитные группировки гидроксильных радикалов, представляемые R'b и R'c:
R'b и R'c могут представлять собой ацильную группу, такую как, например, формил, ацетил, пропионил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Можно также назвать этоксикарбонильную, метоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 1-циклопропилэтоксикарбонильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, метокситетрагидропиранильную, тритильную, бензильную, 4-метоксибензильную, бензгидрильную, трихлорэтильную, 1-метил-1-метоксиэтильную, фталоильную группировки.
R'b и R'c могут представлять собой ацильную группу, такую как, например, формил, ацетил, пропионил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Можно также назвать этоксикарбонильную, метоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 1-циклопропилэтоксикарбонильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, метокситетрагидропиранильную, тритильную, бензильную, 4-метоксибензильную, бензгидрильную, трихлорэтильную, 1-метил-1-метоксиэтильную, фталоильную группировки.
Можно также назвать другие ацилы, такие как бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил и пивалоил.
Также можно назвать фенилацетильный, фенилпропионильный, мезильный, хлорбензоильный, пара-нитробензоильный, пара-трет-бутилбензоильный, каприлильный, акрилоильный, метилкарбамоильный, фенилкарбамоильный, нафтилкарбамоильный радикалы.
Также можно назвать алкокси-алкоксиметил-радикалы, такие как метокси-этокси-метил.
В качестве функционального производного соединения формулы (II) можно использовать галогенид, симметричный или смешанный ангидрид, амид, азид или активированный сложный эфир.
Примером смешанного ангидрида может служить смешанный ангидрид, образуемый изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, смешанный ангидрид, образуемый хлоридом пивалоила и карбоксильно-сульфоновые смешанные ангидриды, образуемые хлоридом сульфонильного паратолуола. Примером активированного сложного эфира может служить сложный эфир, образуемый 2,4-динитрофенолом, и сложный эфир, образуемый гидроксибензотиазолом.
Примером галогенида может служить хлорид или бромид.
Ангидрид можно образовывать на месте, используя N,N'-двузамещенный карбодиимид как, например, N,N-дициклогексилкарбодиимид.
Реакция ацилирования производится предпочтительно в органическом растворителе как метиленхлорид. Можно, однако, использовать другие растворители, такие как тетрагидрофуран, хлороформ, или диметилформамид.
При использовании кислотного галогенида и, как правило, при освобождении молекулы галогенводородной кислоты во время реакции, осуществляется предпочтительная реакция в присутствии такого основания, как едкий натр, едкое кали, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, морфолин или N-метилморфолин.
Температура реакции обычно ниже или равна комнатной.
Можно также подвергнуть соединение формулы (II) взаимодействию с соединением формулы (III) в присутствии такого карбодиимида, как диизопропилкарбодиимид. Ниже в экспериментальной части приводится пример такого способа.
Взаимодействие реактивов, способных ввести радикал R1, с веществом формулы (IV) реализуется в следующих условиях.
В случае, если Hal представляет собой, например, атом хлора, можно осуществить на месте или отдельно замещение атома хлора атомом иода в присутствии иодистого натрия, затем добавить желаемый реактив в присутствии или без присутствия органического растворителя такого, как ацетонитрил или тетрагидрофуран. Примеры таких реакций приводятся ниже в экспериментальной части.
Можно также подвергнуть соединение формулы (IV), где Hal атом хлора, воздействию с желаемым реактивом в присутствии тетрафторбората серебра. В экспериментальной части приводится также пример такого способа.
Изомерия продуктов формулы (V) может отличаться от изомерии продуктов формулы (IV), первоначально используемых. В случае, если выделяют изомер Z, можно превратить такой изомер в изомер E обычными способами, в частности воздействием иода.
В зависимости от значений Ra, R'b, R'c, Rd и A'' соединения формулы (V) могут образовывать продукты формулы (I).
Соединения формулы (V) образуют соединения формулы (I) в случае, если Ra представляет собой атом водорода, а R'b и c не представляют собой защитную группировку гидроксильного радикала, подлежащего удалению, т.е. когда R'b и/или Rc представляет собой водород, а Rd И A'' не представляют собой сложно-эфирных легко расщепляемых группировок, подлежащих удалению.
В остальных случаях обработка соединения формулы (V) одним или несколькими гидролитическими, гидрогенолитическими агентами или тиомочевиной имеет целью удаления радикалов R'b и R'c, когда они представляют собой защитную группировку гидроксильных радикалов, и/или удаление радикалов Rd и A'', когда они представляют собой подлежащую удалению группировку.
Характер используемых в данном случае реактивов хорошо знаком специалисту. Примеры таких реакций приводятся дальше в экспериментальной части.
Например, во французской заявке на патент B.F.2499995 имеется описание различных методов устранения защитных группировок.
Поскольку используются следующие предпочтительные защитные группировки, как тритил для Ra, метоксиэтоксиметил для R'b и R'c дифенилметил для Rd и 4-метоксибензил или дифенилметил для A'', предпочтительно используют трифторуксусную кислоту без растворителя или в растворителе, таком как анизол, или смеси растворителей, такой как анизол/метиленхлорид. При этом получается соль с трифторуксусной кислотой. Можно получить свободное основание при воздействии такого основания, как карбонат триэтиламина.
Превращение в соль соединений можно осуществить обычными способами.
Можно осуществить превращение в соль, например, путем воздействия на продукт в виде кислоты или на сольват, такой как, например, этанольный сольват или гидрат этой кислоты, неорганическим основанием, таким как гидроокись натрия или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Можно также использовать соли неорганических кислот, такие как тринатрийфосфат. Можно также прибегнуть к солям органических кислот.
Соединения формулы (I) содержат несколько асимметрично расположенных атомов углерода. В цефемовом ядре, содержащем два асимметричных углерода, оба углерода находятся в конфигурации R. С другой стороны, имеющийся в оксиимино-функции радикал содержит также асимметричный углерод
b
который может находиться в виде R или S или в виде смеси R, S. Разделение обоих диастереоизомеров может осуществляться знакомыми специалистам методами, например при помощи хроматографии.
b
который может находиться в виде R или S или в виде смеси R, S. Разделение обоих диастереоизомеров может осуществляться знакомыми специалистам методами, например при помощи хроматографии.
Продукты общей формулы (I) обладают хорошим антибиотическим воздействием на грамположительные бактерии, такие как стафилококки, стрептококки и, особенно, на устойчивые к пенициллину стафилококки. Эффективность таких соединений на грамотрицательные бактерии, в том числе на палочковидные бактерии, на бактерии типа klebsiella, сальмонеллы, протейные бациллы и pseudomonas исключительно высока.
Эти свойства делают данные продукты, а также их кислотные соли фармацевтически приемлемыми для использования в качестве средств для лечения заболеваний, возбудителем которых являются восприимчивые бациллы, в том числе стафилококковых заболеваний таких, как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, гнилостные или гноящиеся раны, сибирская язва, флегмоны, рожа, первичные или постгриппозные острые стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноения.
Эти продукты могут также использоваться в качестве лекарственных средств против колибациллеза и связанных с ним инфекций, против протейных, klebsiella и сальмонельных инфекций, а также против других поражений, возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.
Соединения формулы (I), а также их соли с кислотами могут использоваться для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения в качестве действующего начала.
Соединениям изобретения придают твердую или жидкую формы и выпускают в виде таблеток или драже, пилюль, гранул, свечей, инъекционных препаратов, мазей, паст, линиментов, их изготовляют обычными способами. Активный компонент можно включать в обычно употребляемые в фармацевтике соединения, такие как тальк, гуммарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло-какао, водные или неводные носители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, диолы, различные увлажняющие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Эти композиции могут находиться в виде порошка, предназначенного для разбавления в надлежащем растворителе, таком как, например, стерильная апирогенная вода.
Соединения формулы (IV) и соединения формулы (V), где Ra представляет собой защитную группировку аминогруппы, являются новыми продуктами.
Продукты формулы (II) известны из литературы, в том числе из европейских патентных заявок EP 0238061 или EP 0266060, или изготавливаются по обычным методам.
Продукты формулы (III) также известны из литературы, в том числе из британских патентных заявок GB 2134522 или немецких заявках DE 3512225.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его объем.
Пример 1. [6R-[3(E), 6
, 7
(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b)пиридиний трифторацетат тетрафторбората.
Стадия A: дифенилметилкарбоксилат[6R-[3(E), 6α, 7b (Z)]дифенилметил 7-[[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2- (дифенилметокси)2-окосоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино]4- тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
0,372 см3 диизопропилкарбодиимида в 1 см3 диизопропилкарбодиимид в 1 см3 метиленхлорида добавляют к смеси 1,876 г син-изомера [3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] (дифенилметоксикарбонил)метокси]имино][2-[трифенил-метиламино) 4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте EP 239061, 0,955 г дифенилметил 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, описанной в немецком патенте DE 3512225, и 200 см3 высушенного метиленхлорида.
В течение 45 мин перемешивают, затем при пониженном давлении и путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид 87,5 этилацетат 12,5) выпаривают сольвент.
Получают 2,1 г продукта желтого цвета (Rf=0,42 при тонкослойной хроматографии, элюент: метиленхлорид-этилацетат (8/2)). Далее данные приведены в табл. 1.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний тетрафторбората.
Смесь 55,9 мг тетрафторбората серебра, 38,8 мг тиено [2,3-b] пиридина и 5 см3 метиленхлорида подвергают обработке ультразвуком, затем добавляют 136 мг полученного на стадии А слегка разбавленного в метиленхлориде продукта и перемешивают в течение 1 ч 15 мин.
Затем фильтруют, выпаривают, регенерируют остаток эфиром, получается твердый продукт, который промывают 3 раза 3 см3 эфира, в результате получают 207 мг продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол). Фракции выпаривают и получают 62 мг продукта. Rf= 0,28 при тонкослойной хроматографии (элюент: метиленхлорид-метанол (9/1). Далее см. табл.2.
Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний, трифторацетат тетрафторбората
При 0oC смешивают два раствора:
а) 0,180 г полученного на стадии Б продукта, 4,3 см3 метиленхлорида и 0,86 см3 анизола,
б) 8,6 см3 трифторуксусной кислоты и 4,3 см3 метиленхлорида.
При 0oC смешивают два раствора:
а) 0,180 г полученного на стадии Б продукта, 4,3 см3 метиленхлорида и 0,86 см3 анизола,
б) 8,6 см3 трифторуксусной кислоты и 4,3 см3 метиленхлорида.
В течение 1 ч смесь перемешивают при 0oC.
Смесь выпаривают, полученный продукт регенерируют эфиром, получают сгущенный продукт. Его фильтруют, промывают эфиром и получают 100,6 мг продукта, который помещают в 3,3 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола.
В течение 1 ч перемешивают при 0oC, выпаривают, затем осаждают полученный продукт эфиром. Его фильтруют, прополаскивают и получают 87,9 мг целевого продукта.
Пример 2. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиний в виде внутрикомплексной соли.
В колонке с кремнеземом типа RP 18 извлекают при помощи смеси CH3CN-H2O (50/50), смесь 89,4 мг полученного продукта (как в примере 1), 2,84 см3 ацетонитрила и 2,84 см3 0,1 н. раствора карбоната триэтиламина.
Представляющие интерес фракции лиофилизируют и получают 50,8 мг целевого продукта. Далее см. табл.3.
Пример 3. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.
Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] дифенилметил 7-[[[1-[3,4-бис[(2-метокси-этокси)метокси] фенил] 2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4- тиазолил]ацетил]амино]3-(3-йодо-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре смесь 650 мг полученного на стадии A примера 1 продукта, 19,1 см3 ацетона и 216,3 мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 26,5 см3 этилацетата.
В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре смесь 650 мг полученного на стадии A примера 1 продукта, 19,1 см3 ацетона и 216,3 мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 26,5 см3 этилацетата.
Раствор промывают 3 раза 15 см3 тиосульфата натрия, затем 2 раза 15 см3 воды.
Затем высушивают на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают, извлекают смесью метиленхлорида с этилацетатом (7/3), добавляют 5,3 г кремнезема, перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют и прополаскивают.
Получают 445 мг продукта после выпаривания (Rf=0,54 при тонкослойной хроматографии, элюент метиленхлорид-этил-ацетат (7/3).
ЯМР (CDCl3)
a
Стадия Б: [6R-[3(E), 6b, 7
(Z)] 5-[3-[7-[[[1-(3,4-бис[(2 -метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиазоло[4,5,c]-пиридиний иодида.
a
Стадия Б: [6R-[3(E), 6b, 7
В течение 5 ч перемешивают смесь 445,2 мг полученного на стадии А продукта в наименьшем, по возможности, количестве диметилсульфоксида и 48,2 мг тиазоло [4,5,c] пиридина, затем сольвент удаляют при пониженном давлении.
Вязкий остаток промывают 3 раза 7 см3 эфира. Получают 374,6 мг твердого продукта, который очищают на кремнеземе (элемент - метиленхлорид-метанол (92/8).
В результате получается 24 мг продукта, обладающего изомером Z, 21,2 мг смеси E + Z и 154,3 мг продукта, обладающего изомером E (Rf 0,18 при тонкослойной хроматографии, элюент метиленхлорид-метанол (9/1)).
ЯМР (CDCl3)
α
Стадия В: [6R-[3(E), 6b, 7
(Z)] 5- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида
При 0oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч два следующих раствора:
а) 238,6 мг полученного на стадии Б продукта, 5,7 см3 метиленхлорида и 1,14 см3 анизола и
б) 11,4 см3 трифторуксусной кислоты в 5,7 см3 метиленхлорида.
α
Стадия В: [6R-[3(E), 6b, 7
При 0oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч два следующих раствора:
а) 238,6 мг полученного на стадии Б продукта, 5,7 см3 метиленхлорида и 1,14 см3 анизола и
б) 11,4 см3 трифторуксусной кислоты в 5,7 см3 метиленхлорида.
Сольвенты выпаривают, затем продукт осаждают эфиром. Затем его фильтруют, промывают и получают 0,124 г продукта, который смешивают с 4,14 см3 трифторуксусной кислоты и 0,46 см3 анизола. В течение 40 мин перемешивают смесь, поддерживая температуру 0oC. После этого продукт выпаривают и осаждают эфиром. Продукт высушивают и получают 95,8 мг целевого продукта. Далее см. табл. 4.
Пример 4. [6R-[3(E), 6α, 7b (Z)] 5- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил)амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5-c] пиридиний в виде внутрикомплексной соли.
В колонке с кремнеземом RP18 пропускают раствор 95 мг полученного в примере 3 продукта, 3,6 см3 ацетонитрила и 3,8 см3 карбоната триэтиламина. Колонку вымывают смесью ацетонитрил-вода (50/50). Представляющие интерес фракции высушивают в вакууме и получают 63,8 мг целевого продукта. Далее см. табл. 5.
Пример 5. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторбората
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4-[3-[7-[[[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси) карбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний тетрафторбората
Поступают, как на стадии Б, пример 1, используя первоначально 1,2 г приготовленного, как указывается на стадии А пример 1, продукта и 346 мг фторбората серебра в 44 см3 метиленхлорида и в 0,24 см3 тиено[3,2-b] пиридина и получают после хроматографии на кремнеземе (элюент - метиленхлорид-метанол 92/8 затем 96/4) 337 мг целевого продукта. Далее см. табл. 6.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4-[3-[7-[[[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси) карбонил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний тетрафторбората
Поступают, как на стадии Б, пример 1, используя первоначально 1,2 г приготовленного, как указывается на стадии А пример 1, продукта и 346 мг фторбората серебра в 44 см3 метиленхлорида и в 0,24 см3 тиено[3,2-b] пиридина и получают после хроматографии на кремнеземе (элюент - метиленхлорид-метанол 92/8 затем 96/4) 337 мг целевого продукта. Далее см. табл. 6.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2, -b] пиридиний трифторацетат тетрафторбората.
Поступают, как на стадии B в примере 1, используя вначале 316,1 мг полученного выше на стадии А продукта, 1,51 см3 анизола в 7,5 см3 метиленхлорида и 13,7 см3 трифторуксусной кислоты в 7,5 см3 метиленхлорида. Получают 183 г продукта, в который снова добавляют 6,3 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10 анизола, и продолжают перемешивание при 0oC в течение 1 ч. Сольвент выпаривают, остаток выделяют эфиром, осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 124,1 мг целевого продукта. Далее см. табл. 7.
Пример 6. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2, -b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата.
Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R [3(E), 6a, 7b (Z)] дифенилметил 7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4- тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-иодо-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
Поступают, как на стадии А в примере 3, используя 3 г полученного на стадии А в примере 1 хлорсодержащего продукта в 100 см3 ацетона и 1,0 г иодида натрия. Получают 3,3 г иодпроизводного, одинакового полученному в примере 3 и используемого в том же виде на следующей стадии.
Поступают, как на стадии А в примере 3, используя 3 г полученного на стадии А в примере 1 хлорсодержащего продукта в 100 см3 ацетона и 1,0 г иодида натрия. Получают 3,3 г иодпроизводного, одинакового полученному в примере 3 и используемого в том же виде на следующей стадии.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3- ил] 2-пропенил] тиено[3,2,-b] пиридиний иодида
Поступают, как на стадии Б в примере 3, используя 3,3 г полученного на стадии A иодпроизводного, 1,5 см3 тиено[3,2,-b] пиридина и замещая диметиленсульфоксид метиленхлоридом. Получают 1,08 г целевого продукта. Далее см. табл. 8.
Поступают, как на стадии Б в примере 3, используя 3,3 г полученного на стадии A иодпроизводного, 1,5 см3 тиено[3,2,-b] пиридина и замещая диметиленсульфоксид метиленхлоридом. Получают 1,08 г целевого продукта. Далее см. табл. 8.
Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 4- [3-[[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(Е)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата
При 0oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч оба следующих раствора:
а) 55 см3 трифторуксусной кислоты, 5,5 см3 анизола и 25 см3 метиленхлорида,
б) 1,19 г полученного продукта на стадии Б, в 20 см3 метиленхлорида и продолжают синтез, как указывается на стадии В в примере 3. Получают 0,62 г целевого продукта.Далее см. табл. 9.
При 0oC смешивают и перемешивают в течение 1 ч оба следующих раствора:
а) 55 см3 трифторуксусной кислоты, 5,5 см3 анизола и 25 см3 метиленхлорида,
б) 1,19 г полученного продукта на стадии Б, в 20 см3 метиленхлорида и продолжают синтез, как указывается на стадии В в примере 3. Получают 0,62 г целевого продукта.Далее см. табл. 9.
Пример 7. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] пиридиний трифторацетет иодгидрата.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z) 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 1,47 г иодпроизводного, полученного, как на стадии А в примере 3, и 480 мкл пиридина. Получают 0,640 г целевого продукта. Далее см. табл. 10.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси)имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,638 г полученного производного на стадии А выше, и получают 0,314 г целевого продукта. Далее см. табл. 11.
Пример 8. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксиэтокси]имино]ацетил]амино] 2 -карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3-c] пиридиний трифторацетат иодгидрата
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино][2-[(триенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен- 3-ил]2-пропенил]тиено[2,3,c]-пиридиний иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино][2-[(триенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2- [(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен- 3-ил]2-пропенил]тиено[2,3,c]-пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 2,08 г приготовленного, как указывается на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 1 г тиено[2,3-c]пиридина. Получают 0,98 г целевого продукта. Далее см. табл. 12.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 6-[3-[7-[[(2-амино-4- тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,966 г полученного на стадии А выше иодпроизводного, и получают 0,487 г целевого продукта. Далее см. табл. 13.
Пример 9. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[(1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро-5H-1-пириндиний трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2- пропенил-6,7-дигидро-5Н-1-пириндиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,33 г полученного на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 0,585 см3 циклопентилпиридина. Получают 1,07 г целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро-5Н-1-пириндиний трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,053 г полученного на стадии А продукта, и получают целевой продукт. Далее см. табл. 14.
Пример 10. [6R-[3-(E), 6a, 7b(Z)] 2- амино-5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-амино 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенил-метокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] -окт-2-ен-3- ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c] пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя полученное на стадии А в примере 3 иодпроизводное (употребляя 272 мг хлорпроизводного и 90 мг иодида натрия) и 30 мг аминотиазолопиридина. Получают 42 мг целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-амино 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии В в примере 3, используя 130 мг полученного на стадии А выше продукта, и получают 11,5 мг целевого продукта. Далее см. табл. 15.
Пример 11. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] п-метоксибензил-7- [[[1-[3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси] фенил] 2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-хлоро-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил карбоновой кислоты.
Взвесь, содержащую 3,75 г син-изомера [[(3,4-бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте ЕР 238061, и 1,81 г соли метоксибензил-7-амино-3-(3-хлоропропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (полученной, как указывается в европейском патенте ЕР 0333154) охлаждают до 0oC в метиленхлориде и добавляют 0,920 г хлоргидрата N-(диэтиламинопропил) N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор выдерживают при 0oC и перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу промывают в водном растворе хлорида натрия, высушивают и удаляют сольвенты. После хроматографии на кремнеземе остатка (элюент: метиленхлорид-эфир 85/15) и сгущения изопропиловым эфиром, получают 4,546 г целевого продукта. Далее см. табл 16.
Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] п-метоксибензил-7- [[[1-[3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси] фенил]2-(дифенил-метокси) 2-оксоэтокси]имино] [2-[трифенилметил)амин] 4-тиазолил] ацетил]амино] 3-(3-иодо-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] карбоновой-2 кислоты.
В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают смесь полученного на стадии А продукта, 10 см3 ацетона и 341 мг иодида натрия и около 10 мг иода, сольвент выпаривают, затем выделяют остаток 80 см3 метиленхлорида. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем водой. Ее высушивают, сольвенты удаляют, подвергают хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 8/2) и получают 853 мг целевого продукта. Далее см. табл. 17.
Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-(7-[[[1-(3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил] амино]2-[(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний иодида.
2,48 г иодпроизводного разбавляют в 10 см3 метиленхлорида и добавляют 1,2 г раствора тиено[3,2-с] пиридина в 2 см3 метиленхлорида и растирают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 70 см3 эфира, фильтруют осадок, промывают эфиром, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95/5) и получают 1,117 г целевого продукта.
Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]) 5-[3-[7-[[ (2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,117 г полученного на стадии В выше продукта, и получают 0,618 г целевого продукта. Далее см. табл. 18.
Пример 12. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен- 3-ил]2-пропенил]изохинолиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,48 г приготовленного, как указывается на стадии Б примера 11, иодпроизводного и 1,04 см3 изохинолина. Получают 1,26 г целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3-E), 6a, 7b(Z)] 2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают как на стадии В в примере 6, используя 126 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,673 г целевого продукта. Далее см. табл. 19.
Пример 13. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] 5- [3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,92 г приготовленного, как указывается в стадии Б примера 11, иодпроизводного и 0,29 г 2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина. Получают 1,055 г целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z(] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетат]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии B в примере 6, используя 1,043 г полученного на стадии A выше продукта, и получают 0,608 г целевого продукта. Далее см. табл. 20.
Пример 14. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N,N,N-триметил-2-пропен-1-аминий трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2- оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензолокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N,N-триметил-2-пропен-1-аминий иодида.
В течение 40 мин при комнатной температуре перемешивают 365 мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, 0,7 см3 тетрагидрофурана и 220 мкл раствора триметиламина в эфире (2,37 моль/л). Добавляют 20 см3 эфира, отделяют осадок, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метилен-хлорид-метанол 92/8), выделяют остаток эфиром и получают, после удаления сольвента, 276 мг целевого продукта. Далее см. табл. 21.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N, N,N-триметил 2-пропен-1-аминий трифторацетат иодида.
В течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре 277 мг полученного на стадии А продукта вместе с 2,5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Затем добавляют 25 см3 изопропилового эфира, перемешивают в течение 10 мин, выделяют полученный осадок и высушивают при пониженном давлении и при 20oC в течение суток. Получают 128 кг целевого продукта. Далее см. табл. 22.
Пример 15. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,N-диметил 2-пропен-1-аминий)трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2 -[(п-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий]иодид.
Поступают, как на стадии А в примере 14, используя 250 мг иодпроизводного и 250 см3 раствора диметиламиноацетонитрила в тетрагидрофуране (1/9). Получают 172 мг целевого продукта. Далее см. табл. 23
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 172 мг приготовленного на стадии А продукта. Получают 72 мг целевого продукта. Далее см. табл. 24.
Пример 16. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино 2-оксоэтил) [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2- гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил] амино] 2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил-2- пропен-1-аминий]иодид.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)] N-(2- амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2- [(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4- тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил-2-пропен-1-аминий] иодид.
В течение 1 ч при 20oC смешивают 350 мг иодпроизводного, полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, вместе с 1,6 см3 ацетонитрила и 27 мг диметиламиноацетамида. Сольвенты удаляют при пониженном давлении, хроматографируют остаток на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 97/3 затем 92/8). Получают 300 мг целевого продукта. Далее см. табл. 25.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] N-(2-амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидрокси- фенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] N, N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 285 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 152 мг целевого продукта. Далее см. табл. 26.
Пример 17. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1-метилпирролидиний трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] [3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2- [(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропиенил]1-метилпирролидиний иодида.
При 20oC растворяют 357 мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, в 7 см3 эфира и 1,3 см3 метиленхлорида. Затем добавляют 130 мкл метилпирролидина, прибавляют 5 см3 эфира, перемешивают в течение 10 мин, выделяют осадок и высушивают его при 20oC и при пониженном давлении. Получают 300 мг целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]1-метилпирролидиний трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 290 г полученного на стадии А выше продукта. Получают 150 мг целевого продукта. Далее см. табл. 27.
Пример 18. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b)пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(R)1-[3,4-дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксо-этокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино]3-(3-хлор-1- пропинил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]-2-карбоновой кислоты.
В течение 5 мин перемешивают 1,1 г син-изомера [[(R) (3,4-дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси] имино] [2- (трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты (полученного, как указывается для изомера S в европейских патентах EP 22662060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3742457A1) в 11,36 см3 метиленхлорида. Затем полученный раствор охлаждают до -5oC, добавляют 403,4 мг дициклокарбодиимида, в течение 40 мин помешивают и добавляют 668 мг солянокислой соли п-метоксибензил-7- амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2-0] октен-2- карбоновой-2 кислоты, полученной, как указывается в европейском патенте EP 0333154. В течение 3 ч перемешивают до достижения комнатной температуры, удаляют сольвенты, хроматографируют на кремнеземе остаток (элюент: метиленхлорид-этилацетат 9/1) и получают 712 мг целевого продукта. Далее см. табл. 28.
Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил-7-[[[(R)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксо-этокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3- иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-карбоновой кислоты.
В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре смесь 590 мг полученного на стадии А продукта, 11,9 см3 ацетона и 216 мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 5 см3 метиленхлорида. Раствор промывают 3 раза 10 см3 тиосульфата натрия, затем 2 раза 10 см3 водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивают. Кристаллизуют в эфире и получают 456,6 мг целевого продукта. Далее см. табл. 29.
Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[[(R)-1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2- [(п-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-d]пиридиний иодида.
446 мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 0,44 см3 тиенопиридина перемешивают и растирают в порошок при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют эфир и полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении в течение суток. Получают 442 мг целевого продукта. Далее см. табл. 30.
Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] тиено[2,3-d] пиридиний трифторацетат иодгидрата.
В течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре 632 мг полученного на стадии В продукта в 6,32 см3 раствора трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Смесь охлаждают до +5oC, добавляют к ней 65 см3 изопропилового эфира, перемешивают в течение 10 мин, фильтруют и сушат при пониженном давлении и при комнатной температуре в течение 16 ч. Получают 403 мг целевого продукта. Далее см. табл. 31.
Пример 19. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(S)-1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси -2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b] пиридиний трифторацетат иодида.
Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино]3-(3-хлор-1- пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-карбоновой кислоты.
Поступают, как на стадии А в примере 18, первоначально используя 678 мг син-изомера [[(S) [3,4-дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси] имино] [2-(трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты, полученного, как указывается в европейских патентах EP 0266060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3732457A1, и 412 мг солянокислой соли п-метоксибензил-7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Получают 590 мг целевого продукта. Далее см. табл 32.
Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил]амино] 3-(3-иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-карбоновой кислоты.
Поступают, как на стадии Б в примере 18, используя 850 мг полученного на стадии А выше продукта и 335 мг иодида натрия. Получают 595 мг целевого продукта. Далее см. табл. 33.
Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 7-[3-[7-[[[(S)-1-[3,4 -бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенил-метокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 2-[(п -метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии В в примере 18, используя 430 мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 470 мг тиенопиридина. Получают 438 мг целевого продукта. Далее см. табл. 34.2 Стадия Г: [6R-[3(E), 6a 7b (Z(] 7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(S)-1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний трифторацетат иодида.
Поступают, как на стадии Г в примере 18, используя 400 мг полученного на стадии В продукта. Получают 275 мг целевого продукта. Далее см. табл. 35.
Пример 20. [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2- гидроксифенил-2-оксоэтокси] имино] ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодида.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси) имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]-окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний иодида.
В течение 1 ч перемешивают 1,08 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, продукта вместе с 170 мг 1,2-диметил-4-азабензимидазола в 0,9 см3 ацетонитрила. Затем добавляют 40 см3 эфира, фильтруют осадок, промывают его в эфире и высушивают в течение 16 ч при умеренном давлении. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 94/6) получают 306 мг целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазоло[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 297 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 155 мг целевого продукта. Далее см. табл. 36.
Пример 21. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]-окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазо[4,5-с]пиридиний иодида.
Поступают, как на стадии А в примере 20, используя 1,92 г полученного, как на стадии Б в примере 11, продукта и 303 мг 2,3-диметил-4-азабензимидола. Получают 877 мг целевого продукта.
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3-диметилимидазол[4,5-с]пиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 865 мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 488 мг целевого продукта. Далее см. табл. 37.
Пример 22. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2- [(параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,50 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 0,63 г хинолина. Получают 2,40 г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95/5).
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,65 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,94 г целевого продукта. Далее см. табл. 38.
Пример 23. [6R-[3(E), 6a 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтиопиридиний трифторацетат иодгидрата.
Стадия А: [6R-3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[параметоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтиопиридиний иодида.
Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,50 г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 1 см3 4-этилтиопиридина. Получают 2,45 г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-метанол 95,5).
Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2- оксоэтокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтилпиридиний трифторацетат иодгидрата.
Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,54 г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,807 г целевого продукта. Далее см. табл. 39.
Пример 24. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси-(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).
Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[[[(дифенилметоксикарбонил) [3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси]имино]- [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] ацетил] амино] 3-(3-хлор-1- профенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,O]окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила.
Охлаждают до 0oC суспензию, содержащую 3,75 г син-изомера [[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты (описанной в европейском патенте EP 238061) и 1,81 г 7-амино-3-(3-хлорпропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-2-карбоксилата п-метоксибензила (полученного согласно патенту EP 0333154) в дихлорметане и добавляют 0,920 г солянокислого N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор встряхивают 30 мин при 0oC. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают и удаляют растворители. После силиконовой хроматографии осадка (элюент метиленхлорид эфир 85 15) и концентрирования в изопропиловом эфире получают 4,546 г ожидаемого продукта.
ЯМР (CDCl3 400 МГц в ч/млн)
5,10 5,32 CO2-CH2-Ar (Ar ароматическое кольцо)
3,80 Ar-O-CH3
Стадия B: [6R[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[[[[(дифенилметокси-карбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]метокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O] окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила.
5,10 5,32 CO2-CH2-Ar (Ar ароматическое кольцо)
3,80 Ar-O-CH3
Стадия B: [6R[3(E), 6a, 7b (Z)]7-[[[[(дифенилметокси-карбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]метокси]имино][2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-иод-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O] окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила.
Встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре смесь продукта, полученного на стадии A, с 10 см3 ацетона и 341 мг иодистого натрия и приблизительно 10 мг иода, выпаривают растворитель, затем извлекают осадок 80 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, поток водой. Высушивают, удаляют растворители, проводят силиконовую хроматографию (элюент дихлорметан-этилацетат (8 2)) и получают 853 мг ожидаемого продукта. Далее см. табл. 40.
Стадия C: (±) (цис)(Z)иодид 7-[3-[7-[[(2-амино -4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2(E)- пропенил]фуро[2,3-b] пиридиния.
Встряхивают в течение 2,5 ч продукт, полученный на стадии B, 0,365 г фуро[2,3-b] пиридина и 2 см3 дихлорметана, добавляют 40 см3 серного эфира, отделяют осадок, споласкивают эфиром, высушивают и проводят силиконовую хроматографию в элюенте из смеси дихлорметана c метанолом (92 - 8); собирают 0,5106 г ожидаемого продукта. Rf 0,38. Далее см. табл. 41.
Стадия Д: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).
Встряхивают в течение 1 ч 15 мин 0,516 г продукта, полученного на предшествующей стадии, 5,1 см3 раствора трифторуксусной кислоты с 10% анизола, потом добавляют 30 см3 серного эфира, снова встряхивают в течение 1,5 ч, фильтруют, ополаскивают и высушивают.
Собирают 0,261 г искомого продукта. Далее см. табл. 42.
Пример 25. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]7 -[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]фуро[3,2-b]-пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).
Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве квартернизирующего агента фуро[3,2-b]пиридин. Далее см. табл. 43.
Пример 26. Внутрикомплексная соль (S) (цис) (Z)7-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния.
Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве исходного продукта син-изомер [[(S)-(дифенилметоксикарбонил) [3,4-бис[[2-метоксиэтокси)метокси] фенил] метокси] имино] [2- [(трифенилметил)амино] 4-тиазолил] уксусной кислоты (описанный в европейских патентах EP 0266060 и 0280521) и в качестве квартернизирующего агента тиено[2,3-b] пиридин.
Rf 0,5 /тонкослойная хроматография (ТСХ); элюент ацетон вода (4 1)/.
АльфаD -11,5o [концентрация (к) 0,9 в ДМСО] Далее см. табл. 44.
Пример 27. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b, (Z)]1-[3-[7-[[(2-амиино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-метоксипиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S).
Получают искомый продукт методом, аналогичным описанному в примере 24, используя в качестве агента квартернизации 4-метоксипиридин. Далее см. табл. 45.
Пример 28. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил)амино]2 -карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропинил] 4-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 46.
Пример 29. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 3-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 47.
Пример 30. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6 a, 7b (Z)]6-амино-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2, O]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 48.
Пример 31. Внутрикомплексная соль [6R-/3(E), 6a, 7b (Z)]3-амино-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил) амино)2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 49.
Пример 32. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]3-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 50.
Пример 33. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 51.
Пример 34. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6 a, 7b (Z)]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 52.
Пример 35. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6-хлорхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл. 53.
Пример 36. Внутрикомплексная соль [6R-[3E), 6a, 7b(Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропил]6-метоксихинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 54.
Пример 37. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] амино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2 пропенил] тиазолия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 55.
Пример 38. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил) метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]3-метилимидазолия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 56.
Пример 39. Внутрикомплексная соль (±) (цис) (Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2 карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]имидазо[1,2-b] пиридазиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 57.
Пример 40. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z)1-[3-[7-[[(2-амино-4- тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] имидазо[1,2-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 58.
Пример 41. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a 7b -[Z(R*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (3,4-дигидроксифенил) метокси]имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]6,7-дигидро-5H-пириндиния
Стадия А: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси-)-метокси] фенил]метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро5H-пириндиния, (R+S).
Стадия А: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2-метоксиэтокси-)-метокси] фенил]метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро5H-пириндиния, (R+S).
Встряхивают в течение 5 ч 1,33 г производного иода, полученного на стадии В в примере 1, 0,585 см3 циклопентано /b/ пиридина в максимальном количестве диметилсульфоксида (ДМСО), удаляют растворитель, промывают и хроматографируют в элюенте, состоящем из смеси дихлорметана-метанола (9-1) и получают 1,07 г искомого продукта.
Стадия В: внутрикомплексная соль [6R-[3(E) 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро-5H-пириндиния.
Действуя, как на стадии D примера 24, но исходя из 1,053 г продукта, приготовленного на предшествующей стадии, получают 1,07 г ожидаемого продукта.
Стадия C: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(R*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро-5H-пириндиния.
Продукт, полученный на стадии В, очищают при жидкостной хроматографии высокого разрешения в колонках Microbandpack C18-300 (фабричная марка) 10 мкм и диаметром 0,0079 м в элюенте, состоящем из ацетонитрила с 0,025% трифторуксусной кислоты, и получают изомеры (R) и (S). Далее см. табл. 59.
Пример 42. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(S*)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]6,7-дигидро-5-H-пириндиния. Далее см. табл. 60.
Пример 43. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 1-метил-пирролидиния в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 61.
Пример 44. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]4-аза-1-азония-бицикло[2,2,2] октана в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 62.
Пример 45. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси-(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2 карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]N,N,N-триметил 2(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 63.
Пример 46. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) N-(2-амино-2-оксоэтил)3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N, N-диметил-2-(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 64.
Пример 47. Внутрикомплексная соль (±)(цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N-(цианометил)N,N-диметил 2(Е)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R+S). Далее см. табл. 65.
За исключением противоположных указаний продукты из примеров с 28 по 47 получены способом, описанным в примере 24, с использованием соответствующего азотистого основания.
Пример. Препарат для инъекций следующего состава:
Продукт в примере 2 500 мг
Водный стерильный ексципиент в достаточном количестве для 5 см3
Пример
Препараты для инъекций:
Продукт из примера 7 500 мг
Эксципиент (основа) стерильная воды До 5 см3
Фармакологическое изучение продуктов изобретения Активность in vitro, метод разведения в твердой питательной среде.
Продукт в примере 2 500 мг
Водный стерильный ексципиент в достаточном количестве для 5 см3
Пример
Препараты для инъекций:
Продукт из примера 7 500 мг
Эксципиент (основа) стерильная воды До 5 см3
Фармакологическое изучение продуктов изобретения Активность in vitro, метод разведения в твердой питательной среде.
Готовят серию чашек, в которые разливают равное количество стерильной питательной среды, содержащей возрастающее от чашки к чашке количество изучаемого продукта, потом каждую чашку засевают различными видами бактерий (штаммами). После инкубации на водяной бане в течение 24 ч при 37oC, определяют ингибирование роста бактерий, оцениваемое по отсутствию развития бактерий, что позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), выраженную в мкг/см3.
Результаты выражаются в МИК90, что является минимальной концентрацией антибиотика, позволяющей ингибирование роста 90% изучаемых штаммов.
Результаты представлены в табл. 66 и 67.
Claims (2)
1. Производные син-изомера цефалоспорина общей формулы I
где
радикал, выбранный из группы, содержащей
где R2 водород, С1 С4-алкил, С1 - С4-алкоксил, атом галогена или аминогруппа;
R3 водород, С1 С4-алкил, С1 - С4-алкоксил, этилтиогруппа или аминокарбонильная группа;
R4 аминогруппа;
R5, R6 и R7 одинаковые или различные, водород или С1 С4-алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или С1 С4-алкилзамещенной аминогруппой, или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл и R7 в этом случае представляет собой С1 С4-алкил;
группа
может находиться в конфигурации Е или Z;
их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где
где R2 водород, С1 С4-алкил, С1 - С4-алкоксил, атом галогена или аминогруппа;
R3 водород, С1 С4-алкил, С1 - С4-алкоксил, этилтиогруппа или аминокарбонильная группа;
R4 аминогруппа;
R5, R6 и R7 одинаковые или различные, водород или С1 С4-алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или С1 С4-алкилзамещенной аминогруппой, или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл и R7 в этом случае представляет собой С1 С4-алкил;
группа
их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение общей формулы I по п.1, отличающее тем, что 
выбирают из группы, содержащей
и предпочтительно
п
и предпочтительно
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007491 | 1990-06-15 | ||
| FR9007491A FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU04895880 Addition | 1991-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2078085C1 true RU2078085C1 (ru) | 1997-04-27 |
Family
ID=9397653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052193A RU2078085C1 (ru) | 1990-06-15 | 1992-08-03 | Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416080A (ru) |
| EP (1) | EP0462009B1 (ru) |
| JP (1) | JP3080692B2 (ru) |
| KR (1) | KR960009266B1 (ru) |
| AT (1) | ATE172733T1 (ru) |
| CA (1) | CA2044700A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ282244B6 (ru) |
| DE (1) | DE69130410T2 (ru) |
| DK (1) | DK0462009T3 (ru) |
| ES (1) | ES2124698T3 (ru) |
| FR (1) | FR2663332B1 (ru) |
| HU (1) | HUT58101A (ru) |
| IE (1) | IE912032A1 (ru) |
| IL (3) | IL98318A (ru) |
| NZ (1) | NZ238577A (ru) |
| PT (1) | PT97971B (ru) |
| RU (1) | RU2078085C1 (ru) |
| SK (1) | SK280156B6 (ru) |
| UA (1) | UA26431A (ru) |
| ZA (1) | ZA914457B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
| US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| ATE196472T1 (de) * | 1991-12-12 | 2000-10-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Antibiotische cephalosporine einen substituierten benzyloxyimino-radikal in position 7 tragend |
| FR2699177A1 (fr) * | 1992-12-11 | 1994-06-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0628562A1 (fr) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| KR100257130B1 (ko) * | 1993-09-11 | 2000-05-15 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
| US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
| KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| FR2737893B1 (fr) * | 1995-08-16 | 1997-09-12 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments |
| US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| US7214825B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
| EP1706403B9 (en) | 2003-12-22 | 2012-07-25 | K.U.Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| SI1841765T1 (sl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Gilead Sciences Inc | Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje |
| TW200637559A (en) * | 2005-03-29 | 2006-11-01 | Shionogi & Co | 3-propenylcefem derivative |
| MX2009000235A (es) | 2006-07-07 | 2009-01-23 | Gilead Sciences Inc | Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| CN114805394A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-07-29 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢克肟的合成方法 |
| CN115260213A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-11-01 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢地尼的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DE3650157T2 (de) * | 1985-12-26 | 1995-05-04 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
| GB8623211D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| ATE155469T1 (de) * | 1988-03-16 | 1997-08-15 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephemderivaten |
| US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-15 FR FR9007491A patent/FR2663332B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 IL IL9831891A patent/IL98318A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 IL IL114629A patent/IL114629A/xx active IP Right Grant
- 1991-06-11 ZA ZA914457A patent/ZA914457B/xx unknown
- 1991-06-13 JP JP03167421A patent/JP3080692B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 ES ES91401570T patent/ES2124698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DK DK91401570T patent/DK0462009T3/da active
- 1991-06-13 AT AT91401570T patent/ATE172733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 EP EP91401570A patent/EP0462009B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DE DE69130410T patent/DE69130410T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 CZ CS911830A patent/CZ282244B6/cs unknown
- 1991-06-14 KR KR1019910010030A patent/KR960009266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 IE IE203291A patent/IE912032A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PT PT97971A patent/PT97971B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 SK SK1830-91A patent/SK280156B6/sk unknown
- 1991-06-14 HU HU911985A patent/HUT58101A/hu unknown
- 1991-06-14 CA CA002044700A patent/CA2044700A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-14 UA UA5052193A patent/UA26431A/uk unknown
- 1991-06-17 NZ NZ238577A patent/NZ238577A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 RU SU925052193A patent/RU2078085C1/ru active
-
1993
- 1993-06-21 US US08/080,572 patent/US5416080A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-17 IL IL11462995A patent/IL114629A0/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Великобритании N 2134522, кл. C 07 D 501/24, 1984. Патент ГДР N 236735, кл. C 07 D 501/24, 1986. Патент Франции N 2540875, кл. C 07 D 501/24, 1984. Патент Франции N 2622585, кл. C 07 D 501/24, 1989. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69130410T2 (de) | 1999-04-22 |
| DK0462009T3 (da) | 1999-07-05 |
| JP3080692B2 (ja) | 2000-08-28 |
| IL98318A0 (en) | 1992-06-21 |
| ES2124698T3 (es) | 1999-02-16 |
| ATE172733T1 (de) | 1998-11-15 |
| DE69130410D1 (de) | 1998-12-03 |
| AU643289B2 (en) | 1993-11-11 |
| KR920000766A (ko) | 1992-01-29 |
| AU7837091A (en) | 1991-12-19 |
| CZ282244B6 (cs) | 1997-06-11 |
| CA2044700A1 (fr) | 1991-12-16 |
| JPH04230289A (ja) | 1992-08-19 |
| PT97971B (pt) | 1998-11-30 |
| ZA914457B (en) | 1992-08-26 |
| US5416080A (en) | 1995-05-16 |
| IL114629A0 (en) | 1995-11-27 |
| KR960009266B1 (ko) | 1996-07-16 |
| HU911985D0 (en) | 1991-12-30 |
| EP0462009A1 (fr) | 1991-12-18 |
| FR2663332B1 (fr) | 1997-11-07 |
| FR2663332A1 (fr) | 1991-12-20 |
| PT97971A (pt) | 1992-03-31 |
| CS183091A3 (en) | 1992-10-14 |
| SK280156B6 (sk) | 1999-09-10 |
| NZ238577A (en) | 1992-04-28 |
| HUT58101A (en) | 1992-01-28 |
| EP0462009B1 (fr) | 1998-10-28 |
| IL98318A (en) | 1996-01-31 |
| IE912032A1 (en) | 1991-12-18 |
| UA26431A (uk) | 1999-08-30 |
| IL114629A (en) | 1997-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2078085C1 (ru) | Производные син-изомера цефалоспорина, их оптически активные антиподы или рацемическая смесь, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли | |
| US4525473A (en) | Cephalosporins | |
| CA1272714A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| IE54791B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| AU7933198A (en) | A process for the selective preparation of z-isomers of a 3-(2-substituted vinyl-)-cephalosporin | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US5541318A (en) | Cephalosporins | |
| EP0215435B1 (en) | 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
| DE3587237T2 (de) | 1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen. | |
| DE3782260T2 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| EP1268488B1 (en) | A process for preparing cephalosporin derivatives using new thiazole compound | |
| CA1339312C (en) | Process for the manufacture of carboxylic acid amides | |
| CA1039269A (en) | 3-(substituted) cephems | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
| EP0193858B1 (en) | New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| EP0282895A2 (en) | 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
| US5359057A (en) | Acylation of amines | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| EP0186586A2 (en) | Cephem compounds and the production thereof | |
| JP2959821B2 (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| GB2218093A (en) | Cephalosporin carbamoylation | |
| RU2010796C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей |