JPH04230289A - 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を３位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なセファロスポリ
ン類、それらの製造法、並びにそれらを含む薬剤に関す
る。 【０００２】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、第四アンモ
ニウムで置換されたプロペニル基を３位置に有する新規
なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤
としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体を
提供することを目的とする。 【０００３】 【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式（Ｉ） 【化１８】 ｛ここで、Ｒ１　は下記の式（１）〜（３７）【化１９
】 【化２０】 【化２１】 の基又は第四アンモニウム形の次式 【化２２】 の基又は次式 【化２３】 の基のうちから選ばれる基を表わし、Ｒ及びＲ’は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子、１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基、ハロゲン原子、又は下記の式【化２
４】 【化２５】 【化２６】 Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２　、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ、ＣＮ、ＣＨ２
　−ＣＮ若しくはＣＨ２　−ＳＱ（ここでＱ及びＱ’は
同一又は異なっていてよく、水素原子又は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす）の基の一つを表
わし、Ｐ、Ｐ’及びＰ”は、同一又は異なっていてもよ
く、Ｒ及びＲ’について前記した置換基の一つにより置
換されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、点線は、Ｐ及びＰ’かつそれらが
結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素
環を形成し得ることを表わし、Ｒｂ　及びＲｃ　は、同
一又は異なっていてもよく、水素原子又はアシル基を表
わし、Ａ及びＡ’は、同一又は異なっていてもよく、水
素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、
或るいはＡ及びＡ’は容易に解裂できるエステル基の残
基を表わすか又はＣＯ２　ＡはＣＯ２−を表わし、波線
はＣＨ２　Ｒ１　基がＥ又はＺ位置にあり得ることを意
味する｝のＲ又はＳ形又はＲ，Ｓ混合物形の、ｓｙｎ　
異性体である化合物並びに式（Ｉ）の化合物と無機又は
有機酸との塩にある。 【０００４】用語「１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、線状若しくは分岐状ブチルを意味する。Ｐ及
びＰ’がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
複素環を形成するときは、それはピロリジン、モルホリ
ン又はピペリジンであってよい。Ｒｂ　及び（又は）Ｒ
ｃ　がアシル基を表わすときは、それはアセチル、プロ
ピオニル又はベンゾイル基であってよい。また、それは
後記する他のアシル基であってよい。好ましいアシル基
は、アセチル基である。Ｒｂ　及びＲｃ　の好ましいも
のは水素である。Ａ及びＡ’の意味としては、等価のナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はアンモニアがあげられる。有機塩基としては、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タノールアミン、トリス［（ヒドロキシメチル）アミノ
］メタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
シクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、
プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メ
チルグルカミンなどがあげられる。Ａ及びＡ’によって
表わされ得る容易に解裂できるエステルのその他の残基
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシ
メチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプ
ロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメ
チル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカルボニ
ルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、１
−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチルカルボ
ニルオキシエチル、１−アセチルオキシプロピル、１−
ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオニルオキ
シプロピル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、メ
トキシカルボニルオキシメチル、１−アセチルオキシブ
チル、１−アセチルオキシヘキシル、１−アセチルオキ
シヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシフタリジ
ル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−クロル
アリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又はｔ−
ブチルがあげられる。また、Ａ及びＡ’により表わし得
るエステル基の他の残基としては、下記の基があげられ
る。メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチル、
シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２，２
−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，２−ジ
メトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２−ヒド
ロキシエトキシエチル、２，３−エトキシプロピル、３
−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシ−２−メチルアミノエトキシメチル、２−アミノ
エトキシメチル、３−メトキシ−２，４−チアゾール−
５−イル、２−テトラヒドロピラニル、１−メトキシ−
１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロルメチル、
２−クロルエチル、アセチルメチル、２−メチルチオエ
チル又はチオシアナトメチル。さらに、Ａ及びＡ’によ
り表わし得るエステル基のその他の残基としては、下記
の基があげられる。２−クロル−１−アセチルオキシエ
チル、２−ブロム−１−アセチルオキシエチル、２−フ
ルオル−１−アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１
−アセチルオキシエチル、２−メチル−１−アセチルオ
キシプロピル、１−メチル−１−アセチルオキシエチル
、１−メトキシアセチルオキシエチル、１−アセチルカ
ルボニルオキシエチル、１−ヒドロキシアセチルオキシ
エチル、１−ホルミルカルボニルオキシエチル、１−（
２−チエニル）カルボニルオキシエチル、１−（２−フ
リル）カルボニルオキシエチル、１−（５−ニトロ−２
−フリル）カルボニルオキシエチル、１−（２−ピロリ
ル）カルボニルオキシエチル、１−（プロピオニルオキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（プロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシエトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルメチル
、１−［（２，３−エポキシプロピル）オキシカルボニ
ルオキシ］エチル、１［（２−フリル）メトキシカルボ
ニルオキシ］エチル、１−（２−フルオルエチル）オキ
シカルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
−メチルエチル、（メトキシカルボニルオキシ）クロル
メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロ
ルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メ
トキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）アリ
ル又は次式 【化２７】 の残基。 【０００５】また、式（Ｉ）の化合物は、有機又は無機
酸との塩の形で提供できる。式（Ｉ）の化合物のアミノ
基を塩形成することができる酸としては、他にもあるが
、下記の酸があげられる。酢酸、トリフルオル酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、りん酸、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、よう化水素酸など。さらに、式（Ｉ）の
化合物は、分子内塩の形で提供できる。本発明の好まし
い方法において、Ａ’は水素又はナトリウム原子、好ま
しくは水素を表わし、ＣＯ２　ＡはＣＯ２−を表わす。 表現「第四アンモニウムの形」とは、Ｒ１　基が窒素原
子によって又はその基が含有する窒素原子の一つによっ
て結合されることを示す。 【０００６】特に、本発明の主題は、Ｒ１　が下記の式
（１）〜（２３） 【化２８】 の基のうちから選ばれる前記のような一般式（Ｉ）の化
合物にある。 【０００７】さらに特定すれば、本発明の主題は、Ｒ１
　が下記の式（１）〜（９） 【化２９】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化３０】 の基である上で記載の一般式（Ｉ）の化合物にある。 【０００８】もっと特定すれば、本発明の主題は、実施
例において後記する化合物、即ち、下記の化合物にある
。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）
］］−５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２−プロペニル］チアゾロ［４，５−ｃ］
ピリジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・
Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子
内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との
塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］
−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル
）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−
イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル、特にＳ形
。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）
］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウム並びに
その容易に解裂できるエステル。・Ｒ若しくはＳ形の又
はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るい
はアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−
［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−［３−［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オ
キソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペ
ニル］−１−メチルピロリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ
］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム並びにその容易に解
裂できるエステル。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合
物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、アミ
ノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）］］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ
エチル）−３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル
］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３
−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミ
ニウム並びにその容易に解裂できるエステル。 【０００９】なお、前記した式（Ｉ）の化合物は、この
式（Ｉ）により示される形か又は次式（Ｉ）Ｚ　【化３
１】 （ここで、Ａ、Ａ’、Ｒ１　、Ｒｂ　及びＲｃ　は前記
の意味を有する）の化合物の形のいずれかで存在できる
ことが理解される。 【００１０】また、本発明の主題は、前記のような一般
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、ラセミ又は
光学活性の、ｓｙｎ　異性体である次式（ＩＩ）【化３
２】 （ここで、Ｒａ　は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃは同一又は異なっていてよく、
水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｒｄ　
は水素原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表
わす）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の官能性誘導体
を次式（ＩＩＩ）　 【化３３】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ”は水素
原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表わし、
波線はＣＨ２　ＨａｌがＥ又はＺ位置にあり得ることを
示す）の化合物と反応させて次式（ＩＶ）【化３４】 の化合物を得、この化合物をＲ１　基を導入できる反応
剤と反応させて次式（Ｖ） 【化３５】 の化合物を得、所望ならばこの化合物をそのＥ若しくは
Ｚ異性体に分離し又はＺ異性体をＥ異性体に転化し、こ
の式（Ｖ）の化合物を必要ならば又は所望ならば下記の
反応 ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の一部又は全部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形の化合物のＲ又はＳ形の混合物へ
の分離の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法にある。 【００１１】用語「Ｒ１　基を導入できる反応剤」とは
、（ａ）Ｒ１　が第四アンモニウムを表わすときは、Ｒ
１　基自体からなる反応剤（これは第四アンモニウムの
形ではない。特に、ピリジニウム基を導入しようと欲す
る場合には操作はピリジンにより行われる）か、或るい
は（ｂ）Ｒ１　が次式 【化３６】 の基を表わすときは、それぞれ次式 【化３７】 又は 【化３８】 に相当する反応剤或るいは好ましくはそのナトリウム塩
を意味する。好ましい反応剤としては、下記の式（１）
〜（２２） 【化３９】 に相当するものがあげられる。 【００１２】前記の基に加えて、Ａ”及びＲｄ　により
表わすことができる容易に除去できるエステル基は、例
えば、下記の基、即ち、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセトキシ
メチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリル
オキシエチルなどにより形成されるエステルであってよ
い。また、下記の基もあげられる。２−ヨードメチル、
２，２，２−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチ
ニル、プロピニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
４−ニトロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフ
ェニルメチル、３，４−ジメトキシフェニル。さらに下
記の基もあげられる。フェニル、４−クロルフェニル、
トリル、ｔ−ブチルフェニル。Ｒｄ　についてはジフェ
ニルメチル基が好ましく、Ａ”についてはメトキシベン
ジル又はジフェニルメチル基が好ましい。 【００１３】Ｒａ　により表わすことができるアミノ基
の保護基は、例えば、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であっ
てよい。また、Ｒａ　は脂肪族、芳香族又は複素環式ア
シル基或るいはカルバモイル基を表わすことができる。 低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基なども
あげられる。また、Ｒａ　は、低級アルコキシ又はシク
ロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル基、そしてベ
ンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシカルボニ
ル基なども表わすことができる。アシル基は、例えば、
塩素、臭素、よう素又はふっ素原子によって置換されて
いてよい。下記の基があげられる。クロルアセチル、ジ
クロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル
又はトリフルオルアセチル。さらに、Ｒａ　は低級アラ
ルキル基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フ
ェニルエチル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル
又はベンズヒドリル基。また、Ｒａ　はハロアルキル基
、トリクロルエチル基を表わすことができる。さらに、
Ｒａ　は下記の基の一つを表わすことができる。クロル
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベ
ンゾイル、フェノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカ
ノイル、アクリロイル、トリクロルエトキシカルボニル
基。 また、Ｒａ　はメチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基、そしてこれらに対応す
るチオカルバモイル基を表わすことができる。トリチル
基が好ましい。前記の列挙は限定となるものではなく、
その他のアミン保護基、特にペプチドの化学において知
られている保護基を使用できることは明らかである。 【００１４】Ｒ’ｂ及びＲ’ｃにより表わすことができ
るヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選ぶこと
ができる。Ｒ’ｂ及びＲ’ｃは、アシル基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、クロルアセチル、ブ
ロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル
、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキ
シアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニ
トロベンゾイル基などを表わすことができる。また、下
記の基もあげられる。エトキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、
ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ト
リクロルエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、フ
タロイル基。また、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイ
ルのようなその他のアシル基もあげられる。さらに、下
記の基もあげられる。フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベン
ゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、アク
リロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル基。また、下記の基もあげられ
る。 メトキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシ
メチル基。 【００１５】また、ＯＲ’ｂ及びＯＲ’ｃ基は、それら
が結合しているフェニル基と一緒になって下記の式（１
）〜（７）で表わされる基を形成することができる。 【化４０】 置換基Ｒ’ｂ及びＲ’ｃについてはメトキシエトキシメ
チル基が好ましい。 【００１６】前記の製造法を実施するにあたっては、式
（ＩＩ）の化合物の官能性誘導体が反応せしめられる。 この官能性誘導体は、例えば、ハロゲン化物、対称若し
くは混成無水物、アミド、アジド又は活性化エステルで
あってよい。混成無水物の例としては、例えばクロルぎ
酸イソブチルにより形成されるもの、塩化ピバロイルに
より形成されるもの、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルにより形成されるカルボン酸−スルホン酸混成無水物
があげられる。活性化エステルの例としては、２，４−
ジニトロフェノールにより形成されるエステル、ヒドロ
キシベンゾチアゾールにより形成されるものがあげられ
る。ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があ
げられる。無水物は、Ｎ，Ｎ’−二置換カルボジイミド
、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させることによってその場で形成させることができ
る。 【００１７】アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレ
ンのような有機溶媒中で行なわれる。しかし、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドの
ような他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン化
物が使用され、そして一般的に反応中にハロゲン化酸が
放出されるときは、反応は好ましくは、か性ソーダ、か
性カリ、炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン
、ピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な塩基の存在下に行われる。反応温度は一般に周囲温度
以下である。また、式（ＩＩ）の化合物は、ジイソプロ
ピルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下に
式（ＩＩＩ）　の化合物と直接反応させることができる
。このような製造例は後記の実験の部に示す。式（ＩＶ
）の化合物に対するＲ１　基導入剤の作用は、下記の条
件で行われる。Ｈａｌが例えば塩素原子を表わすときは
、よう素原子による塩素原子の置換はよう化ナトリウム
の存在下にその場で或るいは別個に行うことができ、次
いで所望の反応剤がアセトニトリル又はテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒の存在下に又は不存在下に添加さ
れる。このような反応の例は後記の実験の部に示す。ま
た、所望の反応剤は、テトラフルオロほう酸銀の存在下
に、Ｈａｌが塩素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物に反
応させることができる。また、このような製造例も実験
の部に示す。 【００１８】式（Ｖ）の化合物の異性は、出発時に使用
される式（ＩＶ）の化合物のそれとは異なっていてよい
。 Ｚ異性体が単離される場合には、この異性体は通常の方
法に従って、特によう素を作用させることによりＥ異性
体に転化することができる。Ｒａ　、Ｒ’ｂ、Ｒ’ｃ、
Ｒｄ　及びＡ”の意味に応じて、式（Ｖ）の化合物は式
（Ｉ）の化合物を構成し又は構成することができない。 式（Ｖ）の化合物は、Ｒａ　が水素原子を表わすとき、
Ｒ’ｂ及びＲ’ｃが除去しようと望むヒドロキシル基の
保護基を表わさないとき、即ちＲ’ｂ及び（又は）Ｒ’
ｃがアシル基を表わすとき及びＲｄ　及びＡ”が容易に
除去できるエステル基のうちで除去しようと欲するもの
を表わすときに、式（Ｉ）の化合物を構成する。その他
の場合において、式（Ｖ）の化合物に対する１種以上の
加水分解剤、水添分解剤又はチオ尿素の作用は、Ｒａ　
基がアミノ基の保護基を表わすときはこれを除去し、Ｒ
’ｂ及びＲ’ｃ基がヒドロキシル基の保護基を表わすと
きはこれらの基を除去し及び（又は）Ｒｄ　及びＡ”が
容易に解裂できるエステル基のうちで除去しようと欲す
るものの一つを表わすときはこれらの基を除去すること
を目的とする。しかしながら、もちろん、置換基Ｒｄ　
及びＡ”を保持しなければならないときはこれらの基に
触れることなく、Ｒａ　、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃを除去する
ことができる。これは、例えば、Ａ”が保持しようと欲
するエステル基、例えばプロピオニルオキシメチル基を
表わすときがそうである。このような場合に利用される
反応剤の種類は、当業者には周知である。このような反
応の例は後記の実験の部に示す。 例えば、各種の保護基の種々の除去方法が仏国特許第２
４９９９９５号に見出される。使用する好ましい保護基
がＲａ　についてトリチルであり、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃに
ついてメトキシエトキシメチルであり、Ｒｄ　について
ジフェニルメチルであり、かつＡ”について４−メトキ
シベンジル又はジフェニルメチルであるとすれば、好ま
しくはトリフルオル酢酸が溶媒の不存在下に或るいはア
ニソールのような溶媒又はアニソール／塩化メチレン混
合物のような溶媒の存在下に使用される。この場合には
トリフルオル酢酸による塩が得られる。遊離塩基への復
帰は、トリエチルアミン炭酸塩のような塩基の作用によ
り行うことができる。 【００１９】化合物の塩形成は通常の方法に従って実施
することができる。塩形成は、例えば、酸形の化合物に
或るいは溶媒和物、例えばその酸のエタノール溶媒和物
又は水和物に、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナ
トリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム
のような無機塩基を作用させることにより達成できる。 りん酸トリナトリウムのような無機酸の塩も使用するこ
とができる。有機酸の塩も使用することができる。有機
酸の塩としては、例えば、１〜１８個の炭素原子、好ま
しくは２〜１０個の炭素原子を有する線状又は分岐状の
飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩があ
げられる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素や硫黄のような
１個以上のヘテロ原子により中断されていてよく、又は
フェニル、チエニル、フリルのようなアリール基により
、１個以上のヒドロキシル基により、ふっ素、塩素、臭
素のような１個以上のハロゲン原子により、１個以上の
カルボン酸若しくは低級アルコキシカルボニル基（好ま
しくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル）により、又は１個以上のアリー
ルオキシ基（好ましくはフェノキシ）により置換されて
いてもよい。さらに、有機酸としては、十分に可溶性の
芳香族酸、例えば、好ましくは低級アルキル基で置換さ
れた安息香酸を使用することができる。このような有機
酸の例としては下記の酸があげられる。ぎ酸、酢酸、ア
クリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン
酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸
、フェニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸
、４−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸の
モノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン
酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒ
ドロキシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３
−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸
、３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１−プロ
ピル安息香酸。しかしながら、好ましくは、酢酸ナトリ
ウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢
酸ナトリウムがナトリウム塩として使用される。また、
塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノ
ールアミン、トリス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メ
タン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピ
コリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベン
ジルアミンのような有機塩基の作用によっても達成でき
る。また、塩形成は、アルギニン、リジン、プロカイン
、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンの作用によっても
達成できる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエ
ーテル、メタノール、エタノール又はアセトンのような
溶媒又は溶媒混合物中で行われる。塩は、反応した反応
条件に従って、非晶質で又は結晶した形で得られる。結
晶化した塩は、好ましくは、遊離酸を前記した脂肪族カ
ルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応
させることによって製造される。無機又は有機酸による
化合物の塩形成は、通常の条件で実施される。 【００２０】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で実施される。一般に、その操作は、式（Ｉ
）の酸又はその官能性誘導体を次式Ｚ−Ｒｅ　（ここで
、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素、よう素のような
ハロゲン原子を表わし、Ｒｅ　は導入すべきエステル基
（これは上で列挙した）を表わす）の誘導体と反応させ
ることによって行われる。ある場合には、アミン基及び
（又は）オキシイミノ基上に存在する反応基がブロック
されている化合物について、そのアミン基及びオキシイ
ミノ上に存在する反応基を除去する前に、エステル化を
行うことが有益である。 【００２１】式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉炭素
を含む。２個の不斉炭素原子を含むセフェム核において
は、２個の炭素はＲ配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する下記の基 【化４１】 は１個の不斉炭素原子を含み、これはＲ又はＳ形又はＲ
，Ｓ混合物の形であってよい。２個のジアステレオマー
の分離は、当業者に知られた方法で、例えばクロマトグ
ラフィーによって実施することができる。 【００２２】一般式（Ｉ）の化合物は、ブドウ球菌、連
鎖球菌のようなグラム陽性菌、特にペニシリン耐性ブド
ウ球菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。また、グラム陰性菌、特に大腸菌、クレブシエラ菌、
サルモネラ菌、プロテウス菌及びプソイドモナス菌に対
する有効性は特に顕著である。こらの性質は、式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩を感
受性菌類に起因する感染症の治療に、特にブドウ球菌性
感染症、例えばブドウ球菌性敗血症、顔面又は皮膚の悪
性ブドウ球菌性感染症、化膿性皮膚病、腐敗性又は化膿
性創傷、炭疽、結合織炎、丹毒、急性インフルエンザ初
期又は後期のブドウ球菌性感染症、気管支肺炎、肺化膿
などの治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌感染症及び関連感染症
、プロテウス菌、クレブシエラ菌やサルモネラ菌による
感染症、グラム陰性菌に起因するその他の感染症の治療
に薬剤として使用することができる。 【００２３】したがって、本発明の主題は、前記のよう
な式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
との塩からなる薬剤、特に抗菌剤にある。さらに詳しく
は、Ｒ１　が下記の式（１）〜（９） 【化４２】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化４３】 の基である前記のような一般式（Ｉ）の化合物よりなる
薬剤にある。 【００２４】さらに特定すれば、本発明の主題は、実施
例に記載の化合物、特に、・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，
Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（
Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム並びにその容易に
解裂できるエステル。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混
合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、ア
ミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ）
，６α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキ
シ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジニウム並びにその容易に解裂で
きるエステル、特にＳ形。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，
Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（
Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］
イソキノリニウム並びにその容易に解裂できるエステル
。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに
分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸
との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）
］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・Ｒ若しく
はＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−［
３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−
２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニ
ウム並びにその容易に解裂できるエステル。・Ｒ若しく
はＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形
の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
ウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の
、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−Ｎ−（
２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエト
キシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２−プロペン−１−アミニウム並びにその容易に解裂で
きるエステルのいずれかよりなる薬剤、特に抗菌剤にあ
る。 【００２５】さらに、本発明は、前記のような薬剤の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非
経口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用として筋肉
内又は局所経路で投与することができる。式（Ｉ）の化
合物、特にＡが容易に解裂できるエステルを表わすもの
は、経口投与することができる。本発明に従うこれらの
製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の医薬に普
通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプ
セル、顆粒、坐薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲ
ル及びエーロゾル調合剤の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤
中に配合することができる。特に、これらの組成物は、
適当な担体、例えば無発熱原性無菌水に即座に溶解する
ようにした粉末の形で提供できる。投与量は、治療すべ
き感染症、患者、投与経路及び使用する化合物によって
変る。それは、例えば、例１に記載の化合物については
成人の場合に経口投与で１日当り０．２５０ｇ〜４ｇで
あり又は筋肉内経路で１日３回として０．５００ｇ〜１
ｇであってよい。また、式（Ｉ）の化合物は、外科用器
具の消毒剤として使用することができる。 【００２６】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物、特に、前記の式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中
間体化合物としての、前記のような式（ＩＶ）の化合物
並びに式（Ｖ）の化合物（ここでＲａ　はアミノ基の保
護基を表わす）にある。式（ＩＩ）の化合物は文献で知
られており、特にヨーロッパ特許出願第０２３８０６１
号及び同０２６６０６０号に記載されているか、又は通
常の方法によって製造することができる。また、式（Ｉ
ＩＩ）　の化合物は文献で知られており、特に英国特許
第２１３４５２２号又は独国特許第３５１２２２５号に
記載されている。 【００２７】 【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
本発明を何ら制限しない。 例１：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７
−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒド
ロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル
］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩工程Ａ：
［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７−［［
［［１−［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］−２−（ジフェニルメトキシ）−２
−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ
］−３−（３−クロル−１−プロペニル）−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−
２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル１．８７６
ｇの［［［３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）フェニル］−（ジフェニルメトキシカルボニル）
メトキシ］イミノ］−［２−（トリフェニルメチルアミ
ノ）−４−チアゾリル］酢酸ｓｙｎ　異性体（ヨーロッ
パ特許第２３８０６１号に記載）、０．９５５ｇの７−
アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル（独国
特許第３５１２２２５号に記載）及び２００ｃｃの乾燥
塩化メチレンの混合物に、０．３７２ｃｃのジイソプロ
ピルカルボジイミドと１ｃｃの塩化メチレンとを添加す
る。４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩
化メチレン８７．５−酢酸エチル１２．５）。 ２．１ｇの黄色物質を得た。Ｒｆ＝０．４２、薄層クロ
マトグラフィー、溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（
８−２）。 赤外スペクトル 　　＝Ｃ−ＮＨ　　　　　　３４０２ｃｍ−１−１７９
２ｃｍ−１（β−ラクタム）　　Ｃ＝Ｏ　　　　　　　
　　　１７３１ｃｍ−１（エステル）−１６３８ｃｍ−
１（第二アミド）　　Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋第二アミド 　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５９４−１５
８４−１５２５−１５１７−１３９６ｃｍ−１紫外スペ
クトル １）ＥｔＯＨ＋１ｃｃのＣＨＣｌ２　 ｉｎｆｌ　　　　　　２１７ｎｍ　　　　　　ε＝７４
３００ｉｎｆｌ　　　　　　２３８ｎｍ　　　　　　ε
＝３５５００ｉｎｆｌ　　　　　　２７１ｎｍ　　　　
　　ε＝２０８００ｉｎｆｌ　　　　　　２９６ｎｍ　
　　　　　ε＝１６４００２）ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．
１Ｎ） ｉｎｆｌ　　　　　　２１７ｎｍ　　　　　　ε＝７６
４００ｉｎｆｌ　　　　　　２３９ｎｍ　　　　　　ε
＝２８８００ｍａｘ　　　　　　　２８３ｎｍ　　　　
　　ε＝２６２００ｉｎｆｌ　　　　　　２７１−２９
１及び３０５ｎｍ工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，
７β（Ｚ）］］−７−［３−［［［１−［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−［（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イ
ミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４
−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−
イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウムテトラフルオロほう酸塩５５．９ｍｇのテトラフ
ルオロほう酸銀、３８．８ｇのチエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン及び５ｃｃの塩化メチレンの混合物を超音波で処
理し、次いで塩化メチレンで希釈した１３６ｍｇの工程
Ａで得た化合物を添加し、１時間１５分撹拌する。ろ過
し、蒸発させた後、残留物をエーテルで溶解し、得られ
た固形物を３ｃｃのエーテルで３回洗い、２０７ｍｇの
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（
溶離剤：塩化メチレン−メタノール）。得られた画分を
蒸発させ、６２ｍｇの所期化合物を得た。薄層クロマト
グラフィーでのＲｆ＝０．２８（溶離剤：塩化メチレン
−メタノール９−１）。 赤外スペクトル １）ＥｔＯＨ ｍａｘ　　　　　　　２３８ｎｍ　　　　　　ε＝３６
８ｉｎｆｌ　　　　　　２８７ｎｍ　　　　　　ε＝１
６８ｍａｘ　　　　　　　３００ｎｍ　　　　　　ε＝
１８４２）ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．１Ｎ） ｉｎｆｌ　　　　　　２３６ｎｍ　　　　　　ε＝３３
３ｍａｘ　　　　　　　２９３ｎｍ　　　　　　ε＝２
０９工程Ｃ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］
］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル
］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３
−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩次
の二つの溶液を０℃で混合する。 ａ）０．１８０ｇの工程Ｂで得た化合物、４．３ｃｃの
塩化メチレン及び０．８６ｃｃのアニソールからなる溶
液。 ｂ）８．６ｃｃのトリフルオル酢酸と４．３ｃｃの塩化
メチレンからなるもの。０℃で１時間撹拌する。蒸発さ
せた後、得られた生成物をエーテルで溶解し、固化させ
る。 ろ過し、エーテルで洗浄した後、１００．６ｍｇの生成
物を得、これを１０％のアニソールを含む３．３ｃｃの
トリフルオル酢酸に入れる。０℃で１時間撹拌し、次い
で蒸発させ、生成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し
、洗った後、８７．９ｍｇの所期化合物を得た。 【００２８】例２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（
Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エ
ン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ
］ピリジニウム分子内塩８９．４ｍｇの例１で得た化合
物、２．８４ｃｃのアセトニトリル及び２．８４ｃｃの
０．１Ｎトリエチルアミン炭酸塩溶液からなる混合物を
ＲＰ１８シリカカラム上でＣＨ３　ＣＮ−Ｈ２　Ｏ（５
０−５０）混合物を使用して溶離する。有用な画分を凍
結乾燥し、５０．８ｍｇの所期化合物を得た。 赤外スペクトル（ヌジョール法） β−ラクタム　　　　　　　　　　１７７０ｃｍ−１そ
の他のＣ＝Ｏ　　　　　　　　１６７５−約１５９８ｃ
ｍ−１紫外スペクトル（ＥｔＯＨ−ＨＣｌ（０．１Ｎ）
）ｍａｘ　　　　　　　２４０ｎｍ　　　　　　ε＝２
８６００ｍａｘ　　　　　　　２９０ｎｍ　　　　　　
ε＝２４０００【００２９】例３：［６Ｒ−［３（Ｅ）
，６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキ
シ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チア
ゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化物工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）
］］−７−［［［１−（３，４−ビス［（メトキシエト
キシ）メトキシ］フェニル］−２−（ジフェニルメトキ
シ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリ
フェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル
］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル６
５０ｍｇの例１の工程Ａで得た化合物、１９．１ｃｃの
アセトン及び２１６．３ｍｇのよう化ナトリウムよりな
る混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、
次いで残留物を２６．５ｃｃの酢酸エチルで溶解する。 この溶液を１５ｃｃのチオ硫酸ナトリウム溶液で３回、
次いで１５ｃｃの水で２回洗う。硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、すすぎ、蒸発させた後、残留物を塩化メ
チレン−酢酸エチル（７−３）混合物で溶解し、５．３
ｇのシリカを添加し、５分間撹拌し、次いでろ過し、す
すぐ。蒸発させた後、４４５ｍｇの所期化合物を得た。 薄層クロマトグラフィーでＲｆ＝０．５４（溶離剤：塩
化メチレン−酢酸エチル７−３）。 ＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ３　 【化４４】 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ
）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２
−プロペニル］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウムよ
う化物４４５．２ｍｇの工程Ａで得た化合物をできるだ
け最少量のジメチルスルホキシドに溶解したものと４８
．２ｍｇのチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンとからなる
混合物を５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去する
。粘稠な残留物を７ｃｃのエーテルで３回洗浄する。得
られた３７４．６ｍｇの固形物をシリカで精製する（溶
離剤：塩化メチレン−メタノール９８−２）。２４ｍｇ
のＺ異性体を含む生成物、２１．２ｍｇのＥ＋Ｚ混合物
及び１５４．３ｍｇのＺ異性体を含む生成物を得た。薄
層クロマトグラフィーでのＲｆ＝０．１８（溶離剤：塩
化メチレン−メタノール（９−１））。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　） 【化４５】 工程Ｃ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
ニウムトリフル酢酸塩よう化物下記の二つの溶液の混合
物を０℃で１時間撹拌する。 ａ）２３８．６ｍｇの工程Ｂで得た化合物５．７ｃｃの
塩化メチレン及び１．１４ｃｃのアニソールからなる溶
液。 ｂ）１１．４ｃｃのトリフルオル酢酸を５．７ｃｃの塩
化メチレンに溶解したもの。溶媒を蒸発させ、次いで生
成物をエーテル中で沈殿させる。ろ過し、洗浄した後、
０．１２４ｇの生成物を得、これを４．１４ｃｃのトリ
フルオル酢酸及び０．４６ｃｃのアニソールと混合する
。温度を０℃に保持しながら４０分間撹拌する。蒸発さ
せた後、生成物をエーテル中で晶出させる。ろ過し、エ
ーテルで洗い、乾燥した後、９５．８ｍｇの所期化合物
を得た。 【００３０】例４：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（
Ｚ）］］−５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−ト
リアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾロ［４，５
−ｃ］ピリジニウム分子内塩９５ｍｇの例３で得た化合
物、３．６ｃｃのアセトニトリル及び３．８ｃｃのトリ
エチルアミン炭酸塩よりなる溶液をＲｆ１８シリカカラ
ムに通す。カラムをアセトニトリル−水（５０−５０）
混合物で溶離する。有用な画分を凍結乾燥し、６３．８
ｍｇの所期化合物を得た。 紫外スペクトル（ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．１Ｎ））ｍａ
ｘ　　　　　　　２２５ｎｍ　　　　　　ε＝３８５０
０ｍａｘ　　　　　　　２８６ｎｍ　　　　　　ε＝２
３５００ｉｎｆｌ　　　　　　２７４−３００及び３５
６ｎｍ赤外スペクトル（ヌジョール法） Ｃ＝Ｏ　　　　　　　　１７７０ｃｍ−１（β−ラクタ
ム）−１６７６ｃｍ−１（複合） 芳香族領域　　　　１６２６ｃｍ−１ ＣＯＯ−　　　　　　　１５９６ｃｍ−１第二アミド　
　　　１５３６ｃｍ−１ 【００３１】例５：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（
Ｚ）］］−４−［３−［［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２（Ｅ）−プロペニル］チエノ［３，２−
ｂ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テトラフルオロほ
う酸塩 工程Ａ：６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−４
−［３−［７−［［［３，４−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフェニルメ
トキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２（Ｅ）−プ
ロペニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジニウムテトラフ
ルオロほう酸塩１．２ｇの例１の工程Ａに記載のように
得た化合物、３４６ｍｇのフルオロほう酸銀を４４ｃｃ
の塩化メチレンに溶解したもの及び０．２４ｃｃのチエ
ノ［３，２−ｂ］ピリジンより、出発して、例１の工程
Ｂにおけるように実施し、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９２−８、次いで
９６−４）した後、３３７ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、３００Ｈｚ） 　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　６．２３（ｄｍ、Ｊ
＝１６）ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　５．４
４（ｍ）　　チエニルのＣＨ　　　　　　　　　　７．
６７（ｄ、分解）、８．２５（ｄ、分解）　　ピリジン
のＣＨ　　　　　　　　　　７．７６（ｍ）、８．７４
（ｄ、分解）、８．９３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（ｄ、分解）工程Ｂ：［６Ｒ
−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−４−［３−［［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキ
ソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２（Ｅ）−プ
ロペニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩テトラフルオロほう酸塩３１６．１ｍｇの工
程Ａで得た化合物、１．５１ｃｃのアニソールを７．５
ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及び１３．７ｃｃの
トリフルオル酢酸を７．５ｃｃの塩化メチレンに溶解し
たものから出発して例１の工程Ｃにおけるように実施す
る。１８３ｍｇの生成物を得、これにさらに６．３ｃｃ
のトリフルオル酢酸（１０％のアニソールを含む）を添
加し、０℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物
をエーテルで溶解し、沈殿をろ過し、エーテルで洗い、
減圧乾燥する。１２４．１ｍｇの所期化合物を集めた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３３（ｓ）　　−ＣＨ−Ｓ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．１５　　Ｎ 　　Ｓ−ＣＨ２　−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．４９（ｍ）一部マスク　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６．３３（ｄｔ、Ｊ＝５及び８）ΔＥ　　−Ｈ＝
ＣＨ−ＣＨ２　＋Ｈ７　＋Ｎ＋　−ＣＨ２　　　　　５
．７２（ｍ）　　フェニル＋Ｈ５　チアゾール＋易動性
Ｈ　　　　　　　　６．５７〜７．０７　　チエノピリ
ジンのＨ６’、Ｈ３’、Ｈ２’、Ｈ７’、Ｈ５’　　　
　８．０４〜９．３６【００３２】例６：［６Ｒ−［３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−４−［３−［［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエト
キシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−３−イル］−２（Ｅ）−プロペニ
ル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジニウムトリフルオル酢
酸塩工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］
］−７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］フェニル］−２−（ジフェニルメト
キシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル ３ｇの例１の工程Ａで得た塩素化化合物及び１．０ｇの
よう化ナトリウムを使用して例３の工程Ａにおけるよう
に実施する。例３で得たのと同じ３．３ｇのよう素化誘
導体を得、これをそのまま次の工程に使用する。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
４−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル
］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）
カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−
プロペニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジニウムよう化
物３．３ｇの工程Ａで得たよう素化誘導体、１．５ｃｃ
のチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、ジメチルス
ルホキシドを塩化メチレンで代えて、例３の工程Ｂにお
けるように実施する。１．０８ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ 　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−Ｎ＋　　　　　５．６９
〜５．８４（ｍ）３Ｈ（＋Ｈ７　）　　−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ２　−Ｎ＋　　　　　６．３３（ｄｔ）、６．４６
（ｄｔ）　　チエノピリジンのＨ　　　　　　　　　　
　　７．８３〜９．７２工程Ｃ：［６Ｒ−［３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）］］−４−［３−［［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ
−２−エン−３−イル］−２（Ｅ）−プロペニル］チエ
ノ［３，２−ｂ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩テト
ラフルオロほう酸塩下記の二つの溶液を０℃で混合し、
１時間撹拌する。 ａ）５５ｃｃのトリフルオル酢酸、５．５ｃｃのアニソ
ール及び２５ｃｃの塩化メチレンよりなる溶液。 ｂ）１．１９ｇの工程Ｂにおけるように得た化合物を２
０ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの。合成を例３の工
程Ｃに示したようにして続け、０．６２ｇの所期化合物
を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００Ｈｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３３（ｓ）　　−ＣＨ−Ｓ　　　　　　　　　　　
　　　５．１５（ｄ、分解）　　Ｎ 　　Ｓ−ＣＨ２　−　　　　　　　　　　　　３．４９
（ｍ）一部マスク　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　
６．３３（ｄｔ、Ｊ＝１６及び８）ΔＥ　　−Ｈ＝ＣＨ
２　−ＣＨ２　＋−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　５．
７２（ｍ）　　フェニル＋Ｈ５　チアゾール＋易動性Ｈ
　　　　　　　　６．５７〜７．０１　　チエノピリジ
ンのＨ　　　　　　８．０４〜９．３６【００３３】例
７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−
［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［
［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロ
キシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ
］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］
−２−プロペニル］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル
］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）
カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−
プロペニル］ピリジニウムよう化物１．４７ｇの例３の
工程Ａに示したように得たよう素化誘導体と４８０μｌ
のピリジンより出発して例６の工程Ｂにおけるように実
施する。０．６４０ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、４００ＭＨｚ）　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　−Ｎ＋　　　　　５．１５〜５．５０　　
−ＣＨ＝ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｎ＋　　　６．５（ｄｔ
、分解）ΔＥ　　ピリジンのＨ２　とＨ６　　　　　　
　　　　　９．１０（ｍ）　　ピリジンのＨ３　とＨ５
　　　　　　　　　　　７．８７（ｍ）　　ピリジンの
Ｈ４　　　　　　　　　　　　　　　　　８．２７（ｔ
、分解）工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ
）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセ
チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩０．６３８ｇの上記工程で得
た誘導体を使用して例６の工程Ｃにおけるように実施し
、０．３１４ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１４（ｄ）、５．１７（ｄ）　　Ｈ
７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７
７（ｍ）　　Ｈ５　チアゾール　　　　　　　　　　６
．８７（ｓｌ）　　Ｃ−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　
　９．５５（ｄ）、９．６２（ｄ）　　フェニル　　　
　　　　　　　　　　　　　６．６５〜６．８０　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７．０１（ｄ、分解）　
　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．３０（ｄｔ）Δ
Ｅ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　約５．４１　　
ピリジンのＨ２　とＨ６　　　　　９．０５（ｄ）　　
ピリジンのＨ３　とＨ５　　　　　約８．１３（ｄ）　
　ピリジンのＨ４　　　　　　　　　　　８．６４（ｔ
）【００３４】例８：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−６−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩工
程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−４
−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフェ
ニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２
−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カ
ルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プ
ロペニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジニウムよう化物
２．０８ｇの例３の工程Ａに示すように製造したよう素
化誘導体及び１ｇのチエノ［２，３−ｃ］ピリジンより
出発して例６の工程Ｂにおけるようにして実施する。０
．９８ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ １）ＥｔＯＨ ｉｎｆｌ　　　　　　２２０ｎｍ　　　　　　ε＝８７
５００ｍａｘ　　　　　　　２３９ｎｍ　　　　　　ε
＝５７０００ｉｎｆｌ　　　　　　２７４ｎｍ　　　　
　　ε＝２５５００ｍａｘ　　　　　　　３０６ｎｍ　
　　　　　ε＝２７０００２）ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．
１Ｎ） ｉｎｆｌ　　　　　　２２０ｎｍ　　　　　　ε＝８７
８００ｉｎｆｌ　　　　　　２３６ｎｍ　　　　　　ε
＝５３６００ｍａｘ　　　　　　　２８４ｎｍ　　　　
　　ε＝３２６００ｍａｘ　　　　　　　２９３ｎｍ　
　　　　　ε＝３２５００ｉｎｆｌ　　　　　　３２０
ｎｍ　　　　　　ε＝２４０００工程Ｂ：［６Ｒ−［３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−６−［３−［７−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソ
エトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル
］チエノ［２，３−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩０．９６６ｇの工程Ａで得たよう素化
誘導体を使用して例６の工程Ｃにおけるように実施し、
０．４８７ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７８
（ｍ）　　Ｈ５　チアゾール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６．８６（ｓｌ）　　フェニ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６．６５〜６．８０　　Ｈ６　、Ｈ７　チ
エノピリジン　　　　　　　　　　　　　　７．９４（
ｄ）、８．８１（ｄ）　　Ｈ４　、Ｈ５　チエノピリジ
ン　　　　　　　　　　　　　　９．９１（ｓ）　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７．０８（ｄｌ、Ｊ＝１５．５）　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
．３５（ｍ）ΔＥ　　−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．４７（ｄ）【００３
５】例９：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］
−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル
）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−
イル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程Ａ：［６
Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［
７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフェニルメトキ
シ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−（トリフ
ェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］
アミノ］−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウムよう化物１．３
３ｇの例３の工程Ａにおけるように製造したよう素化誘
導体と０．５８５ｃｃのシクロペンチルピリジンより出
発して例６の工程Ｂにおけるように実施する。１．０７
ｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物１．０５３ｇの
工程Ａで得た化合物を使用して例６の工程Ｃにおけるよ
うにして実施し、所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　ＣＨ２　−Ｎ＋　　　　　　　　　　　　　５．３
２（ｍ）３Ｈ　　Ｏ−ＣＨ−φ 　　芳香族のＨ＋Ｈ５　チアゾール＋−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ２　　　　　６．７０〜６．９０　　Ｈ６　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．１６（ｄ、分解
）　　Ｈ７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．７７（ｍ、ｄ、交換後分解）　　−Ｓ−ＣＨ２　
　　　　　　　　　　　　３．４〜３．８（ｍ）　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．２３（ｄ、ｔ）ΔＥ
　　シクロペンチルのＨ　　　　　　２．２３−３．１
５−３．８　　ピリジンのＨ　　　　　　　　　　　　
９．０１〜９．６２　　−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２　　　　
　５．４７（ｄ）【００３６】例１０：［６Ｒ−［３（
Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−２−アミノ−５−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−
２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−
プロペニル］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化物 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
２−アミノ−５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビ
ス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−
２−［（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］
イミノ］−［２−（トリフェニルメチル）アミノ］−４
−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−
イル］−２−プロペニル］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリ
ジニウムよう化物 例３の工程Ａにおけるようにして製造したよう素化誘導
体（２７２ｍｇの塩素化誘導体と９０ｍｇのよう化ナト
リウムから）及び３０ｍｇのアミノチアゾロピリジンよ
り出発して例６の工程Ｂにおけるように実施する。４２
ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
２−アミノ−５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾロ［４，５
−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物１３０
ｍｇの工程Ａにおけるようにして得た化合物を使用して
例３の工程Ｃにおけるように実施し、１１．５ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　Ｈ５　チアゾール＋エチレン＋芳香族　　　　　　
６．６４〜７．４１　　Ｈ６　＋Ｎ＋　−ＣＨ２　−Ｃ
Ｈ−＋Ｏ−ＣＨ−　　　　５．０５〜５．３５　　Ｈ７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．６７（ｍ）、５．７６（ｍ）
　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　　　　　　　　　　
　　　　　６．２９　　チアゾロピリジンのＨ６　、Ｈ
７　　　　　　　　　　　８．４２（ｄ）、８．４９（
ｄ）　　チアゾロピリジンのＨ２　　　　　　　　　　
　　　　　　　８．９９（ｓｌ）　　易動性プロトン　
　　　　　　　　　８．６７−９（ｍ）−９．５４（ｍ
）−１０．１５【００３７】例１１：［６Ｒ−［３（Ｅ
），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエト
キシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チ
エノ［３，２−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よ
う化水素酸塩工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−（ジフェ
ニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２
−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−３−（３−クロル−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル−２−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジル３．７５ｇの［［（３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ）イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−
チアゾリル］酢酸ｓｙｎ　異性体（ヨーロッパ特許第２
３８０６１号に記載）及び１．８１ｇの７−アミノ−３
−（３−クロルプロペニル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸メトキシベンジル（ヨーロッパ特許第３３
３１５４号に記載のように製造）を塩化メチレン中に含
有する懸濁液を０℃に冷却し、０．９２０ｇのＮ−（ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩を添加する。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌
する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
、溶媒を除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン−エーテル８５−１５）し、
イソプロピルエーテル中で固化した後、４．５４６ｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、４００ＭＨｚ）ＣＯ２　−ＣＨ
２　−φ　　　　　　５．１０〜５．３２φ−Ｏ−ＣＨ
３　　　　　　　　　　　３．８０工程Ｂ：［６Ｒ−［
３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７−［［［１−［３
，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェ
ニル］−２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエト
キシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−３−（３
−ヨード−１−プロペニル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル工程Ａで得た化合物
、１０ｃｃのアセトン、３４１ｍｇのよう化ナトリウム
及び約１０ｍｇのよう素からなる混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を８０ｃｃ
の塩化メチレンで溶解する。有機相をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、次いで水洗する。乾燥後、溶媒を除去
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
：塩化メチレン−酢酸エチル８−２）。８５３ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、３００ＭＨｚ）　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　＋芳香族＋ＣＨ＝Ｃ　　　　　　　　　　
６．９〜７．３５　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　
　　　　　　　　　　　　６．１３（ｄ、ｔ、Ｊ＝１５
及び８）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ΔＥ　　−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
０（ｄ）工程Ｃ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ
）］］−５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［
（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−
［（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミ
ノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−
チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキ
シベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［３，２−ｃ］
ピリジニウムよう化物２．４８ｇのよう素化誘導体を１
０ｃｃの塩化メチレンに溶解し、次いで１．２ｇのチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジンを２ｃｃの塩化メチレンに溶
解してなる溶液を添加し、周囲温度で１時間かきまぜる
。７０ｃｃのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エーテ
ルで洗浄し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩
化メチレン−メタノール９５−５）し、１．１１７ｇの
所期化合物を得た。 工程Ｄ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−［３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
ウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩１．１１７ｇの
工程Ｃで得た化合物を使用して例６の工程Ｃにおけるよ
うに実施して、０．６１８ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３３（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５．１８　　Ｈ７　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７９（ｍ
）　　Ｎ−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　　　　　９
．５６（ｄ）、９．６４（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
２　　　　　　　　　７．０７（ｄ、Ｊ＝１５．５）Δ
Ｅ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　　　６．３
６（ｍ）　　チエノピリジンのＨ　　　　　　　　　　
８〜９．７１　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　　　　
　６．７０〜６．７８、６．８５（ｓ，ｌ）　　易動性
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５
６【００３８】例１２：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−２−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−［［１−［３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ
］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２
−エン−３−イル］−２−プロペニル］イソキノリニウ
ムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
２−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジ
ル）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−
２−プロペニル］イソキノリニウムよう化物２．４８ｇ
の例１１の工程Ｂにおけるように製造したよう素化誘導
体と１．０４ｃｃのイソキノリンより出発して例６の工
程Ｂにおけるように実施する。１．２６ｇの所期化合物
を得た。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
２−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］イソキノリニウムトリフルオル
酢酸塩よう化水素酸塩１．２６ｇの工程Ａで得た化合物
を使用して例６の工程Ｃにおけるように実施し、０．６
７３ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１７（ｍ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．７７（ｍ）　　Ｓ−
ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　３．０７　　Ｎ
−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．５４（ｄ）、９
．６２（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７．
１０　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．
３７（ｍ）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　
　５．５３（ｄ）　　イソキノリンのＨ　　　　　　　
　８．９〜１０．０６　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　
　６．４５〜６．３７（３Ｈ）、６．８５（ｓ）１Ｈ　
　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　７．３０
（２Ｈ）、９（２Ｈ）【００３９】例１３：［６Ｒ−［
３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキ
ソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジ
ル）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−
２−プロペニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジニウムよう化物１．９２ｇの例１１の工
程Ｂにおけるように製造したよう素化誘導体と０．２９
ｇの２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ンより出発して例６の工程Ｂにおけるように実施し、１
．０５５ｇの所期化合物を得た。工程Ｂ：［６Ｒ−［３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソ
エトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル
］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩１．０４３ｇ
の工程Ａで得た化合物を使用して例６の工程Ｃにおける
ように実施し、０．６０８ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５．１５（ｄ、分解）　　Ｈ７　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７７
（ｍ、ｄ、変換後に分解）　　Ｓ−ＣＨ２　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．７６（ｄ）、３．６１（マ
スクされた）　　Ｎ−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　
　　９．５５（ｄ）、９．６３（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２　　　　　　　６．９５（ｄｌ）　　−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　６．３５（ｄｔ）　　ΔＥ
　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　　　５．４２（ｍ）
　　イミダゾピリジンのＣＨ３　　　２．７０（ｓ）　
　ピリジンのＨ　　　　　　　　　　　　　　８．１６
〜９．４７　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　　　６．
６５〜６．８０（ｍ）３Ｈ、６．８６（ｓ）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１Ｈ
　　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
．３４（２Ｈ）、９．０５（ｍ）【００４０】例１４：
［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−３−［７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−
オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチル−２−プロペン−１−アミニウムトリフ
ルオル酢酸塩よう化物工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）］］−３−［７−［［［１−［３，４−
ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
−２−［（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ
］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−
メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２
−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−プ
ロペン−１−アミニウムよう化物３６５ｍｇの例１１の
工程Ｂで得たよう素化誘導体、０．７ｃｃのテトラヒド
ロフラン及び２２０μｌのトリメチルアミンエーテル溶
液（２．３７Ｍ／ｌ）を周囲温度で４０分間撹拌する。 ２０ｃｃのエーテルを添加し、沈殿を分離し、シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノー
ル９２−８）し、残留物をエーテルで溶解し、溶媒を除
去した後、２７６ｍｇの所期化合物を得た。 赤外スペクトル 　　＝Ｃ−ＮＨ　　　　３４０４ｃｍ−１＋会合　　Ｃ
＝Ｏ　　　　　　　　１７９１ｃｍ−１（β−ラクタム
）−１７２８ｃｍ−１（エステル）−　　　　　　　　
　　　　　　　　１６８５ｃｍ−１（アミド）　　共役
系＋アミドＩＩ＋芳香族　　１６３２（肩）−１６１３
−１５９６−１５８６　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−１５２５−１５１７−１
４９６ｃｍ−１紫外スペクトル １）エタノール＋１ｃｃＣＨ２　Ｃｌ２　ｉｎｆｌ　　
　　　　２１９ｎｍ　　　　　　ε＝７４０００ｍａｘ
　　　　　　　２８１ｎｍ　　　　　　ε＝２３６００
ｉｎｆｌ　　　　　　２９５ｎｍ　　　　　　ε＝２２
１００ｉｎｆｌ　　　　　　２６５−２７６ｎｍ２）エ
タノール＋ＨＣｌ（０．１Ｎ） ｉｎｆｌ　　　　　　２１９ｎｍ　　　　　　ε＝７５
０００ｍａｘ　　　　　　　２８３ｎｍ　　　　　　ε
＝３００００工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−プロペン−
１−アミニウムトリフルオル酢酸塩よう化物２４７ｍｇ
の工程Ａで得た化合物と２．５ｃｃのトリフルオル酢酸
（１０％のアニソールを含む）とを周囲温度で１時間撹
拌する。２５ｃｃのイソプロピルエーテルを添加し、１
０分間撹拌し、生じた沈殿を単離し、２０℃で２４時間
減圧乾燥する。１２８ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３３（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１６（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．７６（ｄ）　　Ｎ−
ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．０８（ｄ）　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．０７（ｍ）　　ΔＥ
　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７．０４（ｄ）　
　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　４．０５（ｄ）　　
　＋Ｎ−（ＣＨ３　）３　　　　　　　２．９９（ｓ）
、３．０３（ｓ）　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　６
．７０〜６．９【００４１】例１５：［６Ｒ−［３（Ｅ
），６α，７β（Ｚ）］］−［３−［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ
］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミニウム］ト
リフルオル酢酸塩よう化物 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフェニ
ルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］
−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロ
ペン−１−アミニウム］よう化物２５０ｍｇのよう素化
誘導体と２５０ｃｃのジメチルアミノアセトニトリルテ
トラヒドロフラン溶液（１−９）より出発して例１４の
工程Ａにおけるように実施する。１７２ｍｇの所期化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、４００ＭＨｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ２　　　　　６．０５（ｄ、ｔ）　　ΔＥ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　−　　５．０５〜５．３５ＣＯ２　−Ｃ
Ｈ２　− ＋Ｎ−ＣＨ２　−ＣＮ　　　　　　４．３５〜４．５Ｃ
Ｈ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０７
〜３．９工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ
）］］−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル
］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３
−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２−プロペン−１−アミニウム］トリフルオル酢酸塩よ
う化物１７２ｍｇの工程Ａで製造した化合物より出発し
て例１４の工程Ｂにおけるように実施する。７２ｍｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３３（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．２０（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．８２（ｍ）　　Ｎ−
ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．５４（ｄ）　　−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７．１（ｄ）　　−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．１３（ｍ）　　−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　−　　４．２４（ｄ）　　　＋Ｎ−（Ｃ
Ｈ３　）２　　　　　　　３．１９（ｓ）　　　＋Ｎ−
ＣＨ２　−ＣＮ　　　　　　４．８（ｓ）　　芳香族＋
Ｈ５　チアゾール　　６．６５〜６．８０及び６．８７
　　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　７．９
７−９．０７【００４２】例１６：［６Ｒ−［３（Ｅ）
，６α，７β（Ｚ）］］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセ
チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−
アミニウム］トリフルオル酢酸塩よう化物 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−［３−［７−
［［［１−［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］フェニル］−２−（ジフェニルメトキシ）−
２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ］−３−［（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２−プロペン−１−アミニウム］よう化物３５０
ｍｇの例１１の工程Ｂに記載のようにして得たよう素化
誘導体を１．６ｃｃのアセトニトリル及び２７ｍｇのジ
メチルアミノアセトアミドと共に２０℃で１時間混合す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９
７−３、次いで９２−８）。３００ｍｇの所期化合物を
集めた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、３００ＭＨｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ２　−　　６．１０　　ΔＥ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２
　−　　４．５６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　 芳香族Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　６．８５〜
７．３７ＮＨ２　 ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．２
４〜３．３５＋Ｎ−ＣＨ２　−Ｃ　　　　　　　　４．
２３（ｍ）工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（
Ｚ）］］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−［
３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミニウム］ト
リフルオル酢酸塩よう化物２８５ｍｇの上記工程Ａにお
けるようにして製造した化合物より出発して例１４の工
程Ｂにおけるように実施し、１５２ｍｇの所期化合物を
得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３４（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１９（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．８５（ｍ）　　ＮＨ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．５５（
ｄ）−９．６２（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　
　　７．０３（ｄ、Ｊ＝１３．５）　　ΔＥ　　−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．１３（ｍ）　　−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　　　　　４．２７（ｄ）　　　＋Ｎ−（
ＣＨ３　）２　　　　　　　３．１９（ｓ）　　　＋Ｎ
−ＣＨ２　−　　　　　　　　　　４．０１（ｓ）　　
芳香族とＨ５　チアゾール　　６．７２〜６．８　　易
動性Ｈ 【００４３】例１７：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化物工程Ａ：［６Ｒ
−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−［３−［７−［
［［１−［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］−２−［（ジフェニルメトキシ）−
２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］−１−メチルピロリジニウムよう化物３５７ｍｇの
例１１の工程Ｂに記載のようにして得たよう素化誘導体
を２０℃で７ｃｃのエーテルと１．３ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解する。１３０μｌのメチルピロリジンと５ｃｃ
のエーテルを添加し、１０分間撹拌し、沈殿を分離し、
２０℃で減圧乾燥する。３００ｍｇの所期化合物を得た
。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリジニウムト
リフルオル酢酸塩よう化物２９０ｍｇの上記工程Ａで得
た化合物より出発して例１４の工程Ｂにおけるように実
施し、１５０ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３４（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１８（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．７９（ｍ）　　ＮＨ
−ＣＨ　　　　　　　　　　　　　　９．５２（ｄ）−
９．６１（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７
．０５（ｄ、Ｊ＝１５）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ２　　　　　６．１７（ｍ）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　−　　４．１１（ｄ）　　　＋Ｎ−ＣＨ３
　　　　　　　　　　　　　２．９９（ｓ）　　ピロリ
ジン　　　　　　　　　　　　　　２．１０（ｓｌ）−
３．４５（ｓｌ）　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　６
．６５〜６．８５　　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　
　　　　　９．１０【００４４】例１８：［６Ｒ−［３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［（Ｒ）−１−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２
−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プ
ロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムトリフル
オル酢酸塩よう化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
７−［［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエト
キシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−３−（３
−クロル−１−プロペニル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル１．１ｇの［［（Ｒ
）−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−（ジフェニル
メトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−［２−（ト
リフェニルメチルアミノ）−４−チアゾリル］酢酸ｓｙ
ｎ　異性（ヨーロッパ特許第２６６０６０号及び同２８
０５２１号又は独国特許第３７４２４５７Ａ１号におい
て異性体Ｓについて記載されたように製造）を１１．３
６ｃｃの塩化メチレンに溶解する。得られた溶液を−５
℃に冷却し、４０３．４ｍｇのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを添加し、４０分間撹拌し、６６８ｍｇの７−
アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル塩
酸塩（ヨーロッパ特許第３３３１５４号に記載のように
製造）を添加する。温度を周囲温度に戻しながら３時間
撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−１）し
、７１２ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、３００ＭＨｚ）　　芳香族＋Ｃ
ＯＤ−ＣＨ−φ２　＋Ｈ５　チアゾール＋＝Ｃ−ＣＨ＝
ＣＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６．７４〜７．３４　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　
　　　　６．２５（ｄ、Ｊ＝１）　　ΔＺ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　
　　　　３．７３（ｄｄ）−３．９２（ｄｄ）　　ＣＯ
２　−ＣＨ２　−　　　　　　　　５．１８（ｓ）−５
．２４　　−ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　
３，８１（ｓ）工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−７−［［［（Ｒ）−１−［３，４−［（
ジヒドロキシフェニル）−２−（ジフェニルメトキシ）
−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェ
ニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］ア
ミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル５
９０ｍｇの工程Ａで得た化合物、１１．９ｃｃのアセト
ン及び２１６ｍｇのよう化ナトリウムよりなる混合物を
周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留
物を５ｃｃの塩化メチレンで溶解する。溶液を１０ｃｃ
のチオ硫酸ナトリウム水溶液により３回、次いで１０ｃ
ｃの塩化アンモニウム水溶液により２回洗浄する。乾燥
し、エーテルから結晶した後、４５６．６ｍｇの所期化
合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、４００ＭＨｚ）　　＝Ｎ−Ｏ−
ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　５．８６（ｓ）
　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．８５（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．７４（ｄｄ）　　Ｓ−ＣＨ２　　　
　　　　　　　　　　　　３．２４　　Ｃ−ＮＨ−ＣＨ
　　　　　　　　　　８．１０（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２　　　　　６．００（ｄ、Ｊ＝１５．５及び１
７．５）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　３
．８２（ｄ）−３．９８（ｄ）　　−ＣＯ２　−ＣＨ２
　−　　　　　　５．２４　　φ−Ｏ−ＣＨ３　　　　
　　　　　　　３．８０（ｓ）　　芳香族＋Ｈ５　チア
ゾール　　６．６８〜７．４０工程Ｃ：［６Ｒ−［３（
Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［［
（Ｒ）−１−［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ
）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフェニルメトキシ
）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフ
ェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］
アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カル
ボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロ
ペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムよう化物４
４６ｍｇの工程Ｂで得たよう素化誘導体と０．４４ｃｃ
のチエノピリジンを周囲温度で２時間かきまぜる。エー
テルを添加し、得られた固体を２４時間減圧乾燥する。 ４４２ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ−φ　　　　　　５．５５−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２　　　　　６．３０（ｍ）　　ΔＥ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　　　　　５．６３〜５．６９Ｈ７　 チエノピリジンのＨ　　　　　　７．８９〜９．２１工
程Ｄ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７
−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
［［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸６３２ｍｇ
の工程Ｃで得た化合物と１０％のアニソールを含む６．
３２ｃｃのトリフルオル酢酸から溶液を周囲温度で１時
間撹拌する。この混合物を＋５℃に冷却し、６５ｃｃの
イソプロピルエーテルを添加し、次いで１０分間撹拌し
、濾過し、周囲温度で１６時間減圧乾燥する。４０３ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３１（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１８（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．７７（ｄｄ）　　Ｓ
−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　３．７３（ｍ
）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　７．１５（ｄ、
Ｊ＝１６）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　
　６．３０（ｄ、ｔ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　
　　５．６８（ｄ）　　チエノピリジンのＨ　　　　　
　７．８８〜９．２３　　芳香族＋ＮＨ＋Ｈ５　チアゾ
ール　　　　　　　　　　６．７０〜７．３５（約６Ｈ
）　　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　７．
３１〜９．６１【００４５】例１９：［６Ｒ−［３（Ｅ
），６α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［［（Ｓ）−１−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オ
キソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペ
ニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムトリフルオル
酢酸塩よう化物 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
７−［［［［（Ｓ）−１−［（３，４−ジヒドロキシ）
フェニル］−２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソ
エトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−３−
（３−クロル−１−プロペニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル６７８ｍｇの［
［（Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−［２
−（トリフェニルメチルアミノ）−４−チアゾリル］酢
酸ｓｙｎ　異性体（ヨーロッパ特許第２６６，０６０号
及び同２８０５２１号又は独国特許第３７３２４５７Ａ
１号に記載のように製造）及び４１２ｍｇの７−アミノ
−３−（３−クロル−１−プロペニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル塩酸塩よ
り出発して例１８の工程Ａにおけるように実施する。５
９０ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、４００ＭＨｚ）　　＝Ｎ−Ｏ−
ＣＨ−　　　　　　　　５．８９（ｓ）　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　　　　　５．８１（ｄ、ｔ）−６．３４（
ｄ、Ｊ＝１２）工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）］］−７−［［［（Ｓ）−１−［３，４−（ジ
ヒドロキシ）フェニル］−２−（ジフェニルメトキシ）
−２−オキソエトキシ］イミノ］−［２−［（トリフェ
ニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］ア
ミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル８
５０ｍｇの工程Ａで得た化合物及び３３５ｍｇのよう化
ナトリウムを使用して例１８の工程Ｄにおけるように実
施する。５９５ｍｇの所期化合物を得た。 赤外スペクトル（ＣＨＣｌ３　） 　　ＯＨ＋ＮＨ　　　　３５４８−３４７８−３４０１
−３２８４ｃｍ−１　　Ｃ＝Ｏ　　　　　　　　１７７
２（β−ラクタム）−１７２５（エステル）−１６８４
　　　　　　　　　　　　　　　　ｃｍ−１（アミド）
　　芳香族＋複素環＋アミドＩＩ＋Ｃ＝Ｃ　　　　　　
　　　　　　　　　　１６１４−１６０１−１５８６−
１５２９−１５１７−１４９　　　　　　　　　　　　
　　　　６ｃｍ−１紫外スペクトル １）ジオキサン 　　ｉｎｆｌ　　　　　　２２４ｎｍ　　　　　　Ｅ１
１＝５６６　　　　　　ε＝６９６００　　ｉｎｆｌ　
　　　　　２４２ｎｍ　　　　　　Ｅ１１＝３４５　　
ｉｎｆｌ　　　　　　２７５ｎｍ　　　　　　Ｅ１１＝
１９７　　ｍａｘ　　　　　　　２８２ｎｍ　　　　　
　Ｅ１１＝２０１　　　　　　ε＝２４７００　　ｉｎ
ｆｌ　　　　　　２９０ｎｍ　　　　　　Ｅ１１＝１９
５　　ｍａｘ　　　　　　　３１４ｎｍ　　　　　　Ｅ
１１＝２１８　　　　　　ε＝２６８００２）ジオキサ
ン／ＨＣｌ（０．１Ｎ） 　　ｍａｘ　　　　　　　２８５ｎｍ　　　　　　Ｅ１
１＝２６６　　　　　　ε＝３２７００　　ｉｎｆｌ　
　　　　　３０４ｎｍ　　　　　　Ｅ１１＝２４４　　
　　　　ε＝３００００　　ｉｎｆｌ　　　　　　３２
０ｎｍ　　　　　　Ｅ１１＝１８８　　　　　　ε＝２
３１００工程Ｃ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ
）］］−７−［３−［７−［［［（Ｓ）−１−［３，４
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル
］−２−［（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキ
シ］イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ
］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ
−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−
２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニウムよう化物４３０ｍｇの工程Ｂで得
たよう素化誘導体及び４７０ｍｇのチエノピリジンから
出発して例１８の工程Ｃにおけるように実施する。４３
８ｍｇの所期化合物を得た。 赤外スペクトル（ＣＨＣｌ３　） 　　ＮＨ／ＯＨ領域（複合） 　　Ｃ＝Ｏ　　　　　　　　１７８０（β−ラクタム）
−１７２５（エステル）−１６８４　　　　　　　　　
　　　　　　　ｃｍ−１（アミド）　　芳香族＋複素環
＋アミドＩＩ＋Ｃ＝Ｃ　　　　　　　　　　　　　　　
　１６１３−１６００−１５８６−１５７５−１５５８
−１５２　　　　　　　　　　　　　　　　５−１５１
６−１４９６ｃｍ−１工程Ｄ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−［［（Ｓ）−１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］
チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩
よう化物４００ｍｇの工程Ｃで得た化合物を使用して例
１８の工程Ｄにおけるように実施する。２７５ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１５　　Ｈ７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５．８０（ｄｄ、交換後ｓｌ）
　　ＣＯ−ＮＨ−　　　　　　　　　　　　９．５５（
ｄ）　　Ｃ−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．５５
（ｄ）　　Ｓ−ＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　
３．５１（ｍ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　３
．７５（ｄ、Ｊ＝１６）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ２　　　　　６．２７（ｄ、ｔ、Ｊ＝１６及び６）　
　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　５．６７（ｄ、Ｊ＝６
）　　チエノピリジンのＨ　　　　　　７．８９〜９．
５５　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　６．６０〜６．
８７（ｍ）【００４６】例２０：［６Ｒ−［３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ
］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］−１，
２−ジメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニウムトリ
フルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−１，２−ジメチルイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジニウムよう化物１．０８ｇの例１１
の工程Ｂに記載のようにして得た化合物を１７０ｍｇの
１，２−ジメチル−４−アザベンゾイミダゾールを０．
９ｃｃのアセトニトリルに溶解したものと１時間撹拌す
る。４０ｃｃのエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エー
テルで洗い、１６時間減圧乾燥する。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９４−
６）した後、３０６ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−１，２−ジメチルイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩２９７ｍｇの工程Ａで得た化合物より出発して例
１４の工程Ｂにおけるように実施する１５５ｍｇの所期
化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．４０（ｓｌ）　　ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　
　５．３０（ｓ）３Ｈ　　Ｈ６　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．１３（ｄ）　　Ｈ７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７５（ｍ）　
　Ｃ−ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．６３（ｄ）
−９．６５（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　
６．９８（ｄ、Ｊ＝１５．５）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２　　　　　６．３０（ｄ、ｔ）　　ＣＨ３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７１（ｓ）
−３．９２（ｓ）　　イミダゾピリジン　　　　　　　
　８．２８〜９．４８　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　
　６．６６〜６．８５　　易動性Ｈ　　　　　　　　　
　　　　　　　９．００−９．０８【００４７】例２１
：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［
３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−
２−プロペニル］−２，３−ジメチルイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−２，３−ジメチルイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジニウムよう化物 １．９２ｇの例１１の工程Ｂにおけるようにして得た化
合物と３０３ｍｇの２，３−ジメチル−４−アザベンゾ
イミダゾールを使用して例２０の工程Ａに記載のように
実施する。８７７ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−２，３−ジメチルイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水
素酸塩８６５ｍｇの工程Ａで得た化合物より出発して例
１４の工程Ｂにおけるように実施する。４８８ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３１（ｓ）　　ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　　　
５．４１（ｌ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１５（ｄ、分解）　　Ｈ７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７６　　Ｃ−
ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．５３（ｄ）−９．
６０（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　＋−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２　　　　　　　６．９１（ｄ、Ｊ＝１５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．５
）　　ΔＥ−６．３４（ｄ、ｔ）　　ＣＨ３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．７５（ｓ）−３．９
４（ｓ）　　イミダゾピリジン　　　　　　　　８．１
８〜９．５８　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　６．６
５〜６．８６　　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　
　　　７．３１〜９．６０【００４８】例２２：［６Ｒ
−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１−［３−［７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−
オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロ
ペニル］キノリニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素酸
塩 工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（ジフ
ェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］−［
２−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル
］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル
］−２−プロペニル］キノリニウムよう化物２．５０ｇ
の例１１の工程Ｂにおけるように製造したよう素化誘導
体と０．６３ｇのキノリンより出発して例６の工程Ｂに
おけるように実施する。２．４０ｇの所期化合物を得、
これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール９５−５）。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］キノリニウムトリフルオル酢酸
塩よう化水素酸塩１．６５ｇの工程Ａで得た化合物を使
用して例１４の工程Ｂにおけるように実施し、０．９４
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３１（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１４（ｄ）　　Ｈ７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．７５（ｍ）　　Ｃ−
ＮＨ−ＣＨ　　　　　　　　　　９．４８（ｄ）−９．
５２（ｄ）　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　　　　　６．９
７（ｄ、Ｊ＝１５）　　ΔＥ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２
　　　　　５．８９（ｍ）　　キノリンのＨ　　　　　
　　　　　　　８．０７〜９．５９　　芳香族＋Ｈ５　
チアゾール　　６．６４〜６．７７−６．８５（ｓ）　
　易動性Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　９．０３
〜９．５２【００４９】例２３：［６Ｒ−［３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ
］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］−４−
エチルチオピリジニウムトリフルオル酢酸塩よう化水素
酸塩工程Ａ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］
］−１−［３−［７−［［［１−［３，４−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２−［（
ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］
−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チア
ゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３
−イル］−２−プロペニル］−４−エチルチオピリジニ
ウムよう化物２．５０ｇの例１１の工程Ｂにおけるよう
に製造したよう素化誘導体と１ｃｃの４−エチルチオピ
リジンから出発して例６の工程Ｂにおけるように実施す
る。 ２．４５ｇの所期化合物を得、これをシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５−
５）することにより精製する。 工程Ｂ：［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−
１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］−２−プロペニル］−４−エチルチオピリジニウム
トリフルオル酢酸塩よう化水素酸塩１．５４ｇの工程Ａ
で得た化合物より出発して例１４の工程Ｂにおけるよう
に実施し、０．８０７ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） 　　＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ（−φ）−ＣＯ２　Ｈ　　　　　　
５．３２（ｓ）　　Ｈ６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．１６　　Ｈ７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５．７７（ｍ）　　Ｃ−ＮＨ−
ＣＨ　　　　　　　　　　９．４７（ｄ）　　−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２　−　　６．９８（ｄ、Ｊ＝１６）　　Δ
Ｅ　　−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２　−　　６．２６（ｄ、ｔ
）　　ピリジンのＨ　　　　　　　　　　　　７．９７
〜８，６９　　芳香族＋Ｈ５　チアゾール　　６．６７
〜６．７８−６．８７（ｓ）　　易動性Ｈ　　　　　　
　　　　　　　　　　９．０４〜１３．８０【００５０
】例２４ 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 例２の化合物‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥５００ｍｇ無菌水性
補助剤‥‥‥５ｃｃとするに十分な量【００５１】本発
明の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性、固形培
地での希釈法一連のペトリ皿を用意し、これに、被研化
合物を増量させて含有する等量の無菌栄養培地を配分し
、次いで各ペトリ皿にいくつかの菌株を接種する。３７
℃のオーブンで２４時間インキュベートした後、増殖抑
止率を菌の成長の有無によって評価する。これにより最
小抑止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｃｃで表わされる）を決定
することができる。結果は、被検菌株の９０％を抑止さ
せる抗生物質の最小濃度であるＭＩＣ９０で表わす。得
られた結果を表１に示す。 【００５２】 【表１】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、Ｒ１　は下記の式（１）〜（３７）【化２】 【化３】 【化４】 の基又は第四アンモニウム形の次式 【化５】 の基又は次式 【化６】 の基のうちから選ばれる基を表わし、Ｒ及びＲ’は、同
   一又は異なっていてもよく、水素原子、１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有
   するアルコキシ基、ハロゲン原子、又は下記の式【化７
   】 【化８】 【化９】 Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２　、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ、ＣＮ、ＣＨ２
   　−ＣＮ若しくはＣＨ２　−ＳＱ（ここでＱ及びＱ’は
   同一又は異なっていてよく、水素原子又は１〜４個の炭
   素原子を含有するアルキル基を表わす）の基の一つを表
   わし、Ｐ、Ｐ’及びＰ”は、同一又は異なっていてもよ
   く、Ｒ及びＲ’について前記した置換基の一つにより置
   換されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有する
   アルキル基を表わし、点線は、Ｐ及びＰ’がそれらが結
   合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環
   を形成し得ることを表わし、Ｒｂ　及びＲｃ　は、同一
   又は異なっていてもよく、水素原子又はアシル基を表わ
   し、Ａ及びＡ’は、同一又は異なっていてもよく、水素
   原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシ
   ウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、或
   るいはＡ及びＡ’は容易に解裂できるエステル基の残基
   を表わすか又はＣＯ２　ＡはＣＯ２−を表わし、波線は
   ＣＨ２　Ｒ１　基がＥ又はＺ位置にあり得ることを意味
   する｝のＲ又はＳ形又はＲ，Ｓ混合物形の、ｓｙｎ　異
   性体である化合物並びに式（Ｉ）の化合物と無機又は有
   機酸との塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が下記の式（１）〜（２３）【
   化１０】 の基のうちから選ばれる請求項１記載の一般式（Ｉ）の
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　が下記の式（１）〜（９）【化
   １１】 の基のうちから選ばれ、好ましくは次式【化１２】 の基である請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）の化合物
   。
4. 【請求項４】　　化合物名が下記の通りである請求項１
   記載の一般式（Ｉ）の化合物。・Ｒ若しくはＳ形の又は
   Ｒ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいは
   アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
   ニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［
   ３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−５−［３−［７−［
   ［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４
   −ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキ
   ソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
   ２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
   ル］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム並びにその容
   易に解裂できるエステル。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，
   Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいはアル
   カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
   、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（
   Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−ジ
   ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソエ
   トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
   −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
   ０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］
   チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム並びにその容易に解
   裂できるエステル、特にＳ形。・Ｒ若しくはＳ形の又は
   Ｒ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩の形の、或るいは
   アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
   ニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の形の、［６Ｒ−［
   ３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−２−［３−［７−［
   ［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４
   −ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキ
   ソエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
   ２，０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
   ル］イソキノリニウム並びにその容易に解裂できるエス
   テル。・Ｒ若しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並
   びに分子内塩の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ
   土金属、マグネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又
   は酸との塩の形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（
   Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）−［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル
   ）−２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］ア
   セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エ
   ン−３−イル］−２−プロペニル］−１−メチルピロリ
   ジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・Ｒ若
   しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩
   の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
   ネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の
   形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−１
   −［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）−
   ［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒド
   ロキシ−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル］アミ
   ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
   ザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−３−イル
   ］−２−プロペニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
   ジニウム並びにその容易に解裂できるエステル。・Ｒ若
   しくはＳ形の又はＲ，Ｓ混合物の形の、並びに分子内塩
   の形の、或るいはアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
   ネシウム、アンモニア、アミノ有機塩基又は酸との塩の
   形の、［６Ｒ−［３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］］−Ｎ
   −（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［７−［［
   （２−アミノ−４−チアゾリル）−［［１−（３，４−
   ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−オキソ
   エトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキ
   シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
   ，０］オクタ−２−エン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ル−２−プロペン−１−アミニウム並びにその容易に解
   裂できるエステル。
5. 【請求項５】　　請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
   を製造する方法であって、ラセミ又は光学活性の、ｓｙ
   ｎ　異性体である次式（ＩＩ） 【化１３】 （ここで、Ｒａ　は水素原子又はアミノ基の保護基を表
   わし、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃは同一又は異なっていてよく、
   水素原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｒｄ　
   は水素原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表
   わす）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の官能性誘導体
   を次式（ＩＩＩ）　 【化１４】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ”は水素
   原子又は容易に除去できるエステル基の残基を表わし、
   波線はＣＨ２　ＨａｌがＥ又はＺ位置にあり得ることを
   示す）の化合物と反応させて次式（ＩＶ）【化１５】 の化合物を得、この化合物をＲ１　基を導入できる反応
   剤と反応させて次式（Ｖ） 【化１６】 の化合物を得、所望ならばこの化合物をそのＥ若しくは
   Ｚ異性体に分離し又はＺ異性体をＥ異性体に転化し、こ
   の式（Ｖ）の化合物を必要ならば又は所望ならば下記の
   反応 ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
   保護基の一部又は全部の加水分解又はチオ尿素の作用に
   よる解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
   、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形の化合物のＲ又はＳ形化合物への
   分離の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特徴
   とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
6. 【請求項６】　　Ｒ１　基を導入できる反応剤が下記の
   式（１）〜（２２） 【化１７】 の反応剤のうちから選ばれることを特徴とする請求項５
   記載の製造法。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並び
   にそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬剤。
8. 【請求項８】　　請求項２〜４のいずれかに記載の化合
   物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬
   剤。
9. 【請求項９】　　請求項７又は８のいずれかに記載の薬
   剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
   物。
10. 【請求項１０】　　請求項５に記載の新規な工業用化合
    物としての式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物（
    Ｒａ　はアミノ基の保護基を表わす）。