PT97971B - Processo para a preparacao de novas cefalosporinas possuindo um radiacl propenilo na posicao 3, substituido por um amonio quaternario e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

do seu isdmero sin* job a forma R ou 3 oa sob a forma de uma mistura li e S, em que:

EjL representa o radical seleccio*: ado entre oe raaicaie seguintes:

»

- 2 -

aarten;,.

4

nos guais R e R*f iguais ou diferentes, representa® um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um átomo de halogéneo,um radical JOg-Q*

Q co-sr B, so2-n Q. XI-GO-Q, OH, OKg-CH, OHg-SQ em que Q e 9’ iguais ou diferentes representam um átomo de hidroge'nic ou o radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, 1% P* e Pw iguais ou diferentes representam o radical alquilo possuindo no máximo 4 átomos de carbono, eventualraente substituído por um dos suljs tituintes anteriormente referidos para R e R*, indicando o símbolo ) que P e P* poetem eventualmenie formar com o átomo de asoto ao qual estSo ligados, um heterociclo pentagonal ou hexagonalj ab e sc* ^“aie °u diferentes, representam u® átomo de hidrogénio ou um agrupamento acilo; A e A', iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, oequivalente de um metal alcalino, alcalino-terroso, de magnésio, de amónio ou de uma base orgânioa aminada ou A e A* representam o resto de um agrupamento ester facilmente clivávei ou 0CoA representa ê “ 002 } o traço ondulado significa que o agrupamento caigR^ pode estar na posição R ou 2, e também os sais dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos minerais ou orgânicos, — 5 — Â presente invenção tem especialmente co ao ob^ectivo proporcionar um processo para a preparação de compostos de fdrmuia geral (I)* tal como anteriorraente definido, que satisfaçam a fdrmuia (I*):

seu isdmero ein« sob a forma R ou S ou sob a forma de uma mistura R e S, em que: A, A1, Rjj e Ηβ possuem as significa-çSes anteriores e represeta ura radical seleccionado entre os radicais seguintes: - 6 -

e também oa sais dos compostos de fdrmula Cl*) oom ácidos minerais ou orgânicos·

Oomo exemplos de radicais alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono refere-se, os radicais me-tilo, etilo, propilo, isopropilo, butiio linear ou ramificado. fío caso de P e P* formarem um hetero-cíclico gobi o átomo de azoto ao qual estáo ligados, poder--se-á estar perante uma pirrolidina uma morfálina ou uma piperidina.

So caso de H* β/ou E0 represcntare» um radical acilo, poder-se-á estar perante radicais acetilo( propionilo ou bonzoilo. Eventualmente poder-se-á estar também perante outras significaç5es acilo adiante referidas. A significação acilo preferencial e a significação acetilo. A eignifioaeSo preíereneial para ob radical. e RQ é o átomo de hidrogénio*

Entre as s ignifieaç5es de A e de A1 é possível referidr o equivalente de sádio, de potássio, de lítio, de cálcio, de magnésio ou de amánio. Entre as bases orgânicas é possível referir a metil-amina, a propil--amina, a •trimetil-aaina, a dietil-amina, a trietil-amina, - 7 - %

a Ιί,ίί-dimetil-etanol-afflina, o tr±e£~(Mdroxi-metil)amino7 metano, o etanol-amlna, a pirldina, a picolina* a dioiolo--hexil-amina, a morfolina, a benzil-saina» a prooaina, a lisina, a arginina, a blstidina, a N-metil-gluoamina.

~Ê possível referir entre outros restos de agrupamentos eater facilmente cliváveis que Á e A* podem representar» os agrupamentos metoxi-metilo, etozi-metilo» isopropil-oxi-metilo» alfa-metoxi-etilo, alfa-etoxi-etilo, metil-tio-metilo, etil-tio-metilo* isopropil-tio-metilo, pivaloil-oxi-metilo, aeetoxi-metilo» propionil-oxi-metilo, butiriioxi-metilo, t erc-butil-carbonil-oxi-mefcilo, hexade-canoil-oxi-metilo, propionil-oxi-etilo, ieovaléril-oxi--etilo, 1-acc til-etilo, l-propionil-oxi-etilo» 1-butiril--oxi-etilo, 1-terc-but il-carbonil-oxi~etilo, 1-acetil--oxi-propilo, 1-hexadeoanoil-oxi-etilo» 1-propionll-oxi-pro-pilo, 1-metoxi-earbonil-oxi-etilo, metoxi-oarbonil-oxi--metilo» l-acetil-oxi-butilo, 1-acetil-oxi-hexilo, 1-aeetil--oxi-iieptilo, ftalidilo, 5,6-ditnatoxi-ftalidilo, tere- -butil-aarbonil-metilo, alilo» 2-cloro-alilo, metoxi-carboni}.--metilo, benzilo ou terc-butilo. t possível ainda referir entre outro resto de agrupamentos estar que A e A* podem representar os agrupamentos metoxi-etoxi-metilo, dimetil-amino-etilo, ciano-metilo, terc-butoxi-oarbonil-metilo» 2,2-etileno--dioxi-etilo, oiano-etilo, 2,2-dioietoxi-etilo, 2-cloro--etoxi-metilo, 2-hidroxi-etoxi-etilo, 2,3-epoxi-propilo, 3-dimetil-amino, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-etilo, 2--metil-amino-etoxi-metilo» 2-amino-etoxi-metilo, 3-metoxi--2,4-tiadiazol-5-ilo» 2-tetra-b.idropiranilo, 1-metoxi-i--metil-etilo, 2-hidroxi-l-metil-etilo, isopropilo, earbamoll-· -metilo, cloro-metilo, 2-eloro-etilo» aoetÍl#metilo, 2--metil-tlo-etilo ou tio-cianato-metilo.

Ainda i possível referir entre outros restos de agrupamentos ester que A e A* podem representar oe - a - V »·

agrupamentos 2-cloro-l-aoetil-oxi-etilo, 2-bromo-l~acstll~

-oxi-etilo, 2-fluoro-l-acetil-oxi-propilo. l-metll-l-aoe-til-oxi-etilo, l-metoxi-aoetil-oxi-etilo, l-acetil~earbonil-· -oxi-etilo, 1-hidroxi-acetil-oxi-etilo, 1-formil-oarbonil--oxi-etilo, l-(2-tieRÍl)-carboRil-oxi-etilo, l-{2-furil)--oarbonil-oxi-stilo» l-( 5-nitro~2-furil)-oarbonil-oxi--etilo, l-(2-pirrolil)~carbonil-oxi-etilo, l-(propionil-~oxi~carbonil-oxi)-etllo, 1~(propil-oxi-carbonil-oxi)--etilo, l-(isopropil-oxi-carbonil-oxi)-etilo, l-(metoxi--etoxi-carbonil-oxi)-etilo, l-(alil-oxi-carbonil-oxi)--etilo» isopropil-oxi-carbonil-metilo» l-£~(2»3-epoxi-pro-pil)-oxi-carboRÍl-oxi^ etilo, 1-/"*(2-furil)-metil-oxi-car-bonil-oxij^ -etilo» l-( 2-fluoro-etil) -oxi-carbonil-oxi--etilo» l-(metoxi-carbonil-oxi)«propilo, l-(metoxl-earbo-nil-oxi)-l-metil-etilo» (metoxi-carbonil-oxi)-cloro«metilo, l-(metoxi-carbonil-oxi)-2-cloro-etilo, l-(metoxi-carbonil--oxi)-2-metoxi-etilo , l-(metoxi-carbonil-oxi)-alilo, ou um restoi

Os compostos de fórmula (I) ou (I*) também podem ser apresentados sob a forma de sais de ácidos orgânicos ou minerais.

Entre os ácidos com os quais ê possível salifioar o ou os agrupamentos amino dos compostos de fórmulas (I) ou (I*)* é possível referir» entre outros» os ácidos acético, trifluoro-acético, maleico, tartárico» metano-sulfónioo» benzeno-sulfónico, paratolueno-sulfónico, fosfórico» sulfúrico, clorídrico, bromídrioo. iodídrico. - 9 -

Os compostos também podem ser apresentados sob a forma de sais internos.

Be acordo com o aspecto preferencial da presente invenção, o símbolo À* representa um átomo de hidrogénio ou de sódio, de preferência hidrogénio e GOgÀ representa COg© * A expressSo sob a forma de aménio quaternário indioa que o radical E·^ está ligado pelo menos por um dos átomos de azoto que suporta. A presente invençSo tem particularmente como obRectivo proporcionar o processo para a preparaçáo de compostos de férmula geral (I) tal cotão anteriormente definido, na qual o radical E^ é celeccionado entre os radicais;

S-CH CH +

10

A presente invenção tem maia parti-eularmente como objectivo proporcionar um processo para a preparação de compostos de fdrmula geral (I) tal como ante-riormente definido, na gual o radical R^ ê seleeoionado entre os radicais

radical: A presente invenção tem ainda particularmente com# objectlvo proporcionar o processo para a preparação dos compostos adiante descritos nos exemplos, designadamente: - Z~6H-/"3(E), 6 alfa, 7 ****&))JJ-5~C5-Cl-CC&--amino-4-tiazolil)~£"£~l-(3,4-di-Mdroxi-fenil) 2-hIdroxi-2-oxoetoxiJ^iminoJ&GQtlXj] aminoJ7-2-carbo:x:i-8-QXQ-3~tia--1-azabiciolo £~4,2,0-_7oct-2-en-3-il_7-2-propenil^/-tiazo-lo £~4»5*q,_7 piridinio sob a forma H ou S ou sob a forma de uma mistura R e S e sob a forma de sal interno ou de sal com mais metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, - 11 -

amoníaco, base orgânicas aminadas, ácidos e seus esteres facilmente cliváveis*

- o /~6R-/“3(E), 6alfa, 7*eta(Z -amino-4-triazolil)-/“/"l-( 3,4-di-hidroxi~£enil)-2-~iiidroxi~2-oxo-etoxi^iminoj?1 acetilJ7 a mino JP-2--carboxi-8~oxo-3-tia-l-azablciclo /“4,2,0 J oot-2- -en^-ilj^-propeniiy-tleno /~2,3-bJ7 piridinio sob a forma R ou S ou sub a forma de uma mistura R e S e sob a forma de aal interno ou de sal com metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, base orgânicas minerais, ácidos e seus esteres facilmente decliváveis a particularmente sob a forma S, o /^-/“3(B), 6alfa, ?beta{2)ZJJ^€^C^CC (2--araino-4-tiazolil)-/"/"l-(3,4-di-hidroxi-fenil)-2-hidro-xi-2-oxo-etoxiJ iminoJ7-acetilJ amino^J^-oarboxi-e-oxo-5-tia-l-azabiciclo /“4,2,0J oct-2-en-3-il_7-2-pro-penilj^-isoquinoleinio aob a forma E ou 3 ou sob a forma de uma mistura R e S e sob a forma de sal interno ou de sal com metais alcalino, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, bases orgânicas aminadas, ácidos e seus esteres facilmente cliváveis,

o /“6R-/"3(E), 6alfa, 7beta(Z) J^7-1-Z*3-Z*7-/“Z“( 2--amino-4-tiazolil)-/“/“ (l-(3,4-di-hidroxi-fenil)-2--hidroxi-2-oxo-etoxiJ7'-imino>-7 aoetilJ aminoJ—2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabioiclo /“4,2,0/^001-2-6^-3-11/7 -2-propenil__7-l-aietil-pirrolidinio sob a forma R ou S ou sob a forma de uma mistura R e S e sob a forma de sal interno ou de sal com metais alcalinos, alcalino--terrosos, magnésio, amoníaco, bases orgânicas amlnadas, ácidos e seus ésteres facilmente cliváveis. - 12 - —.wtsrtuftw ha «sa^*KáiU*'1

- o <T6R-/*3CB), 6 alfa, 7 beta( 227J7-l-/“3-/~7-/~/~(2--afflino-4-tiazolll)-/'“/*l-(3,4-fil-hidroxi-f enil )-2--hidroxi-2-oxo-etoxiJ imino^acetil 7a®inoJT-S-carbo-xi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /"*4.2.0^oct-S-en-" -2-propenil_7-6,7-dI-hidro-5B-pirÍndinio sob e forma R ou B ou sob a forma de uma mistura R e S e sob forma de sal interno ou de sal com metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, base orgânicas amina-das, ácidos e seus ésteres facilmente cliváveis. - o /"6R-/“3($0* 6 alfa, 7 beta(2 )./7_7~H-(2-amino-2-Qxo-~etil)-3-/~7-/~C (2-amino-4-tiazolil)-/~£“i«{ 3,4-di--bidroxi-fenil)-2-Mdroxl-2-oxo-etoxi__7-imino 7aoetilJ aminoJ7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-a2abiciclo-/" 4.2.0J7 rct-2-en-3-il_7-N,ÍJ-diííietll-2-propen-l-aminio sob a forma R eu S ou sob a forma de uma mistura R e S e sob forma de sal interno ou de sal com metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, bases orgânicas aminadae, ácidos e seus ésteres facilmente cliváveis.

Subentende-se que os compostos de fdrmula (I) anteriormente referidos podem existir* sob a forma indicada pela referida fórmula (I), sob a forma de compostos de fórmula

Wz* 13 - A*« 0

I

IH s IH < (D* NH. /\ z f!!!/ II CTI I a-*

\ */ GH 0 0 o'

OH / \ / GH GH'

Bi Ví/ \

0— A

Isómero SIH na qual os símbolos Αφ Aff Rp R^ e RQ possuem as signifi-oaçSes anteriormente definidas, 0 prooesso da presente invenySo carac-teriza-se pelo faoto de ae fazer reagir um composto de fórmula (II) i - 14 -

V

M-Ka '

/\ /

0 K C

II I l| 0 0 0 (II)

/ \ / Rd— 0 OH

sob a forma do seu isómero gin* aob uma forma racémioa ou opticiamente aotlva ou um derivado funcional de um compos** to de fórmula (II)* na qual o radical R_ representa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento protector do radical amino, os símbolos 5*^ e H* iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um agrupamento protector do radical hidroxilo, o radical representa um átomo de hidrogénio ou o resto de um agrupamento do éster facilmente eli-minável, com ikm composto de fórmula (III): — 15 —

Hal (XII) na qual Hal representa um átomo de halogéneo* A** repreaen-* ta um átomo de hidrogénio ou o resto de um agrupamento éster facilmente elimináyel e o traço ondulado significa que o agrupamento CBLgHal pode estar na posiçSo B ou 2, para proporcionar um composto de férmula (IV):

Wa

, Cil; \ ; (IV) / mi \jXXr

Hal 16

que se faz reagir com um reagente capaz de introduzir o radical E^ para proporcionar um composto de fórmula (V): HN-Ha

Ed-0

C M (V) 0 0 0 0

CE

γΛ 0/ V OH R,✓ \ / 1 0Ho que, se desejado, se separa nos seus isómeros S ou 2 ou se transforma os isómeros Z em isómeros 33 e depois, se necessário ou desejado, submeter-te os compostos de fórmula (V) a uma ou varias das reacçóes seguintes, segundo uma ordem qualquer: a) *) c) d) corte pela hidrólise ou pela ac$So da tio-ureia de todos ou de parte dos agrupamentos ester ou dos agrupamentos de proieegSo do radical amino ou doa ra diaais hidroxilo, esterificaqSo ou salificaçSo por uma Mae do ou dos radicais carboxílicos, salifioaçSo cora um ácido do radical amino, separaçáo dos compostos sob a forma de mistura E e S em formas E ou 8, - 17

Por reagente cap&2 de introduzir o ra dioal Kjl entende-aes no caao do radical R^ representar amónio quaternário, o reagente constituído pelo prdprio radical R1# nSo estando este sol) a forma de amónio quaternário; deaignadamente, no caso de ae pretender introduzir o radical piridinio, fazer-* -*se o processamento com piridina, no caso do radical representar

ou de preferência o seu sal de sódio*

Entre os reagentes preferenciais ê possível referir os que correspondem às fórmulas: V >

0 oro'f;ο da rreeente invenção earac-tsrisa-se deaignadamente poio facto de se preparar oompo; tos de fórmula (I*) tal o o «ao aatr-riorQ^nte definido, faseado reagir um ooaposto de fórmula {II) cora ura composto de fórmula (III), conforme anteriormcnte definidas, e fa^oiiío reagir depoin oom o composto ds fórmula (I7/) obtido um reagente seleccionado entre os reagentes de fórmula - 19 -

para proporcionar um comporto cie fórmula {!'): HN-Ra

(V) 20

que# se desej ado# se separa nos seus isomeros B ou 2, ou faz--se a transformação dos isomeros & em isémeros E e compostos de fórmula {V) que, se necessário# ou desejado# se submetem a uma ou várias reacçSes seguintes por una ordem qualquer* a) corte por hidrólise, ou por acçSo da tio-ureia de todos ou de parte dos agrupamentos ester ou dos agrupamentos de protecçSo do radical amino ou dos radicais hidroxilo# b) esterlficaçSo ou salificaçSo com uma base do ou dos radicais carboxílicos# c) salificaçSo com um ácido do radical amino# d) separaçSo dos compostos sob a forma de mistura R e S em formas R ou 3.

Entre os reagentes preferenciais ó possível re:!erír os que correspondem às fórmulss seguintes*

de preferências

Para alem dos agrupamentos anteriormente referidos, os agrupamentos ester facilmente elimináveis que A" e podem representar podem ser, por exemplo, o éster formado com os radicais butilo, isobutiio, terc-butilo, pen-tilo, bexilo, acetoxi-metilo, propionil-ox1-metilo, ufciril·. -oxi-metilo, valêril-oxi-metilo, pivaloil-oxi-metilo, 2-aceto-x.i-et:.lo, 2-propionilo-oxi-etilo, 2-butirilo-exi-e -:i lo*

Pambem ê posaével referir os radicais 2--iodo-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, fcen&ilo, ^-metoxi-mnailo, a-nitro-ben^ilo, fenil--etilo, tritilo, difenil-metilo, 3,4-dimetoxi-fenilo. fi possível referir também os radicais fenilu, 4-cloro-fenilo, tolilo, tsro-butil-fenilo.

Ba-se prefertgcda a<** radical aií&oil-me-tilo para R- e ao radicai A-metori-bensilo ou a ifenil-natilo j. α para Λ". C* agruoarr-npo prptcctor dc radical amino que p pode representar pode ser, por ovey.rlo, um rad?cal ti alquilo possuindo entre 1 e 6 orno o de tal como pre ferencialmente o radical terc-butilo ou terc-atnilo. po^e ceorescrtar t.rrl®r. ο n—.ert o adio alifltieo, aromático ou beterocíclioo ou um grupo car-bamoilo. á possível referir os agrupamentos alcanoilo inferior tais como por exemplo os radicais formilo, acetilo, pro- 22

pionilo, butlrilo, isobutirilo, valêrilo, iso valêrilo, oxa-lilo, succinilo, pitaloilo, r taiiibém pode repres ntar um grupo cl alcoxl ou ciclo·*· (alcoxi inferior)-carbonilo tal como por exemplo os grupos metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, l-ciclo-propil-etoxi-carbonilo, isotro-pil-oxi-carbonllo, butil-oxi-carbonilo, fcerc-butil-oxi--carbonilo, pent i 1- ox i- car bon ilo, iiexil-oxi-carbonilo, um grupo benzoilo, toluolilo, naftoilo, ftaloilo, mésilo, fe-nil-acetilo, fenil-propionilo, um grupo araicoxi-carbonilo tal como o grupo ben^iloxi-carbonílo.

Cs agrupamentos zoilo po^em ser subs-tá tuidos, por exemplo, or um 4tono de cloro, de bromo, de iodo ou de fluoro. Ê possível referir os radicais cloro-aceti·* lo, cicloro-acetilo, tricloro-acetilo, bromo-acetilo ou tri-fluoro-acetilc. também pode representar um agrupamento aralquilo inferior tal como o benzilo, 4-tnetoxí-ben-zilo, fenil-etilo, tritilo, 3,é-dinetoxi-benzilo ou benzi-drilo.

R, também pode reprf.sc itar um -"'rurc a *· halo-aIguiIo tal como o priro tripj^ro-ctilo. F também, poce representar um agrupamento cloro-benzoílo, para-nitro-benzoilo, para-terc-butil--benzoílo, fenoxi-aertilo, caprilâlo, r-dccohoálo, acriloilo, tricloro-et o:r i- ca rbor.i lo» F pode representar também um agrupamento meti 1-carmoilo, fcnil-c-;-2,--:dl*, fodtiX~c-··-' o, e os tio-carbamoiloo 'Or.ras^c· ^a-se preferencia ao agrupamento tri- tilo. **► 23 ***

A lista anterior ntSo é limitativa, senão evidente que também é possível ufcilisar outros agrupamentos protectores das aminas, agrupamentos conhecidos em particular na química dos peptidos*

hidroxilo que u* e d* podem representar poda ser seleceio-& C O agrupamento de protecç-So dos radicais r.-cp0c nado na lista que sn segue; L* ô R* podem repre.; cntar um. grupo íZl c acilo tal como por exemplo o grupo formilo, acetilo, propio-nilo, cloro-acetilo, brorao-acetilo, dicloro-acetilo, tricloro--acetilo, trifluoro-acetilo, metoxi-acetilo, feuoxi-acctilo, bensoilo, benzoil-formilo, p-nitro-bensoilo. Ê possível referir também os agrupamentos ecoxi-cui.bonilo, ·. atoxi-car-bonjlo, propoxi-carbonilo, 2, 2, 2-tricloro-etoxi-carbonilo, benzi1-oxi-carbonilo, tsrc-butoxi-carboniio, 1-eiclo-propil--etoxi-carbonilc, ietra-biuro-piranilo, tetra-hiúro-tio--pirenilo, metoxi-tetra-biõro-pironilo, t lo, bensilo, i--metoxi-ber ailo, bensidrilo, tricloro-etilo, 1--:.. -il-l-ne-toxi-etilo, ftaloilc. ώ possível referir tasibem o atros grupos acilo tais como os grupos butiri.lo, isobutirilo, valSrilo, isovalérilo, oxalilo, succinilc* e pivaloilo* l&moém e possível raíerir cs radicais £e-nil-acetilo, fenil-propicnilo, mesilo, cloro-bf-r oilc, para--nitro-benzoilo, para-terc-butii-benzoilo, caprililo, acri-loilo, metil-carbamoilo, £enil-carbau;oilb# naftil-carbavnoi-lo. è possível referir tamoém os radicais alcoxi-alcoxi-metilo tal como o radicai taetoxi-vtoxi-au cilo. £>© os raaicaxs s ^-*· ^ ·'—· >» ·· o. i formar com o radical fenilo ao qual esuão libados, grupos com - 24

as signifioaçSes seguintes;

Ooneidera-ae preferencial o agrupamento metoxi-etoxi-metilo, para os substituintes 11e R* .

De acordo com um modo de realização do processo, faz-se reagir um derivado funcional do composto de fórmula ¢11). Esse derivado funcional pode ser, por exemplo, um ualogenetã, um anidrido simétrico ou misto, a ami-da, a azida ou um ester activado. CJomo exemplo de anidrido misto ê possível referir, por exemplo, aquele que se forma com o cloro-formato de iaobutilo e aquele que se forma com o cloreto de 25 pivaloilo e os anidridos mistos carboxilio-aulfónico 8 formados, por exemplo, com o cloreto de paratolueno-sul-fonilo.

Como exemplo de ester aotivado 4 possível referir o ester formado com 2,4-dinitrofenol e aquele que se forma com hidroxi-benzotiazol.

Gomo exemplo de balogeneto 4 possível referir os cloretos ou os brometos. 0 anidrido pode ser formado ±n aitu por acção de carbo-di-imida-JííP-dissubstituido» por exemplo» a HjU-diclclo-liexil-carbo-di-imida* A reacçSo dg aoilação efectua-se de preferência num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno, no entanto ê possível utilizar outros solventes tais oomo o tetra-hidrofurano, o clorofórmio ou a dimetil--formamida.

No caso de se utilizar um halogeneto de ácido e de um modo geral sempre que uma moláeula de um ácido halidrioo é libertada no decurso de reacçSo, efeotua--se a reaoçfio de preferência em presença de uma base tal como a soda, a potassa, os carbonatos e os carbonatos áoi-uos de sódio ou de potássio, o acetato de sódio» a trie-til-amina» a piridina, a morfolina ou a N-meti1-morfolina.

De um modo geral a temperatura âe reae-ção é inferior ou igual à temperatura ambiente. lambám é possível fazer reagir direota-mente um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) em presença de uma oarbo-di-imida tal como a di--isopropil-carbo-di-lmiua. kais adiante, na parte experimental» descreve-se um exemplo de uma dessas preparaçóes. - 26 -

1 acçSo dos reagentes no sentido de se introdueir o radical num composto de fórmula (IV) efectua-se nas condições seguintes:

No caso de Hai representar por exemplo um átomo de cloro, ê possível efeotuar in eitu ou separadamente uma substituição do átomo de cloro por um átomo de iodo em presença de iodeto de sódio e depois adieiona--se o reagente desejado, eventualmente em presença de um solvente orgânico tal como o acetonitrilo ou o tetra-hi-drofurano. Mais adiante na parte experimental encontram--ae descritos exemplos dessas reacçòes. íambém se pode fazer agir sob o composto de fórmula (IV) na qual Uai representa um átomo de cloro, o reagente desejado em presença de tetrafluoroborato de prata.

Na parte experimental encontra-se também um exemplo de tal preparação. 0 isc..,erismo dos compostos de fórmula (V) pode ser diferente do isomerismo dos compostos de fórmula (IV) utilizados inicialmente. No caso de se isolar o isómero 2, á possível transformar este isómero em isómero 3 recorrendo aos métodos habituais, designadamen-te por acçSo do iodo.

Consoante as significações dos sím-, bolos Ra, R*b» R*0, Rd e A”, asoim os compostos de fórmula (7) podem ou não constituir compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (V) constituem compostos de fórmula (I) sempre que o símbolo R re- α presenta um átomo de hidrogénio, sempre que os símbolos e R*ô não representem um agrupamento proteotor do radical hidroxilo que se pretende eliminar, isto é, sempre que os - 27

símbolos R*^ e/ou E,0 representam um radical acilo e sempre que os simbolos R^ e A* nSo representam» entre os agrupamentos ester facilmente cliváveis» um daqueles que se desejaria eliminar,

Hos outros casos» a aoçSo sobre o composto de fdrmula (V) realizada por um ou por vários agentes de hidrólise* de hidrogenolise ou pela tio-ureia tem oomo objeotiro eliminar o radical Ka aanpra nua aat. repreaanta o radical proteotor do radical amino* eliminar os radicais R*^ e R*c sempre que estes representem um agrupamento protector dos radicais hidroxilo e/ou eliminar os radicais Rd e A" sempre que estes representam» entre os agrupamentos ester facilmente cliváveis, um daqueles que se pretende eliminar,

Ho entanto, faz-se observar que é possível eliminar os radicais R »'R#^ e R*0 sem tocar nos substituintes R^ e A” sempre que devam ser conservados. Ha realidade á o que suoede, por exemplo, sempre que AM represente um agrupamento ester que se deseje conservar tal como um agrupamento propionilo--oxi-aetilo· A natureza dos reagentes a utilizar em tal caso á bem conhecida pelos especialistas da matéria.

Hsis adiante, na parte experimental encontram-se exemplos de tais reacçbes, A título de exemplo refere-se que é possível encontrar uma descrição dos diferentes métodos de eliminaçSo dos diversos agrupamentos protectores no pedido de patente franoesa 2 499 995,

Sendo em consideração os agrupamentos protectores preferenciais que se utiliza, 0 tritilo para R_, o metoxi-etoxi-metilo para R*^ e S*c o difenil-metilo para 28

Rd e o 4-metoxi-benzilo ou difenil-metilo para AM, utilizar-se-á preferencialmente o áoido trifluoro-acético sem solvente ou num solvente tal como o anisol ou uma mistura àe solventes tais como o anisol/cloreto de metileno, Ob-tem-se cntS© um sal com o ácido trifluoro-acético. $ possível reconstituir a base livre por acçSo de uma base tal como o carbonato de trietil-amina, A salificaçSo dos compostos pode ser efecuuada utilizando os métodos habituais. A solificaçSo pode ser obtida, por exemplo, por acção, sobre um composto sob a forma de ácida ou sobre um solvente, por exemplo, o solvato etanólico ou o hidrato deste áoido, de uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, o carbonato ou o hidrogeno--csrbonato de sódio ou de potássio, fambám 4 possível utilizar os sais de ácido minerais tais como o fosfato trissó-dioo. 35 possível utilizar também sais de ácidos orgânicos.

Oomo sais de ácido orgânicos é possível reierír, por exemplo, do sais de sódio dos ácidos carboxílioos aliiáticos, de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturudos possuindo en’;re 1 e 18 e de preferência possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono. As cadeias alifáticas destes ácidos podem ser interrompidas por um ou por vários heteroátomos tais comoos átomos de oxigénio ou de enxofre ou substituidas os radicais arilo tais oomo, por exemplo$ fenilo, tienilo, furilo, por um ou por vários radicais hidroxilo ou por um ou por vários átomos de halogéneo tais como os átomos de fluor, bromo ou cloro, de preferência o átomo de cloro, por um ou por vários radicais carboxílicos ou alcoxi-oarbonilo inferior, de preferência os radicais metoxi-carbonilo, «toxi-earbonllo ou propiloxi-carlonilo, e por um ou por vários radicais ariloxi, de preferência o radical fenoxi. - 23

Além disso ê possível utilizar como ácidos orgânicos os ácidos aromáticos auficientemente soláveis tais como, por exemplo, os ácidos benzoieos substituídos, de preferência por radicais alquilo inferior.

Uotno exemplos de taia ácidos orgânicos é possível referirt os ácidos fármioo, acético, acrílico, butírioo, adípico, isobutírico, n-eaproico, isocaproico, cloropropidnicos, crotdnicos, fenilacético, 2-tienilacético, ^-tienilacético, 4-etilfenilacético, glutárico, o éster monoetílico do ácido adípico, os ácidos hexandico* lieptanéico, deeanálco, aleico, esteárico, palmítico, 3-bidroxi-propidnica, 2-raetoxi-> -propidnico, 3-metll-tio-butírico, 4-cloro-btitírico, 4--fenil-butlrico, 3-fenoxi-butírico, 4-etiÍ-benzdico, 1--propil-benzdico.

Ho entanto utiliza-se preferencialraente como sais de sddio, o acetato de oddio, o 2-.etil-he--:anoato de s6dio ou o dietil-acetato de sddio. A salificaçâo também pode ser obtida por acçâo de uma base orgânica como a trietii-amina, a dietil-amina, a trimetil-aaina, a propll-amina, a 3í,H-dime-til-etanol-amina, o tris (b iiroxí-meti1)amíno_/-· etano· a metil-amina, o etanol-amina, a piridina, a pieolina, a diciclo-hexil-amina, a morfolina e a benzil-aaina. tCambém pode ser conseguida por acçâo da arginina, aa lisina, da procaína, da iiistidina áa H-metil--glucamina. lista salificaçSo efectua-se de preferência num solvente ou numa mistura de solventes tais oorno a água, o éter etílico, o metanol, o etanol ou a acetona.

Os sais são obtidos sob forma amorfa ou cristalina de acordo com as condlçSes de reacção utilizadas.

Os saia cristalinos sSo preparados de preferência fazendo reagir os ácidos livres com um dos sais dos ácidos carboxíÍleos alifátioos anteriormentè referidos, de preferência eou o acetato de sódio.

Asalifieação dos compostos com áoidos minerais ou orgânicos efeotua-se nas condiçSes habituais. A esterificaçSo eventual dos compostos efeotua-se nas condiçães clássicas. De um modo geral procede-se fazendo reagir o ácido de fórmula (I) ou um derivado funcional com um derivado ãe fórmula: ii-Re em Que 1 representa o radical hidroxilo ou um átomo de halogéneo tal como o cloro, o bromo, o iodo e o símbolo Re representa o agrupamento ester que se pretende produzir, correspondente ao agrupamento cuia lista nSo exaustiva foi anteriormente indicada. In alguns casos pode ser vantajoso e-feotuar uma esterificaçSo num composto cuia a mina e/ou cujos agrupamentos de reacção presentes no radical foi oxi-imino se encontrem bloçueauos antes de remover o agrupamento ^rotector de amina e do agrupamento de reacção presuntes no grupo oxi-imino,

Os compostos de fórmula (I) suportam vários átomos de carbono assimétricos, iío ndcleo do ce-feno* que suporta dois átomos de oarbono assimétricos, os dois átomos de carbono encontram-se na configuração R, Por oui&ro lado, o radical presente na função oxi-iraino suporta também um átomo de carbono assimétricos - 31 -

que pode estar sob a forma H ou S ou sob a forma de uma mistura E e S. A separação dos dois diastereoisómeros pode ser efectuada recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por eromatografia.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem uma actividade antibiótica muito boa sobre as bactérias gram (+) tais como os estafilococcos, os estreptoco-cos e designadamente sobre oa estafilococcos resistentes à penicilina. A sua eficácia sobre as bactérias gram (-), designadamente sobre as bactérias coliformes, as clebsiela, as salmonelas, os proteus e as pseudomonas, é particularmente notável. listas propriedades fazem com que os referidos compostos e também os seus sais de ácidos farma-ceuticamente aceitáveis sejam utilizáveis como medicamentos para o tratamento de infecçbes com germes sensíveis, designadamente no caso das estafilicoccias tais como as sep-tieémias provocadas por estafilococos, dae estafilocoocias malignas faciais ou cutâneas, pioder&ites, pdstulas sépticas ou supurantes, antraz, flagmão, erisipelas, e^tafiloco-ccias agudas primitivas ou pós-gripais, bronco-pneumonias, supuração pulmunares. - 32 -

Estes compostos também podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de colibaciloses e infeeçdes associadas, nas infecçdes de proteus, è cle-bsiela e àa solmonelaa noutras afecçSes provocadas pelas bactérias gram (-}.

Entre os medicamentos preferenciais de acordo com a presente invençSo é possível referir os compostos de fdrmula (X) tal como anteriormente descrita na qual o radical E^ é seleccionado entre os radicaisi

- 33 -

Entre estes é possível referir parti-eularmente; - ο £"6ϊΙ-£“3(ϊί)χ 6alfa, 7bóta (1) J C(2“ -amino-4“tiazoIil)-/2/“ 1- (3,4-di-hidroxi-f eni I) -2- -‘hidroxi-2-oxoetoxi-7iciino_7 aeetil^aminoJ^-S- -carboxi-8-oxo-3-tia-l-azabioielo /^4,2,0J oct-2-en--3-11J-2 -propenil J-iia^oIo ^4,5-Q„7piEidinio sob a forma E ou S ou soí) a forma de uma mistura E e 3 e sob a forma de sal interno ou de sal com metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, bases orgânicas aminadas, ácidos e seus esteres facilmente cliváveis, farmaceutioamente aceitáveis. o CQl-rzÇl), Salfa, Ct-CCV- -MdJ^oxi-S-oxo-etoxiJTimino _y aoetil_7a(:ino _7-2-carbo-xi-8-oxo-3-tia~l-asabiciclo 4/"*4.2.0->/roct-2-en-3-il_y -2-propenil_7-tieno j?2*3-bJ7piridinio sob a forma n ou 3 ou sob a forma de uma mistura E e 3 e sob a forma de sal interno ou de sai oom metais alcalinos, alcalino-terrosos, magnésio, amoníaco, bases orgânicas aminadas, ácidos e seus esteres facilmente cliváveis e particularmente sob a forma 0, farmaceutioamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) e também os seus sais com os ácilos farmacêuticamente aceitáveis podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os incorporam como principio activo.

Essas composições podem ser administradas por via bucal, rectal, parenteral, eapecialmente intramuscular ou por via local ea aplicação tópica sobre a pele e nas mucosas, 34 -

i V

Ge compostos de fórmula (I) e especialmente aqueles em que o simbolo Á representa um ester elivável podem ser administrados por- via oral.

As composições de acordo com a presente invenção podem ser sólidas ou lípuidac e apresenta '.--se sobre as formas farmacêuticas correntômente utilizadas em medicina humana tais como, por exemplo, os comprimidos simples ou grageifiçados, geleias, granulados, su-Γ oaitórios, preparações infectáveis, pomadas, cremes, gelesj essas composições são preparadas em conformidade com os métodos habituais. 0 ou os princípios activos podem ser neles incorporados utilizando excipientes habitualmente aplicados nossas composições farmacêuticas tara como o talco, a goma arábica, a lactose, o amiuo, o eotearatc de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não aquosos, os corpos gordos de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glieóis, os diversos agentes humectantes, Qispersantes ou emulsionantes e os conservantes.

Bssaa composições podem ser apresentadas designadamente sch a forma de um pó destinado a ser dissolvido extemporâneamente num veículo adequado, por exemplo, a água estéril apirógena, A dose administrada varia de acordo com a afecção tratada, com o paciente em causa, com a via le administração e com o composto considerado. Oada dose pode estar compreendida, por exemplo, e,tre 0,250 g e 4 g cr dia, por via oral para os seres humanos, com 0 composto descrito no exemplo 1 ou pode estar ainda compreendida entre 0,500 g e 1 g, três vezes por dia, por via intramuscular.

Ge compostos de fórmula (I) também podem ser utilizados como desinfectantes dos instrumentos - 35 -

eirdrgicos.

Oa compostos de fórmula (IV) e os compostos de fórmula (V) na qual o radical RQ representa um agrupamento protector do radical amino, 3endo as fórmulas (I?) e (V) as que foram anteriormente definidas» são compostos novos*

Os compostos de fórmula (II) são conle-cidos e encontram-se descritos na literatura, designadamen-te nos pedidos de patente europeias li 0238061 ou li 0266060 ou podem ser preparados recorrendo aos métodos habituais. i

Os compostos de fórmula (III) também são conhecidos e encontram-se descritos na literatura, designa-damente nos pedidos de patente inglesa GB 2134522 ou ale- ; ma r& 3512223. !

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem de qualquer forma a limitar. ! RZBJPIqQ 1: trifluoroacetato de tetrafluorouurato de £“:Βΐ-/"3 ( ':alfa, 7bét« U í!iino-4-tiasolil)- -^"^/~l-(3,4~di-< idroxi-fenil) 2-hidroxi 2-0 no-etoxi^/ iainoJ acetilJ amino_7-2-carl3oxi-o“Oxo-5-tia“l-asabici-clo 0J7cct-2-en-3-ll_^-2-propenilJT-tieno /“^,5-6_/ piridinio .As Λ λ λ JCAUvV Ai I^L L C»4-his £~ (2-metoxi-etoxi) metoxifenilJ -2—(difenil-metoxi)-2-oxoetoxiJ imino_/-/“2-/“(trií*enil-metil) arainoJ7-4-tiazolil^/acetii^aminoJ?3-(3-cIoro-l~ -propenil)-8-oxo-5-tia-I-azabiciclo £4.2,0^οοΐ-2-6ηο-2-

-oarboxilato de /“6R-/~3<E), 6aifa, 7báta(2)J77 difenil--metilo,

mistura de 1,876 g de ácido 4-bis/~(2-aetoxi-etο

J χ!) mctoxl i_7fenilM7-(aifenil-íaetoxi-carl3onil)nietoxiJ iminoJ-£2-(trifenil-metil-amino )-4-tiazolil^-acético, isómero ain» descrito na patente europeia T/2 238061, de 0,955 g de 7-amino 3-(3-cioro-l-propenil)-8~oxo-5-tia-l--azabioiclo £“4,2-0i>>7oct-2-eno-2-carboxilato de difenil--metilo descrito na patente alemã DE 3512225 e de 200 cm-* de cloreto de metileno seco.

Agita-se durante 45 minutos e de- pois evapora-se o solvente sob pressão reduzida e faz-ae a eromatograiia sobre silica (eluente: cloreto de metileno 87*5· > - acetato de etilo 12,5 i>).

Obtem-se 2,1 g de um composto amarelo (Li* * . ,42 em eromat o grafia de e-.mada fina; eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo (ú-2>).

aromático

Amida secundária 1594 cm*“X 1584 ορΓ1 15¾ cm~X 1517 cm-1 1396 cm*1 - 37 -

Ultra-violeta

infl 217 nm infl 238 na infl 271 na infl 296 nm

epsilon * 74500 epsilon * 35500 epsilon = 20800 epsilon » 16400 2) 3a 3t0H + KOI 0,1 ff infl 217 na infl 239 nm max 283 na epsilon * 76400 epsilon a 28800 epsilon - 26200 infl 271, 291 e 305 na. PAS80 Bs tetrafluoroborato de /“6E-/"3(3)* 6alfa, 7béta(2)_7J-Ί-/~3-/~7-/“/“/~l-/"*3 *4-bis/T2-metoxi-etoxi) metoxi_7f enilj/ f enil_7-2-/“ (difenil-netoxi)-2-oxo-etoxi _/imino /“(trifenil-metoxi)carbonil-7-3-oxo-5-tia-l-azabieiclo Γ4.2 jO^oct-S-en-d-i 1_/-2-propenil^J-tieno /“2,3—bJT piridinio.

I 2rata-se oca ultra-sons uma mistura i.e 55»9 ag t etraf luoroborato de prata, de 38,8 mg de tieno /\,3-b<i7piridina e de 5 ca^ de cloreto de metileno e depois a;iiciona-se 136 ag do composto obtido no passo A ligeiraaen-te diluído ea cloreto de metileno e agita-se durante 1 h e 15 minutos*

Mltra-se, evapora-se, remove-se 0 resíduo com éter, e obtem-se ua sélido que depois se lava 3 veses com 3 cm^ dê éter obtendo-se 207 ag de um composto que se purifica por croaatografía sobre silica (eluente: cloreto de metileno/metanol)* Procede-se à evaporação das fraeçSes e obtea-se 62 mg de composto. Ef = 0,28 em cromato- 38

•vftàtfla de caaada fina (eluente: cloreto de netileno/metanol (9:1)5 * uitra-violetas

i) Fana J3tOH awt 08 ntâ «paliou » >ó8 infl 28? na epsilon * 168 mx 300 na epsilon « 184 *) te ntQri, hQX 0,1 u infl 236 n» epeilon - '533 aax 293 no epeilon - 2^9 - .0 w £ tcifluoroaeetato de tetrafluoroboreto de £ ( s -fa, 7bít*(.)_7_7-7-íf3-/f?-i;"/"(a-at!l(iO-.':-1iaíCiU)--£Τ« 3*4-ii-htdroxi-fsnil*-, -lid roxW-oxoetoxi^J i uinoj^ac tiljfà£im>£?~~-curboxi~d-Qxô-3~tia-i-asÍatáeiclo £*4,2,0^00^-4^-3-11J^-i-prôpenii^T-tieno £*&,'5-bJ?pir i* õiriio* \ teaperutui'- ae OaC procsde-se à uistura àe duas soluç<5esí Ϊ a5 0,180 g do composto obtido no passo 4,3 cíTí Je cloreto de aetileno e 0,66 QtP de aniaol, b) 8,6 ca? de ácido trifluoro-acético e 4,3 cie** de cloreto de .setUeno, e agita-se durante uaa hora à temperatura de

Faz-se a evaporaçSo, retaove-ee coa éter o coapoeto obtido e depois concentra-se* Filtra-se, lava--ue coa éter para proporciona i",6 ag cLe composto que se introduz ea 3,3 ok^ ce ama Sdiu<;lSo de ácido trifluoro-acétl-tico ea lo£ de anisol. - 33 -

Agita-se durante uma hora à temperatura de ô°0, evapora-se e depois precipita-se o composto com éter. Filtra-se e lava-se para proporcionar 87.9 mg do composto pretendido.

Exemplo 2 £*6h-^3(I<). 6alía, 7béta(2)JC(2-amino-4-tiazolil)£l-(3 * 4-di-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-d-oxo-etoxiJ^imino^acctii^aminoJ^-carboxi-B-oxo-S-tia-l--azahicxclo £~4,2,0^ oet-2-en—3-il^-S-propenilJ--tieno pÍ2?idinio sob forma de sal interno.

Em coluna de silica BP 18, utilizando uma mistura de CH^CMIgO (50-50) efectua-se a eluiçSo de (39,4 mg do composto obtido conforme descrito no exemplo 1, de 2,84 cm*5 de acetonitrilo e de 2,84 crn^ de uma solução de carbonato de trietil-amina 0,1 N.

Prooede-se à liofilizaçSo das fraoçSea relevantes para proporcionar 50,8 mg do composto pretendi do.

Infravermfclhos (Bu;jol)

Beta laotaoo 1770 cm”1 Autros 0-0 1675 om”1 1 1598 em"1 ultravioletas, em EtOH, BOI 0,1 N <nax 240 nm epsilon « 28600 sux 230 nm epsilon = 24000 templo 5 drifluoro-aoctuto de iodeto de £“úR--Z"3(i·). êalfa, 7bétaU)_Z_7-5-f3-/-7-Z",T(2-amino-4-

-tia2olil-/"/“l“(3»4-M.i-iiidroxi“fenil)-2-liidroxi-2-o-io--etoxijfamino^acetil,/ aminoJT^-carboxi-B-oxo-S-tia-l--azabiciolo /*4»2,0^oct-2-en-3~ilJ7-2-propenÍlJ7“tiazolo £4 y 5-oJ7piridinio 7-ZYri-Z"3,4 -bis £(2-cietoxi“etoxi)fiietoxi-/fenil-7-^“ -(difenil-metoxi)-2-axoetoxiJfaminoJ- £2-/"(trifenil-me-til^mino.jrH-tiazolilJTaoetiZJTamino .,,7-3-( 3-iodo-l-pro-penil)-B~oxo~5-tia-l-azabicielo /"4,2,0J oct-2-eno-2--carboxilato de /“6R-/“3(D), 6ai£a, 7béta(z)J:r--7-di£enil--metilo»

Durante 2 horas agita-se à temperatura ambiente u»a mistura de 650 mg do composto obtido nc passo A do exemplo 1, de 19,1 ecr de acetona e de 216,3 mg de iodeto de sddio, evapora-se o solvente e depois remove-se o resíduo com 26,5 cnr de acetato de etilo. Lava-se a solu-

'Z •*3.o utilizando 3 vezes 15 cor de tio-sulfato de sddio e depois utilizando 2 vezes 15 cm de água» 3eoa-se sobra sulfato de magnésio, x‘iitra-se · lava-se e depois evapora-se, remove-se oora uma mistura de cloreto de metileno/aeetato de etilo (7-3), auiciona-se 5,3 g de silica, agita-se durante 5 minutos . depois filtra-se e lava-se.

Obtem-se dsste modo 445 mg de composto apds evaporaçSo (Rf + 0,54) por cromatografia de camada fina fazendo a eluiçSo com cloreto de metileno/aeetato de etilo (7-3). - 41

X \ ppm t 6,09 (âm J = X6) 6,12 (dm J * 16) PASSO B:

J iodetojle £“6R-/~3(E), 6alfa, ~IT/TL X“Z~ 3,4-bÍ3/“ (2-metoxi-etoxi) metoxieni 1^-2--/“(difenil-metoxi)-2-oxo-etoxi 7 imino nil- -metil) amino^T-^—tiazolilJTaeetilJfamino_7-2-/“(aifenil--®et oxi) oarbonil^-e-oxo-S-tia-l-azabic iclo Z%2,0j oct-2-en~3-il_7~2-propenil^-tiazolo /“*4,5-c_7piriainio.

Durante 5 lioras agita-se uma mistura de 445*2 mg do composto obtido no passo A, com a maia pequena quantidade possível de dimetil-sulfdxido e com 43,2 mg de tia2olo^4,5~cj?piridina e a seguir eliniina--se o solvente sob pressSo reduzida.

Lava-se o resíduo visooso 3 vezes com 3 7 cm . Obtem-se 374*6 mg do um s<5lido que se purifica sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol (92-8)).

Obtem-se 24 mg de composto possuindo o isdmero Z, 21,2 mg de mistura Ε+ϋί e 154*3 mg de composto possuindo o isdmero E (EF= 0*18 por cromatografia de camada finaj eluentes cloreto de metileno/metanol (9:1)). - 42 -

ημη (odgIj)

PASSO 0: trifluoro-aeetato de iodeto de £67.-^3(8)* 6alfa, 7fcéta(2227 -5~jT 3-/~ 1~C£“( 2-amino-4-tiasolil 5 ~Γ/*1- (3,4-ui-hidroxi--f enil )-2-hidroxi-2-oxo-etoxi,,7imino J^ac etilJTamino -carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabÍciclo £4, -2-propenil.7*,,,'fc:*-azo3-0 /^4,5-0^/piridlulo» A temperatura de 0°C mistura-se e agi-ta-se durante uma hora as duas soluçbes seguintes: «* «a; a) 11,4 cor de ácido trifluoro-aeético em 5,7 cm'' de cloreto de metileno.

Evapora-se os solventes e depois precipita-se o composto utilizando éter, Filtra-se e lava-se para proporcionar 0,124 i de composto ςμιβ se mistura com 4,14 em^ de ácido trifluoro-acétioo e com 0,46 cor de anisol. Agita-se durante 40 minutos mantendo a temperatura a 0°Cí. -^vapora-se e depois precipita-se o composto com éter# Filtra-se e depois lava-se com éter. Seca-se seguidamente para proporcionar 95,8 mg do composto pretendido. SI1LTL0 4: /~6Ε-<Λ3(£), 6alfa, 7béta{2 )J<£"{2-amino--4-tiazolil )-Ζ***4Γΐ““(5,4-di-hidroxi-fenil)-2~]iidroxi-2-oxo-etoxi_7iminoJ^acetili<7amino_e7-2-carboxi-8-oxo-5~tia-l-azabiciclo £4,2,0)<i>7oct-2-en-3-il<7-2-propenilJ?P-tiazolo ^f*4,5-c^7piridinio sob a for rua de sal interno. - 43 -

J?az-se paasar por urna coluna de sílica Rj?18, uma solução ãe 95 mg do composto obtido no exemplo 3, com 3,6 cm" de aoetonitrilo o 3*8 cm^ àe carbonato de trietil-amina. Bfectua-ae a eluição da coluna utilizando uma mistura de acetonitrilo/água (50-50). Procede-se à liofilizaçlo das fraeçBes relevantes para proporcionar 63*8 mg do composto esperado.

Ultravioletas em EtOH, H01 0,1 N sax 225 nm epsilon * 38500 max 286 nm epsilon - 23500 infl 274, 300 e 356 nm

Infravermelhos (ífu;jol) SN-= 0 1770 cm“l Béta-lactamo ^ 1676 cm”1 complexo

Região aromática 1626 cm"*

EXEMPLO 5: tetrafluoroacetato de tetrafluoroborato de /*6R-^"3(3^) 6alfa, 7báta(Z)-4-/”3CC(2-aminο-4-tlazolil)Z”l-~(3,4-di-hidroxi-f e nll)-2-Mdroxi-2-oxo-etoxi^iminoj? acetil__7amino_7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo Z~4,2,0_7°ct-2-en-3-il_72(E)-propenil J-tieno ^.3,2-bJ piridinio. PASSO At tetrafluoroborato de £“6R-£“3(E) 6al£a* 7béta(z)JJ**4--Z" C,4-bie-ZT (2-metoxi-etoxi) metoxij^fenllj^ -2-Z~ (dif enil-metoxi )-2-oxo-etõxiJf«iminoJ7~Z~ 2*( trifenil- -metilJaminoJ^^-tiazolil^acetilJTaminoJ- 2-£” difenil--metoxi)-carbonil-8-oxo-5-tia-l-azabioicloZ“4,2,0 JPoct-2* -en-3-il_7-2 (B) -propenil-(7tienoZ“3.2~bJ7piridinio. - 44 -

Procede-se conforme o passo B do exemplo 1 utilizando inicialmente 1*2 g do composto preparado conforme indicado no passo A do exemplo 1 e 346 mg de fluoro-borato de prata em 44 cm^ de cloreto de metileno e 0,24 ou? de tieno/“3*2-bJ piridina para proporcionar, após croma-tografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/metanols 92-8 e depois 96-4)* uma quantidade de 337 mg do composto esperado.

6,23 (dm, J-16) delta B 5*44 (m) ra (0DC13 300 Hz) -a!fc02.0H2- -CTÍsiGIl-CKo-os OH do tienilo : 7*67 (d, desdobrado) 8,25 (d, desdobrado) os OH da piridina : 7*76 (m), 8,74 (d, desdobrado), 0,93 (d, desdobrado) PASSO B: trifluoroacetato de tetrafluoroborato de (B) 6alfa, 7béta (S J-4—3-^*C2-amino 4-tiazolil) - -ΖΤΐ-(3.4 -ui-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxiJ imi n oj ac e t i 1 JTamin oJ7-2-c arb oxi-8-oxo -5-t ia-l-a zabieiclo ,2,0^7 oct-2-en-3-il_7-2(e)-propenilJT-tieno , 2-bJT piridinio.

Procede-se em conformidade com o passo 0 do exemplo 1 utilizando inieialmente 316,1 mg do oonpos- to antèriormente obtido no passo A e 1,51 ear* ãe anisol em 7,í cm de cloreto de metileno e 13*7 ear de ácido trifluo- ro-acético em 7,5 our de cloreto de metileno. Obtem-se % 183 mg de composto ao qual se adiciona maia 6,3 cor :te ácido trifluoro-acático com 19j: de anisol e mantem-se sob agitação à temperatura de o°0 durante 1 hora. Evaporou--se o solvente, remove-se o resíduo com éter, filtra-se o precipitado, lava-se com éter e seca-se sob pressão reduzida. 45

Obtea«*ae X24ti ®g do composto prtt*ndido. (3);ISO) % / =íí-C-0H-í;°2!j «C ’ :*"<d # TUOH-CHo i*

5*23 v») * 5,15 (d)

* 3,49 C») psrclalmeut· disfaffça&o % 6,33 ídt, J*3 e 8) ueltA K 5,72 (a) i*nilo ^5 tlaeoi 6,5? 8 7,07 Tí lârel r US f j** R^* · γ** do tienoplvidlnai ò,04 a 9,36 B4E,1rL0 6 a trifluoroaectato do tctrafluoeoborato de £“6α-£*3(2)6*1ίΑ9 7béta( 2 }JJmK~Cy~CCC (l**a5iao-4-tri82olii £~1~ -(3,4-d i-bldroxl-fenil)-d-hidroxi-d-oxo-etoxlJiaiaoJ aeetilj^aainoJ7-2-earboxi-a-oxo-5-tia-I-asÉabieiclo ^£"*4,oct—a—βπ**3"*ϋpropéflil^tieno ^ 3,2«»bJ piridinio. fA3.:0 At 7~Z"Z"Z**~ZT5»4-ble^{2»aetoxÍHrtoxÍ)eetoxi J^fenilJ?W«. -(d if enil-*etoxii-2-.oxoetoxii<7l!nino-7-4* 2-^f (trifatil--7.etil)BnÍBOM7-4*trla20lllM7aoetilaa7aalnoM7M3-(3«iodo*l<· » 46 **

-propenll) -8-0χο-5-tIa-1-azabicielo £4,2 jO^oct-L^-eno-^--carboxilato de ^"6R-£"3(P}, 6alfa, 7béta(Z)iJ7'<e7«difenil~ -metilo.

Procede-se em conformidade oom o passo A do exemplo 3 utilizando 3 g do composto clorado obtido no m. passo A do exemplo 1 em X00 cm de acetona e 1,0 g de io-deto de sódio, Obtem-se 3»3 g de derivado iodado idêntico ao que se obteve no exemplo 3 utilizado tal qual no passo seguinte. PASSO B: iodeto de £6E-/~3(B)» 6alfa, 7bét&(Z)Jj4-£3-£7 -^“/“/“l-/"3*4~bÍB£“( 2-metoxi-etoxi) metoxiJTfenilJ7-2-~£ (difenil-metoxi J-S-oxo-etoxiJ^imino^—/"’ 2-£* (trifen II--metil) amino_7-4-tiazolil__7 acetil_7 aminoJ7-2-2f (dife-nil-metoxl)-carbonil-7-8-oxo-5<*tia-l-azablciclo /"4,2,0J oct-2-en-3- il_7 2 -propenilj^-tieno £3,2-b^-piridinio.

Proceáeu-3e em conformidade com o passo B do exemplo 3 utilizando 3,3 g do derivado iodado preparado no passo A e 1,5 cm^ de tieno /*2,3-b-7piridina e aiibe-titui-se o dimetil-sulfóxido por cloreto de metileno. Obtem-se 1,08 g do composto pretendido.

Ic 41 -viii=CH-GHg-N * í 5,69 a 5,84 (m) 3H (+ Ηγ) -0Η*0Β-0Β2-Κ + : 6,33 (dt), 6,46 (dt) Ξ da tienopiridina: 7,83 a 9«72 PAo jO C:

tetrafluoroaeetato ue tetrafluoroborato de £&i -Z"5fr)-6alfa, 7béta (z) JL7~4-/~3~/~££(2-amino-4-tiazolil)-/ Ί> -(3,4-di-bidroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxii>7iminoJ acetilj^amino-7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabioiolo J 47 -

oQt-2-en-3-il_7~2(Ej-propenil^-tleno /“3,2-bJTplridinio. k temperatura de 0°0 mistura-se e agita-se durante uma hora as duas soluções seguintes: a) 55 orn^ de ácido trifluoro-acético em 5,5 cm^ de ani- 3 sol e 25 oa de cloreto de metilenoj b) 1,19 g do composto obtido em conformidade com o *

passoB em 20 cm de cloreto de metileno, efeotuan-do-se a sintese conforme indicado no passo 0 do exemplo 3· Obtem-ee 0,62 g do composto pretendido· SM (jDMSO 400 Hz) dL *H-0-CH-002H -OH-S ♦ N s-oh2~ -OHaOH-OHo í 5,33 (s) i 5.15 (d, desdobrado) : 3,49 (ra) (parcialmente disfarçado) ϊ 6.33 (dt, J=*16 e 8) delta E -h*ch-oh2

e -CHaOH-CHg fenilo ) tiazol f H móvel ^ F de tienopiridina BXBI!PL0 7: 5,72 (m) 6,57 a 7,01 i 8,04 a 9,36 iodidrato de trifluoroacetato de /"6R-/“3(E), 6alfa, 7béta mjj-i-n-rt-m 2 -amino-4-tÍazolil) ^1-(3 # 4-Bi~ - 48 -

~hidroxl-fenil)-‘2-hidroxi-2-oxo-etoxiJ7'-imino__7aGetil-7 amino.J^-carboxi-S-oxo-S-tia-l-azablciclo £4,2,0J oot-2-en-3-il_7-2-propenil,_7-piriàinio. PASSO Ai iodeto de 1£“6R-/"3(E)# 6alfa, 7Wt8(2)JJ.l-f3-f7-“Z"CC^C5»4-bis~£*" (2-metoxi~etoxi)metoxÍ_7fenil 2"2«* -£* (difenil-metoxi) -2-oxo-etoxi2-,Λ (trifenil--metil) aminoj^-tiazolilj^acetil^aniin 0^-2-^( dif en&l--metoxi)carbonil^T-e-oxo-S-tia-l-azabiciclo £“4.2,0^0ot--2-en-3-il_7~2-propenil_7-piridinÍo *

Procede-se em conformidade cota o passo B do exemplo 6 partindo de 1,47 g do derivado iodado obtido conforme indicado no passo A do exemplo 3 e utilizando 480 microlitros de piridina. Obtem-se 0,640 g do composto pretendido.

Rm (0B015 40(^Hz) oh*oh-oh2-n ^ Vi) ob*oh-gh2-h e • e • 5.15 6.55 :2 e Hg de piridina e e 9,10 2 e Hç de piridina • e 7.87 ^ de piridina } 8.2? a 5.50 (dt, desdobrado) delta E (a)U) (t, desdobrado) PASSO Bi iodidrato de trifluoroacetato de £"6R-£"3(E), 6alfa, 7bdta (2) I/L7~1-Z~3-Z~7-Z"ZT (2-amino-4~t ia zolil) ~/2^“l- (3*4-di-~hidroxi-fenil)-2-hldroxi-2-oxo~etoxiJfamino^aoetilJ amimo_7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo Z"*4,2,0_7oct-2--en-3~il,y-2-propenile7-piridinio.

Procede-se em conformidade com o passo 0 do exemplo 6 utilizando 0,638 g do derivado obtido no passo A anterior de modo a proporcionar 0,314 g do proauto - 49 -

pretendido. mm -N~0~CH~002H h6 h7 Eçj tiazol G-NH-OH fenilo -OBgQH-QHo -0H*CH-CHo * 5,32 (s) í 5,14 (d) e 5,17 (d) s 5.77 (a) 6,87 (al) 9.55 (d) e 9,62 (d) 6.65 a 6.80 7.01 (d, desdobrado) 6.30 (dt) delta B Σ 5.41 H em 2 e 6 da piridina s 9.05 (d) H em 3 e 5 de piridina Z 8*13 (d) H em 4 de piridina s 8,64 (t) BXBMPLO 8j lodidrato de trifluoroaeetato de £~6Ε-£"3(β), 6alfa, 7bé~ ta( 2 )jy-6-£5-£7-£C( 2-amino-4-tiazolil) -CC^»4--di-hidroxi-£enil)-2-hldroxi-2-oxo-etoxi_/iminoJdíQetllJ aminoji-7-2~car‘boxi-8-oxo-5~tia-l~a2a'biciclo/~4,2,0J7 oct--2-en-3-il_7-2~propenil_7-*tieno £”2,3-0^ piridinio. PASSO A: iodeto de /“6R-/~3(B). 6alfa, 7báta(B)£/_/.6-/"3-Ζ“7~ “Z"Z*"/~1- (3 * 4-bi e-/“ (2-metoxi-etoxi) me toxi__7f 6011^-2-^ (dl f enil-metoxi )-2-oxo-etoxi^1^1^^-/^2-/-(trifenll-ma til)--aminoJZ-A-triazolilJ^aeetil^amino^J^- /"(difenll-meto-xi) carbonÍl_7-8-oxo-5-*t ia-l-azabiciclo /“4,2,0_7 oct-2--en—3- íi_7-2 -propenllj^-tieno /"*2,3-cJ^-piridinio. — 50 —

Procede-se eia conformidade oom o passo B do exepplo 6 partindo de 2,08 g do derivado iodado preparado conforme indicado no passo A do exemplo 3 e utilizando 1 g de tieno £"2,3-cw7piridina. Obtem-se 0,8 g do composto pretendido.

HM 1) Em EtOH |

Infl. 220 nm epsilon = 87500 max. 239 nm epsilon - 57000 Infl. 274 nm epsilon * 25500 max, 306 nm epsilon =* 27000 1) Em StOH/HCl Q.1N j

Infl. 220 nm epsilon - 87800 Infl. 236 nm epsilon » 53600 max. 284 nm epsilon = 32600 max. 293 nm epsilon * 32500 Infl. 320 nm epsilon * 24000 PASSO Bi iodidrato de trifluoroacetato de £6Β.~£3{Έ), 6aifa, 7bé-ta{ ò )JJ-ò-Γϊ-ΓΊ-Γ/~(2-amino-4-tiazolil) /^1-(3,4- -di-Mdroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxi<<>7ifflitto>_7acetil>_7 amlnoJ7-2-.earboxi-8-oxo-5~tia-l-azabioiclo2f‘ 4*2 ,0_7 oct-2-en-3-il_J7-2-propenilJM;ieno £2,3-c^7piridinio.

Procede-se em conformidade com 0 passo 0 do exemplo 6 utilizando 0,966 g do derivado iodado obtido no passo A anterior para proporcionar 0,487 g do composto pretendido. 51 -

Hi-W

Sl

7 5 fenilo

=1í-0-0H-002H

E

Hg tiazol í 5,32 (a) * 5*78 (a) * 6,86 (sl) * 6,65 a 6,80

Hg, H^tienopiridina H4» Hg tienopiridina H2 tienopiridina -ÍJHaOH-OH2 -GH=GH-0Ho CH-OH-OHg * 7*94 (d), 8,81 (d) : 8.55 (d), 8.78 (d) • 3.91 (s) í 7,08 (dl, J=15,5) • 6.35 (m) delta E 5,47 (d) EXTik-iPLO 9i iodeto de trifluoroaeetato de /"6R~/“3(E), 6 alfa, 7béta(Z) 7J-l~r 3~/“ Ί-Γ/""(2-atnino-4-tiazolil)-/“/~l-(3,4~cLi-hidro~ xi~f e nil) -2-hidroxi-2-oxo-etoxiJ^imino J^acetil^afninoJT-^--carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabicicIo £4,2,0^00^2-60-3-11^7--2-propenil_/-6,7-di-hidro-5K-piridInio. PASSO 1: iodeto de £&R~£3(ú), 6alfa, 7béta{Z)J?/-5-Z"3-£"7--£ ££ 1-(34-118-^ (2-metoxi-etoxi) metoxi£ΐβηϋ£-2--^Jdifenil-metoxi)-2-oxo-etoxi_/iminojf~£ 2-/~ (trifenil--metil)aminoJ^-tlazolil_7aeetilJ amino_7~2-nil-metoxi)earbonil_7-8-oxo-5-tia-l-azabieiclo £4,2,0_7 oct-2-en-3-il^7-2-propenil^/-6,7-dl-}iidro-5H-piridinio.

Procedeu-se em conformidade com 0 paaao B do exemplo 6 partindo de 1,33 g do derivado iodado preparado conforme descrito no passo A do exemplo 3 e utilizando 0,585 em^ de ciclopentil-pirldina. Obtem-se - 52 -

1,07 g do composto pretendido. PASSO B: iodeto de trifluoroacetato £6R-/~3(E), 6alfa, 7béta(ZJ7-7~ -l-£3-£ 7-££ (2-amino-4-tlazolil)-/’"/"l-(3,4-di-Mdroxi--f e n i 1) -2-hidr oxi-2-oxo-etoxi^ iinin o J7ace tilj/amino^-d?--carboxi~8-oxo-5~tia-l-azabieielo /"4,2-0_/oct-2-en-3~il7--2-propenilJ^-ô,7-di-b idro-5E-piridinlo.

Procede-se conforme descrito nc paaso C do exemplo 6 utilizando 1,053 g do composto obtido no passo á para proporcionar o composto pretendido*

Hl® (DMSO 300 11Hz) gh2-ií + O-OH-4 \ H aromáticos ϊϊ^ tiazol -O^-CE-OKg -s-gh2 —0 j i— 0λ-0Η2 H de ciclopentil Ir de piridina E móvel

-OH-CH-CH J 5,32 (m) 5E ; » s 6.70 a 6.90 , s 5*16 (d, desdobrado) : 5.77 (m* d, desoobrado após permuta) ; 3,4 a 3,8 (m)

: 6.23 (d, t) delta E : 2,23-3,15-3,38 ϊ 7.92 (m), 8*42 (d), 8.76 (d) ; 9.01 a 9*62 * 5*47 (a) EXEwPLO 101 iodeto de trifluoroacetato de £6R-/"3 (ii)» 6alfa, 7béta(i5) ^~^“^~amino-5-/*“3-/*" l-££ (2-amino-4-tlazolil) -£/"l~)3,4- - 53 .

idroxi-feuil x: ir. . — “* li__/ “*i .··,£?0d<·; ^ > 0 , " - -Bel' —j . · ^ .A, ,L» , -t. >- _ C.' 1 ,, ' 1 - 0, /' «»/ a·*/ NfMar C ai.' íjk-JCÍ“0/>0·*; — ~íl)X0X ·. XO —/ ; } ^ , ^7 0 0 t,·— / uXoXwtli.lG ,

i. D ), ra'w. )J.7- -.11 7-·-.'”·,·-1Λί' • fc>*. "V.o.T-.il-o: i , , \í "* ·) 'rlt7 -r e/ £*-* :.:11- _:λ: II; '3 úlii;

XX.1 c:I eoo:;I, ;e“;oxi J •v_H Ti : i0 0

-.oiii 7xc:X /“ % *7.. <L í > .......J r'IriIinio. ••T?0 v T- *7 *r J *--^o_7- ^“x“a.: Ui)lôi'.'XO x jO—G -t 1-0 7 ..ryjvit-:: o- ccxx oxr.o iexoxxuo tx passo 3 ·?., ; :.:10 : -:,0,1::.03 Io: o i* 1,3.1:5 iouaoo ore ai-ado coo-:: x.:orióo xo pa.o-io . 00 co^oTc {3 oo.rMr ud „72 lo. ., ’‘-.v.. .0 clovA’:· 0 Io 7·'· 00 lo infeto 0 sódio) ΓΤ o :1o ·'· .ip 1- ooixa-ixa ;oie- iolôxna* Ab'ce.a-:.e 4-~ lo 0010 of'‘io -οοβίχχ o 5o. /* ·'·; txi^i---0300-

—v ,j f -+-31-01’ iroxx—itíuij.3 .; —*· . . , T ~XG V : li a- -u f >A ;.„1 ii G J *^v> -Λ .' h) ·~ “Γ ,, - / ^ j 1 1- \ £ j 5-j* ~·^* Í,j 1 ^ -i i o: ·: o i .11; —j ^ X—

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Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 6 a partir de 2,48 g de derivado iodado preparado conforme descrito no passo B do exemplo 11 e utilizando 1,04 om^ de iso^uineleina. Obtem-se 1,26 g do composto pretendido. PASSO Bt iodidrato de trifluoroacetato de /~6E-/~3(E), 6alfa, 7béta {Z) -2-/” 3-/~ 7*"ZT/~( 2-amino-4-t iazolil) /“!-(3,4-di- -hidroxi-fenil)-2-h idroxi-2-oxo-et oxi^/iminoJTaeetilJ amino_7-2-oarboxi-8-oxo-5-tia~X-aza'biciclo /"4*2,0J oct-2-en-3-ilJ7-2-proptínil_J7-iaoq.uinoleinio.

Prooede-se em conformidade com edes-crito no passo 0 do exemplo 6 utilizando 1,26 g do composto obtido no passo A para proporcionar 0,673 g do composto pretendido. mm (mso 300 mhz) Λ «S-O-OK-COgE :5,32 (s)

B H 6 7 8-¾

N-NH-CH —03»CE-OHr -CE=*CH-CBr -0H«gH-0Ho- s 5,17 (a) * 5,77 (m) : 3,07 s 9.54 (d), 9,62 (d) : 7.10 delta E í 6.37 (a) delta E : 5.53 (d) 8.9 a 10,06 H de isoquinolelna aromáticos e tiazole : 6.45 a 6.37 (3H)j 6,85 (s) ltí H mdveis : 7,30 (2H); 9 (2H) EXEIIPLO 13: iodidrato de trifluoroacetato de /~6B-/"3(B), 6alfa, 7báta 7J-5-&-n ΓΠ2-«mino-4-tiaZoliX)-/ /1-(5,4-di-hidroxi- - 59 -

«fenil)-2-bidroxl-2-oxo-etoxiJ^-imino_7acetilJTamino_/-2--carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/'’4,2,Oj7oot-2-en-3--ilJ^-prepenilJ^-aetil-lH-imldazo /“^S-c^piridinio. MSSO Ai iodeto d» /“6R-/“3(E), 6alfa, 7Wta(Z)Jr£-5~Γ3-£ΐ--ΓΓΓ1- (3f4-bie/“(2-metôxi-ôtexi)aietoxl JTfenil^/-2--/** (dif enil-metoxi) -2«oxo-etoxi^imlnoJ?-/* 2-/“ (trife-nil-metil)aminoJ7-4-tiazolilJ7acetil_7 aminoJ7-2-/“(para- tnetoxi~benziloxi)car'bonll_7-8-oxo-5-tia-l-azabioiclo £ 4,2-0_i_7oo't-2-en-3**il-7-2-propenil-7-2-nietil-lH-iEidazo £ 4,5-o_7piridinio.

Procede-se conforme descrito no passe 3 do exemplo 6 a partir de 1,92 g de derivado iodado preparado conforme descrito no passo B do exemplo 11 e utilizando 0,29 g de 2-meti 1-lE-imidazo /**4,5-0 J piridi-na. Obtem-se 1,055 g do composto pretendido* M8SQ B: iodidrato de trifluoroaoetato de /"6Ε*/~3(Ώ), 6alfa, 7bdta (2)JL?5-/“ 3-/~ 7-/"*£ (2-amino-4-tiazolil)-/"*/^1-(3,4-11--liÍdroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxi<_7-imino 7*cetil_7 auiino>J7-2-oarboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /“4,2,0J oct-2-en-3-il(i>7'-2-propenilJ-2-meti 1-11I-irnidazo /“5,4-éJ piridinio.

Proeede-se conforme descrito no passo 0 do exemplo 6 utilizando 1,043 g do composto obtido no passo A para proporcionar 0,608 g do composto pretendido. HM (BMSO 300 MH»)

Si / =N-0-0H-C02H : 5,32 (s)

Hg : 5,15 (d, desdobrado) ; 5,77 (&* d, desdobrado apds permuta — 60 —

S-GHq s 3,76 (d), 3,61 (disfarçado) lí-HH-OH í 9,35 (d), 9,63 (d) -CK-CH-OHg : 6,95 Hl »T* -oh*oh-oh2 • 6,35 (dt) delta E -CH*0II-0Ro- —e : 5.42 (m) CHj da imidazopiridina t 2,70 (s) H de piridina t 8,16 a 9,47

aromático· · tiazole : 6,65 a 6,80 (m) 3H$ 6,86 (a) 1H H méveis .· 7*34 (2H); 9,05 (m) EXEIJffLO 141 iodeto de triflueroaeetato de £"6R-/*3(E), 6alfa, 7béta (2 L7-/~3-£~7-£~C ( 2*a mino-4-tiazolil )-£“£~1- (3,4-di-fcidro-xi-fenil) ^-hidrexi^-oxo-etoxiJ^iminoJTacetilJfaDiinoJ- 2-~carboxi-8-exo-5-tla-l-azabicielo £~4,2,G_7oôt-2-en-3-ilJ -H ,N-trimetil-2-propen-l-aíninio. PASSO A: iedeto de £~6R-£*3(]2), 6alfa, 7béta(2 -/~3,4-bis-£" (2-metoxi-etoxi)metoxi 7fenil 7-2-/“(difeniX--metoxÍ)-2-axo-etoxi><7,irBijaoe7'-27 2-(trifenil~metil)aminoJ -4-tiazolil-7acetil-7aminoi_7-2-í£“ (parametoxi-benziloxi) carbonil^-e-oxo-S-tia-l-azabiciclo £"4,2,0J7oct-2-en-3--ilJ7-Ií,N,R-trimetil-2-propen-l-aminio.

Durante 40 minutos agita-se àt temperatura ambiente uma quantidade de 365 mg do derivado iodado obtido conforme descrito no passo B do exemplo XX, 0,7 cm? de tetra-hidrofurano e 220 microlitros de uma soluçSo de trimetil-amina em éter (2,37 M/l)· Adioionou-se 20 om? da éter, separa-se o precipitado, faz-se a oromatografia sobre silica (eluentej cloreto de metileno/metanol, 92-8), remove-se o resíduo com éter e obtom-se, apés eliminaç#© do solvente, uaa quantidade de 276 mg do composto pretendido· - 61 -

y *ο

—1 1632 ca (protegido) sistema conjugado

+ amida II + aromático 1613 cm**1 1596 em"1 1586 cm"1 1525 cm"1 1517 cm"1 1496 cm"1

Ultra Yiolotao 1) em etaaol + 1 cm^ 0Κ2012 infl. 219 nm episilon « 74000 max. 281 am epsilon * 23600 infl. 295 am epailon * 22100 infl. 265» 276 nm 2) em etaaol HC1 0,1a infl. 219 na epoilon - 75000 max. 233 na epsilon = 30000 PA3&Q Bi iodeto de trifluoroacetato de /"6E-/”3(B)t 6alfa, 7fcéta(Z) JJ-l> 7 ~CC {2-amino~4-tiazolil)-/"/"l-(3,4-di-hidr©xi~ -fenil)«2-hidroxÍ«2-oxo-etoxi><7imino-7acetil>>7aminoe-7-2-* -oarboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo -£4»2t0_7oct-2-en-3-ilJ -N ,íí-trimetil«2-propen-l»aminio,

Durante 1 hora agita-se à temperatura amhiente uma quantidade de 247 mg do composto obtido no - 62 -

passo A em conjunto com 2,5 cm*'' de ácido trifluroo-acátioe com 10$6 de anisei. Adicionou-se 2 5 om^ de áter ieopropílico agita-se durante 10 minutos, isola-se o precipitado formado e seca-se sob pressSo reduzida à temperatura de 20°C durante 24 horas· Obtem-se 128 mg do composto pretendido. EMN (DMSO 300 MHz) í 5,33 (s) 5,16 (d) 5,76 (d) 9.08 (d) 6,07 (ffl) delta B 7.04 (d) 4.05 (d) 2,99 (s), 3,03 (s) í 6,70 a 6,9

»jCÍ-0-GH-C02H H/ H, 7 ίΐ-ΛΚ-ΟΗ -€Hp0H-0H2 -.CH=0H-CK2 -OH^OH-OHo- O M®j)j aromáticos e 1¾ tiszol ΒαΕλΗιΟ 15iiodeto de trifluoroacecetato de /^611-/^(5)^ 6alfa, 7íié-t*(.)_7_7-Z‘3-/'7-Z'Z~(2"aOÍn0*4_tÍaZo5'11)·^ ^X~ -Í3,4-di-hidroxi-f enil)-2-hidroxi-2~oa:o-etoxiJixáx&J acetllJ^aminoJ^-oarbcxi-Ô-oxo-S-tia-l-azabiciclo /"4,2,0^7 oct-2-en-3-il-7-N-(cianometil)-lf,íí-dimetil-2-propen-l--aminio^/. PASSO At iodeto de /~6E-/“3(B)» 6alfa, 7béta&)JJ-Cò-Cl-CCC 1—/"* 3,4-bi»“/C2-íaetoxi*-etoxi)met03d.<B7fenil./-2-/" (difenil- -metoxi)-2-oxo-etoxiJ7iininoZ -/*2-/“ jtrifenil-metii)amino__7 -4-tlazolilJ?acetilJ7amino>JZ2-/‘‘(parametôxi-benzil0xi)--oarbonilJ7-8-oxo-5-tia-l-azabiciolo /~4,2,Oj?foct-2-en-3--ilJ7-Ií-(cianometil)-!T,U-diinetil-2-propen-l-aminio-7.

Procede-se conforme descrito no passo A do exemplo 14 a partir de 250 mg do derivado iodado e - 63 -

utilizando 250 em** de uma soluçSo de dimetil-amino-aoeto-nitrile em tetra-hidrofurano (1-9). Obtem-se 172 mg de composto pretendido*

HttU (ODOlj 400 fflla)

-ΟΗ*Οε4οΚ2 j 6,05 (d, t) delta E -0lí»0II-0H2- OOrQíir • 5,05 a 5,35 O H-C, ch2-on

Os OH, s 4,35 a 4,5 í 3,07 a 5,9 PASSO B* iodeto de trifluoroacetato de £"6B.-^73(E)t 6alfa, 7béta(á) JJ-r 3“Z"" (2-amino-4-tiazolil)-/“/~l-(3,4-ái-hidroxi- -f enil) -2»hÍdrQxi-2-GXG-etoxiJTimino-7acetil_7amino_7-2--carboxÍ-8-oxo«5-tia-l-azabiciclo Z"4,2#0Joct-2-en-3-il_7--^-(ciano-metil )-3r,N-dimetil-2-propen-l-aminioJ*

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 14 a partir de 172 mg do composto preparado ne passe A. Obtea-se 72 mg dc composto esperado* d. (PiiSO 500 MH») =m-oh-go2 í 5,33 (s) *6 i 5,20 (a) Εγ i 5,82 (a) N-NH-OH : 9,54 (a) -CE*OH-C7?2 : 7,1 (a) -oe=oh-oh2 : 6,13 Ca) -OHaOH-OHo- :4,24 (a) Θ h-(oh,)2 : 3,19 (e) - 64 -

Θ N-CHg-ON : 4,8 (s) aromatiques e tiazel s 6,65 a 6,80 e 6,87 H máveis : 7,79 ; 9,07 BXBMBItO 16» iode to de triflueroacetato de /~6H-/"3(E), 6alfa, 7báta(2) J2~*βά.ηο~2~9Χ9-β%α)~£3-£Ί~££(2~*π&η&'~4~%ΐΛζ&~ Xil)-£</""i-(3f 4-di-hidrexi-fenil )-2-hidrexi-2-oxo--etoxi__7imino_7acetil^JaminoJT-^-earbexi-e-oxe-Ç-tla-l-azabiciclo £4,^-0-7oct-2-en-3-iiJ?'“M,i?-diQietil-2-prQpeB· -l-aminio_7 PASSO At iodeto de /~6R-/~3(S)* 6alfa, 7béta(2)Jr^-N-(2-amino-2--oxo-etil)-£3-£7-£££l -{3,4--his£ (2-metexi—etoxi) me— toxi Jfenil 7-2-/“(difenil-metoxi)-2-oxo-etoxiJ7iBiino_7--£ 2~£ (trif enil-metiljamino^^-tiazolilJ^acetil^/aminoJ -'*-£ (paraaetoxi-benziloxi) carboniiJ/-8-oxo-5-tia-l--azabieiclo £4 ,2 ,Gj/oet-2-en-3~ilJ^-N,E-dimeti 1-2-pro-pcn-l-aainioj/*

Durante ili mistura-se A temperatura de

A 20 0 uma quantidade de 350 mg do derivado iodado obtido conforme descrito no passo B do exemplo 11, com 1,6 ca^ de acetonitrilo e com 27 mg de dimetil-amino-acetamida, Elimina-se os solventes sob pressão reduzida, faz-se a cromate-· grafia do resíduo sobre Jiilica (eluente: cloreto de meti-1 leno/metanel, 97-3 © depois 92-8)* Obtem-se deste modo 300 mg do composto pretendido, mm (oBci, 300 mhz) -QH=s0H-0H2- -oh=cí;-cko- í 6,10 delta E « 4,56 -0Κ=0Η-0Η2 H aromáticos HHo ϊ 6,85 a 7,37 - 65 -

Os OH3 O U-CHo-C í 3*24 a 3*35 : 4.23 (a) PASSO B> iodeto de triílaoroacetato de £^-^3 (B)# 6alfa» 7béta(Z) JJ-il- (2-amine-2-oxo~etil) 3-^~ 7-^~£~ (2-amine-4-tiaz·- lii)-££ l-(3,4-di-hidrexÍ-feBil}-2-hldrexi~2~oxo-eteiiii_7 imino^acetilJ7amino^J^-carboxi-e-oxo-S-tia-l-azabicIcls /”4*2,0 J eet-2-en-3-Íl__7-M,I'í-áimetil-2-propen-l-aminioi-7.

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 14 a partir de 285 mg do composto preparado no passe A anterior. Obtem-se 152 mg do composto pretendido .

FdST (PiíSO 300 MHz) “**i ** *,* ^ ¥-rj Ϊ os .r: —071= Uía—Uíi^ -0H*0H-QHrt -'JH=0H-c0Ko -Θ l) »a(au3)2 Θ ÍÍ-0H2 - : 5.34 (s) í 5.19 (d) s 5.85 (m) : 9.55 (d) ; 9.62 (d) s 7.03 (d)* <7=13.5) delta K) ϊ 6.13 (a) : 4.27 (d) í 3.19 (s) s 4.01 (s) aromáticos e tiazol : 6.72 a 6.8 H mdveis Ε.^.·.Ρ!αΟ 17 s iodeto de trifluoroaoetato de /“6Ε-/“3(Β), 6alfa, 7Béta(Z) 3-/" (2-amino-4-t iaaolil) -/"*£*1- (3»4-di-hi- aroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxi_7imino->7aoetil _7amino_7- - 66 - -2-carboxi-8-oxe-5-tia-l-azabiciclo /"4.2.Qj7oct-2-en-3-ll7 -C-propenilJ^-l-metil-pirroliáinio. iodeto de /~6R-/“3(3), 6alfa, 7béta(Z)JJ -/”3-/“7-/”CC 1-/73 * 4-bi»-/"{2-metoxi-etoxi) metoxi^fenil(dife-nil-metoxi )-2-oxo-etoxi^imloo/T-/^-/"1 (trifenil-metil) aaino _J7-4-tiazolÍl^aeetilJTWiino(parametoxi-benzi-loxi)-carbon 1J7-8-oxo-5-tia-l-azabiei.elo /"*4,2,0oct--2~en-3-il /^-propenil/^-l-metil-pirrolidinio. k temperatura de 2C°G dissolve-se uma quantidade de 357 mg do derivado iodado obtido conforme descrito no passo B do exemplo 11 em 7 cor5 de éter e 1,3 3 CGT de cloreto de metileno. Adicionou-se 130 miorolitros de metil-pirrolidina, adioiona-se 3 cm'5 de éter, agita-se durante 10 minutos, isola-se o precipitado e seoa-se à temperatura de 2Q°U sob pressSo reduzida. Obtem-se 300 mg do composto pretendido. £^iòdOBs iodeto de trifluoroaeetato de /“6li-/"*3(3), 6alfa, 7béta(Z) -asiino-4-tiazoiil} ~/~/*l-(3,4-di-Jdi-droxi-fenil)-2-Iiidroxi-2-oxo-etoxi<ii<7imino>i_7acetil_J7a'.iinoiii_7 -2-carboxi-8-oxo-3-tia-l-azabiciclo /“^.2.0J oct-2-en--3-ilJ7-2-propenil/7-l-Dietil -pirrolidinio. rrocede-se conforme descrito no passo h ao exemplo 14 a partir de 290 mg do composto obtido no passo a anterior. Obtem-se 150 mg de composto pret endido. Iu2í (msso 300 I-IHz) 4 / *:í-0-^h-002H Í 5.34 (s) % í 5.18 (d) ' 7 » 5.79 (ta) 67 - ΟΜΑ.'ίΚΙ

Os -Μ-ΟΗ -CH^Cr.-GHg -oh=ch-oh2

(sl) í 9.52 (d) | 9.61 (d)

: 7.05 (d), J=:15) delta S) s 6.17 (»} delta E -OliaGH-CBg : 4.11 (d) 0 n-ch3 : 2.99 <*} pirrolidiaa í 2.10 (sl), 3.45 aromático* e Hç tiazol : 6. ,65 a 6.85 mdveis í 9.10 LXuiH.0 18; iodidrat© de trifluoroacetato de £~6&-£“3(E), 6 alfa, 7 báta (2) £^-7-£~3-£~7-£~£~( 2-amino-4-tiazolll)-£*£“(R) 1~(3 #4-di-Mdroxi~fenil)-2-hidroxi~2--Qxo~etoxi_/ aaino_7 acetilj^aniitto^-^-earboxi-B-oxo-S-tia-l-aaablciciG £*4,2,0J oct-2-en-3-H./-2-propenilJ7-tieno £^,3^^7 piridinio, PABBC A: 7-£“£*£“ (H) -l-£“ 3,4-di-bidroxi-f eni 1J-2* (dif en il-met oxl) --2-oxo-etoxi 7d®ino 7V~2-/~(trifenil-metil)amino 7-4·* tia-solil^acetilJunino^-3-(3-oloro-l»propenil)-8-oxo-5-tia--l-asabiciclo £“4.2.0^oct-2-en-3-il~2*.carboxilato de £*6H-£*3(E), 6alfa, 7báta(2) ))-p-metoxi~benaiio«

Durante 5 minutas agita-se 1,1 g de ácido £“£“(B) (3,4-di-bidroxI-fenil)-(difenil-metoxi-carbo-nilJaetoxiJTlminoJ~C 2-(trifenil-metil-amino) -4-tiazoIilJ -acético, isdmero sin (preparado conforme descrito para o caso do isdmero S nas patentes europeias SP 2 266 060 e 0 280 521 ou na patente alemS 33 37 42 457 AI) em 11,36 ca^ de cloreto de metileno.

Arrefece-se para a temperatura de -5°C a soluçSo obtida, adiciona-se 403,4 mg de diciclo-carbo--di-imida, agita-se durante 40 minutos e adiciona-se 668 mg — 68 —

de cloridrato de 7-amino-3-(3-cloro-l-propenil)-8-oxo~5~ -tia-l-azabiciclo /“4»2,0J7oct-2-en-2-carboxilato de p--metdxi-benzilo preparado conforme descrito na patente europeia EP 0 333 154* Agita-se durante 3 horas deixando a temperatura variar até à temperatura ambiente, elimina--se os solventes, faz-se a oromatografia do resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo, 9-1) para proporcionar 712 mg do composto pretendido.

Ri® (GDOlj 300 MHz) aromáticos “^v

000-CH- ciL2 Ej- tiazole *0-0H*0H 6,74 a 7,34 J t* » Π' ftp .0?I«CH-CEo 6,^5 (d,J=l) delta 'Δ s 3.73 (dd), : 3,92 (dd) 00p-0H2 - : 5,18 (s) i 5.24 ^ -Q0H3 i 3.B1 (s) PASSO Bs 7 -£C£ (^)-1-^3,4-^ (cli-hidroxi )f enil_7-2-( dif enil-me to-xi) -2-oxo-e toxi^imino^y-^ 2-/“ (trifenil-metil)amino _/-4--tiazolil_7aoetil_j7amino-/-3-(3-iodo-l~propenil)-b-oxo-5--tia-l-azabioiclo^~4*2,0^oot-2-en-3-il-2-oarbo:x:ilato de f 6xi-/~3(B), 6alfa, 7bátaJ^-p-metoxi-benziio,

Durante 2 horas agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 590 mg do composto obtido no passe •x A, de 11,9 oor de acetona e de 216 mg de iodeto de sddio, evapora-se o solvente e depois remove-se o resíduo com 5 am? [ de cloreto de metileno. Dava-se a soluçle 3 vezes com 10 cm^ 1 de tio-sulfato de sddio e depois 2 vezes com 10 cor'’ de uma 69 -

boIuçIo aquosa de cloreto de sódio. Seca-se, deixa-se cristalizar em éter para proporcionar 456,6 mg do composto pretendido. nm (odgi3 400 mz) / =N-0-CH-C02H • • 5,86 (a) % • * 4,«5 (d) H7 * • 5,74 (dd) 3-0¾ l 5,24 C-NE-CH • • 8,10 (d) -011-011-0¾ : 6.00 (d, J=15^L5 e 17,5) delta E -v2=U2;-0H2 - ♦ • 3,82 (d), 3.98 (d) -COo-OHr,- : 5,24 1 0 1 O «-*-« * • 3,60 (s) aromáticos e tiazol \ 6.68 a 7.40

I/ASàO Os

iodeto de /~6R-/~3(l0, balia, TbétaC-)^J£L (E)~l-./‘“3,4-bis/“(2-metoxi-etoxi)metoxiJftaetoxi^/Setil 1^-2-(áifenil-metoxi) -2~oxo-etoxi_7iaiino2-/“ (trifenil--metil) amine J7-4-tiazolilJ7acetili7aciinoJ-Z-C (p-metoxi-ben ziloxi}-oarbonllJ^-e-oxo-S-tia-l-azabiciclo CWj oct-2-en-3-il_7-2-propenilJ7-tieno £"2,3-bJ^piridinio.

Durante 2 horas agita-se e tritara-se à temperatura ambiente uma quantidade de 446 mg de derivado

X iodado obtido no passo 3 e uma quantidade de 0,44 cor de tieno-piridina. Adiciona-se éter e eeca-se sob pressão reduzida o sólido obtido durante 24 horas. Obtem-se 442 mg do composto preetendido. - 70 -

RMJí =ϋ—0—OH— • # 5,55 -0H=s0H-0H2 . : 6.30 (m) delta E -01-1=011-¾ s 5,63 a 5.69 Ηγ ♦ * H da tieno-piridina • » 7.89 a 9.21 PASSO D: iodidrato de trifluoroacetato de ^ϋΗ-^“3(Η), 6alfa,?báta &)JJ-l-£>Cl-CC <2-amino-4-tiazolil)~££ (B)-l--{3, 4-di-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-2-oxo-etoxiJJ iminoJJ aeetilJ7aminoJ7-2-carboxÍ-8-oxo-5-*tia-l-azablciQla £4,2,0 J oot-2-en-3-llJ?-2-propenil /“2,3-bJ^-piridinio*

Durante 1 hora agita-se à temperatura as'dente uma quantidade de 632 mg do composto obtido con-forme descrito no passo 0 em 6,32 cr de uma solução ae ácido trifluoro-acático com 10$ de anisol. Arrefeceu-se para a temperatura de +5°C, adiciona-se 65 om** de éter isopro-pílico, agita-se durante 10 minutos, filtra-se e seca-se sob pressão reduzida, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Obtem-se 403 mg do composto pretendido. SM «'DMSO 400 miz)cH «íy-0-ÇH-C02B % K7 -oe-oh-oh2 -oh=ch-ch2 -OB-CII-OH.- H do tieno-piridina 5*31 (s) 5.18 (d) 5.77 (dd) 3.73 (m) 7,15 (d, J=16) delta E 6.30 (d, t) 5.68 (d) 7.88 a 9.23 aromáticos, ΝΉ H5 tiazol : 6.70 a 7.35 (~ 6H) H sáveis ϊ 7.31 a 9*61 - 71 - * κ

BABIAPLO 19t iodeto de trifluoroaeetato de , 6alfa, 7béta (2) JJ-l-a-C7-vTC (2-amino-4-tiazolil) (s) -1~ -(3»4“di-hidroxi-fenil)~2-hid.roxi-2-oxo-etoxi-_7iminoJ7 aeetil..JaminoJP-S-carbaxi-ô-oxo-S-tia-l-azabiciol© /"4*2.07 úct-2-en-3-il_7-2-propenil-7-tieno/~2>3-.b_7-pÍridinio * PASSO k% 7-rrr<s)-i-r3,4 -di-h.idroxi)fenii^-2-/~difenil-metoxi7 -2-oxo-etoxiJ7i.£rdnoJ7?/~2-/"( trifeBÍl-metil)aminoJ7-4--tiazolil^aeetilJ^amino^-3~(3~eloro-l-prDpenil)-0--oxo-5-tia-l-azabicielo £“At29'0j oct-2-en-3-il-2-earboxi-Xato de /"6R-/"3(E)f Galfa» 7béta(2)_7J^-p-wetoxi-benzilo,

Procede-se conforme descrito ao passo A do exemplo X8 utilizando inicialmente 678 mg de ácido ccm (3,4-dihidroxifenil) (difenilaetoxicarbonil)tfieto-xíjítânoj /~2-(trifenilmetilamino) 4-tiazolilJTaeéticj, isámero sip. preparado conforme indicado nas patentes europeias BP 0 266 060 e 0 280 521 ou na patente alenS !DF 37 32 457 ál e utiXizando também 412 mg de cloridrato de 7“aruino-3-(3-cloro-X-propenil)-8-oxo-5-*tia-l-szabiciclo /"A.P.O^oot-S-en-P-carboxilato de p-metoxi-benzilo. Obte»--re 590 mg do composto pretendido. 8 5*89 (s) í 5.81 (d, t) ; 6.34 (d, J~12) mm (odcx3 400 mhs) aN-O-UH- ,JU*\ é

-OHaCH-OH PAuSO B: 7 -crcw -i-/"3 iA-/" (di-Mdroxi)-fenil^-2-( difenil-me-toxi) -2-oxo-etoxi-7fiminoi(i<7-£*2-/" {trif enil-metil)amino/7 -4-tiazolil/acetil7aminoJ7-3-(3-iodo-l-propenil)-8-oxo-5- -tia-l-azabicielo ^”4*2,0><(7oct-2-en-3~iX-2-carboxilato de £“6Ε-£"3(3), Galfa* 7béta(2)_7_7-p-metoxÍ-benzilo. - 72

Is

Prooedeu-ae conforme d escrito ..no pasao 1 do exer.pl© 18 utilizando 850 mg âo composto obtido no passo A e 335 mg de iodeto de sddio. Obtea-se 595 mg do composto pretendido. lieterocicl· amido II > 0-0 < sl586 cm -1 1529 oa í 1517 cm : 1496 ca -1

Infravermelhos (GHCl^) * 3548 •1 em Oii « 3478 •1 cm iíH • © 3401 ~1 ca • • 3284 -1 ca • * 1772 ca beta-lactaao > 0=0 • * 1725 -1 cm ester t 1684 -1 cm amida • ♦ 1614 cm**'*· aromático • • 1601 -1 oa -1

Ultravioletas 1) em dioxano s infl. 224 nm B-j1 = 566 epsilon » 69600 infl. 242 na \l = 345 infl. 2?5 nm E-j1 * 197 max. 232 na E^1 = 201 epsilon = 24700 infl. 290 na ** 195 aax. 314 na E-j1 » 218 epsilon = 26800 - 75

2) em dioxano/HCl Ο,ΙΙΓ max. 285 nm E·^ * 266 epsilon * 52700 infl· 504 n® E^ » 244 epsilon = 50000 infl# 520 n® E^ 188 epsilon * 25100 PASSO Ci iode to de £6 R-£“3(E), Ceifa, 7béta (2 )Ζ/£-Ί-Γ3-£Ί-£££ (0)-!-/" 3,4-bis/“ (2-metoxi-etoxi } aietoxiJf enil£-%-£ (dif e-nil-metoxi) ^-cxo-etoxiJT' iminoJT'-/" 2«^“{ trifenil-metil) ar;iinoJ7-4-tiazolilJ7auetil>J?asiino<_7~2-^~ (p-aetoxi-benzi-loxil-ca^bonilJ^B-oxo-S-tia-l-azabiciclo £4.2,0<J7oet~2--en-3- V.J-Z -propenilJ^tieno^" 2,3-bJTpiricLinio.

Procedeu-se conforme de3crito no passo 3 do exemplo 18 utilizando 450 mg do derivado iodado o atido no passo lí e utilizando 470 mg de tieno-piridina. Catem-se 438 mg do composto pretendido.

Infravermelhos (OHOlj)

Regido KH/OH complexo $ 1780 cm"'1’ beta-lactamo -0=0 s!725 o®"*** ester • 1684 cm"’*’ amida : 1613 cm"1 *1600 cm ^ aromático :1586 cm"1 heteroeicle : 1575 cnf1 Amida II ϊ 1558 ca*1 + 0=0 s 1525 cm“l : 1516 cm-1 i 1496 om~^ PA ->a0 33 i iodeto de trifluoroacetato de £6R-^"3(E), 6alfa, 7bé-ta ( δ )££-7-£3-£Ί-££ (2-amino-4-tiazolil) -££{ S) -1- - 74 -(3 * 4-di-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-2-oxo-etoxiJ^iidinoJ acetilJ7auiinoJ7-2-carboxi-.8-oxo-5-tia-l-azabiciolo £" 4*2,0e7oct-2-en-3«ilJr-2-propenil.7-*tieno</“2,3-bM7-piri· dinio.

Procedeu-se conforme d escrito ao passo D do exemplo 18 utilizando 400 mg do composto obtido »0 uasso C. Obtem-se 275 mg do composto pretendido.

HM (BMSO 400 MHz)/4-.,-υ-υΚ-αο2Η ;i6 S.I.VJ 9Q-M- Ç-.E-0E B-OEg -02-0H-0H2 "~jíLL '2 —i». ^ϋ2>2 de tieno-piridlna 5.32 (s) 5.15 5,80 (dd, sl apds permuta) 955 (d) i.53 (d)3.51 (m) 7.13 (d, J=ló) delta 35 6.27 (d, t J=16 e 6) 3.67 (d, -1=6) 7.89 a 9.55 aromáticos e tiazol : 6*60 a 6.87 (m) MKPE0 20¾ iodidrato de trifluoroacetato de /“6E-/~3(2), ôalfa, 7bé-ta(P)_7^-5-/^3-/^7-/-Γ í 2-amino -4-t iazolil) /” 1- (3 > 4- -d i-hidroxl-f enil) -2-hidroxi-2-oxo-etoxi^-imino^/acet il7 aTdnQ^-S-carbQxi-e-oxo-S-tia-l-azãbiciGlo c^ , 0^ oct-2— -en-3- Uj-2 -propenilJ7-l>2-di’metil-imidazo 0.5-c_7 piridinio. PABjQ A: ioSeto de Cm-Ci{Ti), Salía, 7lSé1;a(í.)_7_7-5-/"3-A7--CC£>tO ,4-bÍs-/* (2-metoxi-etoxi)me toxiJ7f enilJ?-2- - 75 -

£ (difenil-metoxi)-2-axo-etoxi^iminoei7f-/,,,,2-£"( trifenil--metil)amino^-4"»tiazolilM7aoetilJ^aminoJ- 2-/"(paraoetoxi--benziloxi)carbonilJ7-8-oxo-5-tia-l-az abic iclo£" 4,2,0J oet-2-en-3~ilJ-\, 2-dimeti 1-imidazo/" 4,5-0,/piridinio.

Durante 1 hora agita-se 1,08 g do oom-posto obtido conforme descrito no passo B do exemplo 11 em conjunto com 170 mg de 1,2-dimetil-4-aza-benzitnidazol e 0,9 ca"* de acetonitrilo. Adiciona-se 40 cm^ de éter, filtra--se o precipitado, lava-se com éter e seca-se durante 16 horas sob pressão reduzida, Apéa a cromatografia sobre silica (eluente: oloreto de metileno/metanol; 94-6) obtea--se 306 mg do composto pretendido, PASOi) Bi iodidrato de trifluoroaeetato de ^6^-^3(^), 6alfa, 7béta(2j. 7Ci2-a<aino-4-tiazolil)-£C 1--(3»4-di-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-2-oxo-et oxi__7itninoJ aGetilJ7amino-7-2-carboxÍ-8-oxo-5-tia-l-azabioiclo£‘’ 4,2,07 oct-2-en-3-il,.7-2-propenil_7-l»2-dimetÍl-imidaza -piriàinio.

Procede-se conforme descrito no passo 4 do exemplo 14 a partir de 297 mg do composto obtido no passo A, Qbtem-se 155 mg do composto pretendido. líptf (DiffiO 400 HB*) dl / =sM-CH-002H e OH^OH-OHg : 5.40 (sl) : 5.30 (s) W6 i 5.13 (d) K7 s5,75 (m) 3-aK-CE :9.63 (d), 9,65 (d) 'Π*- ΠΤ.Ϊ ΠΐΤ u'~2 : 6.98 (d, J=15,5) âelta E -OIIaOK-OH : 6.30 (d, t) - 76 -

os 0H3 : 2.71 (s), 3.92 (s) imidazopiridina : B.28 a 9.48 aromáticos e tiazol í 6,66 a 6,85 H máveia : 9*00, 9*08 EXEMPLO 21: iodidrato de trifluoroacetato de /*6R, /"3(3), 6alfa, Vbéta (2 )JC (2-amino-4-tiazolil)-/"/"1--(3,4-d i-fcidroxi-fenil)-2-b idroxi-2-oxo-etoxiJiminoJ scetil/amino ./-^-carboxi-B-oxo-Ç-tia-l-azabicielo £*4,2,0 7oo'fc-2-en-3-ilJ7-2-propenilJ7-2,3-dimetil-imidaz© £"4,5-c/^iridinio. Â: •t. t*j· K.. *.* iodeto de/“6R-/"3(S), 6alfa, 7béta(2)//7^5-/^3-/^7-/"/"/"l--(3 ,4-bis-/"{2-oxo-etoxiJfifflino/'-/^»/^ trif enil-metil) smino/^-tiazolil/racetilJ7aniinoi-7-2-/"(parametoxi-benzi-loxi)carbonil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiclclo /“4,2,0-7oct-2-en--3-il_7-2-propenil/^-2,3-dimetil-imidazo /"4,5-o/'piridinio

Procedeu-se conforme indicado no passo A do exemplo 20 utilizando 1,92 g do composto obtido conforme descrito no passo 3 do exemplo 11 e utilizando também 303 mg de 2,3-dimetil-4-aza-benzimidazol. Obtem-se 877 mg do oompoato pretendido. νΜ^< <Λ -P * iodidrato de trifluoroacetato de /"6R-/“3(3), 6alfa, 7béta(i uj-s-fi-n-cci 2-amino-4-tiazolil)-/“/"l--(3,4-âi-Mdroxi-f enil)-2-bidroxi-2-oxo-etoxiJTimino/' acetil-/aminoi-7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/"4,2,0J oct-2-en-3-il-7-2-propenil-7-.2,3-dimetil-lmicLazo/” 4,5-c piridinio.

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 14 a partir de 865 mg do composto obtido no - 7? -

passo A. Obtem-se 488 mg do composto pretendido. rm (mso 400 mhz)

; 5.31 (s) : 5.41 (1) 3H â l =íí-o-oh-oo2h e ΰπ-ΰΐι-ΰΗο 6 li rj 0-ííK-OIí 5.15 (d, aesdobrado) 5,76 3.53 (d), 9.60 (d) -oh=ch-oh2 Os 0H5

: (d, J*15,5) delta E ; 6.34 (d,t) : 2,75 (s), 3,94 (s) iuidazopiridiua ; 8.18 a 9.58 aromáticos e tiazol : 6.65 a 6.86 H móveis s 7.31 a 9.60

Ediia^LO 221 iodidrato de trifluoroacetato de Z”6R~Z_3(R), 6 alfa, 7 béta (2) JJC(2-ar.iíno-4-tiazolil)-£Z~l--(3,4-dIhidroxi-fenil)-2-liidroxi-2-oxo-etoxiJ7iminoJ aoetil/amino^^-carboxi-S-oxo-p-tia-l-azabiciclo Z*"4·»2»27 oct-2-en-3-il(J^-2-propenil>/~<iuinoleinÍo. PAS30 Ai íodeto de Z“6R-Z~3(B), 6alfa, 7béta(2}JZ7-l-/”3-Z“7--CCC^ (3,4-bi a«Z” (S-metoxi-etoxiJ-metoxi^/fenilJ7-2--Z~ (dif enil-metoxi )-2-oxo-etoxi-/itninoi>/-íZ,,*2-4/’( tr if enil--metilJaraino^/^-tiazolil/acetil_/«{nino_/-2-Z~(parameto-xi-benziloxi)-carbonil/-8-oxo-5-tia-l-azabiclcloZ~ 4,2,0^/ oct-2-en-3-il_7-2-propenil_7-q.ainoleinio

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 6 partindo de 2,50 mg de derivado iodado pre- - 78 -

parado conforme descrito no passo B do exemplo 11 e utilizando 0,63 g de QLUinoleina. Obtem-se 2,40 g do composto pretend do <jue se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de aetileno/metanol, 95-5). PASSO B: iodidrato de trifluoroace.tato de £6R~£~3(L) f 6 alfa, 7béta (Z 7~zTC (2-aaino-4-tiazolil) -£Ç\- -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-liidroxi-2-oxoetoxÍ^itnino^Jace-til^amino^^-carboxi-S-oxo-^-tla-l-azabiciclo £4,<-,0J oet-2-en-3-il.T^-propenil.^-quinoleinio,

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 14 utilizando 1,65 g do composto obtido no _asso A para proporcionar 0,94 g de composto pretendido. H:Sí (])«S0 400 í®z) & ✓ =H-0-0H-002H K6 ' i o-m-on -0^-011-0¾ -00-011-¾ I: da quinoleina 5,31 (s) 5,14 (d) 5,75 (m) 9.48 (d), 9,52 (d) 6,97 (d, J-15) delta E 5,89 (m) 8,07 a 9.59 aromático» e tiazol ; 6,64 a 6,77 » 6,85 (s) IT móveis : 9,03 a 9,52 23» iodidrato de trifluoroacetato de /~6R-/“3(B), 6alfa, 7bdta (2 )JJ -1-/“3-£l-£C(2-amÍno-4-tiazolil) -££l--(3,4-di-hidroxi-fenil)-2-h idroxi-2-oxo-etoxiJ^iminoJ acetilJ^aminoJT^-earboxi-e-oxo-^-tia-l-azabieiclo /“4,2,0__7'oct-2-en-3-il_7-2-propenili_7-4-etil-tio-piridinio. -79 - PASSO At iodeto de Z~6H-£-(3E), 6»lfa, 7béta(--/"*3 ,4-bis-/~ (2-metoxi-etoxi) metoxi_/fenllJ- 2-/~(difenil--metoxi) -2-©xo-etoxl^itmLno^-£*2-£" (trifenil-metil) amlno^ -A-tiazolil^acetilJ^amino (parametoxi-benziloxi) - carbonilJ^-e-oxo-S-tia-l-azabiaielo £4,2,0^oct-2-en-3-il_7 -2~propenilJ7-4-etll-tio-piridinio.

Procede-se conforme descrito no passo £ do exemplo 6 partindo de 2,50 g de derivado iodado preparado conforme descrito no passo £ do exemplo 11 e utilizando 1 cm^ de 4-etil-tio-plridina* Obtem-se 2,45 g do composto pretendido e qual se purifica por cromatografia sobre silica (eluentoj cloreto de metileno/metanol: 95->5). 1A3.-X- Bt iodidrato de trifluoroacetato de £"6Ε-£*3(0), 6alfa, 7b H* (S) JJ-l-Cl-Cl-fCi 2-aciino-4-tiazolil) -£~/“l--(3,4-di-hidroxi-f enil) -2-iiidroxi-2-oxo-e t oxiJTiminoJ ac etilJ7a!ninoi_7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabic iclo/“ 4,2,0J oet-2-en-3-il-7-2-propenil_7-4-etil-tiQ~piridinÍ0.

Procede-se conforme descrito no passo B do exemplo 14 utilizando 1,54 g do composto obtido no passo A para proporcionar 0,807 g do composto pretendido. R&K (MSO 400 MHz) CJL * 5*32 (s) Τ'* í * -¾ : 5.16 7 :5,77 (o) O-Jffi-OH : 9.47 (d) . —‘j-tí—vH—Qli o ** -CH«0!|-0H2 -

s 6.98 (d, J=16) delta £ í 6.26 (d, t) «, 80 —

7,97 a 8.69 II de piridina aromáticos e tiazol X 6,67 a 6,78 ; 6,87 (s) H móveis i 9,04 a 13,80

Foram feitas preparaçCes para in;|ecçí5es com a fórmula seguinte:

- composto do exemplo 2 - exoipiente aquoso estéril q.s.p Bãíi-ttPO FARi-lAQOLOGIOO DOS ΟΟιΉΟϋϊύά DA EEBSBíffiE INVBaQ&)

Actividaáe in vitro. método das dilui- çSes em meio sólido»

Proeedeu-se à preparaçSo de uma série de caixas nas quais se repartiu uma mesma quantidade de meio nutritivo estéril, contendo quantidades crescentes do composto a estudar e depois cada caixa foi contaminada com várias estirpes bacterianas, Após incubação durante 24 horas em estufa à temperatura de 37°0 avaliou-se a inibiçSo do crescimento pela ausência de qualquer desenvolvimento bao-teriano, o que permitiu determinar as coneentraçBes mínimae inibidoras (CMI) expressas em microgramas/cm^.

Os resultados encontram-se expressos em valores correspondentes à concentraçSo mínima de antibióticos que permite inibir o crescimento âe 90$ das estirpes estudadas.

Foram obtidos os resultados a seguir indicados - 81

m X# m

i*r*e*··· par* * pwj*r*çle 4·* etmp»»~ te· a* f<5re*I* *«r*l X

isóecro »i** ao& * for»· E «u Hu ât tiiM aUtur* fc» S« fáreul* it quftlt :·.., repr«a«iii8 ua r*dioal eecolhido «otr* ·· raaioai# >»*~ m ~

Claims (3)

1. - 84 -

   Η _*

   Μ ηι· quaia 1 ο &* iguale ou diferente» repreaentaa ua átoae de hiarogdnle, u« radical alquilo poeeuiodo áe l « 4 dteeea de carbono, ue radio»! alooci poeeuindo 4# 1 « 4 itoaoa 4« carbono, a· átoae 4* heloglneo» ua raáicel CO^-*» G d y Q V» > C(WI \ \ âo-i-fc ít* \ . 1 » C-jni2t HK-.C0-W, CS» CB^Cí*» »o* quais t ·,·’ iguais ou d iterei tas repreaom ta* ue átoae ue bití rto»4nio ou u* rauieal alquilo possuinu* de 1 a 4 4toao* 4o carbono» it P* e i* Iguala ou diferentea repraeenta» ua radical alquilo possuindo no aáxiae 4 átoaoa jo carbono, areatualaonte aubstituido por ua do* eubetituintee in .içados anturioraent* par* H · Hf, indicando o af«bolo \ t que P e P* podes aventualaoeie for«ar oon 0 átoao 4« * «scoto ao qual eevffo Xiguuos» tis heteroololo 4o ^ ou o aoabroí; i:'6 * í?0# ui* m diferente* repre*entaa ua átoao Ue bidro-áínio ou ua grupo acilo» A * a* igual* ou diferente* Γβρηβφ taa mm átoao m bidregánio» ua equivalente 4e «etal alcalino alcalino torroao, de «a;o#aio, de audnlo ou do uaa base ergfti» nica acioada ou A e 4* repreaenta® o reato de ββ grupo eatar ~ β5 -

   fseiimoat* cli?ároi ou QQ A repre cnta 00~| a trapo ondulado elgeiíioa *|tt« 9 grupo CK^K» pode e«Qonirar-ee ea poelçXo ou *. aeoia oém o» â«i« doe coapontoa de fdreula (I) oos os áoldod iRorgiolcos ou orgânico*, carmettriaado por ao fas#r reagir m «oapoate do HvmlM UI) ΓΗ-Κ*

   3 4. ✓ * U OH / \ / 0 KC 1 I I <n> c 0 0 κ \ / »<* — 0 CH

   laátero aio, raeáaico ou optioaseate actito ou uo dtriesdo funcíeaal do ooaposto de láraula (II), na gual R# repreaen-ta um átomo te nidrogáaio oti um grupo protaotor 4o raJi-iai aaiflo, 1 H*0 iguais ou iiferentt* ropresôBtam u» Itoao it hiJrogánio ou um grupo prouotor do grupo reuioal hldro*» &iXof roprea ata um Itoeo ao hiirogánio ou 0 resíduo dt u» grupa «atar facileoata oHsioável, eoa um composto se pdr«uia (Til) * -

   que se U% reagir oee u» reugeat* «usoe^tivei 4» lutrodualr o radicai % pura ee obter ua coapoisto de Xároula {*} Hâ-Ke

   que, se ieeejade, m separa ooc* eeus iedueroe £ ou . ou tranaforat-ae oa ladaerot £ t» iud;i*>ro8 ϋ e oa ooapoatoa de fdrault V que* se aeceseário e desejado, ae sub-ete a une ou fífiii das reacç&ee se^uintea, mm orda* qualquer: a) olaia par hidrdliae eu par adlçio 4a tia-**raia 4a todo» eu parta 4o« grupa* eatar eu doa grupoa 4a praieaçXa 4a raâlaal aaina au 4aa radical· hidroxi-iaf bj «atarifleaçio au aailílatçlo por uae baea do ou doa reáíceia oarbexllicoe, a) ealiflcaçlo *or ua ácido 4a radical aaiuo, dj aaparaçle doa co«postoa sob a torna da aiatura dy S«el ou U* «» iÚÍ «*

   Pro:ea«o de acordo ooe a reivindicação 1, caracteriaado por o reisente susceptível d® introduzir o radical 1» atr «acolhido entre oa reagentes de fdraula

   ju · Preoeaeo de acorao coa ae reivindica-çdea 1 oj 2, caracterizaae por o reagente auactptível de i troduxir e radical Ef aer eaceihido eatre o» reagenteat

   » ** , pt» ;*ββ de acordo com a relvindlca^lo if para · prapiraçie d# ctmp atoe de férauia (X*) ^ V) mm à*~0 Κβ-0

   Η' (I*) iedwero BIU ieáaer* Bla* mb a foraa ϋ ou s ou 4* uai» alatura κ, u, jfóraul« na qualí Af A1* a ítç «oneereits. · oua «lgailleaçC· anterior * κ·# reprea<ftta ue radicai eocoihíuo entre as reicmie aeguintea - U -

   assim como os sais dos compostos de fórmulas (I1) com os ácidos inorgânicos ou orgânicos, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) definidos como na reivindicação 1, por depois se fazer reagir o composto de fórmula (IV) obtido, com um reagente escolhido entre os reagentes de fórmula

   - 92 -

   par* μ obter ua ooapeate d* fdraul* {**) S*<M> X

   0 * c 1 1 II c 0 0 /\ / ! CE { * I * r Λ

   CK, v*·) que* ** deee^edo, m aepar* noa seu* ladeara* £ ou d ou traaeferm «· o* ladaerea * ·» iadeeree <* · ooepoatea do fdjj’· sul* (V) que, «« neceeeário · deairiaào* o* eubaeta * u«* oit vdriua da* roaoçQt* ae^uiniea* outa ordea qualquer* a) eleto por Mòrdllee ou por aoqlo âλ tio-ureia de todo a ou parte doa *ru poa «ater ou doe grupou de prc teagle 0* radical *«i»ô ou doe ruuieala bldroxil#f b) eeteririoiçSo ou aalificaçio por u»« bn*e do ou doa radleal* carfcoxíllcoo, o) **liXleaçBo por u« áci'.o ao raalcal acdno, d) aeparaçSo doí? oo.spo»ton aoi? roraa ot eiatura ã, d «d E au s. - 5? - *Toeeeao de icordo co* « relvladloeçfie Oàr*ct*rl»edo por o re^ejite utilizado aoòre o coepouto de xdruula (IV) aer tacolhido entre oe raagoiuaat ~ 93 ~

   <Je preferência:

   irocaaiso ao ucoruo co* qualquer &a« reiviRdicagCt» anteriores* ears*ct«ri<udo por ee produto» do àrtids o o reagaot* utilizado** aere* «acolhido# d· forna a preparar; x £tâ~CK ')* ó alta, T U%mU)JJ^r**>Cl~Cr(è~ -i«Ío*-4-ti«2olii) idroxi-feiíUW-hidroxi- ^-oxe-atoxlJTtainôJ^âoslil 7auiao^-i-oa rboxi*tí-oxo-$-t ia* -i~a8tbieíele*£>f 6#QjPoot~2*att-3-iiJ^-<:·. ropeniXj^tiaaole £~4t:>«*cJ?pirl4iao aob a foraa B ou u ou de usa «letura tí, S eu eofe a foraa 4» eai iet«ree ou de aal ooaoa «etuio a±* calino», alcalino-terrosos, o a^aáaio, o aaouiaoo, ua ba-«ea or^âniaae aminadae, oe ácido» e aaua «atereo facilaen-19 eliváveis, * K K * alfa, ΊΜ+Μ *a*iae-4-tiasoliio) 4-dl~v 1 iroxi-fenil)-<?-> idroxl- -2-K>xo-etoxi^iiÍBoJ7acetUu7aftinoe<7-*2-carboxi-tí-oxo-5-Ua«- — I 1 *
2. £2^)sJpivUtM *ob » ío*a» k m $ m d* iim *i«tu** R, S t **% a for** 4« li* Mi iatorao ou do «ui co* o* «et*i* aleoHno·* oio*iiiflo-«tem>ee»# o a»gn4«i»t o *ao»í*cot «· Mm« orgaaic*» n^loada·, o* doido» * o* oou» lotore* f*oil-«*st« oUvívoi* « *ob * for*· 8, * /"6Ι-/"3(Ζ), 6 *if«, 7 Wt«( ~aaiÍBO~4«li*folii ) ^/*Í~(3t4»dl«fcÍdr0;xi»f»BÍl)~« -hidro-xi*»2-*9x*«*toxlieino 7*MtilJ7*tóÍMoJ?-2^sríM>xl~e-oxo·^ -tia-i-oaêWoioio-^t^^^e^Hiii-í-Uj^-a-iMtuiiioioieio »ob a for*· & ou s ou do utt* *l*turi ii, ã · Mb * for·· do eti iatofoo ou do »*l ooa o» s»«t*io «loaUnoo, tioeilne torroao», o aagnáeio, o «aoaíaeo, as b*a«* orgtnie** *«ie»~ dft», o» doido» · o» «tu oatoree faeiliaento oilvlMit, * £w-fn ), h aift, 7 no-4~tiaiolii) CClA 3 ,4-di-hidJPexWont i)-2-Mdrexi-2-~oxo~»toxlJPimiooJTtc e ti iJFaainoJJ-^-oiirbôxl-0*-o»o-S«-t i*-i-~*xabicicio**£"4,2,0JmW-oe-J^ii^^pwiponil./·!-** ti 1--pirrolidUio Mb * fora» H ou 3 ou do u*a «latur* K, 3 * »©fc » for** d« ua *»1 iutev&a ou do «il oo* o· «ot*i* *1· calino*, alcaliuo-terrosoii, o sna nésío, » aaoníeco, a* bt«*« orgânica» asiinada», o» doido» * os atue estore* fa** cllBontt oUtáTtio, * δ aiía, 7 bd**{*.^7-ZV" í *- ~aaino-4-Ua*oUl) £^£Ί^{^$4*di»hidroxi-foe H) l-bidro- xi4*exa«oioxij^ieinoj^ aootiXjfaalnoJP ^-earboxt«*Woxo«»5-•tia«d*a**biciolo 4,2,^oaW-on-3-iiJ-<-pr »p*uUjT t*17*r\i-iíidro-5i:«piridiaio »©b * foro» >c ou 3 oa d* iiw* «lo* tur* R, 3 · »ob tora» do Ml intorae ou do «ei ooa m aetal· alcalino», »ÍQsUno~torco«o»t o síigolaio» o «««niaao, «o baaoa orgÍai;a» atinada», o* Icldoo o o» «cu* ««toro» faoil-M&to ellvdoois· * f )# δ «li1*, 7 bdtoC^JJ? »~U~*aine-2~©x»~ ~otii) 1-£l~i£{í:~*3tnQ~4~%i*^ill) ££Ί~ί%*~ύί~\Λύνοχί--fenil)~I~hidroxi*«i~ax.?~ntoxi iairo^/acuillJPaoieoJT ** ♦e a r boxi«^oxo«5*»tia*»l«-*i£*bi^ lclo-^ ·» t2f 0JToat-^-en^-iX.Jf ** **

   a0h a fora· Ti ou $ ou d· uaa aistura K, 3 · aofe a focas do aal interno ou do aal coa oa aefcaia alcalino·, alcalino-terroso», o aa^nésio, o aaoeísco, as las·· orgânica· 2 aluadas, os ácidos s os *sus eetsrs* faoilaeeta clirároia, *· mm irocasso para * preparação d» ooa» posipSsi faraaoeuticae caraoteriaâJo por «· incorporar coso in^r iient# actlvo paio «too» ua doe derivados ds fáraula (I) quando preparados tal ooao dsfinido os raivin-d loução 1, asais ooa os seu* sais do doidos Xaraaoeu sente aceitável*, eob ue.a foras dssUaada a asa a utllisa» çfio. *ú -LiA Am Irocesse para s praparaçáo d· cospo» eiçBea faraaceuiioas» caractarisado por ·· incorporar ooso isgredleots aetlvo poio «soos u* dos derivados do fár» mula (I*) quando preparado do asordo oo* a reivindicação 4 assl* ooao os atua sais d* ácidos f»r*ao«uUe*ouoto acaitáT«iay &ob uas foraa dvrsioada a *«,* uttliaaçl©· - 9* - irooaaac para a praparaçlo d* ooa» poeiçdee faraaoautioca, «aractoríaado ^»or a» incorporar ooao IngradieAt* aotivo pelo aanoa ua doo doriv >doa oo íár-aula I ©usado preparado d* acordo ooa a reivindicação 6, 96 «iilt eo«o oc mus eait d* doidos taraaeauUcaMat* aeol* *ob u*a fora* daetiaada a «asa utllizaçfo. λ raquarent* reivindica a prioridade do padido d« patanta íraoot* apraaa&tado ea 15 4« Junho da 1990* »eb · ai* 90-07491. Usboa, U d» Jimhe 4· 1991

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   KS3UM0 •iSiOC^SSO ΥΑ3Λ A mvsàMtto SOVAS ;r«i?ALOaiOKl:?AS FOSoUtS·. DO 0:1 RA. 10 Alt ihQFMM HA YOSXvAO
3. 3# SUtoSXXÍUÍiK) irOá ΪΙΗ Aiidiíio Mm xmn e m u<otosxv1&3 ?ahiíackoiica3 oir·; os -osm* A inv*fi «o rafara-ee a ua praetaao para a pr«par*$8» de» soapoetea da fdratiia geral X

   ladeara sla« aob a for·* A ou J eu da i*m «ietura ?-* S# fdrauia aaala ooao a# aaia doe eeapoato* aa fdrmtla il) eo& e» Acida» ieo^aaicoa ou orgAolcoa» ^act oosiprecRca fiaer·»· raa^ir ua aoapoaio ae fóraula Ui)

   isásmro aio, meôuiieo «a opUc* -,κ+β sotivo ou tm derivado fttneiOBti de eofiipoeto de fdrcui* (li), coa u® ooapo. -ya ã« fdnui· ílii)

   para e© ootor u® coupoato do í’5raula (X?)

   ux-s*

   Utf) ie fass r^agitf ooa ues reatai* «aacejvfeível a# iairoiuair o tfftdltial "H, para se obter m eotspoãto cte fárault (V')

   a· d^aajado, e» ««para nos oeu« isdacroo % ou « ou trenaforaa-oo m iod^roe i m iaóaeroe 9