JPH04230289A - 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 - Google Patents
第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体Info
- Publication number
- JPH04230289A JPH04230289A JP3167421A JP16742191A JPH04230289A JP H04230289 A JPH04230289 A JP H04230289A JP 3167421 A JP3167421 A JP 3167421A JP 16742191 A JP16742191 A JP 16742191A JP H04230289 A JPH04230289 A JP H04230289A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- compound
- group
- formula
- thia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 title description 3
- -1 cephalosporin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 108
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 92
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 20
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 18
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 abstract description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 abstract 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydroiodide Chemical compound I.OC(=O)C(F)(F)F VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 7
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102220067635 rs139071237 Human genes 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 3
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUKJBGNGPQXFTH-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-methyloct-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(C)=CCCCCC)C1=CC=CC=C1 BUKJBGNGPQXFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O lysinium(1+) Chemical compound [NH3+]CCCCC([NH3+])C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 2
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 2-(Dimethylamino)acetonitrile Chemical compound CN(C)CC#N PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(N)=O CBBFWSMELCDMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyridine Chemical compound C1CCCC1C1=CC=CC=N1 WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2SC(N)=NC2=C1 OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJYESHXHYLFAU-UHFFFAOYSA-N [I-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [I-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F AWJYESHXHYLFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroiodide Chemical compound I.CC(O)=O OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MGWMSYKFRXLOAA-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWMSYKFRXLOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENZRBYHAMWFGX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;ethanamine Chemical compound CC[NH3+].OC([O-])=O HENZRBYHAMWFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N ethenol hydrochloride Chemical compound C=CO.Cl DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZKVLEFBKBNUQHK-UHFFFAOYSA-N helium;molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound [He].N#N.O=O ZKVLEFBKBNUQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 GHESMRYCQSFSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCFSULAKAYDAAE-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium;iodide Chemical compound I.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UCFSULAKAYDAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- XFUAQHRVKCSQGQ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=C[NH+]=C2SC=CC2=C1 XFUAQHRVKCSQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なセファロスポリ
ン類、それらの製造法、並びにそれらを含む薬剤に関す
る。 【0002】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、第四アンモ
ニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規
なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤
としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体を
提供することを目的とする。 【0003】 【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式(I) 【化18】 {ここで、R1 は下記の式(1)〜(37)【化19
】 【化20】 【化21】 の基又は第四アンモニウム形の次式 【化22】 の基又は次式 【化23】 の基のうちから選ばれる基を表わし、R及びR’は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子、1〜4個の炭素
原子を含有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を含有
するアルコキシ基、ハロゲン原子、又は下記の式【化2
4】 【化25】 【化26】 C(=S)−NH2 、NH−CO−Q、CN、CH2
−CN若しくはCH2 −SQ(ここでQ及びQ’は
同一又は異なっていてよく、水素原子又は1〜4個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす)の基の一つを表
わし、P、P’及びP”は、同一又は異なっていてもよ
く、R及びR’について前記した置換基の一つにより置
換されていてもよい多くとも4個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、点線は、P及びP’かつそれらが
結合している窒素原子と一緒になって5又は6員の複素
環を形成し得ることを表わし、Rb 及びRc は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子又はアシル基を表
わし、A及びA’は、同一又は異なっていてもよく、水
素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、
或るいはA及びA’は容易に解裂できるエステル基の残
基を表わすか又はCO2 AはCO2−を表わし、波線
はCH2 R1 基がE又はZ位置にあり得ることを意
味する}のR又はS形又はR,S混合物形の、syn
異性体である化合物並びに式(I)の化合物と無機又は
有機酸との塩にある。 【0004】用語「1〜4個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、線状若しくは分岐状ブチルを意味する。P及
びP’がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
複素環を形成するときは、それはピロリジン、モルホリ
ン又はピペリジンであってよい。Rb 及び(又は)R
c がアシル基を表わすときは、それはアセチル、プロ
ピオニル又はベンゾイル基であってよい。また、それは
後記する他のアシル基であってよい。好ましいアシル基
は、アセチル基である。Rb 及びRc の好ましいも
のは水素である。A及びA’の意味としては、等価のナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はアンモニアがあげられる。有機塩基としては、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエ
タノールアミン、トリス[(ヒドロキシメチル)アミノ
]メタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
シクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、
プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N−メ
チルグルカミンなどがあげられる。A及びA’によって
表わされ得る容易に解裂できるエステルのその他の残基
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシ
メチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメ
チル、イソバレリルオキシメチル、t−ブチルカルボニ
ルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、1
−アセチルオキシエチル、1−プロピオニルオキシエチ
ル、1−ブチリルオキシエチル、1−t−ブチルカルボ
ニルオキシエチル、1−アセチルオキシプロピル、1−
ヘキサデカノイルオキシエチル、1−プロピオニルオキ
シプロピル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、メ
トキシカルボニルオキシメチル、1−アセチルオキシブ
チル、1−アセチルオキシヘキシル、1−アセチルオキ
シヘプチル、フタリジル、5,6−ジメトキシフタリジ
ル、t−ブチルカルボニルメチル、アリル、2−クロル
アリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又はt−
ブチルがあげられる。また、A及びA’により表わし得
るエステル基の他の残基としては、下記の基があげられ
る。メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチル、
シアノメチル、t−ブトキシカルボニルメチル、2,2
−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、2,2−ジ
メトキシエチル、2−クロルエトキシメチル、2−ヒド
ロキシエトキシエチル、2,3−エトキシプロピル、3
−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒド
ロキシ−2−メチルアミノエトキシメチル、2−アミノ
エトキシメチル、3−メトキシ−2,4−チアゾール−
5−イル、2−テトラヒドロピラニル、1−メトキシ−
1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル
、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロルメチル、
2−クロルエチル、アセチルメチル、2−メチルチオエ
チル又はチオシアナトメチル。さらに、A及びA’によ
り表わし得るエステル基のその他の残基としては、下記
の基があげられる。2−クロル−1−アセチルオキシエ
チル、2−ブロム−1−アセチルオキシエチル、2−フ
ルオル−1−アセチルオキシエチル、2−メトキシ−1
−アセチルオキシエチル、2−メチル−1−アセチルオ
キシプロピル、1−メチル−1−アセチルオキシエチル
、1−メトキシアセチルオキシエチル、1−アセチルカ
ルボニルオキシエチル、1−ヒドロキシアセチルオキシ
エチル、1−ホルミルカルボニルオキシエチル、1−(
2−チエニル)カルボニルオキシエチル、1−(2−フ
リル)カルボニルオキシエチル、1−(5−ニトロ−2
−フリル)カルボニルオキシエチル、1−(2−ピロリ
ル)カルボニルオキシエチル、1−(プロピオニルオキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(プロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1−(イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1−(メトキシエトキシカル
ボニルオキシ)エチル、1−(アリルオキシカルボニル
オキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルメチル
、1−[(2,3−エポキシプロピル)オキシカルボニ
ルオキシ]エチル、1[(2−フリル)メトキシカルボ
ニルオキシ]エチル、1−(2−フルオルエチル)オキ
シカルボニルオキシエチル、1−(メトキシカルボニル
オキシ)プロピル、1−(メトキシカルボニルオキシ)
−メチルエチル、(メトキシカルボニルオキシ)クロル
メチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)−2−クロ
ルエチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)−2−メ
トキシエチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)アリ
ル又は次式 【化27】 の残基。 【0005】また、式(I)の化合物は、有機又は無機
酸との塩の形で提供できる。式(I)の化合物のアミノ
基を塩形成することができる酸としては、他にもあるが
、下記の酸があげられる。酢酸、トリフルオル酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸塩、りん酸、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、よう化水素酸など。さらに、式(I)の
化合物は、分子内塩の形で提供できる。本発明の好まし
い方法において、A’は水素又はナトリウム原子、好ま
しくは水素を表わし、CO2 AはCO2−を表わす。 表現「第四アンモニウムの形」とは、R1 基が窒素原
子によって又はその基が含有する窒素原子の一つによっ
て結合されることを示す。 【0006】特に、本発明の主題は、R1 が下記の式
(1)〜(23) 【化28】 の基のうちから選ばれる前記のような一般式(I)の化
合物にある。 【0007】さらに特定すれば、本発明の主題は、R1
が下記の式(1)〜(9) 【化29】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化30】 の基である上で記載の一般式(I)の化合物にある。 【0008】もっと特定すれば、本発明の主題は、実施
例において後記する化合物、即ち、下記の化合物にある
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]
ピリジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・
R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子
内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との
塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]
−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル
)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−
ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]
アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル、特にS形
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−2−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]イソキノリニウム並びに
その容易に解裂できるエステル。・R若しくはS形の又
はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るい
はアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−
[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−
[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オ
キソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カル
ボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペ
ニル]−1−メチルピロリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−6,
7−ジヒドロ−5H−ピリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキソ
エチル)−3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル。 【0009】なお、前記した式(I)の化合物は、この
式(I)により示される形か又は次式(I)Z 【化3
1】 (ここで、A、A’、R1 、Rb 及びRc は前記
の意味を有する)の化合物の形のいずれかで存在できる
ことが理解される。 【0010】また、本発明の主題は、前記のような一般
式(I)の化合物を製造する方法であって、ラセミ又は
光学活性の、syn 異性体である次式(II)【化3
2】 (ここで、Ra は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、R’b及びR’cは同一又は異なっていてよく、
水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、Rd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表
わす)の化合物又は式(II)の化合物の官能性誘導体
を次式(III) 【化33】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、A”は水素
原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表わし、
波線はCH2 HalがE又はZ位置にあり得ることを
示す)の化合物と反応させて次式(IV)【化34】 の化合物を得、この化合物をR1 基を導入できる反応
剤と反応させて次式(V) 【化35】 の化合物を得、所望ならばこの化合物をそのE若しくは
Z異性体に分離し又はZ異性体をE異性体に転化し、こ
の式(V)の化合物を必要ならば又は所望ならば下記の
反応 a)エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の一部又は全部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)R,S混合物の形の化合物のR又はS形の混合物へ
の分離の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
徴とする一般式(I)の化合物の製造法にある。 【0011】用語「R1 基を導入できる反応剤」とは
、(a)R1 が第四アンモニウムを表わすときは、R
1 基自体からなる反応剤(これは第四アンモニウムの
形ではない。特に、ピリジニウム基を導入しようと欲す
る場合には操作はピリジンにより行われる)か、或るい
は(b)R1 が次式 【化36】 の基を表わすときは、それぞれ次式 【化37】 又は 【化38】 に相当する反応剤或るいは好ましくはそのナトリウム塩
を意味する。好ましい反応剤としては、下記の式(1)
〜(22) 【化39】 に相当するものがあげられる。 【0012】前記の基に加えて、A”及びRd により
表わすことができる容易に除去できるエステル基は、例
えば、下記の基、即ち、ブチル、イソブチル、t−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、2−アセトキシ
メチル、2−プロピオニルオキシエチル、2−ブチリル
オキシエチルなどにより形成されるエステルであってよ
い。また、下記の基もあげられる。2−ヨードメチル、
2,2,2−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチ
ニル、プロピニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、
4−ニトロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフ
ェニルメチル、3,4−ジメトキシフェニル。さらに下
記の基もあげられる。フェニル、4−クロルフェニル、
トリル、t−ブチルフェニル。Rd についてはジフェ
ニルメチル基が好ましく、A”についてはメトキシベン
ジル又はジフェニルメチル基が好ましい。 【0013】Ra により表わすことができるアミノ基
の保護基は、例えば、1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基、好ましくはt−ブチル又はt−アミル基であっ
てよい。また、Ra は脂肪族、芳香族又は複素環式ア
シル基或るいはカルバモイル基を表わすことができる。 低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基なども
あげられる。また、Ra は、低級アルコキシ又はシク
ロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、t−ブチルオキ
シカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル基、そしてベ
ンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシカルボニ
ル基なども表わすことができる。アシル基は、例えば、
塩素、臭素、よう素又はふっ素原子によって置換されて
いてよい。下記の基があげられる。クロルアセチル、ジ
クロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル
又はトリフルオルアセチル。さらに、Ra は低級アラ
ルキル基、例えばベンジル、4−メトキシベンジル、フ
ェニルエチル、トリチル、3,4−ジメトキシベンジル
又はベンズヒドリル基。また、Ra はハロアルキル基
、トリクロルエチル基を表わすことができる。さらに、
Ra は下記の基の一つを表わすことができる。クロル
ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、p−t−ブチルベ
ンゾイル、フェノキシアセチル、カプリリル、n−デカ
ノイル、アクリロイル、トリクロルエトキシカルボニル
基。 また、Ra はメチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基、そしてこれらに対応す
るチオカルバモイル基を表わすことができる。トリチル
基が好ましい。前記の列挙は限定となるものではなく、
その他のアミン保護基、特にペプチドの化学において知
られている保護基を使用できることは明らかである。 【0014】R’b及びR’cにより表わすことができ
るヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ぶこと
ができる。R’b及びR’cは、アシル基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、クロルアセチル、ブ
ロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル
、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキ
シアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、p−ニ
トロベンゾイル基などを表わすことができる。また、下
記の基もあげられる。エトキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、2,2,2−トリク
ロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニル、1−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ト
リクロルエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、フ
タロイル基。また、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイ
ルのようなその他のアシル基もあげられる。さらに、下
記の基もあげられる。フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、メシル、クロルベンゾイル、p−ニトロベン
ゾイル、p−t−ブチルベンゾイル、カプリリル、アク
リロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル基。また、下記の基もあげられ
る。 メトキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシ
メチル基。 【0015】また、OR’b及びOR’c基は、それら
が結合しているフェニル基と一緒になって下記の式(1
)〜(7)で表わされる基を形成することができる。 【化40】 置換基R’b及びR’cについてはメトキシエトキシメ
チル基が好ましい。 【0016】前記の製造法を実施するにあたっては、式
(II)の化合物の官能性誘導体が反応せしめられる。 この官能性誘導体は、例えば、ハロゲン化物、対称若し
くは混成無水物、アミド、アジド又は活性化エステルで
あってよい。混成無水物の例としては、例えばクロルぎ
酸イソブチルにより形成されるもの、塩化ピバロイルに
より形成されるもの、例えば塩化p−トルエンスルホニ
ルにより形成されるカルボン酸−スルホン酸混成無水物
があげられる。活性化エステルの例としては、2,4−
ジニトロフェノールにより形成されるエステル、ヒドロ
キシベンゾチアゾールにより形成されるものがあげられ
る。ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があ
げられる。無水物は、N,N’−二置換カルボジイミド
、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させることによってその場で形成させることができ
る。 【0017】アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレ
ンのような有機溶媒中で行なわれる。しかし、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドの
ような他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン化
物が使用され、そして一般的に反応中にハロゲン化酸が
放出されるときは、反応は好ましくは、か性ソーダ、か
性カリ、炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン
、ピリジン、モルホリン、N−メチルモルホリンのよう
な塩基の存在下に行われる。反応温度は一般に周囲温度
以下である。また、式(II)の化合物は、ジイソプロ
ピルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下に
式(III) の化合物と直接反応させることができる
。このような製造例は後記の実験の部に示す。式(IV
)の化合物に対するR1 基導入剤の作用は、下記の条
件で行われる。Halが例えば塩素原子を表わすときは
、よう素原子による塩素原子の置換はよう化ナトリウム
の存在下にその場で或るいは別個に行うことができ、次
いで所望の反応剤がアセトニトリル又はテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒の存在下に又は不存在下に添加さ
れる。このような反応の例は後記の実験の部に示す。ま
た、所望の反応剤は、テトラフルオロほう酸銀の存在下
に、Halが塩素原子を表わす式(IV)の化合物に反
応させることができる。また、このような製造例も実験
の部に示す。 【0018】式(V)の化合物の異性は、出発時に使用
される式(IV)の化合物のそれとは異なっていてよい
。 Z異性体が単離される場合には、この異性体は通常の方
法に従って、特によう素を作用させることによりE異性
体に転化することができる。Ra 、R’b、R’c、
Rd 及びA”の意味に応じて、式(V)の化合物は式
(I)の化合物を構成し又は構成することができない。 式(V)の化合物は、Ra が水素原子を表わすとき、
R’b及びR’cが除去しようと望むヒドロキシル基の
保護基を表わさないとき、即ちR’b及び(又は)R’
cがアシル基を表わすとき及びRd 及びA”が容易に
除去できるエステル基のうちで除去しようと欲するもの
を表わすときに、式(I)の化合物を構成する。その他
の場合において、式(V)の化合物に対する1種以上の
加水分解剤、水添分解剤又はチオ尿素の作用は、Ra
基がアミノ基の保護基を表わすときはこれを除去し、R
’b及びR’c基がヒドロキシル基の保護基を表わすと
きはこれらの基を除去し及び(又は)Rd 及びA”が
容易に解裂できるエステル基のうちで除去しようと欲す
るものの一つを表わすときはこれらの基を除去すること
を目的とする。しかしながら、もちろん、置換基Rd
及びA”を保持しなければならないときはこれらの基に
触れることなく、Ra 、R’b及びR’cを除去する
ことができる。これは、例えば、A”が保持しようと欲
するエステル基、例えばプロピオニルオキシメチル基を
表わすときがそうである。このような場合に利用される
反応剤の種類は、当業者には周知である。このような反
応の例は後記の実験の部に示す。 例えば、各種の保護基の種々の除去方法が仏国特許第2
499995号に見出される。使用する好ましい保護基
がRa についてトリチルであり、R’b及びR’cに
ついてメトキシエトキシメチルであり、Rd について
ジフェニルメチルであり、かつA”について4−メトキ
シベンジル又はジフェニルメチルであるとすれば、好ま
しくはトリフルオル酢酸が溶媒の不存在下に或るいはア
ニソールのような溶媒又はアニソール/塩化メチレン混
合物のような溶媒の存在下に使用される。この場合には
トリフルオル酢酸による塩が得られる。遊離塩基への復
帰は、トリエチルアミン炭酸塩のような塩基の作用によ
り行うことができる。 【0019】化合物の塩形成は通常の方法に従って実施
することができる。塩形成は、例えば、酸形の化合物に
或るいは溶媒和物、例えばその酸のエタノール溶媒和物
又は水和物に、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナ
トリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム
のような無機塩基を作用させることにより達成できる。 りん酸トリナトリウムのような無機酸の塩も使用するこ
とができる。有機酸の塩も使用することができる。有機
酸の塩としては、例えば、1〜18個の炭素原子、好ま
しくは2〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状の
飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩があ
げられる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素や硫黄のような
1個以上のヘテロ原子により中断されていてよく、又は
フェニル、チエニル、フリルのようなアリール基により
、1個以上のヒドロキシル基により、ふっ素、塩素、臭
素のような1個以上のハロゲン原子により、1個以上の
カルボン酸若しくは低級アルコキシカルボニル基(好ま
しくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル)により、又は1個以上のアリー
ルオキシ基(好ましくはフェノキシ)により置換されて
いてもよい。さらに、有機酸としては、十分に可溶性の
芳香族酸、例えば、好ましくは低級アルキル基で置換さ
れた安息香酸を使用することができる。このような有機
酸の例としては下記の酸があげられる。ぎ酸、酢酸、ア
クリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、n−カプロン
酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸
、フェニル酢酸、2−チエニル酢酸、3−チエニル酢酸
、4−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸の
モノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン
酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、3−ヒ
ドロキシプロピオン酸、3−メトキシプロピオン酸、3
−メチルチオ酪酸、4−クロル酪酸、4−フェニル酪酸
、3−フェノキシ酪酸、4−エチル安息香酸、1−プロ
ピル安息香酸。しかしながら、好ましくは、酢酸ナトリ
ウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢
酸ナトリウムがナトリウム塩として使用される。また、
塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン、プロピルアミン、N,N−ジメチルエタノ
ールアミン、トリス[(ヒドロキシメチル)アミノ]メ
タン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピ
コリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベン
ジルアミンのような有機塩基の作用によっても達成でき
る。また、塩形成は、アルギニン、リジン、プロカイン
、ヒスチジン、N−メチルグルカミンの作用によっても
達成できる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエ
ーテル、メタノール、エタノール又はアセトンのような
溶媒又は溶媒混合物中で行われる。塩は、反応した反応
条件に従って、非晶質で又は結晶した形で得られる。結
晶化した塩は、好ましくは、遊離酸を前記した脂肪族カ
ルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応
させることによって製造される。無機又は有機酸による
化合物の塩形成は、通常の条件で実施される。 【0020】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で実施される。一般に、その操作は、式(I
)の酸又はその官能性誘導体を次式Z−Re (ここで
、Zはヒドロキシル基又は塩素、臭素、よう素のような
ハロゲン原子を表わし、Re は導入すべきエステル基
(これは上で列挙した)を表わす)の誘導体と反応させ
ることによって行われる。ある場合には、アミン基及び
(又は)オキシイミノ基上に存在する反応基がブロック
されている化合物について、そのアミン基及びオキシイ
ミノ上に存在する反応基を除去する前に、エステル化を
行うことが有益である。 【0021】式(I)の化合物は、いくつかの不斉炭素
を含む。2個の不斉炭素原子を含むセフェム核において
は、2個の炭素はR配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する下記の基 【化41】 は1個の不斉炭素原子を含み、これはR又はS形又はR
,S混合物の形であってよい。2個のジアステレオマー
の分離は、当業者に知られた方法で、例えばクロマトグ
ラフィーによって実施することができる。 【0022】一般式(I)の化合物は、ブドウ球菌、連
鎖球菌のようなグラム陽性菌、特にペニシリン耐性ブド
ウ球菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。また、グラム陰性菌、特に大腸菌、クレブシエラ菌、
サルモネラ菌、プロテウス菌及びプソイドモナス菌に対
する有効性は特に顕著である。こらの性質は、式(I)
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩を感
受性菌類に起因する感染症の治療に、特にブドウ球菌性
感染症、例えばブドウ球菌性敗血症、顔面又は皮膚の悪
性ブドウ球菌性感染症、化膿性皮膚病、腐敗性又は化膿
性創傷、炭疽、結合織炎、丹毒、急性インフルエンザ初
期又は後期のブドウ球菌性感染症、気管支肺炎、肺化膿
などの治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌感染症及び関連感染症
、プロテウス菌、クレブシエラ菌やサルモネラ菌による
感染症、グラム陰性菌に起因するその他の感染症の治療
に薬剤として使用することができる。 【0023】したがって、本発明の主題は、前記のよう
な式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
との塩からなる薬剤、特に抗菌剤にある。さらに詳しく
は、R1 が下記の式(1)〜(9) 【化42】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化43】 の基である前記のような一般式(I)の化合物よりなる
薬剤にある。 【0024】さらに特定すれば、本発明の主題は、実施
例に記載の化合物、特に、・R若しくはS形の又はR,
S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(
2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
チアゾロ[4,5−c]ピリジニウム並びにその容易に
解裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混
合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、ア
ミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2−
アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキ
シ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チエ
ノ[2,3−b]ピリジニウム並びにその容易に解裂で
きるエステル、特にS形。・R若しくはS形の又はR,
S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−2−[3−[7−[[(
2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
イソキノリニウム並びにその容易に解裂できるエステル
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]−1−メチルピロリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若しく
はS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若しく
はS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−N−(
2−アミノ−2−オキソエチル)−3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N−ジメチル−
2−プロペン−1−アミニウム並びにその容易に解裂で
きるエステルのいずれかよりなる薬剤、特に抗菌剤にあ
る。 【0025】さらに、本発明は、前記のような薬剤の少
なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非
経口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用として筋肉
内又は局所経路で投与することができる。式(I)の化
合物、特にAが容易に解裂できるエステルを表わすもの
は、経口投与することができる。本発明に従うこれらの
製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の医薬に普
通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプ
セル、顆粒、坐薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲ
ル及びエーロゾル調合剤の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤
中に配合することができる。特に、これらの組成物は、
適当な担体、例えば無発熱原性無菌水に即座に溶解する
ようにした粉末の形で提供できる。投与量は、治療すべ
き感染症、患者、投与経路及び使用する化合物によって
変る。それは、例えば、例1に記載の化合物については
成人の場合に経口投与で1日当り0.250g〜4gで
あり又は筋肉内経路で1日3回として0.500g〜1
gであってよい。また、式(I)の化合物は、外科用器
具の消毒剤として使用することができる。 【0026】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物、特に、前記の式(I)の化合物の製造に必要な中
間体化合物としての、前記のような式(IV)の化合物
並びに式(V)の化合物(ここでRa はアミノ基の保
護基を表わす)にある。式(II)の化合物は文献で知
られており、特にヨーロッパ特許出願第0238061
号及び同0266060号に記載されているか、又は通
常の方法によって製造することができる。また、式(I
II) の化合物は文献で知られており、特に英国特許
第2134522号又は独国特許第3512225号に
記載されている。 【0027】 【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
本発明を何ら制限しない。 例1:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7
−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−
[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒド
ロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミ
ノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル
]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウ
ムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩工程A:
[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7−[[
[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2
−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニル
メチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ
]−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル1.876
gの[[[3,4−ビス(2−メトキシエトキシ)メト
キシ)フェニル]−(ジフェニルメトキシカルボニル)
メトキシ]イミノ]−[2−(トリフェニルメチルアミ
ノ)−4−チアゾリル]酢酸syn 異性体(ヨーロッ
パ特許第238061号に記載)、0.955gの7−
アミノ−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル(独国
特許第3512225号に記載)及び200ccの乾燥
塩化メチレンの混合物に、0.372ccのジイソプロ
ピルカルボジイミドと1ccの塩化メチレンとを添加す
る。45分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤:塩
化メチレン87.5−酢酸エチル12.5)。 2.1gの黄色物質を得た。Rf=0.42、薄層クロ
マトグラフィー、溶離剤:塩化メチレン−酢酸エチル(
8−2)。 赤外スペクトル =C−NH 3402cm−1−179
2cm−1(β−ラクタム) C=O
1731cm−1(エステル)−1638cm−
1(第二アミド) C=C+芳香族+第二アミド 1594−15
84−1525−1517−1396cm−1紫外スペ
クトル 1)EtOH+1ccのCHCl2 infl 217nm ε=74
300infl 238nm ε
=35500infl 271nm
ε=20800infl 296nm
ε=164002)EtOH+HCl(0.
1N) infl 217nm ε=76
400infl 239nm ε
=28800max 283nm
ε=26200infl 271−29
1及び305nm工程B:[6R−[3(E),6α,
7β(Z)]]−7−[3−[[[1−[3,4−ビス
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2
−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イ
ミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4
−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジ
ニウムテトラフルオロほう酸塩55.9mgのテトラフ
ルオロほう酸銀、38.8gのチエノ[2,3−b]ピ
リジン及び5ccの塩化メチレンの混合物を超音波で処
理し、次いで塩化メチレンで希釈した136mgの工程
Aで得た化合物を添加し、1時間15分撹拌する。ろ過
し、蒸発させた後、残留物をエーテルで溶解し、得られ
た固形物を3ccのエーテルで3回洗い、207mgの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする(
溶離剤:塩化メチレン−メタノール)。得られた画分を
蒸発させ、62mgの所期化合物を得た。薄層クロマト
グラフィーでのRf=0.28(溶離剤:塩化メチレン
−メタノール9−1)。 赤外スペクトル 1)EtOH max 238nm ε=36
8infl 287nm ε=1
68max 300nm ε=
1842)EtOH+HCl(0.1N) infl 236nm ε=33
3max 293nm ε=2
09工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩次
の二つの溶液を0℃で混合する。 a)0.180gの工程Bで得た化合物、4.3ccの
塩化メチレン及び0.86ccのアニソールからなる溶
液。 b)8.6ccのトリフルオル酢酸と4.3ccの塩化
メチレンからなるもの。0℃で1時間撹拌する。蒸発さ
せた後、得られた生成物をエーテルで溶解し、固化させ
る。 ろ過し、エーテルで洗浄した後、100.6mgの生成
物を得、これを10%のアニソールを含む3.3ccの
トリフルオル酢酸に入れる。0℃で1時間撹拌し、次い
で蒸発させ、生成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し
、洗った後、87.9mgの所期化合物を得た。 【0028】例2:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル
)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]ア
セチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エ
ン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b
]ピリジニウム分子内塩89.4mgの例1で得た化合
物、2.84ccのアセトニトリル及び2.84ccの
0.1Nトリエチルアミン炭酸塩溶液からなる混合物を
RP18シリカカラム上でCH3 CN−H2 O(5
0−50)混合物を使用して溶離する。有用な画分を凍
結乾燥し、50.8mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(ヌジョール法) β−ラクタム 1770cm−1そ
の他のC=O 1675−約1598c
m−1紫外スペクトル(EtOH−HCl(0.1N)
)max 240nm ε=2
8600max 290nm
ε=24000【0029】例3:[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2−
アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキ
シ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チア
ゾロ[4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化物工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−7−[[[1−(3,4−ビス[(メトキシエト
キシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキ
シ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリ
フェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル
]アミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル6
50mgの例1の工程Aで得た化合物、19.1ccの
アセトン及び216.3mgのよう化ナトリウムよりな
る混合物を周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、
次いで残留物を26.5ccの酢酸エチルで溶解する。 この溶液を15ccのチオ硫酸ナトリウム溶液で3回、
次いで15ccの水で2回洗う。硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、すすぎ、蒸発させた後、残留物を塩化メ
チレン−酢酸エチル(7−3)混合物で溶解し、5.3
gのシリカを添加し、5分間撹拌し、次いでろ過し、す
すぐ。蒸発させた後、445mgの所期化合物を得た。 薄層クロマトグラフィーでRf=0.54(溶離剤:塩
化メチレン−酢酸エチル7−3)。 NMRスペクトル、CDCl3 【化44】 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ
)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2
−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジニウムよ
う化物445.2mgの工程Aで得た化合物をできるだ
け最少量のジメチルスルホキシドに溶解したものと48
.2mgのチアゾロ[4,5−c]ピリジンとからなる
混合物を5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去する
。粘稠な残留物を7ccのエーテルで3回洗浄する。得
られた374.6mgの固形物をシリカで精製する(溶
離剤:塩化メチレン−メタノール98−2)。24mg
のZ異性体を含む生成物、21.2mgのE+Z混合物
及び154.3mgのZ異性体を含む生成物を得た。薄
層クロマトグラフィーでのRf=0.18(溶離剤:塩
化メチレン−メタノール(9−1))。 NMRスペクトル(CDCl3 ) 【化45】 工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジ
ニウムトリフル酢酸塩よう化物下記の二つの溶液の混合
物を0℃で1時間撹拌する。 a)238.6mgの工程Bで得た化合物5.7ccの
塩化メチレン及び1.14ccのアニソールからなる溶
液。 b)11.4ccのトリフルオル酢酸を5.7ccの塩
化メチレンに溶解したもの。溶媒を蒸発させ、次いで生
成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し、洗浄した後、
0.124gの生成物を得、これを4.14ccのトリ
フルオル酢酸及び0.46ccのアニソールと混合する
。温度を0℃に保持しながら40分間撹拌する。蒸発さ
せた後、生成物をエーテル中で晶出させる。ろ過し、エ
ーテルで洗い、乾燥した後、95.8mgの所期化合物
を得た。 【0030】例4:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−ト
リアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5
−c]ピリジニウム分子内塩95mgの例3で得た化合
物、3.6ccのアセトニトリル及び3.8ccのトリ
エチルアミン炭酸塩よりなる溶液をRf18シリカカラ
ムに通す。カラムをアセトニトリル−水(50−50)
混合物で溶離する。有用な画分を凍結乾燥し、63.8
mgの所期化合物を得た。 紫外スペクトル(EtOH+HCl(0.1N))ma
x 225nm ε=3850
0max 286nm ε=2
3500infl 274−300及び35
6nm赤外スペクトル(ヌジョール法) C=O 1770cm−1(β−ラクタ
ム)−1676cm−1(複合) 芳香族領域 1626cm−1 COO− 1596cm−1第二アミド
1536cm−1 【0031】例5:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−4−[3−[[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2(E)−プロペニル]チエノ[3,2−
b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほ
う酸塩 工程A:6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−4
−[3−[7−[[[3,4−ビス[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメ
トキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−(ト
リフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチ
ル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プ
ロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムテトラフ
ルオロほう酸塩1.2gの例1の工程Aに記載のように
得た化合物、346mgのフルオロほう酸銀を44cc
の塩化メチレンに溶解したもの及び0.24ccのチエ
ノ[3,2−b]ピリジンより、出発して、例1の工程
Bにおけるように実施し、シリカでクロマトグラフィー
(溶離剤:塩化メチレン−メタノール92−8、次いで
96−4)した後、337mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300Hz) −CH=CH−CH2 − 6.23(dm、J
=16)ΔE −CH=CH−CH2 − 5.4
4(m) チエニルのCH 7.
67(d、分解)、8.25(d、分解) ピリジン
のCH 7.76(m)、8.74
(d、分解)、8.93
(d、分解)工程B:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−4−[3−[[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プ
ロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩316.1mgの工
程Aで得た化合物、1.51ccのアニソールを7.5
ccの塩化メチレンに溶解したもの及び13.7ccの
トリフルオル酢酸を7.5ccの塩化メチレンに溶解し
たものから出発して例1の工程Cにおけるように実施す
る。183mgの生成物を得、これにさらに6.3cc
のトリフルオル酢酸(10%のアニソールを含む)を添
加し、0℃で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物
をエーテルで溶解し、沈殿をろ過し、エーテルで洗い、
減圧乾燥する。124.1mgの所期化合物を集めた。 NMR(DMSO) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) −CH−S
5.15 N S−CH2 −
3.49(m)一部マスク −
CH=CH−CH2
6.33(dt、J=5及び8)ΔE −H=
CH−CH2 +H7 +N+ −CH2 5
.72(m) フェニル+H5 チアゾール+易動性
H 6.57〜7.07 チエノピリ
ジンのH6’、H3’、H2’、H7’、H5’
8.04〜9.36【0032】例6:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−4−[3−[[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プロペニ
ル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムトリフルオル酢
酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメト
キシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(ト
リフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチ
ル]アミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル 3gの例1の工程Aで得た塩素化化合物及び1.0gの
よう化ナトリウムを使用して例3の工程Aにおけるよう
に実施する。例3で得たのと同じ3.3gのよう素化誘
導体を得、これをそのまま次の工程に使用する。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
4−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)
カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムよう化
物3.3gの工程Aで得たよう素化誘導体、1.5cc
のチエノ[2,3−b]ピリジンを使用し、ジメチルス
ルホキシドを塩化メチレンで代えて、例3の工程Bにお
けるように実施する。1.08gの所期化合物を得た。 NMR −CH=CH−CH2 −N+ 5.69
〜5.84(m)3H(+H7 ) −CH=CH−
CH2 −N+ 6.33(dt)、6.46
(dt) チエノピリジンのH
7.83〜9.72工程C:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−4−[3−[[[(2−アミノ
−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イ
ミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−3−イル]−2(E)−プロペニル]チエ
ノ[3,2−b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テト
ラフルオロほう酸塩下記の二つの溶液を0℃で混合し、
1時間撹拌する。 a)55ccのトリフルオル酢酸、5.5ccのアニソ
ール及び25ccの塩化メチレンよりなる溶液。 b)1.19gの工程Bにおけるように得た化合物を2
0ccの塩化メチレンに溶解したもの。合成を例3の工
程Cに示したようにして続け、0.62gの所期化合物
を得た。 NMR(DMSO、400Hz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) −CH−S
5.15(d、分解) N S−CH2 − 3.49
(m)一部マスク −CH=CH−CH2
6.33(dt、J=16及び8)ΔE −H=CH
2 −CH2 +−CH=CH−CH2 5.
72(m) フェニル+H5 チアゾール+易動性H
6.57〜7.01 チエノピリジ
ンのH 8.04〜9.36【0033】例
7:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−
[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[
[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロ
キシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ
]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]
−2−プロペニル]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)
カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]ピリジニウムよう化物1.47gの例3の
工程Aに示したように得たよう素化誘導体と480μl
のピリジンより出発して例6の工程Bにおけるように実
施する。0.640gの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) −CH=C
H−CH2 −N+ 5.15〜5.50
−CH=CH2 −CH2 −N+ 6.5(dt
、分解)ΔE ピリジンのH2 とH6
9.10(m) ピリジンのH3 とH5
7.87(m) ピリジンの
H4 8.27(t
、分解)工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセ
チル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−2−プロペニル]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩0.638gの上記工程で得
た誘導体を使用して例6の工程Cにおけるように実施し
、0.314gの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.14(d)、5.17(d) H
7 5.7
7(m) H5 チアゾール 6
.87(sl) C−NH−CH
9.55(d)、9.62(d) フェニル
6.65〜6.80 −
CH=CH−CH2 7.01(d、分解)
−CH=CH−CH2 6.30(dt)Δ
E −CH=CH−CH2 約5.41
ピリジンのH2 とH6 9.05(d)
ピリジンのH3 とH5 約8.13(d)
ピリジンのH4 8.64(t
)【0034】例8:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−6−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−
c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩工
程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−4
−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メト
キシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェ
ニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カ
ルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プ
ロペニル]チエノ[2,3−c]ピリジニウムよう化物
2.08gの例3の工程Aに示すように製造したよう素
化誘導体及び1gのチエノ[2,3−c]ピリジンより
出発して例6の工程Bにおけるようにして実施する。0
.98gの所期化合物を得た。 NMR 1)EtOH infl 220nm ε=87
500max 239nm ε
=57000infl 274nm
ε=25500max 306nm
ε=270002)EtOH/HCl(0.
1N) infl 220nm ε=87
800infl 236nm ε
=53600max 284nm
ε=32600max 293nm
ε=32500infl 320
nm ε=24000工程B:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−6−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソ
エトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキ
シ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル
]チエノ[2,3−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩0.966gの工程Aで得たよう素化
誘導体を使用して例6の工程Cにおけるように実施し、
0.487gの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H7
5.78
(m) H5 チアゾール
6.86(sl) フェニ
ル
6.65〜6.80 H6 、H7 チ
エノピリジン 7.94(
d)、8.81(d) H4 、H5 チエノピリジ
ン 9.91(s) −
CH=CH−CH2
7.08(dl、J=15.5) −CH=C
H−CH2 6
.35(m)ΔE −CH−CH−CH2
5.47(d)【003
5】例9:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]
−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル
)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−
ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]
アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−
ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程A:[6
R−[3(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[
7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキ
シ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキ
シ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−(トリフ
ェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]
アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カルボニル]
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
6,7−ジヒドロ−5H−ピリジニウムよう化物1.3
3gの例3の工程Aにおけるように製造したよう素化誘
導体と0.585ccのシクロペンチルピリジンより出
発して例6の工程Bにおけるように実施する。1.07
gの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物1.053gの
工程Aで得た化合物を使用して例6の工程Cにおけるよ
うにして実施し、所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) CH2 −N+ 5.3
2(m)3H O−CH−φ 芳香族のH+H5 チアゾール+−CH−CH−C
H2 6.70〜6.90 H6
5.16(d、分解
) H7
5.77(m、d、交換後分解) −S−CH2
3.4〜3.8(m) −
CH=CH−CH2 6.23(d、t)ΔE
シクロペンチルのH 2.23−3.1
5−3.8 ピリジンのH
9.01〜9.62 −CH−CH−CH2
5.47(d)【0036】例10:[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−2−アミノ−5−[3−
[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−
(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−
2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2
−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−アミノ−5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビ
ス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−
2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]
イミノ]−[2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4
−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリ
ジニウムよう化物 例3の工程Aにおけるようにして製造したよう素化誘導
体(272mgの塩素化誘導体と90mgのよう化ナト
リウムから)及び30mgのアミノチアゾロピリジンよ
り出発して例6の工程Bにおけるように実施する。42
mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−アミノ−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5
−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物130
mgの工程Aにおけるようにして得た化合物を使用して
例3の工程Cにおけるように実施し、11.5mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) H5 チアゾール+エチレン+芳香族
6.64〜7.41 H6 +N+ −CH2 −C
H−+O−CH− 5.05〜5.35 H7
5.67(m)、5.76(m)
−CH=CH−CH2 −
6.29 チアゾロピリジンのH6 、H
7 8.42(d)、8.49(
d) チアゾロピリジンのH2
8.99(sl) 易動性プロトン
8.67−9(m)−9.54(m
)−10.15【0037】例11:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チ
エノ[3,2−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェ
ニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−3−(3−クロル−1−プロペニ
ル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル−2−カルボン酸
p−メトキシベンジル3.75gの[[(3,4−ビス
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2
−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ)イミ
ノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−
チアゾリル]酢酸syn 異性体(ヨーロッパ特許第2
38061号に記載)及び1.81gの7−アミノ−3
−(3−クロルプロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸メトキシベンジル(ヨーロッパ特許第33
3154号に記載のように製造)を塩化メチレン中に含
有する懸濁液を0℃に冷却し、0.920gのN−(ジ
メチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
塩酸塩を添加する。得られた溶液を0℃で30分間撹拌
する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
、溶媒を除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィ
ー(溶離剤:塩化メチレン−エーテル85−15)し、
イソプロピルエーテル中で固化した後、4.546gの
所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz)CO2 −CH
2 −φ 5.10〜5.32φ−O−CH
3 3.80工程B:[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−7−[[[1−[3
,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェ
ニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエト
キシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミ
ノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−(3
−ヨード−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸p−メトキシベンジル工程Aで得た化合物
、10ccのアセトン、341mgのよう化ナトリウム
及び約10mgのよう素からなる混合物を周囲温度で1
時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を80cc
の塩化メチレンで溶解する。有機相をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、次いで水洗する。乾燥後、溶媒を除去
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤
:塩化メチレン−酢酸エチル8−2)。853mgの所
期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300MHz) −CH=C
H−CH2 +芳香族+CH=C
6.9〜7.35 −CH=CH−CH2
6.13(d、t、J=15
及び8)
ΔE −CH=
CH−CH2 4.
0(d)工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−
[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミ
ノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−
チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキ
シベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[3,2−c]
ピリジニウムよう化物2.48gのよう素化誘導体を1
0ccの塩化メチレンに溶解し、次いで1.2gのチエ
ノ[3,2−c]ピリジンを2ccの塩化メチレンに溶
解してなる溶液を添加し、周囲温度で1時間かきまぜる
。70ccのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エーテ
ルで洗浄し、シリカでクロマトグラフィー(溶離剤:塩
化メチレン−メタノール95−5)し、1.117gの
所期化合物を得た。 工程D:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−[3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]チエノ[3,2−c]ピリジニ
ウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.117gの
工程Cで得た化合物を使用して例6の工程Cにおけるよ
うに実施して、0.618gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.18 H7
5.79(m
) N−NH−CH 9
.56(d)、9.64(d) −CH=CH−CH
2 7.07(d、J=15.5)Δ
E −CH=CH−CH2 6.3
6(m) チエノピリジンのH
8〜9.71 芳香族+H5 チアゾール
6.70〜6.78、6.85(s,l) 易動性
H 12.5
6【0038】例12:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−2−[3−[7−[[(2−アミノ−4
−チアゾリル)−[[1−[3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ
]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−3−イル]−2−プロペニル]イソキノリニウ
ムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ル)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]イソキノリニウムよう化物2.48g
の例11の工程Bにおけるように製造したよう素化誘導
体と1.04ccのイソキノリンより出発して例6の工
程Bにおけるように実施する。1.26gの所期化合物
を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]イソキノリニウムトリフルオル
酢酸塩よう化水素酸塩1.26gの工程Aで得た化合物
を使用して例6の工程Cにおけるように実施し、0.6
73gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.17(m) H7
5.77(m) S−
CH2 3.07 N
−NH−CH 9.54(d)、9
.62(d) −CH=CH−CH2 7.
10 ΔE −CH=CH−CH2 6.
37(m) ΔE −CH=CH−CH2
5.53(d) イソキノリンのH
8.9〜10.06 芳香族+H5 チアゾール
6.45〜6.37(3H)、6.85(s)1H
易動性H 7.30
(2H)、9(2H)【0039】例13:[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ル)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,
5−c]ピリジニウムよう化物1.92gの例11の工
程Bにおけるように製造したよう素化誘導体と0.29
gの2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジ
ンより出発して例6の工程Bにおけるように実施し、1
.055gの所期化合物を得た。工程B:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソ
エトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキ
シ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル
]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジ
ニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.043g
の工程Aで得た化合物を使用して例6の工程Cにおける
ように実施し、0.608gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.15(d、分解) H7
5.77
(m、d、変換後に分解) S−CH2
3.76(d)、3.61(マ
スクされた) N−NH−CH
9.55(d)、9.63(d) −CH=CH
−CH2 6.95(dl) −CH=
CH−CH2 6.35(dt) ΔE
−CH=CH−CH2 − 5.42(m)
イミダゾピリジンのCH3 2.70(s)
ピリジンのH 8.16
〜9.47 芳香族+H5 チアゾール 6.
65〜6.80(m)3H、6.86(s)
1H
易動性H 7
.34(2H)、9.05(m)【0040】例14:
[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−3−[7
−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−
オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カ
ルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N,
N−トリメチル−2−プロペン−1−アミニウムトリフ
ルオル酢酸塩よう化物工程A:[6R−[3(E),6
α,7β(Z)]]−3−[7−[[[1−[3,4−
ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]
−2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ
]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]
−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−
メトキシベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−3−イル]−N,N,N−トリメチル−2−プ
ロペン−1−アミニウムよう化物365mgの例11の
工程Bで得たよう素化誘導体、0.7ccのテトラヒド
ロフラン及び220μlのトリメチルアミンエーテル溶
液(2.37M/l)を周囲温度で40分間撹拌する。 20ccのエーテルを添加し、沈殿を分離し、シリカで
クロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノー
ル92−8)し、残留物をエーテルで溶解し、溶媒を除
去した後、276mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル =C−NH 3404cm−1+会合 C
=O 1791cm−1(β−ラクタム
)−1728cm−1(エステル)−
1685cm−1(アミド) 共役
系+アミドII+芳香族 1632(肩)−1613
−1596−1586
−1525−1517−1
496cm−1紫外スペクトル 1)エタノール+1ccCH2 Cl2 infl
219nm ε=74000max
281nm ε=23600
infl 295nm ε=22
100infl 265−276nm2)エ
タノール+HCl(0.1N) infl 219nm ε=75
000max 283nm ε
=30000工程B:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−N,N,N−トリメチル−2−プロペン−
1−アミニウムトリフルオル酢酸塩よう化物247mg
の工程Aで得た化合物と2.5ccのトリフルオル酢酸
(10%のアニソールを含む)とを周囲温度で1時間撹
拌する。25ccのイソプロピルエーテルを添加し、1
0分間撹拌し、生じた沈殿を単離し、20℃で24時間
減圧乾燥する。128mgの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.16(d) H7
5.76(d) N−
NH−CH 9.08(d) −
CH=CH−CH2 6.07(m) ΔE
−CH=CH−CH2 7.04(d)
−CH=CH−CH2 4.05(d)
+N−(CH3 )3 2.99(s)
、3.03(s) 芳香族+H5 チアゾール 6
.70〜6.9【0041】例15:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−N−(シアノメチル)−
N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミニウム]ト
リフルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキ
シエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−
[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジルオ
キシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]
−N−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−2−プロ
ペン−1−アミニウム]よう化物250mgのよう素化
誘導体と250ccのジメチルアミノアセトニトリルテ
トラヒドロフラン溶液(1−9)より出発して例14の
工程Aにおけるように実施する。172mgの所期化合
物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz)−CH=CH−
CH2 6.05(d、t) ΔE−CH=
CH−CH2 − 5.05〜5.35CO2 −C
H2 − +N−CH2 −CN 4.35〜4.5C
H3 3.07
〜3.9工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−N−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−
2−プロペン−1−アミニウム]トリフルオル酢酸塩よ
う化物172mgの工程Aで製造した化合物より出発し
て例14の工程Bにおけるように実施する。72mgの
所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.20(d) H7
5.82(m) N−
NH−CH 9.54(d) −
CH=CH−CH2 7.1(d) −CH
=CH−CH2 6.13(m) −CH=
CH−CH2 − 4.24(d) +N−(C
H3 )2 3.19(s) +N−
CH2 −CN 4.8(s) 芳香族+
H5 チアゾール 6.65〜6.80及び6.87
易動性H 7.9
7−9.07【0042】例16:[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキ
ソエチル)−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセ
チル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−N,N−ジメチル−2−プロペン−1−
アミニウム]トリフルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−[3−[7−
[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)
メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−
2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニ
ルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミ
ノ]−3−[(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N−ジメ
チル−2−プロペン−1−アミニウム]よう化物350
mgの例11の工程Bに記載のようにして得たよう素化
誘導体を1.6ccのアセトニトリル及び27mgのジ
メチルアミノアセトアミドと共に20℃で1時間混合す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマト
グラフィーする(溶離剤:塩化メチレン−メタノール9
7−3、次いで92−8)。300mgの所期化合物を
集めた。 NMR(CDCl3 、300MHz)−CH=CH−
CH2 − 6.10 ΔE−CH=CH−CH2
− 4.56−CH=CH−CH2 芳香族H 6.85〜
7.37NH2 CH3 3.2
4〜3.35+N−CH2 −C 4.
23(m)工程B:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミニウム]ト
リフルオル酢酸塩よう化物285mgの上記工程Aにお
けるようにして製造した化合物より出発して例14の工
程Bにおけるように実施し、152mgの所期化合物を
得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.34(s) H6
5.19(d) H7
5.85(m) NH
9.55(
d)−9.62(d) −CH=CH−CH2
7.03(d、J=13.5) ΔE −CH
=CH−CH2 6.13(m) −CH=
CH−CH2 4.27(d) +N−(
CH3 )2 3.19(s) +N
−CH2 − 4.01(s)
芳香族とH5 チアゾール 6.72〜6.8 易
動性H 【0043】例17:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]−1−メチルピロ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程A:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−[3−[7−[
[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキシ)−
2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニ
ルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミ
ノ]−2−[(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]−1−メチルピロリジニウムよう化物357mgの
例11の工程Bに記載のようにして得たよう素化誘導体
を20℃で7ccのエーテルと1.3ccの塩化メチレ
ンに溶解する。130μlのメチルピロリジンと5cc
のエーテルを添加し、10分間撹拌し、沈殿を分離し、
20℃で減圧乾燥する。300mgの所期化合物を得た
。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1−メチルピロリジニウムト
リフルオル酢酸塩よう化物290mgの上記工程Aで得
た化合物より出発して例14の工程Bにおけるように実
施し、150mgの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.34(s) H6
5.18(d) H7
5.79(m) NH
−CH 9.52(d)−
9.61(d) −CH=CH−CH2 7
.05(d、J=15) ΔE −CH=CH−C
H2 6.17(m) ΔE −CH=C
H−CH2 − 4.11(d) +N−CH3
2.99(s) ピロリ
ジン 2.10(sl)−
3.45(sl) 芳香族+H5 チアゾール 6
.65〜6.85 易動性H
9.10【0044】例18:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[(R)−1−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2
−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プ
ロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
7−[[(1R)−1−[(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエト
キシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミ
ノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−(3
−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸p−メトキシベンジル1.1gの[[(R
)−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−(ジフェニル
メトキシカルボニル)メトキシ]イミノ]−[2−(ト
リフェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル]酢酸sy
n 異性(ヨーロッパ特許第266060号及び同28
0521号又は独国特許第3742457A1号におい
て異性体Sについて記載されたように製造)を11.3
6ccの塩化メチレンに溶解する。得られた溶液を−5
℃に冷却し、403.4mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを添加し、40分間撹拌し、668mgの7−
アミノ−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル塩
酸塩(ヨーロッパ特許第333154号に記載のように
製造)を添加する。温度を周囲温度に戻しながら3時間
撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:塩化メチレン−酢酸エチル9−1)し
、712mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300MHz) 芳香族+C
OD−CH−φ2 +H5 チアゾール+=C−CH=
CH
6.74〜7.34 −CH=CH−CH2
6.25(d、J=1) ΔZ
−CH=CH−CH2
3.73(dd)−3.92(dd) CO
2 −CH2 − 5.18(s)−5
.24 −OCH3
3,81(s)工程B:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−7−[[[(R)−1−[3,4−[(
ジヒドロキシフェニル)−2−(ジフェニルメトキシ)
−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェ
ニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]ア
ミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル5
90mgの工程Aで得た化合物、11.9ccのアセト
ン及び216mgのよう化ナトリウムよりなる混合物を
周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留
物を5ccの塩化メチレンで溶解する。溶液を10cc
のチオ硫酸ナトリウム水溶液により3回、次いで10c
cの塩化アンモニウム水溶液により2回洗浄する。乾燥
し、エーテルから結晶した後、456.6mgの所期化
合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) =N−O−
CH(−φ)−CO2 H 5.86(s)
H6
4.85(d) H7
5.74(dd) S−CH2
3.24 C−NH−CH
8.10(d) −CH=CH
−CH2 6.00(d、J=15.5及び1
7.5) ΔE −CH=CH−CH2 − 3
.82(d)−3.98(d) −CO2 −CH2
− 5.24 φ−O−CH3
3.80(s) 芳香族+H5 チア
ゾール 6.68〜7.40工程C:[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[[
(R)−1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ
)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキシ
)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフ
ェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]
アミノ]−2−[(p−メトキシベンジルオキシ)カル
ボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロ
ペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムよう化物4
46mgの工程Bで得たよう素化誘導体と0.44cc
のチエノピリジンを周囲温度で2時間かきまぜる。エー
テルを添加し、得られた固体を24時間減圧乾燥する。 442mgの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH−φ 5.55−CH=CH
−CH2 6.30(m) ΔE−CH=C
H−CH2 5.63〜5.69H7 チエノピリジンのH 7.89〜9.21工
程D:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7
−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−
[[(R)−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸632mg
の工程Cで得た化合物と10%のアニソールを含む6.
32ccのトリフルオル酢酸から溶液を周囲温度で1時
間撹拌する。この混合物を+5℃に冷却し、65ccの
イソプロピルエーテルを添加し、次いで10分間撹拌し
、濾過し、周囲温度で16時間減圧乾燥する。403m
gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) H6
5.18(d) H7
5.77(dd) S
−CH2 3.73(m
) −CH=CH−CH2 7.15(d、
J=16) ΔE −CH=CH−CH2
6.30(d、t) −CH=CH−CH2
5.68(d) チエノピリジンのH
7.88〜9.23 芳香族+NH+H5 チアゾ
ール 6.70〜7.35(約6H
) 易動性H 7.
31〜9.61【0045】例19:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[(S)−1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オ
キソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カル
ボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペ
ニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフルオル
酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
7−[[[[(S)−1−[(3,4−ジヒドロキシ)
フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソ
エトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)
アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−
(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−2−カルボン酸p−メトキシベンジル678mgの[
[(S)−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−(ジフ
ェニルメトキシカルボニル)メトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル]酢
酸syn 異性体(ヨーロッパ特許第266,060号
及び同280521号又は独国特許第3732457A
1号に記載のように製造)及び412mgの7−アミノ
−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル塩酸塩よ
り出発して例18の工程Aにおけるように実施する。5
90mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) =N−O−
CH− 5.89(s) −CH=C
H−CH2 5.81(d、t)−6.34(
d、J=12)工程B:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−7−[[[(S)−1−[3,4−(ジ
ヒドロキシ)フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)
−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェ
ニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]ア
ミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル8
50mgの工程Aで得た化合物及び335mgのよう化
ナトリウムを使用して例18の工程Dにおけるように実
施する。595mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(CHCl3 ) OH+NH 3548−3478−3401
−3284cm−1 C=O 177
2(β−ラクタム)−1725(エステル)−1684
cm−1(アミド)
芳香族+複素環+アミドII+C=C
1614−1601−1586−
1529−1517−149
6cm−1紫外スペクトル 1)ジオキサン infl 224nm E1
1=566 ε=69600 infl
242nm E11=345
infl 275nm E11=
197 max 282nm
E11=201 ε=24700 in
fl 290nm E11=19
5 max 314nm E
11=218 ε=268002)ジオキサ
ン/HCl(0.1N) max 285nm E1
1=266 ε=32700 infl
304nm E11=244
ε=30000 infl 32
0nm E11=188 ε=2
3100工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−7−[3−[7−[[[(S)−1−[3,4
−ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル
]−2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキ
シ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ
]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p
−メトキシベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,
3−b]ピリジニウムよう化物430mgの工程Bで得
たよう素化誘導体及び470mgのチエノピリジンから
出発して例18の工程Cにおけるように実施する。43
8mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(CHCl3 ) NH/OH領域(複合) C=O 1780(β−ラクタム)
−1725(エステル)−1684
cm−1(アミド) 芳香族+複素環
+アミドII+C=C
1613−1600−1586−1575−1558
−152 5−151
6−1496cm−1工程D:[6R−[3(E),6
α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−[[(S)−1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩
よう化物400mgの工程Cで得た化合物を使用して例
18の工程Dにおけるように実施する。275mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.15 H7
5.80(dd、交換後sl)
CO−NH− 9.55(
d) C−NH−CH 9.55
(d) S−CH2
3.51(m) −CH=CH−CH2 3
.75(d、J=16) ΔE −CH=CH−C
H2 6.27(d、t、J=16及び6)
−CH=CH−CH2 − 5.67(d、J=6
) チエノピリジンのH 7.89〜9.
55 芳香族+H5 チアゾール 6.60〜6.
87(m)【0046】例20:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−1,
2−ジメチルイミダゾ[4,5−c]ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1,2−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムよう化物1.08gの例11
の工程Bに記載のようにして得た化合物を170mgの
1,2−ジメチル−4−アザベンゾイミダゾールを0.
9ccのアセトニトリルに溶解したものと1時間撹拌す
る。40ccのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エー
テルで洗い、16時間減圧乾燥する。シリカでクロマト
グラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール94−
6)した後、306mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1,2−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩297mgの工程Aで得た化合物より出発して例
14の工程Bにおけるように実施する155mgの所期
化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.40(sl) CH=CH−CH2
5.30(s)3H H6
5.13(d) H7
5.75(m)
C−NH−CH 9.63(d)
−9.65(d) −CH=CH−CH2
6.98(d、J=15.5) ΔE −CH=C
H−CH2 6.30(d、t) CH3
2.71(s)
−3.92(s) イミダゾピリジン
8.28〜9.48 芳香族+H5 チアゾール
6.66〜6.85 易動性H
9.00−9.08【0047】例21
:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−5−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[4,5
−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムよう化物 1.92gの例11の工程Bにおけるようにして得た化
合物と303mgの2,3−ジメチル−4−アザベンゾ
イミダゾールを使用して例20の工程Aに記載のように
実施する。877mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩865mgの工程Aで得た化合物より出発して例
14の工程Bにおけるように実施する。488mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) CH=CH−CH2
5.41(l) H6
5.15(d、分解) H7
5.76 C−
NH−CH 9.53(d)−9.
60(d) −CH=CH−CH2 +−CH=CH
−CH2 6.91(d、J=15
.5
) ΔE−6.34(d、t) CH3
2.75(s)−3.9
4(s) イミダゾピリジン 8.1
8〜9.58 芳香族+H5 チアゾール 6.6
5〜6.86 易動性H
7.31〜9.60【0048】例22:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[3−[7
−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−
オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カ
ルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロ
ペニル]キノリニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸
塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジル
オキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル
]−2−プロペニル]キノリニウムよう化物2.50g
の例11の工程Bにおけるように製造したよう素化誘導
体と0.63gのキノリンより出発して例6の工程Bに
おけるように実施する。2.40gの所期化合物を得、
これをシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤:塩化
メチレン−メタノール95−5)。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]キノリニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩1.65gの工程Aで得た化合物を使
用して例14の工程Bにおけるように実施し、0.94
gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) H6
5.14(d) H7
5.75(m) C−
NH−CH 9.48(d)−9.
52(d) −CH=CH−CH2 6.9
7(d、J=15) ΔE −CH=CH−CH2
5.89(m) キノリンのH
8.07〜9.59 芳香族+H5
チアゾール 6.64〜6.77−6.85(s)
易動性H 9.03
〜9.52【0049】例23:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−4−
エチルチオピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素
酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2
−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(
ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]
−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チア
ゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベ
ンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−2−プロペニル]−4−エチルチオピリジニ
ウムよう化物2.50gの例11の工程Bにおけるよう
に製造したよう素化誘導体と1ccの4−エチルチオピ
リジンから出発して例6の工程Bにおけるように実施す
る。 2.45gの所期化合物を得、これをシリカでクロマト
グラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール95−
5)することにより精製する。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−4−エチルチオピリジニウム
トリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.54gの工程A
で得た化合物より出発して例14の工程Bにおけるよう
に実施し、0.807gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.16 H7
5.77(m) C−NH−
CH 9.47(d) −CH=
CH−CH2 − 6.98(d、J=16) Δ
E −CH=CH−CH2 − 6.26(d、t
) ピリジンのH 7.97
〜8,69 芳香族+H5 チアゾール 6.67
〜6.78−6.87(s) 易動性H
9.04〜13.80【0050
】例24 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 例2の化合物‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥500mg無菌水性
補助剤‥‥‥5ccとするに十分な量【0051】本発
明の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性、固形培
地での希釈法一連のペトリ皿を用意し、これに、被研化
合物を増量させて含有する等量の無菌栄養培地を配分し
、次いで各ペトリ皿にいくつかの菌株を接種する。37
℃のオーブンで24時間インキュベートした後、増殖抑
止率を菌の成長の有無によって評価する。これにより最
小抑止濃度(MIC、μg/ccで表わされる)を決定
することができる。結果は、被検菌株の90%を抑止さ
せる抗生物質の最小濃度であるMIC90で表わす。得
られた結果を表1に示す。 【0052】 【表1】
ン類、それらの製造法、並びにそれらを含む薬剤に関す
る。 【0002】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、第四アンモ
ニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規
なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤
としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体を
提供することを目的とする。 【0003】 【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式(I) 【化18】 {ここで、R1 は下記の式(1)〜(37)【化19
】 【化20】 【化21】 の基又は第四アンモニウム形の次式 【化22】 の基又は次式 【化23】 の基のうちから選ばれる基を表わし、R及びR’は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子、1〜4個の炭素
原子を含有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を含有
するアルコキシ基、ハロゲン原子、又は下記の式【化2
4】 【化25】 【化26】 C(=S)−NH2 、NH−CO−Q、CN、CH2
−CN若しくはCH2 −SQ(ここでQ及びQ’は
同一又は異なっていてよく、水素原子又は1〜4個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす)の基の一つを表
わし、P、P’及びP”は、同一又は異なっていてもよ
く、R及びR’について前記した置換基の一つにより置
換されていてもよい多くとも4個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、点線は、P及びP’かつそれらが
結合している窒素原子と一緒になって5又は6員の複素
環を形成し得ることを表わし、Rb 及びRc は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子又はアシル基を表
わし、A及びA’は、同一又は異なっていてもよく、水
素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、
或るいはA及びA’は容易に解裂できるエステル基の残
基を表わすか又はCO2 AはCO2−を表わし、波線
はCH2 R1 基がE又はZ位置にあり得ることを意
味する}のR又はS形又はR,S混合物形の、syn
異性体である化合物並びに式(I)の化合物と無機又は
有機酸との塩にある。 【0004】用語「1〜4個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、線状若しくは分岐状ブチルを意味する。P及
びP’がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
複素環を形成するときは、それはピロリジン、モルホリ
ン又はピペリジンであってよい。Rb 及び(又は)R
c がアシル基を表わすときは、それはアセチル、プロ
ピオニル又はベンゾイル基であってよい。また、それは
後記する他のアシル基であってよい。好ましいアシル基
は、アセチル基である。Rb 及びRc の好ましいも
のは水素である。A及びA’の意味としては、等価のナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はアンモニアがあげられる。有機塩基としては、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエ
タノールアミン、トリス[(ヒドロキシメチル)アミノ
]メタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
シクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、
プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N−メ
チルグルカミンなどがあげられる。A及びA’によって
表わされ得る容易に解裂できるエステルのその他の残基
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシ
メチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメ
チル、イソバレリルオキシメチル、t−ブチルカルボニ
ルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、1
−アセチルオキシエチル、1−プロピオニルオキシエチ
ル、1−ブチリルオキシエチル、1−t−ブチルカルボ
ニルオキシエチル、1−アセチルオキシプロピル、1−
ヘキサデカノイルオキシエチル、1−プロピオニルオキ
シプロピル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、メ
トキシカルボニルオキシメチル、1−アセチルオキシブ
チル、1−アセチルオキシヘキシル、1−アセチルオキ
シヘプチル、フタリジル、5,6−ジメトキシフタリジ
ル、t−ブチルカルボニルメチル、アリル、2−クロル
アリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又はt−
ブチルがあげられる。また、A及びA’により表わし得
るエステル基の他の残基としては、下記の基があげられ
る。メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチル、
シアノメチル、t−ブトキシカルボニルメチル、2,2
−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、2,2−ジ
メトキシエチル、2−クロルエトキシメチル、2−ヒド
ロキシエトキシエチル、2,3−エトキシプロピル、3
−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒド
ロキシ−2−メチルアミノエトキシメチル、2−アミノ
エトキシメチル、3−メトキシ−2,4−チアゾール−
5−イル、2−テトラヒドロピラニル、1−メトキシ−
1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル
、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロルメチル、
2−クロルエチル、アセチルメチル、2−メチルチオエ
チル又はチオシアナトメチル。さらに、A及びA’によ
り表わし得るエステル基のその他の残基としては、下記
の基があげられる。2−クロル−1−アセチルオキシエ
チル、2−ブロム−1−アセチルオキシエチル、2−フ
ルオル−1−アセチルオキシエチル、2−メトキシ−1
−アセチルオキシエチル、2−メチル−1−アセチルオ
キシプロピル、1−メチル−1−アセチルオキシエチル
、1−メトキシアセチルオキシエチル、1−アセチルカ
ルボニルオキシエチル、1−ヒドロキシアセチルオキシ
エチル、1−ホルミルカルボニルオキシエチル、1−(
2−チエニル)カルボニルオキシエチル、1−(2−フ
リル)カルボニルオキシエチル、1−(5−ニトロ−2
−フリル)カルボニルオキシエチル、1−(2−ピロリ
ル)カルボニルオキシエチル、1−(プロピオニルオキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(プロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1−(イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1−(メトキシエトキシカル
ボニルオキシ)エチル、1−(アリルオキシカルボニル
オキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルメチル
、1−[(2,3−エポキシプロピル)オキシカルボニ
ルオキシ]エチル、1[(2−フリル)メトキシカルボ
ニルオキシ]エチル、1−(2−フルオルエチル)オキ
シカルボニルオキシエチル、1−(メトキシカルボニル
オキシ)プロピル、1−(メトキシカルボニルオキシ)
−メチルエチル、(メトキシカルボニルオキシ)クロル
メチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)−2−クロ
ルエチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)−2−メ
トキシエチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)アリ
ル又は次式 【化27】 の残基。 【0005】また、式(I)の化合物は、有機又は無機
酸との塩の形で提供できる。式(I)の化合物のアミノ
基を塩形成することができる酸としては、他にもあるが
、下記の酸があげられる。酢酸、トリフルオル酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸塩、りん酸、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、よう化水素酸など。さらに、式(I)の
化合物は、分子内塩の形で提供できる。本発明の好まし
い方法において、A’は水素又はナトリウム原子、好ま
しくは水素を表わし、CO2 AはCO2−を表わす。 表現「第四アンモニウムの形」とは、R1 基が窒素原
子によって又はその基が含有する窒素原子の一つによっ
て結合されることを示す。 【0006】特に、本発明の主題は、R1 が下記の式
(1)〜(23) 【化28】 の基のうちから選ばれる前記のような一般式(I)の化
合物にある。 【0007】さらに特定すれば、本発明の主題は、R1
が下記の式(1)〜(9) 【化29】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化30】 の基である上で記載の一般式(I)の化合物にある。 【0008】もっと特定すれば、本発明の主題は、実施
例において後記する化合物、即ち、下記の化合物にある
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]
ピリジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・
R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子
内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との
塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]
−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル
)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−
ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]
アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル、特にS形
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−2−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]イソキノリニウム並びに
その容易に解裂できるエステル。・R若しくはS形の又
はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るい
はアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−
[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−
[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オ
キソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カル
ボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペ
ニル]−1−メチルピロリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−6,
7−ジヒドロ−5H−ピリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキソ
エチル)−3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル。 【0009】なお、前記した式(I)の化合物は、この
式(I)により示される形か又は次式(I)Z 【化3
1】 (ここで、A、A’、R1 、Rb 及びRc は前記
の意味を有する)の化合物の形のいずれかで存在できる
ことが理解される。 【0010】また、本発明の主題は、前記のような一般
式(I)の化合物を製造する方法であって、ラセミ又は
光学活性の、syn 異性体である次式(II)【化3
2】 (ここで、Ra は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、R’b及びR’cは同一又は異なっていてよく、
水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、Rd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表
わす)の化合物又は式(II)の化合物の官能性誘導体
を次式(III) 【化33】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、A”は水素
原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表わし、
波線はCH2 HalがE又はZ位置にあり得ることを
示す)の化合物と反応させて次式(IV)【化34】 の化合物を得、この化合物をR1 基を導入できる反応
剤と反応させて次式(V) 【化35】 の化合物を得、所望ならばこの化合物をそのE若しくは
Z異性体に分離し又はZ異性体をE異性体に転化し、こ
の式(V)の化合物を必要ならば又は所望ならば下記の
反応 a)エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の一部又は全部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)R,S混合物の形の化合物のR又はS形の混合物へ
の分離の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
徴とする一般式(I)の化合物の製造法にある。 【0011】用語「R1 基を導入できる反応剤」とは
、(a)R1 が第四アンモニウムを表わすときは、R
1 基自体からなる反応剤(これは第四アンモニウムの
形ではない。特に、ピリジニウム基を導入しようと欲す
る場合には操作はピリジンにより行われる)か、或るい
は(b)R1 が次式 【化36】 の基を表わすときは、それぞれ次式 【化37】 又は 【化38】 に相当する反応剤或るいは好ましくはそのナトリウム塩
を意味する。好ましい反応剤としては、下記の式(1)
〜(22) 【化39】 に相当するものがあげられる。 【0012】前記の基に加えて、A”及びRd により
表わすことができる容易に除去できるエステル基は、例
えば、下記の基、即ち、ブチル、イソブチル、t−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、2−アセトキシ
メチル、2−プロピオニルオキシエチル、2−ブチリル
オキシエチルなどにより形成されるエステルであってよ
い。また、下記の基もあげられる。2−ヨードメチル、
2,2,2−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチ
ニル、プロピニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、
4−ニトロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフ
ェニルメチル、3,4−ジメトキシフェニル。さらに下
記の基もあげられる。フェニル、4−クロルフェニル、
トリル、t−ブチルフェニル。Rd についてはジフェ
ニルメチル基が好ましく、A”についてはメトキシベン
ジル又はジフェニルメチル基が好ましい。 【0013】Ra により表わすことができるアミノ基
の保護基は、例えば、1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基、好ましくはt−ブチル又はt−アミル基であっ
てよい。また、Ra は脂肪族、芳香族又は複素環式ア
シル基或るいはカルバモイル基を表わすことができる。 低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基なども
あげられる。また、Ra は、低級アルコキシ又はシク
ロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、t−ブチルオキ
シカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル基、そしてベ
ンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシカルボニ
ル基なども表わすことができる。アシル基は、例えば、
塩素、臭素、よう素又はふっ素原子によって置換されて
いてよい。下記の基があげられる。クロルアセチル、ジ
クロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル
又はトリフルオルアセチル。さらに、Ra は低級アラ
ルキル基、例えばベンジル、4−メトキシベンジル、フ
ェニルエチル、トリチル、3,4−ジメトキシベンジル
又はベンズヒドリル基。また、Ra はハロアルキル基
、トリクロルエチル基を表わすことができる。さらに、
Ra は下記の基の一つを表わすことができる。クロル
ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、p−t−ブチルベ
ンゾイル、フェノキシアセチル、カプリリル、n−デカ
ノイル、アクリロイル、トリクロルエトキシカルボニル
基。 また、Ra はメチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基、そしてこれらに対応す
るチオカルバモイル基を表わすことができる。トリチル
基が好ましい。前記の列挙は限定となるものではなく、
その他のアミン保護基、特にペプチドの化学において知
られている保護基を使用できることは明らかである。 【0014】R’b及びR’cにより表わすことができ
るヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ぶこと
ができる。R’b及びR’cは、アシル基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、クロルアセチル、ブ
ロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル
、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキ
シアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、p−ニ
トロベンゾイル基などを表わすことができる。また、下
記の基もあげられる。エトキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、2,2,2−トリク
ロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニル、1−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ト
リクロルエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、フ
タロイル基。また、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイ
ルのようなその他のアシル基もあげられる。さらに、下
記の基もあげられる。フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、メシル、クロルベンゾイル、p−ニトロベン
ゾイル、p−t−ブチルベンゾイル、カプリリル、アク
リロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル基。また、下記の基もあげられ
る。 メトキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシ
メチル基。 【0015】また、OR’b及びOR’c基は、それら
が結合しているフェニル基と一緒になって下記の式(1
)〜(7)で表わされる基を形成することができる。 【化40】 置換基R’b及びR’cについてはメトキシエトキシメ
チル基が好ましい。 【0016】前記の製造法を実施するにあたっては、式
(II)の化合物の官能性誘導体が反応せしめられる。 この官能性誘導体は、例えば、ハロゲン化物、対称若し
くは混成無水物、アミド、アジド又は活性化エステルで
あってよい。混成無水物の例としては、例えばクロルぎ
酸イソブチルにより形成されるもの、塩化ピバロイルに
より形成されるもの、例えば塩化p−トルエンスルホニ
ルにより形成されるカルボン酸−スルホン酸混成無水物
があげられる。活性化エステルの例としては、2,4−
ジニトロフェノールにより形成されるエステル、ヒドロ
キシベンゾチアゾールにより形成されるものがあげられ
る。ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があ
げられる。無水物は、N,N’−二置換カルボジイミド
、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させることによってその場で形成させることができ
る。 【0017】アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレ
ンのような有機溶媒中で行なわれる。しかし、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドの
ような他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン化
物が使用され、そして一般的に反応中にハロゲン化酸が
放出されるときは、反応は好ましくは、か性ソーダ、か
性カリ、炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン
、ピリジン、モルホリン、N−メチルモルホリンのよう
な塩基の存在下に行われる。反応温度は一般に周囲温度
以下である。また、式(II)の化合物は、ジイソプロ
ピルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下に
式(III) の化合物と直接反応させることができる
。このような製造例は後記の実験の部に示す。式(IV
)の化合物に対するR1 基導入剤の作用は、下記の条
件で行われる。Halが例えば塩素原子を表わすときは
、よう素原子による塩素原子の置換はよう化ナトリウム
の存在下にその場で或るいは別個に行うことができ、次
いで所望の反応剤がアセトニトリル又はテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒の存在下に又は不存在下に添加さ
れる。このような反応の例は後記の実験の部に示す。ま
た、所望の反応剤は、テトラフルオロほう酸銀の存在下
に、Halが塩素原子を表わす式(IV)の化合物に反
応させることができる。また、このような製造例も実験
の部に示す。 【0018】式(V)の化合物の異性は、出発時に使用
される式(IV)の化合物のそれとは異なっていてよい
。 Z異性体が単離される場合には、この異性体は通常の方
法に従って、特によう素を作用させることによりE異性
体に転化することができる。Ra 、R’b、R’c、
Rd 及びA”の意味に応じて、式(V)の化合物は式
(I)の化合物を構成し又は構成することができない。 式(V)の化合物は、Ra が水素原子を表わすとき、
R’b及びR’cが除去しようと望むヒドロキシル基の
保護基を表わさないとき、即ちR’b及び(又は)R’
cがアシル基を表わすとき及びRd 及びA”が容易に
除去できるエステル基のうちで除去しようと欲するもの
を表わすときに、式(I)の化合物を構成する。その他
の場合において、式(V)の化合物に対する1種以上の
加水分解剤、水添分解剤又はチオ尿素の作用は、Ra
基がアミノ基の保護基を表わすときはこれを除去し、R
’b及びR’c基がヒドロキシル基の保護基を表わすと
きはこれらの基を除去し及び(又は)Rd 及びA”が
容易に解裂できるエステル基のうちで除去しようと欲す
るものの一つを表わすときはこれらの基を除去すること
を目的とする。しかしながら、もちろん、置換基Rd
及びA”を保持しなければならないときはこれらの基に
触れることなく、Ra 、R’b及びR’cを除去する
ことができる。これは、例えば、A”が保持しようと欲
するエステル基、例えばプロピオニルオキシメチル基を
表わすときがそうである。このような場合に利用される
反応剤の種類は、当業者には周知である。このような反
応の例は後記の実験の部に示す。 例えば、各種の保護基の種々の除去方法が仏国特許第2
499995号に見出される。使用する好ましい保護基
がRa についてトリチルであり、R’b及びR’cに
ついてメトキシエトキシメチルであり、Rd について
ジフェニルメチルであり、かつA”について4−メトキ
シベンジル又はジフェニルメチルであるとすれば、好ま
しくはトリフルオル酢酸が溶媒の不存在下に或るいはア
ニソールのような溶媒又はアニソール/塩化メチレン混
合物のような溶媒の存在下に使用される。この場合には
トリフルオル酢酸による塩が得られる。遊離塩基への復
帰は、トリエチルアミン炭酸塩のような塩基の作用によ
り行うことができる。 【0019】化合物の塩形成は通常の方法に従って実施
することができる。塩形成は、例えば、酸形の化合物に
或るいは溶媒和物、例えばその酸のエタノール溶媒和物
又は水和物に、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナ
トリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム
のような無機塩基を作用させることにより達成できる。 りん酸トリナトリウムのような無機酸の塩も使用するこ
とができる。有機酸の塩も使用することができる。有機
酸の塩としては、例えば、1〜18個の炭素原子、好ま
しくは2〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状の
飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩があ
げられる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素や硫黄のような
1個以上のヘテロ原子により中断されていてよく、又は
フェニル、チエニル、フリルのようなアリール基により
、1個以上のヒドロキシル基により、ふっ素、塩素、臭
素のような1個以上のハロゲン原子により、1個以上の
カルボン酸若しくは低級アルコキシカルボニル基(好ま
しくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル)により、又は1個以上のアリー
ルオキシ基(好ましくはフェノキシ)により置換されて
いてもよい。さらに、有機酸としては、十分に可溶性の
芳香族酸、例えば、好ましくは低級アルキル基で置換さ
れた安息香酸を使用することができる。このような有機
酸の例としては下記の酸があげられる。ぎ酸、酢酸、ア
クリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、n−カプロン
酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸
、フェニル酢酸、2−チエニル酢酸、3−チエニル酢酸
、4−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸の
モノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン
酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、3−ヒ
ドロキシプロピオン酸、3−メトキシプロピオン酸、3
−メチルチオ酪酸、4−クロル酪酸、4−フェニル酪酸
、3−フェノキシ酪酸、4−エチル安息香酸、1−プロ
ピル安息香酸。しかしながら、好ましくは、酢酸ナトリ
ウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢
酸ナトリウムがナトリウム塩として使用される。また、
塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン、プロピルアミン、N,N−ジメチルエタノ
ールアミン、トリス[(ヒドロキシメチル)アミノ]メ
タン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピ
コリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベン
ジルアミンのような有機塩基の作用によっても達成でき
る。また、塩形成は、アルギニン、リジン、プロカイン
、ヒスチジン、N−メチルグルカミンの作用によっても
達成できる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエ
ーテル、メタノール、エタノール又はアセトンのような
溶媒又は溶媒混合物中で行われる。塩は、反応した反応
条件に従って、非晶質で又は結晶した形で得られる。結
晶化した塩は、好ましくは、遊離酸を前記した脂肪族カ
ルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応
させることによって製造される。無機又は有機酸による
化合物の塩形成は、通常の条件で実施される。 【0020】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で実施される。一般に、その操作は、式(I
)の酸又はその官能性誘導体を次式Z−Re (ここで
、Zはヒドロキシル基又は塩素、臭素、よう素のような
ハロゲン原子を表わし、Re は導入すべきエステル基
(これは上で列挙した)を表わす)の誘導体と反応させ
ることによって行われる。ある場合には、アミン基及び
(又は)オキシイミノ基上に存在する反応基がブロック
されている化合物について、そのアミン基及びオキシイ
ミノ上に存在する反応基を除去する前に、エステル化を
行うことが有益である。 【0021】式(I)の化合物は、いくつかの不斉炭素
を含む。2個の不斉炭素原子を含むセフェム核において
は、2個の炭素はR配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する下記の基 【化41】 は1個の不斉炭素原子を含み、これはR又はS形又はR
,S混合物の形であってよい。2個のジアステレオマー
の分離は、当業者に知られた方法で、例えばクロマトグ
ラフィーによって実施することができる。 【0022】一般式(I)の化合物は、ブドウ球菌、連
鎖球菌のようなグラム陽性菌、特にペニシリン耐性ブド
ウ球菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。また、グラム陰性菌、特に大腸菌、クレブシエラ菌、
サルモネラ菌、プロテウス菌及びプソイドモナス菌に対
する有効性は特に顕著である。こらの性質は、式(I)
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩を感
受性菌類に起因する感染症の治療に、特にブドウ球菌性
感染症、例えばブドウ球菌性敗血症、顔面又は皮膚の悪
性ブドウ球菌性感染症、化膿性皮膚病、腐敗性又は化膿
性創傷、炭疽、結合織炎、丹毒、急性インフルエンザ初
期又は後期のブドウ球菌性感染症、気管支肺炎、肺化膿
などの治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌感染症及び関連感染症
、プロテウス菌、クレブシエラ菌やサルモネラ菌による
感染症、グラム陰性菌に起因するその他の感染症の治療
に薬剤として使用することができる。 【0023】したがって、本発明の主題は、前記のよう
な式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
との塩からなる薬剤、特に抗菌剤にある。さらに詳しく
は、R1 が下記の式(1)〜(9) 【化42】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化43】 の基である前記のような一般式(I)の化合物よりなる
薬剤にある。 【0024】さらに特定すれば、本発明の主題は、実施
例に記載の化合物、特に、・R若しくはS形の又はR,
S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(
2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
チアゾロ[4,5−c]ピリジニウム並びにその容易に
解裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,S混
合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、ア
ミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2−
アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキ
シ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チエ
ノ[2,3−b]ピリジニウム並びにその容易に解裂で
きるエステル、特にS形。・R若しくはS形の又はR,
S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−2−[3−[7−[[(
2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
イソキノリニウム並びにその容易に解裂できるエステル
。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]−1−メチルピロリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若しく
はS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若しく
はS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−N−(
2−アミノ−2−オキソエチル)−3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N−ジメチル−
2−プロペン−1−アミニウム並びにその容易に解裂で
きるエステルのいずれかよりなる薬剤、特に抗菌剤にあ
る。 【0025】さらに、本発明は、前記のような薬剤の少
なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非
経口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用として筋肉
内又は局所経路で投与することができる。式(I)の化
合物、特にAが容易に解裂できるエステルを表わすもの
は、経口投与することができる。本発明に従うこれらの
製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の医薬に普
通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプ
セル、顆粒、坐薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲ
ル及びエーロゾル調合剤の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤
中に配合することができる。特に、これらの組成物は、
適当な担体、例えば無発熱原性無菌水に即座に溶解する
ようにした粉末の形で提供できる。投与量は、治療すべ
き感染症、患者、投与経路及び使用する化合物によって
変る。それは、例えば、例1に記載の化合物については
成人の場合に経口投与で1日当り0.250g〜4gで
あり又は筋肉内経路で1日3回として0.500g〜1
gであってよい。また、式(I)の化合物は、外科用器
具の消毒剤として使用することができる。 【0026】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物、特に、前記の式(I)の化合物の製造に必要な中
間体化合物としての、前記のような式(IV)の化合物
並びに式(V)の化合物(ここでRa はアミノ基の保
護基を表わす)にある。式(II)の化合物は文献で知
られており、特にヨーロッパ特許出願第0238061
号及び同0266060号に記載されているか、又は通
常の方法によって製造することができる。また、式(I
II) の化合物は文献で知られており、特に英国特許
第2134522号又は独国特許第3512225号に
記載されている。 【0027】 【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
本発明を何ら制限しない。 例1:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7
−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−
[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒド
ロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミ
ノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル
]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウ
ムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩工程A:
[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7−[[
[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2
−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニル
メチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ
]−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル1.876
gの[[[3,4−ビス(2−メトキシエトキシ)メト
キシ)フェニル]−(ジフェニルメトキシカルボニル)
メトキシ]イミノ]−[2−(トリフェニルメチルアミ
ノ)−4−チアゾリル]酢酸syn 異性体(ヨーロッ
パ特許第238061号に記載)、0.955gの7−
アミノ−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル(独国
特許第3512225号に記載)及び200ccの乾燥
塩化メチレンの混合物に、0.372ccのジイソプロ
ピルカルボジイミドと1ccの塩化メチレンとを添加す
る。45分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤:塩
化メチレン87.5−酢酸エチル12.5)。 2.1gの黄色物質を得た。Rf=0.42、薄層クロ
マトグラフィー、溶離剤:塩化メチレン−酢酸エチル(
8−2)。 赤外スペクトル =C−NH 3402cm−1−179
2cm−1(β−ラクタム) C=O
1731cm−1(エステル)−1638cm−
1(第二アミド) C=C+芳香族+第二アミド 1594−15
84−1525−1517−1396cm−1紫外スペ
クトル 1)EtOH+1ccのCHCl2 infl 217nm ε=74
300infl 238nm ε
=35500infl 271nm
ε=20800infl 296nm
ε=164002)EtOH+HCl(0.
1N) infl 217nm ε=76
400infl 239nm ε
=28800max 283nm
ε=26200infl 271−29
1及び305nm工程B:[6R−[3(E),6α,
7β(Z)]]−7−[3−[[[1−[3,4−ビス
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2
−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イ
ミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4
−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジ
ニウムテトラフルオロほう酸塩55.9mgのテトラフ
ルオロほう酸銀、38.8gのチエノ[2,3−b]ピ
リジン及び5ccの塩化メチレンの混合物を超音波で処
理し、次いで塩化メチレンで希釈した136mgの工程
Aで得た化合物を添加し、1時間15分撹拌する。ろ過
し、蒸発させた後、残留物をエーテルで溶解し、得られ
た固形物を3ccのエーテルで3回洗い、207mgの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする(
溶離剤:塩化メチレン−メタノール)。得られた画分を
蒸発させ、62mgの所期化合物を得た。薄層クロマト
グラフィーでのRf=0.28(溶離剤:塩化メチレン
−メタノール9−1)。 赤外スペクトル 1)EtOH max 238nm ε=36
8infl 287nm ε=1
68max 300nm ε=
1842)EtOH+HCl(0.1N) infl 236nm ε=33
3max 293nm ε=2
09工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩次
の二つの溶液を0℃で混合する。 a)0.180gの工程Bで得た化合物、4.3ccの
塩化メチレン及び0.86ccのアニソールからなる溶
液。 b)8.6ccのトリフルオル酢酸と4.3ccの塩化
メチレンからなるもの。0℃で1時間撹拌する。蒸発さ
せた後、得られた生成物をエーテルで溶解し、固化させ
る。 ろ過し、エーテルで洗浄した後、100.6mgの生成
物を得、これを10%のアニソールを含む3.3ccの
トリフルオル酢酸に入れる。0℃で1時間撹拌し、次い
で蒸発させ、生成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し
、洗った後、87.9mgの所期化合物を得た。 【0028】例2:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−7−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル
)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]ア
セチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エ
ン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b
]ピリジニウム分子内塩89.4mgの例1で得た化合
物、2.84ccのアセトニトリル及び2.84ccの
0.1Nトリエチルアミン炭酸塩溶液からなる混合物を
RP18シリカカラム上でCH3 CN−H2 O(5
0−50)混合物を使用して溶離する。有用な画分を凍
結乾燥し、50.8mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(ヌジョール法) β−ラクタム 1770cm−1そ
の他のC=O 1675−約1598c
m−1紫外スペクトル(EtOH−HCl(0.1N)
)max 240nm ε=2
8600max 290nm
ε=24000【0029】例3:[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2−
アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキ
シ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チア
ゾロ[4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化物工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)
]]−7−[[[1−(3,4−ビス[(メトキシエト
キシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキ
シ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリ
フェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル
]アミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル6
50mgの例1の工程Aで得た化合物、19.1ccの
アセトン及び216.3mgのよう化ナトリウムよりな
る混合物を周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、
次いで残留物を26.5ccの酢酸エチルで溶解する。 この溶液を15ccのチオ硫酸ナトリウム溶液で3回、
次いで15ccの水で2回洗う。硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、すすぎ、蒸発させた後、残留物を塩化メ
チレン−酢酸エチル(7−3)混合物で溶解し、5.3
gのシリカを添加し、5分間撹拌し、次いでろ過し、す
すぐ。蒸発させた後、445mgの所期化合物を得た。 薄層クロマトグラフィーでRf=0.54(溶離剤:塩
化メチレン−酢酸エチル7−3)。 NMRスペクトル、CDCl3 【化44】 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ
)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2
−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジニウムよ
う化物445.2mgの工程Aで得た化合物をできるだ
け最少量のジメチルスルホキシドに溶解したものと48
.2mgのチアゾロ[4,5−c]ピリジンとからなる
混合物を5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去する
。粘稠な残留物を7ccのエーテルで3回洗浄する。得
られた374.6mgの固形物をシリカで精製する(溶
離剤:塩化メチレン−メタノール98−2)。24mg
のZ異性体を含む生成物、21.2mgのE+Z混合物
及び154.3mgのZ異性体を含む生成物を得た。薄
層クロマトグラフィーでのRf=0.18(溶離剤:塩
化メチレン−メタノール(9−1))。 NMRスペクトル(CDCl3 ) 【化45】 工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジ
ニウムトリフル酢酸塩よう化物下記の二つの溶液の混合
物を0℃で1時間撹拌する。 a)238.6mgの工程Bで得た化合物5.7ccの
塩化メチレン及び1.14ccのアニソールからなる溶
液。 b)11.4ccのトリフルオル酢酸を5.7ccの塩
化メチレンに溶解したもの。溶媒を蒸発させ、次いで生
成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し、洗浄した後、
0.124gの生成物を得、これを4.14ccのトリ
フルオル酢酸及び0.46ccのアニソールと混合する
。温度を0℃に保持しながら40分間撹拌する。蒸発さ
せた後、生成物をエーテル中で晶出させる。ろ過し、エ
ーテルで洗い、乾燥した後、95.8mgの所期化合物
を得た。 【0030】例4:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−ト
リアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5
−c]ピリジニウム分子内塩95mgの例3で得た化合
物、3.6ccのアセトニトリル及び3.8ccのトリ
エチルアミン炭酸塩よりなる溶液をRf18シリカカラ
ムに通す。カラムをアセトニトリル−水(50−50)
混合物で溶離する。有用な画分を凍結乾燥し、63.8
mgの所期化合物を得た。 紫外スペクトル(EtOH+HCl(0.1N))ma
x 225nm ε=3850
0max 286nm ε=2
3500infl 274−300及び35
6nm赤外スペクトル(ヌジョール法) C=O 1770cm−1(β−ラクタ
ム)−1676cm−1(複合) 芳香族領域 1626cm−1 COO− 1596cm−1第二アミド
1536cm−1 【0031】例5:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−4−[3−[[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2(E)−プロペニル]チエノ[3,2−
b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほ
う酸塩 工程A:6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−4
−[3−[7−[[[3,4−ビス[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメ
トキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−(ト
リフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチ
ル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プ
ロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムテトラフ
ルオロほう酸塩1.2gの例1の工程Aに記載のように
得た化合物、346mgのフルオロほう酸銀を44cc
の塩化メチレンに溶解したもの及び0.24ccのチエ
ノ[3,2−b]ピリジンより、出発して、例1の工程
Bにおけるように実施し、シリカでクロマトグラフィー
(溶離剤:塩化メチレン−メタノール92−8、次いで
96−4)した後、337mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300Hz) −CH=CH−CH2 − 6.23(dm、J
=16)ΔE −CH=CH−CH2 − 5.4
4(m) チエニルのCH 7.
67(d、分解)、8.25(d、分解) ピリジン
のCH 7.76(m)、8.74
(d、分解)、8.93
(d、分解)工程B:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−4−[3−[[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プ
ロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩316.1mgの工
程Aで得た化合物、1.51ccのアニソールを7.5
ccの塩化メチレンに溶解したもの及び13.7ccの
トリフルオル酢酸を7.5ccの塩化メチレンに溶解し
たものから出発して例1の工程Cにおけるように実施す
る。183mgの生成物を得、これにさらに6.3cc
のトリフルオル酢酸(10%のアニソールを含む)を添
加し、0℃で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物
をエーテルで溶解し、沈殿をろ過し、エーテルで洗い、
減圧乾燥する。124.1mgの所期化合物を集めた。 NMR(DMSO) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) −CH−S
5.15 N S−CH2 −
3.49(m)一部マスク −
CH=CH−CH2
6.33(dt、J=5及び8)ΔE −H=
CH−CH2 +H7 +N+ −CH2 5
.72(m) フェニル+H5 チアゾール+易動性
H 6.57〜7.07 チエノピリ
ジンのH6’、H3’、H2’、H7’、H5’
8.04〜9.36【0032】例6:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−4−[3−[[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−2(E)−プロペニ
ル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムトリフルオル酢
酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメト
キシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(ト
リフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチ
ル]アミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−2−カルボン酸ジフェニルメチル 3gの例1の工程Aで得た塩素化化合物及び1.0gの
よう化ナトリウムを使用して例3の工程Aにおけるよう
に実施する。例3で得たのと同じ3.3gのよう素化誘
導体を得、これをそのまま次の工程に使用する。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
4−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)
カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]チエノ[3,2−b]ピリジニウムよう化
物3.3gの工程Aで得たよう素化誘導体、1.5cc
のチエノ[2,3−b]ピリジンを使用し、ジメチルス
ルホキシドを塩化メチレンで代えて、例3の工程Bにお
けるように実施する。1.08gの所期化合物を得た。 NMR −CH=CH−CH2 −N+ 5.69
〜5.84(m)3H(+H7 ) −CH=CH−
CH2 −N+ 6.33(dt)、6.46
(dt) チエノピリジンのH
7.83〜9.72工程C:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−4−[3−[[[(2−アミノ
−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イ
ミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−3−イル]−2(E)−プロペニル]チエ
ノ[3,2−b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テト
ラフルオロほう酸塩下記の二つの溶液を0℃で混合し、
1時間撹拌する。 a)55ccのトリフルオル酢酸、5.5ccのアニソ
ール及び25ccの塩化メチレンよりなる溶液。 b)1.19gの工程Bにおけるように得た化合物を2
0ccの塩化メチレンに溶解したもの。合成を例3の工
程Cに示したようにして続け、0.62gの所期化合物
を得た。 NMR(DMSO、400Hz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) −CH−S
5.15(d、分解) N S−CH2 − 3.49
(m)一部マスク −CH=CH−CH2
6.33(dt、J=16及び8)ΔE −H=CH
2 −CH2 +−CH=CH−CH2 5.
72(m) フェニル+H5 チアゾール+易動性H
6.57〜7.01 チエノピリジ
ンのH 8.04〜9.36【0033】例
7:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−
[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[
[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロ
キシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ
]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]
−2−プロペニル]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)
カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]ピリジニウムよう化物1.47gの例3の
工程Aに示したように得たよう素化誘導体と480μl
のピリジンより出発して例6の工程Bにおけるように実
施する。0.640gの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) −CH=C
H−CH2 −N+ 5.15〜5.50
−CH=CH2 −CH2 −N+ 6.5(dt
、分解)ΔE ピリジンのH2 とH6
9.10(m) ピリジンのH3 とH5
7.87(m) ピリジンの
H4 8.27(t
、分解)工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセ
チル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−2−プロペニル]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩0.638gの上記工程で得
た誘導体を使用して例6の工程Cにおけるように実施し
、0.314gの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.14(d)、5.17(d) H
7 5.7
7(m) H5 チアゾール 6
.87(sl) C−NH−CH
9.55(d)、9.62(d) フェニル
6.65〜6.80 −
CH=CH−CH2 7.01(d、分解)
−CH=CH−CH2 6.30(dt)Δ
E −CH=CH−CH2 約5.41
ピリジンのH2 とH6 9.05(d)
ピリジンのH3 とH5 約8.13(d)
ピリジンのH4 8.64(t
)【0034】例8:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−6−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−
c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩工
程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−4
−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メト
キシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェ
ニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カ
ルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プ
ロペニル]チエノ[2,3−c]ピリジニウムよう化物
2.08gの例3の工程Aに示すように製造したよう素
化誘導体及び1gのチエノ[2,3−c]ピリジンより
出発して例6の工程Bにおけるようにして実施する。0
.98gの所期化合物を得た。 NMR 1)EtOH infl 220nm ε=87
500max 239nm ε
=57000infl 274nm
ε=25500max 306nm
ε=270002)EtOH/HCl(0.
1N) infl 220nm ε=87
800infl 236nm ε
=53600max 284nm
ε=32600max 293nm
ε=32500infl 320
nm ε=24000工程B:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−6−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソ
エトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキ
シ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル
]チエノ[2,3−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩0.966gの工程Aで得たよう素化
誘導体を使用して例6の工程Cにおけるように実施し、
0.487gの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H7
5.78
(m) H5 チアゾール
6.86(sl) フェニ
ル
6.65〜6.80 H6 、H7 チ
エノピリジン 7.94(
d)、8.81(d) H4 、H5 チエノピリジ
ン 9.91(s) −
CH=CH−CH2
7.08(dl、J=15.5) −CH=C
H−CH2 6
.35(m)ΔE −CH−CH−CH2
5.47(d)【003
5】例9:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]
−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル
)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−
ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]
アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−
ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程A:[6
R−[3(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[
7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキ
シ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキ
シ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−(トリフ
ェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]
アミノ]−2−[(ジフェニルメトキシ)カルボニル]
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
6,7−ジヒドロ−5H−ピリジニウムよう化物1.3
3gの例3の工程Aにおけるように製造したよう素化誘
導体と0.585ccのシクロペンチルピリジンより出
発して例6の工程Bにおけるように実施する。1.07
gの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物1.053gの
工程Aで得た化合物を使用して例6の工程Cにおけるよ
うにして実施し、所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) CH2 −N+ 5.3
2(m)3H O−CH−φ 芳香族のH+H5 チアゾール+−CH−CH−C
H2 6.70〜6.90 H6
5.16(d、分解
) H7
5.77(m、d、交換後分解) −S−CH2
3.4〜3.8(m) −
CH=CH−CH2 6.23(d、t)ΔE
シクロペンチルのH 2.23−3.1
5−3.8 ピリジンのH
9.01〜9.62 −CH−CH−CH2
5.47(d)【0036】例10:[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−2−アミノ−5−[3−
[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−
(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−
2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2
−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−
プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−アミノ−5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビ
ス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−
2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]
イミノ]−[2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4
−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−
イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5−c]ピリ
ジニウムよう化物 例3の工程Aにおけるようにして製造したよう素化誘導
体(272mgの塩素化誘導体と90mgのよう化ナト
リウムから)及び30mgのアミノチアゾロピリジンよ
り出発して例6の工程Bにおけるように実施する。42
mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−アミノ−5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]チアゾロ[4,5
−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物130
mgの工程Aにおけるようにして得た化合物を使用して
例3の工程Cにおけるように実施し、11.5mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) H5 チアゾール+エチレン+芳香族
6.64〜7.41 H6 +N+ −CH2 −C
H−+O−CH− 5.05〜5.35 H7
5.67(m)、5.76(m)
−CH=CH−CH2 −
6.29 チアゾロピリジンのH6 、H
7 8.42(d)、8.49(
d) チアゾロピリジンのH2
8.99(sl) 易動性プロトン
8.67−9(m)−9.54(m
)−10.15【0037】例11:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエト
キシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チ
エノ[3,2−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−(ジフェ
ニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−3−(3−クロル−1−プロペニ
ル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル−2−カルボン酸
p−メトキシベンジル3.75gの[[(3,4−ビス
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2
−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ)イミ
ノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−
チアゾリル]酢酸syn 異性体(ヨーロッパ特許第2
38061号に記載)及び1.81gの7−アミノ−3
−(3−クロルプロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸メトキシベンジル(ヨーロッパ特許第33
3154号に記載のように製造)を塩化メチレン中に含
有する懸濁液を0℃に冷却し、0.920gのN−(ジ
メチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
塩酸塩を添加する。得られた溶液を0℃で30分間撹拌
する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
、溶媒を除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィ
ー(溶離剤:塩化メチレン−エーテル85−15)し、
イソプロピルエーテル中で固化した後、4.546gの
所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz)CO2 −CH
2 −φ 5.10〜5.32φ−O−CH
3 3.80工程B:[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−7−[[[1−[3
,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェ
ニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエト
キシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミ
ノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−(3
−ヨード−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸p−メトキシベンジル工程Aで得た化合物
、10ccのアセトン、341mgのよう化ナトリウム
及び約10mgのよう素からなる混合物を周囲温度で1
時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を80cc
の塩化メチレンで溶解する。有機相をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、次いで水洗する。乾燥後、溶媒を除去
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤
:塩化メチレン−酢酸エチル8−2)。853mgの所
期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300MHz) −CH=C
H−CH2 +芳香族+CH=C
6.9〜7.35 −CH=CH−CH2
6.13(d、t、J=15
及び8)
ΔE −CH=
CH−CH2 4.
0(d)工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−
[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミ
ノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−
チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキ
シベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[3,2−c]
ピリジニウムよう化物2.48gのよう素化誘導体を1
0ccの塩化メチレンに溶解し、次いで1.2gのチエ
ノ[3,2−c]ピリジンを2ccの塩化メチレンに溶
解してなる溶液を添加し、周囲温度で1時間かきまぜる
。70ccのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エーテ
ルで洗浄し、シリカでクロマトグラフィー(溶離剤:塩
化メチレン−メタノール95−5)し、1.117gの
所期化合物を得た。 工程D:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−[3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]チエノ[3,2−c]ピリジニ
ウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.117gの
工程Cで得た化合物を使用して例6の工程Cにおけるよ
うに実施して、0.618gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.18 H7
5.79(m
) N−NH−CH 9
.56(d)、9.64(d) −CH=CH−CH
2 7.07(d、J=15.5)Δ
E −CH=CH−CH2 6.3
6(m) チエノピリジンのH
8〜9.71 芳香族+H5 チアゾール
6.70〜6.78、6.85(s,l) 易動性
H 12.5
6【0038】例12:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−2−[3−[7−[[(2−アミノ−4
−チアゾリル)−[[1−[3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ
]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−3−イル]−2−プロペニル]イソキノリニウ
ムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ル)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]イソキノリニウムよう化物2.48g
の例11の工程Bにおけるように製造したよう素化誘導
体と1.04ccのイソキノリンより出発して例6の工
程Bにおけるように実施する。1.26gの所期化合物
を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
2−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]イソキノリニウムトリフルオル
酢酸塩よう化水素酸塩1.26gの工程Aで得た化合物
を使用して例6の工程Cにおけるように実施し、0.6
73gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.17(m) H7
5.77(m) S−
CH2 3.07 N
−NH−CH 9.54(d)、9
.62(d) −CH=CH−CH2 7.
10 ΔE −CH=CH−CH2 6.
37(m) ΔE −CH=CH−CH2
5.53(d) イソキノリンのH
8.9〜10.06 芳香族+H5 チアゾール
6.45〜6.37(3H)、6.85(s)1H
易動性H 7.30
(2H)、9(2H)【0039】例13:[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ル)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,
5−c]ピリジニウムよう化物1.92gの例11の工
程Bにおけるように製造したよう素化誘導体と0.29
gの2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジ
ンより出発して例6の工程Bにおけるように実施し、1
.055gの所期化合物を得た。工程B:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソ
エトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキ
シ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル
]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジ
ニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.043g
の工程Aで得た化合物を使用して例6の工程Cにおける
ように実施し、0.608gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.15(d、分解) H7
5.77
(m、d、変換後に分解) S−CH2
3.76(d)、3.61(マ
スクされた) N−NH−CH
9.55(d)、9.63(d) −CH=CH
−CH2 6.95(dl) −CH=
CH−CH2 6.35(dt) ΔE
−CH=CH−CH2 − 5.42(m)
イミダゾピリジンのCH3 2.70(s)
ピリジンのH 8.16
〜9.47 芳香族+H5 チアゾール 6.
65〜6.80(m)3H、6.86(s)
1H
易動性H 7
.34(2H)、9.05(m)【0040】例14:
[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−3−[7
−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−
オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カ
ルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N,
N−トリメチル−2−プロペン−1−アミニウムトリフ
ルオル酢酸塩よう化物工程A:[6R−[3(E),6
α,7β(Z)]]−3−[7−[[[1−[3,4−
ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]
−2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ
]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]
−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−
メトキシベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−3−イル]−N,N,N−トリメチル−2−プ
ロペン−1−アミニウムよう化物365mgの例11の
工程Bで得たよう素化誘導体、0.7ccのテトラヒド
ロフラン及び220μlのトリメチルアミンエーテル溶
液(2.37M/l)を周囲温度で40分間撹拌する。 20ccのエーテルを添加し、沈殿を分離し、シリカで
クロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノー
ル92−8)し、残留物をエーテルで溶解し、溶媒を除
去した後、276mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル =C−NH 3404cm−1+会合 C
=O 1791cm−1(β−ラクタム
)−1728cm−1(エステル)−
1685cm−1(アミド) 共役
系+アミドII+芳香族 1632(肩)−1613
−1596−1586
−1525−1517−1
496cm−1紫外スペクトル 1)エタノール+1ccCH2 Cl2 infl
219nm ε=74000max
281nm ε=23600
infl 295nm ε=22
100infl 265−276nm2)エ
タノール+HCl(0.1N) infl 219nm ε=75
000max 283nm ε
=30000工程B:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−N,N,N−トリメチル−2−プロペン−
1−アミニウムトリフルオル酢酸塩よう化物247mg
の工程Aで得た化合物と2.5ccのトリフルオル酢酸
(10%のアニソールを含む)とを周囲温度で1時間撹
拌する。25ccのイソプロピルエーテルを添加し、1
0分間撹拌し、生じた沈殿を単離し、20℃で24時間
減圧乾燥する。128mgの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.16(d) H7
5.76(d) N−
NH−CH 9.08(d) −
CH=CH−CH2 6.07(m) ΔE
−CH=CH−CH2 7.04(d)
−CH=CH−CH2 4.05(d)
+N−(CH3 )3 2.99(s)
、3.03(s) 芳香族+H5 チアゾール 6
.70〜6.9【0041】例15:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−N−(シアノメチル)−
N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミニウム]ト
リフルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキ
シエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニ
ルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−
[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジルオ
キシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]
−N−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−2−プロ
ペン−1−アミニウム]よう化物250mgのよう素化
誘導体と250ccのジメチルアミノアセトニトリルテ
トラヒドロフラン溶液(1−9)より出発して例14の
工程Aにおけるように実施する。172mgの所期化合
物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz)−CH=CH−
CH2 6.05(d、t) ΔE−CH=
CH−CH2 − 5.05〜5.35CO2 −C
H2 − +N−CH2 −CN 4.35〜4.5C
H3 3.07
〜3.9工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2
−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル
]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−N−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−
2−プロペン−1−アミニウム]トリフルオル酢酸塩よ
う化物172mgの工程Aで製造した化合物より出発し
て例14の工程Bにおけるように実施する。72mgの
所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.33(s) H6
5.20(d) H7
5.82(m) N−
NH−CH 9.54(d) −
CH=CH−CH2 7.1(d) −CH
=CH−CH2 6.13(m) −CH=
CH−CH2 − 4.24(d) +N−(C
H3 )2 3.19(s) +N−
CH2 −CN 4.8(s) 芳香族+
H5 チアゾール 6.65〜6.80及び6.87
易動性H 7.9
7−9.07【0042】例16:[6R−[3(E)
,6α,7β(Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキ
ソエチル)−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセ
チル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−3−イル]−N,N−ジメチル−2−プロペン−1−
アミニウム]トリフルオル酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−[3−[7−
[[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)
メトキシ]フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−
2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニ
ルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミ
ノ]−3−[(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N−ジメ
チル−2−プロペン−1−アミニウム]よう化物350
mgの例11の工程Bに記載のようにして得たよう素化
誘導体を1.6ccのアセトニトリル及び27mgのジ
メチルアミノアセトアミドと共に20℃で1時間混合す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマト
グラフィーする(溶離剤:塩化メチレン−メタノール9
7−3、次いで92−8)。300mgの所期化合物を
集めた。 NMR(CDCl3 、300MHz)−CH=CH−
CH2 − 6.10 ΔE−CH=CH−CH2
− 4.56−CH=CH−CH2 芳香族H 6.85〜
7.37NH2 CH3 3.2
4〜3.35+N−CH2 −C 4.
23(m)工程B:[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
N,N−ジメチル−2−プロペン−1−アミニウム]ト
リフルオル酢酸塩よう化物285mgの上記工程Aにお
けるようにして製造した化合物より出発して例14の工
程Bにおけるように実施し、152mgの所期化合物を
得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.34(s) H6
5.19(d) H7
5.85(m) NH
9.55(
d)−9.62(d) −CH=CH−CH2
7.03(d、J=13.5) ΔE −CH
=CH−CH2 6.13(m) −CH=
CH−CH2 4.27(d) +N−(
CH3 )2 3.19(s) +N
−CH2 − 4.01(s)
芳香族とH5 チアゾール 6.72〜6.8 易
動性H 【0043】例17:[6R−[3(E),6α,7β
(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−
チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]
アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−3−イル]−2−プロペニル]−1−メチルピロ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程A:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−[3−[7−[
[[1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキシ)−
2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニ
ルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミ
ノ]−2−[(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]−1−メチルピロリジニウムよう化物357mgの
例11の工程Bに記載のようにして得たよう素化誘導体
を20℃で7ccのエーテルと1.3ccの塩化メチレ
ンに溶解する。130μlのメチルピロリジンと5cc
のエーテルを添加し、10分間撹拌し、沈殿を分離し、
20℃で減圧乾燥する。300mgの所期化合物を得た
。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1−メチルピロリジニウムト
リフルオル酢酸塩よう化物290mgの上記工程Aで得
た化合物より出発して例14の工程Bにおけるように実
施し、150mgの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、300MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.34(s) H6
5.18(d) H7
5.79(m) NH
−CH 9.52(d)−
9.61(d) −CH=CH−CH2 7
.05(d、J=15) ΔE −CH=CH−C
H2 6.17(m) ΔE −CH=C
H−CH2 − 4.11(d) +N−CH3
2.99(s) ピロリ
ジン 2.10(sl)−
3.45(sl) 芳香族+H5 チアゾール 6
.65〜6.85 易動性H
9.10【0044】例18:[6R−[3
(E),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[(R)−1−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2
−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プ
ロペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
7−[[(1R)−1−[(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエト
キシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミ
ノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−(3
−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−2
−カルボン酸p−メトキシベンジル1.1gの[[(R
)−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−(ジフェニル
メトキシカルボニル)メトキシ]イミノ]−[2−(ト
リフェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル]酢酸sy
n 異性(ヨーロッパ特許第266060号及び同28
0521号又は独国特許第3742457A1号におい
て異性体Sについて記載されたように製造)を11.3
6ccの塩化メチレンに溶解する。得られた溶液を−5
℃に冷却し、403.4mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを添加し、40分間撹拌し、668mgの7−
アミノ−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル塩
酸塩(ヨーロッパ特許第333154号に記載のように
製造)を添加する。温度を周囲温度に戻しながら3時間
撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:塩化メチレン−酢酸エチル9−1)し
、712mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、300MHz) 芳香族+C
OD−CH−φ2 +H5 チアゾール+=C−CH=
CH
6.74〜7.34 −CH=CH−CH2
6.25(d、J=1) ΔZ
−CH=CH−CH2
3.73(dd)−3.92(dd) CO
2 −CH2 − 5.18(s)−5
.24 −OCH3
3,81(s)工程B:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−7−[[[(R)−1−[3,4−[(
ジヒドロキシフェニル)−2−(ジフェニルメトキシ)
−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェ
ニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]ア
ミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル5
90mgの工程Aで得た化合物、11.9ccのアセト
ン及び216mgのよう化ナトリウムよりなる混合物を
周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留
物を5ccの塩化メチレンで溶解する。溶液を10cc
のチオ硫酸ナトリウム水溶液により3回、次いで10c
cの塩化アンモニウム水溶液により2回洗浄する。乾燥
し、エーテルから結晶した後、456.6mgの所期化
合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) =N−O−
CH(−φ)−CO2 H 5.86(s)
H6
4.85(d) H7
5.74(dd) S−CH2
3.24 C−NH−CH
8.10(d) −CH=CH
−CH2 6.00(d、J=15.5及び1
7.5) ΔE −CH=CH−CH2 − 3
.82(d)−3.98(d) −CO2 −CH2
− 5.24 φ−O−CH3
3.80(s) 芳香族+H5 チア
ゾール 6.68〜7.40工程C:[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[[
(R)−1−[3,4−ビス[(2−メトキシエトキシ
)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフェニルメトキシ
)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフ
ェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]
アミノ]−2−[(p−メトキシベンジルオキシ)カル
ボニル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロ
ペニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムよう化物4
46mgの工程Bで得たよう素化誘導体と0.44cc
のチエノピリジンを周囲温度で2時間かきまぜる。エー
テルを添加し、得られた固体を24時間減圧乾燥する。 442mgの所期化合物を得た。 NMR =N−O−CH−φ 5.55−CH=CH
−CH2 6.30(m) ΔE−CH=C
H−CH2 5.63〜5.69H7 チエノピリジンのH 7.89〜9.21工
程D:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−7
−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−
[[(R)−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−
2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチ
ル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,3−b]ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸632mg
の工程Cで得た化合物と10%のアニソールを含む6.
32ccのトリフルオル酢酸から溶液を周囲温度で1時
間撹拌する。この混合物を+5℃に冷却し、65ccの
イソプロピルエーテルを添加し、次いで10分間撹拌し
、濾過し、周囲温度で16時間減圧乾燥する。403m
gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) H6
5.18(d) H7
5.77(dd) S
−CH2 3.73(m
) −CH=CH−CH2 7.15(d、
J=16) ΔE −CH=CH−CH2
6.30(d、t) −CH=CH−CH2
5.68(d) チエノピリジンのH
7.88〜9.23 芳香族+NH+H5 チアゾ
ール 6.70〜7.35(約6H
) 易動性H 7.
31〜9.61【0045】例19:[6R−[3(E
),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)−[[(S)−1−(3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オ
キソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カル
ボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペ
ニル]チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフルオル
酢酸塩よう化物 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
7−[[[[(S)−1−[(3,4−ジヒドロキシ)
フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)−2−オキソ
エトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)
アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−3−
(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−2−カルボン酸p−メトキシベンジル678mgの[
[(S)−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−(ジフ
ェニルメトキシカルボニル)メトキシ]イミノ]−[2
−(トリフェニルメチルアミノ)−4−チアゾリル]酢
酸syn 異性体(ヨーロッパ特許第266,060号
及び同280521号又は独国特許第3732457A
1号に記載のように製造)及び412mgの7−アミノ
−3−(3−クロル−1−プロペニル)−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル塩酸塩よ
り出発して例18の工程Aにおけるように実施する。5
90mgの所期化合物を得た。 NMR(CDCl3 、400MHz) =N−O−
CH− 5.89(s) −CH=C
H−CH2 5.81(d、t)−6.34(
d、J=12)工程B:[6R−[3(E),6α,7
β(Z)]]−7−[[[(S)−1−[3,4−(ジ
ヒドロキシ)フェニル]−2−(ジフェニルメトキシ)
−2−オキソエトキシ]イミノ]−[2−[(トリフェ
ニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル]アセチル]ア
ミノ]−3−(3−ヨード−1−プロペニル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸p−メトキシベンジル8
50mgの工程Aで得た化合物及び335mgのよう化
ナトリウムを使用して例18の工程Dにおけるように実
施する。595mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(CHCl3 ) OH+NH 3548−3478−3401
−3284cm−1 C=O 177
2(β−ラクタム)−1725(エステル)−1684
cm−1(アミド)
芳香族+複素環+アミドII+C=C
1614−1601−1586−
1529−1517−149
6cm−1紫外スペクトル 1)ジオキサン infl 224nm E1
1=566 ε=69600 infl
242nm E11=345
infl 275nm E11=
197 max 282nm
E11=201 ε=24700 in
fl 290nm E11=19
5 max 314nm E
11=218 ε=268002)ジオキサ
ン/HCl(0.1N) max 285nm E1
1=266 ε=32700 infl
304nm E11=244
ε=30000 infl 32
0nm E11=188 ε=2
3100工程C:[6R−[3(E),6α,7β(Z
)]]−7−[3−[7−[[[(S)−1−[3,4
−ビス[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル
]−2−[(ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキ
シ]イミノ]−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ
]−4−チアゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p
−メトキシベンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−3−イル]−2−プロペニル]チエノ[2,
3−b]ピリジニウムよう化物430mgの工程Bで得
たよう素化誘導体及び470mgのチエノピリジンから
出発して例18の工程Cにおけるように実施する。43
8mgの所期化合物を得た。 赤外スペクトル(CHCl3 ) NH/OH領域(複合) C=O 1780(β−ラクタム)
−1725(エステル)−1684
cm−1(アミド) 芳香族+複素環
+アミドII+C=C
1613−1600−1586−1575−1558
−152 5−151
6−1496cm−1工程D:[6R−[3(E),6
α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−[[(S)−1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
チエノ[2,3−b]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩
よう化物400mgの工程Cで得た化合物を使用して例
18の工程Dにおけるように実施する。275mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.15 H7
5.80(dd、交換後sl)
CO−NH− 9.55(
d) C−NH−CH 9.55
(d) S−CH2
3.51(m) −CH=CH−CH2 3
.75(d、J=16) ΔE −CH=CH−C
H2 6.27(d、t、J=16及び6)
−CH=CH−CH2 − 5.67(d、J=6
) チエノピリジンのH 7.89〜9.
55 芳香族+H5 チアゾール 6.60〜6.
87(m)【0046】例20:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−1,
2−ジメチルイミダゾ[4,5−c]ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1,2−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムよう化物1.08gの例11
の工程Bに記載のようにして得た化合物を170mgの
1,2−ジメチル−4−アザベンゾイミダゾールを0.
9ccのアセトニトリルに溶解したものと1時間撹拌す
る。40ccのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エー
テルで洗い、16時間減圧乾燥する。シリカでクロマト
グラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール94−
6)した後、306mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−1,2−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩297mgの工程Aで得た化合物より出発して例
14の工程Bにおけるように実施する155mgの所期
化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.40(sl) CH=CH−CH2
5.30(s)3H H6
5.13(d) H7
5.75(m)
C−NH−CH 9.63(d)
−9.65(d) −CH=CH−CH2
6.98(d、J=15.5) ΔE −CH=C
H−CH2 6.30(d、t) CH3
2.71(s)
−3.92(s) イミダゾピリジン
8.28〜9.48 芳香族+H5 チアゾール
6.66〜6.85 易動性H
9.00−9.08【0047】例21
:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−5−[
3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[
1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]
−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−
2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[4,5
−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリ
ル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジ
ルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムよう化物 1.92gの例11の工程Bにおけるようにして得た化
合物と303mgの2,3−ジメチル−4−アザベンゾ
イミダゾールを使用して例20の工程Aに記載のように
実施する。877mgの所期化合物を得た。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
5−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−2,3−ジメチルイミダゾ[
4,5−c]ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩865mgの工程Aで得た化合物より出発して例
14の工程Bにおけるように実施する。488mgの所
期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) CH=CH−CH2
5.41(l) H6
5.15(d、分解) H7
5.76 C−
NH−CH 9.53(d)−9.
60(d) −CH=CH−CH2 +−CH=CH
−CH2 6.91(d、J=15
.5
) ΔE−6.34(d、t) CH3
2.75(s)−3.9
4(s) イミダゾピリジン 8.1
8〜9.58 芳香族+H5 チアゾール 6.6
5〜6.86 易動性H
7.31〜9.60【0048】例22:[6R
−[3(E),6α,7β(Z)]]−1−[3−[7
−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−
オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カ
ルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロ
ペニル]キノリニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸
塩 工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(ジフ
ェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]−[
2−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル
]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベンジル
オキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル
]−2−プロペニル]キノリニウムよう化物2.50g
の例11の工程Bにおけるように製造したよう素化誘導
体と0.63gのキノリンより出発して例6の工程Bに
おけるように実施する。2.40gの所期化合物を得、
これをシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤:塩化
メチレン−メタノール95−5)。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]キノリニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩1.65gの工程Aで得た化合物を使
用して例14の工程Bにおけるように実施し、0.94
gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.31(s) H6
5.14(d) H7
5.75(m) C−
NH−CH 9.48(d)−9.
52(d) −CH=CH−CH2 6.9
7(d、J=15) ΔE −CH=CH−CH2
5.89(m) キノリンのH
8.07〜9.59 芳香族+H5
チアゾール 6.64〜6.77−6.85(s)
易動性H 9.03
〜9.52【0049】例23:[6R−[3(E),
6α,7β(Z)]]−1−[3−[7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ
]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]−4−
エチルチオピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素
酸塩工程A:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]
]−1−[3−[7−[[[1−[3,4−ビス[(2
−メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]−2−[(
ジフェニルメトキシ)−2−オキソエトキシ]イミノ]
−[2−[(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チア
ゾリル]アセチル]アミノ]−2−[(p−メトキシベ
ンジルオキシ)カルボニル]−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3
−イル]−2−プロペニル]−4−エチルチオピリジニ
ウムよう化物2.50gの例11の工程Bにおけるよう
に製造したよう素化誘導体と1ccの4−エチルチオピ
リジンから出発して例6の工程Bにおけるように実施す
る。 2.45gの所期化合物を得、これをシリカでクロマト
グラフィー(溶離剤:塩化メチレン−メタノール95−
5)することにより精製する。 工程B:[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−
1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]ア
ミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イ
ル]−2−プロペニル]−4−エチルチオピリジニウム
トリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩1.54gの工程A
で得た化合物より出発して例14の工程Bにおけるよう
に実施し、0.807gの所期化合物を得た。 NMR(DMSO、400MHz) =N−O−CH(−φ)−CO2 H
5.32(s) H6
5.16 H7
5.77(m) C−NH−
CH 9.47(d) −CH=
CH−CH2 − 6.98(d、J=16) Δ
E −CH=CH−CH2 − 6.26(d、t
) ピリジンのH 7.97
〜8,69 芳香族+H5 チアゾール 6.67
〜6.78−6.87(s) 易動性H
9.04〜13.80【0050
】例24 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 例2の化合物‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥500mg無菌水性
補助剤‥‥‥5ccとするに十分な量【0051】本発
明の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性、固形培
地での希釈法一連のペトリ皿を用意し、これに、被研化
合物を増量させて含有する等量の無菌栄養培地を配分し
、次いで各ペトリ皿にいくつかの菌株を接種する。37
℃のオーブンで24時間インキュベートした後、増殖抑
止率を菌の成長の有無によって評価する。これにより最
小抑止濃度(MIC、μg/ccで表わされる)を決定
することができる。結果は、被検菌株の90%を抑止さ
せる抗生物質の最小濃度であるMIC90で表わす。得
られた結果を表1に示す。 【0052】 【表1】
Claims (10)
- 【請求項1】 次の一般式(I) 【化1】 {ここで、R1 は下記の式(1)〜(37)【化2】 【化3】 【化4】 の基又は第四アンモニウム形の次式 【化5】 の基又は次式 【化6】 の基のうちから選ばれる基を表わし、R及びR’は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子、1〜4個の炭素
原子を含有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を含有
するアルコキシ基、ハロゲン原子、又は下記の式【化7
】 【化8】 【化9】 C(=S)−NH2 、NH−CO−Q、CN、CH2
−CN若しくはCH2 −SQ(ここでQ及びQ’は
同一又は異なっていてよく、水素原子又は1〜4個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす)の基の一つを表
わし、P、P’及びP”は、同一又は異なっていてもよ
く、R及びR’について前記した置換基の一つにより置
換されていてもよい多くとも4個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、点線は、P及びP’がそれらが結
合している窒素原子と一緒になって5又は6員の複素環
を形成し得ることを表わし、Rb 及びRc は、同一
又は異なっていてもよく、水素原子又はアシル基を表わ
し、A及びA’は、同一又は異なっていてもよく、水素
原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、或
るいはA及びA’は容易に解裂できるエステル基の残基
を表わすか又はCO2 AはCO2−を表わし、波線は
CH2 R1 基がE又はZ位置にあり得ることを意味
する}のR又はS形又はR,S混合物形の、syn 異
性体である化合物並びに式(I)の化合物と無機又は有
機酸との塩。 - 【請求項2】 R1 が下記の式(1)〜(23)【
化10】 の基のうちから選ばれる請求項1記載の一般式(I)の
化合物。 - 【請求項3】 R1 が下記の式(1)〜(9)【化
11】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化12】 の基である請求項1又は2記載の一般式(I)の化合物
。 - 【請求項4】 化合物名が下記の通りである請求項1
記載の一般式(I)の化合物。・R若しくはS形の又は
R,S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいは
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
ニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−5−[3−[7−[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]チアゾロ[4,5−c]ピリジニウム並びにその容
易に解裂できるエステル。・R若しくはS形の又はR,
S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[3(
E),6α,7β(Z)]]−7−[3−[7−[[(
2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソエ
トキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキシ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニル]
チエノ[2,3−b]ピリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル、特にS形。・R若しくはS形の又は
R,S混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいは
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
ニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、[6R−[
3(E),6α,7β(Z)]]−2−[3−[7−[
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキ
ソエトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボ
キシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−3−イル]−2−プロペニ
ル]イソキノリニウム並びにその容易に解裂できるエス
テル。・R若しくはS形の又はR,S混合物の形の、並
びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又
は酸との塩の形の、[6R−[3(E),6α,7β(
Z)]]−1−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル
)−2−ヒドロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]ア
セチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エ
ン−3−イル]−2−プロペニル]−1−メチルピロリ
ジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若
しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩
の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の
形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−1
−[3−[7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)−
[[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒド
ロキシ−2−オキソエトキシ]イミノ]アセチル]アミ
ノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−3−イル
]−2−プロペニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピリ
ジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・R若
しくはS形の又はR,S混合物の形の、並びに分子内塩
の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の
形の、[6R−[3(E),6α,7β(Z)]]−N
−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−[7−[[
(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[1−(3,4−
ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−オキソ
エトキシ]イミノ]アセチル]アミノ]−2−カルボキ
シ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−3−イル]−N,N−ジメチ
ル−2−プロペン−1−アミニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。 - 【請求項5】 請求項1記載の一般式(I)の化合物
を製造する方法であって、ラセミ又は光学活性の、sy
n 異性体である次式(II) 【化13】 (ここで、Ra は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、R’b及びR’cは同一又は異なっていてよく、
水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、Rd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表
わす)の化合物又は式(II)の化合物の官能性誘導体
を次式(III) 【化14】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、A”は水素
原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表わし、
波線はCH2 HalがE又はZ位置にあり得ることを
示す)の化合物と反応させて次式(IV)【化15】 の化合物を得、この化合物をR1 基を導入できる反応
剤と反応させて次式(V) 【化16】 の化合物を得、所望ならばこの化合物をそのE若しくは
Z異性体に分離し又はZ異性体をE異性体に転化し、こ
の式(V)の化合物を必要ならば又は所望ならば下記の
反応 a)エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の一部又は全部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)R,S混合物の形の化合物のR又はS形化合物への
分離の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特徴
とする一般式(I)の化合物の製造法。 - 【請求項6】 R1 基を導入できる反応剤が下記の
式(1)〜(22) 【化17】 の反応剤のうちから選ばれることを特徴とする請求項5
記載の製造法。 - 【請求項7】 請求項1記載の式(I)の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬剤。 - 【請求項8】 請求項2〜4のいずれかに記載の化合
物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬
剤。 - 【請求項9】 請求項7又は8のいずれかに記載の薬
剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成
物。 - 【請求項10】 請求項5に記載の新規な工業用化合
物としての式(IV)の化合物及び式(V)の化合物(
Ra はアミノ基の保護基を表わす)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR90-07491 | 1990-06-15 | ||
FR9007491A FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230289A true JPH04230289A (ja) | 1992-08-19 |
JP3080692B2 JP3080692B2 (ja) | 2000-08-28 |
Family
ID=9397653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03167421A Expired - Fee Related JP3080692B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-13 | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5416080A (ja) |
EP (1) | EP0462009B1 (ja) |
JP (1) | JP3080692B2 (ja) |
KR (1) | KR960009266B1 (ja) |
AT (1) | ATE172733T1 (ja) |
CA (1) | CA2044700A1 (ja) |
CZ (1) | CZ282244B6 (ja) |
DE (1) | DE69130410T2 (ja) |
DK (1) | DK0462009T3 (ja) |
ES (1) | ES2124698T3 (ja) |
FR (1) | FR2663332B1 (ja) |
HU (1) | HUT58101A (ja) |
IE (1) | IE912032A1 (ja) |
IL (3) | IL98318A (ja) |
NZ (1) | NZ238577A (ja) |
PT (1) | PT97971B (ja) |
RU (1) | RU2078085C1 (ja) |
SK (1) | SK280156B6 (ja) |
UA (1) | UA26431A (ja) |
ZA (1) | ZA914457B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0641148A (ja) * | 1991-12-12 | 1994-02-15 | Roussel Uclaf | 7位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 |
WO2006104141A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | 3-プロペニルセフェム誘導体 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
FR2699177A1 (fr) * | 1992-12-11 | 1994-06-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. |
EP0628562A1 (fr) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
KR100257130B1 (ko) * | 1993-09-11 | 2000-05-15 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
FR2737893B1 (fr) * | 1995-08-16 | 1997-09-12 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments |
US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
US7214825B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
EP1706403B9 (en) | 2003-12-22 | 2012-07-25 | K.U.Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
SI1841765T1 (sl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Gilead Sciences Inc | Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje |
MX2009000235A (es) | 2006-07-07 | 2009-01-23 | Gilead Sciences Inc | Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. |
UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
CN114805394A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-07-29 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢克肟的合成方法 |
CN115260213A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-11-01 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢地尼的合成方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
DE3650157T2 (de) * | 1985-12-26 | 1995-05-04 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
GB8623211D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
ATE155469T1 (de) * | 1988-03-16 | 1997-08-15 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephemderivaten |
US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-15 FR FR9007491A patent/FR2663332B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 IL IL9831891A patent/IL98318A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 IL IL114629A patent/IL114629A/xx active IP Right Grant
- 1991-06-11 ZA ZA914457A patent/ZA914457B/xx unknown
- 1991-06-13 JP JP03167421A patent/JP3080692B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 ES ES91401570T patent/ES2124698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DK DK91401570T patent/DK0462009T3/da active
- 1991-06-13 AT AT91401570T patent/ATE172733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 EP EP91401570A patent/EP0462009B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DE DE69130410T patent/DE69130410T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 CZ CS911830A patent/CZ282244B6/cs unknown
- 1991-06-14 KR KR1019910010030A patent/KR960009266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 IE IE203291A patent/IE912032A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PT PT97971A patent/PT97971B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 SK SK1830-91A patent/SK280156B6/sk unknown
- 1991-06-14 HU HU911985A patent/HUT58101A/hu unknown
- 1991-06-14 CA CA002044700A patent/CA2044700A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-14 UA UA5052193A patent/UA26431A/uk unknown
- 1991-06-17 NZ NZ238577A patent/NZ238577A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 RU SU925052193A patent/RU2078085C1/ru active
-
1993
- 1993-06-21 US US08/080,572 patent/US5416080A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-17 IL IL11462995A patent/IL114629A0/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0641148A (ja) * | 1991-12-12 | 1994-02-15 | Roussel Uclaf | 7位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 |
WO2006104141A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | 3-プロペニルセフェム誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69130410T2 (de) | 1999-04-22 |
DK0462009T3 (da) | 1999-07-05 |
JP3080692B2 (ja) | 2000-08-28 |
IL98318A0 (en) | 1992-06-21 |
ES2124698T3 (es) | 1999-02-16 |
ATE172733T1 (de) | 1998-11-15 |
DE69130410D1 (de) | 1998-12-03 |
AU643289B2 (en) | 1993-11-11 |
KR920000766A (ko) | 1992-01-29 |
AU7837091A (en) | 1991-12-19 |
CZ282244B6 (cs) | 1997-06-11 |
CA2044700A1 (fr) | 1991-12-16 |
PT97971B (pt) | 1998-11-30 |
ZA914457B (en) | 1992-08-26 |
US5416080A (en) | 1995-05-16 |
IL114629A0 (en) | 1995-11-27 |
KR960009266B1 (ko) | 1996-07-16 |
RU2078085C1 (ru) | 1997-04-27 |
HU911985D0 (en) | 1991-12-30 |
EP0462009A1 (fr) | 1991-12-18 |
FR2663332B1 (fr) | 1997-11-07 |
FR2663332A1 (fr) | 1991-12-20 |
PT97971A (pt) | 1992-03-31 |
CS183091A3 (en) | 1992-10-14 |
SK280156B6 (sk) | 1999-09-10 |
NZ238577A (en) | 1992-04-28 |
HUT58101A (en) | 1992-01-28 |
EP0462009B1 (fr) | 1998-10-28 |
IL98318A (en) | 1996-01-31 |
IE912032A1 (en) | 1991-12-18 |
UA26431A (uk) | 1999-08-30 |
IL114629A (en) | 1997-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH04230289A (ja) | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 | |
CA2121324C (en) | Cephalosporin derivatives | |
JP2717820B2 (ja) | 3位置に置換ビニル基を有する新規のセファロスポリン、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、それらを含有する組成物及び新規の中間体 | |
BE897864A (fr) | Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus | |
US4918068A (en) | Cephem compounds | |
US5373001A (en) | Cephalosporins | |
SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
US5541318A (en) | Cephalosporins | |
EP0761671B1 (en) | Cephem derivatives | |
DE3587237T2 (de) | 1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen. | |
FI71739B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna | |
FR2533926A1 (fr) | Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus | |
JPH0515692B2 (ja) | ||
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
JPH06345776A (ja) | 7位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用 | |
JPH02138283A (ja) | 7‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な0‐置換オキシム誘導体 | |
JPH05202064A (ja) | 2−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 | |
CH687205A5 (fr) | Dérivés de thioalkylthiocarbacephalosporine. | |
KR100437276B1 (ko) | 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
JPS6334155B2 (ja) | ||
FR2684995A1 (en) | Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions | |
JPS61251685A (ja) | 新規な1−オキサ−1−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
JPH0853463A (ja) | 7位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 | |
JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
BE898249A (fr) | Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20000523 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |