CZ282244B6 - Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvartérním amoniem, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto cefalospor... - Google Patents
Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvartérním amoniem, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto cefalospor... Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282244B6 CZ282244B6 CS911830A CS183091A CZ282244B6 CZ 282244 B6 CZ282244 B6 CZ 282244B6 CS 911830 A CS911830 A CS 911830A CS 183091 A CS183091 A CS 183091A CZ 282244 B6 CZ282244 B6 CZ 282244B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- radical
- formula
- acetyl
- carboxy
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- -1 amine organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 550
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 159
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 127
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 7
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 16
- VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydroiodide Chemical compound I.OC(=O)C(F)(F)F VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 12
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KQFIBEWFMDGKRQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylphenol Chemical compound [O]C1=CC=CC=C1O KQFIBEWFMDGKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium 2,2,2-trifluoroacetate iodide Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=[NH+]C=2C=NC=CC21.S2C=[NH+]C=1C=NC=CC12 GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C(OC)C=C1 WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUHNCGSYKYRBT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-benzhydryloxy-1-[3,4-bis(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-oxoethoxy]imino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical class C1=C(OCOCCOC)C(OCOCCOC)=CC=C1C(C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LNUHNCGSYKYRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBIBACDELWTGH-UHFFFAOYSA-N I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2 Chemical compound I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2 JCBIBACDELWTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=[NH+]C=2C=NC=CC=21 VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-amine Chemical compound C\C=C\N AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=N1 NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CCWYHRCNIUKIIZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CCWYHRCNIUKIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHTURWBRWEQPH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(C)=NC2=C1 FSHTURWBRWEQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 2-(Dimethylamino)acetonitrile Chemical compound CN(C)CC#N PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(N)=O WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBPNWPROCLLAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanone Chemical compound BrC[C]=O HPBPNWPROCLLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanone Chemical compound ClC[C]=O MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyridine Chemical compound C1CCCC1C1=CC=CC=N1 WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQVOMJORQXNME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC(C)=NC2=C1 JWQVOMJORQXNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZPKLKQNMZTUIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanone Chemical compound O=[C]CC1=CC=CC=C1 ZPKLKQNMZTUIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylpyridine Chemical compound CCSC1=CC=NC=C1 KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=NC=C1 XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMXKRILLSGVRX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-(3-chloroprop-1-enyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(C=CCCl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C2S1 OPMXKRILLSGVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- CTYHRRRAFYEESR-UHFFFAOYSA-N I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C=[NH+]C=CC21 Chemical compound I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C=[NH+]C=CC21 CTYHRRRAFYEESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101500009109 Penaeus japonicus Crustacean hyperglycemic hormone 7 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- ZJNQPRLYVFVSJU-UHFFFAOYSA-N S1C2C(N)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(C=CCCl)C1(OC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound S1C2C(N)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(C=CCCl)C1(OC)CC1=CC=CC=C1 ZJNQPRLYVFVSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2SC(N)=NC2=C1 OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RNQGBPZENMEMLM-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-amino-3-(3-chloroprop-1-enyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(N)C2SCC(C=CCCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RNQGBPZENMEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UUCQYXYIXMAACT-UHFFFAOYSA-N carboxysulfonyloxysulfonylformic acid Chemical class OC(=O)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(O)=O UUCQYXYIXMAACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound [CH2]CI YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-7-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC=2 IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFJKASCBXMWEU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridin-6-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C1=C[NH+]=CC=2 LAFJKASCBXMWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLLZOGDFPZANY-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridin-4-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC2=[NH+]C=CC=C21 XVLLZOGDFPZANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHIVIGMWLFWKX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C=[NH+]C=CC=21 STHIVIGMWLFWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Cefalosporiny obecného vzorce I ve kterém R.sub.1 .sub..n.výhodně znamená radikál obecného vzorce VI, R.sub.b .n.a R.sub.c.n., které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu, A a A ` , které jsou totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, hořčíku, amonia nebo aminové organické báze nebo A a A ` znamenají zbytek snadno odštěpitelné esterové skupiny nebo CO.sub.2.n.A znamená CO.sub.2.sup.- .n.a vlnovka znamená, že se skupina CH.sub.2.n.R.sub.1 .n.může nacházet v poloze E nebo Z, jakož i soli produktů obecného vzorce I s minerálními nebo organickými kyselinami. Uvedené cefalosporiny mohou být použity jako léčiva.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových cefalosporinů, majících v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvarterním amoniem, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a meziproduktů pro jejich přípravu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobného typu jsou popsány v dokumentech GB-A-2 157 293, GB-A-2 134 552, EP-A-0 266 060, EP-A-0 315 518, EP-A-0 333 154, EP-A-0 264 091, WO-A-87/03875, EP-A-0 472 060, US 4 486 586, US 4 751 295, US 4 921 850, US 4 888 332, US 5 075 298, US 5 143 911 aUS 5 151 417.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cefalosporiny obecného vzorce I
(O ve formě isomeru syn a ve formě R nebo S, nebo ve formě směsi R,S, přičemž v uvedeném obecného vzorci I
Ri znamená radikál, zvolený ze skupiny, zahrnující
- 1 CZ 282244 B6
S-CH2CH
Rb a Rť, které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu, a
A a A', které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, hořčíku, amonia nebo aminové organické báze, nebo A a A' znamenají snadno odštěpitelný zbytek esterové skupiny, nebo CO2A znamená CO2‘, přičemž vlnovka znamená, že se skupina CH2Ri může nacházet v poloze E nebo Z, jakož i soli produktů obecného vzorce I s minerálními nebo organickými kyselinami.
Radikálem, tvořeným alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku, se zde rozumí například methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál, butylový radikál, přičemž uvedené radikály mohou být lineární nebo rozvětvené.
V případě, že P a P' tvoří heterocyklický kruh s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, potom se může jednat o pyrrolidin, morfolin nebo piperidin.
V případě, že Rb a/nebo Rc znamená, popřípadě znamenají acylový radikál, potom se může jednat o acetylový radikál, propionylový radikál nebo benzoylový radikál. Rovněž mohou přicházet 50 v úvahu i další acylové skupiny, které jsou uvedeny dále. Výhodnou acylovou skupinou je acetylová funkce. Rb a Rc s výhodou znamenají atom vodíku.
Mezi významy symbolů A a A' lze uvést ekvivalent sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a amonia. Z organických bází lze uvést methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin,
-2CZ 282244 B6 triethylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris[/hydroxymethyl/amino]methan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin aNmethylglukamin.
Z ostatních zbytků snadno odštěpitelných esterových skupin, které mohou být zahrnuty pod významy symbolů A a A,' lze uvést methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, isopropyloxymethylovou skupinu, alfamethoxyethylovou skupinu, alfa-ethoxyethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, isopropylthiomethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, propionyloxymethylovou skupinu, butyryloxymethylovou skupinu, isobutyryloxymethylovou skupinu, valeryloxymethylovou skupinu, isovaleryloxymethylovou skupinu, terc.butylkarbonylmethylovou skupinu, hexadekanoyloxymethylovou skupinu, propionyloxyethylovou skupinu, isovaleryloxyethylovou skupinu, 1-acetyloxyethylovou skupinu, 1-propionyloxyethylovou skupinu, 1-butyryloxyethylovou skupinu, 1-terc.butylkarbonyloxyethylovou skupinu, 1-acetyloxypropylovou skupinu, 1hexadekanoyloxyethylovou skupinu, 1-propionyloxypropylovou skupinu, 1-methoxykarbonyloxyethylovou skupinu, methoxykarbonyloxymethylovou skupinu, 1-acetyloxybutylovou skupinu,
1- acetyloxyhexylovou skupinu, 1-acetyloxyheptylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, 5,6dimethoxyítalidylovou skupinu, terc.butylkarbonylmethylovou skupinu, allylovou skupinu, 2chlorallylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu.
Z dalších zbytků esterových skupin, které mohou být zahrnuty pod významy symbolů A a A', lze uvést methoxyethoxymethylovou skupinu, dimethylaminoethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, terc.butoxykarbonylmethylovou skupinu, 2,2-ethylendioxyethylovou skupinu, kyanoethylovou skupinu, 2,2-dimethoxyethylovou skupinu, 2-chlorethoxymethylovou skupinu, 2hydroxyethoxyethylovou skupinu, 2,3-epoxypropylovou skupinu, 3-dimethylaminovou skupinu,
2- hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-methylaminoethoxymethylovou skupinu, 2-aminoethoxymethylovou skupinu, 3-methoxy-2,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2tetrahydropyranylovou skupinu, 1-methoxy-1-methylethylovou skupinu, 2-hydroxy-l -methy 1ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, acetylmethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu nebo thiokyanatomethylovou skupinu.
Z dalších zbytků esterových skupin, které mohou být zahrnuty pod významy symbolů A a A,' lze ještě uvést 2-chlor-1-acetyloxyethylovou skupinu, 2-brom- 1-acetyloxyethylovou skupinu, 2fluor-1-acetyloxyethylovou skupinu, 2-methoxy-1-acetyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-lacetyloxypropylovou skupinu, 1-methyl-1-acetyloxyethylovou skupinu, 1-methoxyacetyloxyethylovou skupinu, 1-acetylkarbonyloxyethylovou skupinu, 1-hydroxyacetyloxyethylovou skupinu, 1-formylkarbonyloxyethylovou skupinu, l-/2-thienyl/karbonyloxyethylovou skupinu, 1/2-furyl/karbonyloxyethylovou skupinu, l-/5-nitro-2-furyl/karbonyloxyethylovou skupinu, 1-/2pyrrolyl/karbonyloxyethylovou skupinu, l-/propionyloxykarbonyloxy/ethylovou skupinu, 1/propyloxykarbonyloxy/ethylovou skupinu, l-/isopropyloxykarbonyloxy/ethylovou skupinu, 1/methoxyethoxykarbonyloxy/ethylovou skupinu, l-/allyloxykarbonyloxy/ethylovou skupinu, isopropyloxykarbonylmethylovou skupinu, l-[/2,3-epoxypropyl/oxykarbonyloxy]ethylovou skupinu, l-[/2-furyl/methyloxykarbonyloxy]ethylovou skupinu, l-/2-fluorethyl/oxykarbonyloxyethylovou skupinu, l-/methoxykarbonyloxy/propylovou skupinu, l-/methoxykarbonyloxy/-lmethylethylovou skupinu, /methoxykarbonyloxy/chlormethylovou skupinu, l-/methoxykarbony 1oxy/-2-chlorethylovou skupinu, l-/methoxykarbonyloxy/2-methoxyethylovou skupinu, l-/methoxykarbonyloxy/allylovou skupinu nebo zbytek:
-3CZ 282244 B6
Produkty obecného vzorce I se rovněž mohou vyskytovat ve formě solí organických nebo minerálních kyselin.
Z těchto kyselin, kterými může být salifikována aminová skupina, popřípadě kterými mohou být salifikovány aminové skupiny produktů obecného vzorce I, lze mezi jinými uvést kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu paratoluensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu jodo vodíkovou.
Produkty obecného vzorce I se mohou rovněž vyskytovat ve formě vnitřních solí.
Ve výhodném provedení vynálezu A' znamená atom vodíku nebo atom sodíku, výhodněji atom vodíku, a CO2A znamená CO2‘.
Výraz ve formě kvartemího amonia znamená, že radikál R] je vázán prostřednictvím jediného atomu dusíku, který tento radikál obsahuje, nebo prostřednictvím jednoho z atomů dusíku, které tento radikál obsahuje.
Předmětem vynálezu jsou výhodně výše definované produkty obecného vzorce I, ve kterém Ri je zvolen ze skupiny, zahrnující radikály:
-4CZ 282244 B6
CH, a obzvláště výhodně produkty obecného vzorce I, ve kterém R, znamená radikál
Předmětem vy nálezu jsou zejména produkty, popsané v dále uvedených příkladech:
[6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřních solí nebo solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno štěpitelnými estery, [6R-[3/E/, 6alfa. 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thieno[2.3-b]pyridinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno štěpitelnými estery, zejména ve formě S, [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazoIyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljisochinolinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno štěpitelnými estery, [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-l-methylpyrrolidinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,Save formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno štěpitelnými estery, [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0-]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno štěpitelnými estery,
-5CZ 282244 B6 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-N-/2-amino-2-oxoethyl/-3-[7-[[2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karbo.xy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno štěpitelnými estery.
Výše uvedené produkty obecného vzorce I mohou existovat:
buď ve formě, uvedené výše definovaným vzorce I, nebo ve formě produktů obecného vzorce Iz:
ve kterém A, A', R1? Rb a R^ mají výše uvedený význam.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaných produktů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci produkt obecného vzorce II:
(II),
-6CZ 282244 B6 ve formě isomerů syn, v racemické nebo opticky aktivní formě, nebo funkční derivát produktu obecného vzorce II, kde Ra znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu aminového radikálu, R'b a R'c, které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxylového radikálu a Rj znamená atom vodíku nebo zbytek snadno štěpitelné esterové skupiny, s produktem obecného vzorce III:
ch2 ( III ), ve kterém Hal znamená atom halogenu, A znamená atom vodíku nebo zbytek snadno štěpitelné esterové skupiny a vlnovka znamená, že skupina CH2Hal se může nacházet v poloze E nebo Z, přičemž se získá produkt obecného vzorce IV:
HN -3a
který se uvede v reakci s reakčním činidlem, schopným zavést radikál Rt, za vzniku produktu obecného vzorce V:
který se případně rozdělí na isomery E nebo Z nebo se isomery Z převedou na isomery E a produkty obecného vzorce V se případně podrobí jedné nebo několika z následujících reakcí v libovolném pořadí:
a/ odštěpení hydrolýzou nebo účinkem thiomočoviny všech nebo části esterových skupin nebo ochranných skupin aminového radikálu nebo hydroxylových radikálů, b/ esterifikace nebo převedení na sůl karboxylového radikálu nebo karboxylových radikálů působením báze, c/ převedení na sůl aminového radikálu působením kyseliny, d/ separace produktů ve formě směsi R,S na R nebo S.
Reakčním činidlem, schopným zavést radikál Rb se zde rozumí:
buď reakční činidlo, tvořené samotným radikálem Rj, přičemž toto činidlo není ve formě kvartémího amonia, a to v případě, kdy Ri znamená kvartémí amonium; zejména, je-li žádoucí zavést radikál pyridinium, potom se použije pyridin;
nebo reakční činidlo, tvořené produkty
a
-8CZ 282244 B6 nebo s výhodou jejich sodnými solemi v případě, že Ri znamená
Λ
Výhodnými reakčními činidly, schopnými zavést radikál Rb jsou produkty následujících vzorců:
-9CZ 282244 B6
Kromě výše uvedených skupin mohou být snadno odstranitelnými skupinami, zahrnutými mezi významy obecných symbolů A a Rd, například esterové skupiny, tvořené butylovým radikálem, isobutylovým radikálem, terč.butylovým radikálem, pentylovým radikálem, hexylovým radikálem, acetoxymethylovým radikálem, propionyloxymethylovým radikálem, butyryloxymethylovým radikálem, valeryloxymethylovým radikálem, pivaloyloxymethylovým radikálem, 2-acetoxyethylovým radikálem, 2-propionyloxyethylovým radikálem a 2-butyryloxyethylovým radikálem.
Rovněž je možné uvést 2-jodethylový radikál, 2,2,2-trichlorethylový radikál, vinylový radikál, allylový radikál, ethinylový radikál, propinylový radikál, benzylový radikál, 4-methoxybenzylový radikál, 4-nitrobenzylový radikál, fenylethylový radikál, tritylový radikál, difenylmethylový radikál a 3,4-dimethoxyfenylový radikál.
Také je možné uvést fenylový radikál, 4-chlorfenylový radikál, tolylový radikál a terc.butylfenylový radikál.
- 10CZ 282244 B6
Obecný symbol Rj výhodně znamená difenylmethylový radikál a obecný symbol A výhodně znamená 4-methoxybenzylový radikál nebo difenylmethylový radikál.
Ochrannou skupinou aminového radikálu, zahrnutou do významu obecného symbolu Ra, může být například alkylový· radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, jakým je s výhodou terc.butylový nebo terc.amylový radikál.
Obecný symbol Ra může rovněž znamenat alifatickou, aromatickou nebo heterocyklickou acylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu. Lze uvést nižší alkanoylové skupiny, jako například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, oxalylovou skupinu, sukcinylovou skupinu a pivaloylovou skupinu.
Obecný substituent Ra může rovněž znamenat nižší alkoxylovou nebo cykloalkoxykarbonylovou skupinu, jako například methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, 1-cyklopropylethoxykarbonylovou skupinu, isopropyloxykarbonylovou skupinu, butyloxykarbonylovou skupinu, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, pentyloxykarbonylovou skupinu, hexyloxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, toluolylovou skupinu, naftoylovou skupinu, ftaloylovou skupinu, mesylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, zejména benzyloxykarbonylovou skupinu.
Acylové skupiny mohou být substituované například atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu nebo atomem fluoru. Je možné uvést chloracetylový radikál, dichloracetylový radikál, trichloracetylový radikál, bromacetylový radikál nebo trifluoracetylový radikál.
Obecný symbol Ra může rovněž znamenat aralkylovou skupinu s nižším počtem uhlíkových atomů, jako například 4-methoxybenzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, tritylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu nebo benzhydrylovou skupinu.
Obecný symbol Ra může rovněž znamenat halogenalkylovou skupinu, jakou je trichlorethylová skupina.
Obecný symbol Ra může rovněž znamenat chlorbenzoylovou skupinu, para-nitrobenzoylovou skupinu, para-terc.butylbenzoylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, kaprylylovou skupinu, n-dekanoylovou skupinu, akryloylovou skupinu a trichlorethoxykarbonylovou skupinu.
Obecný symbol Ra může rovněž znamenat methylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu, naftylkarbamoylovou skupinu, jakož i odpovídající thiokarbamoylové skupiny.
S výhodou obecný symbol Ra znamená tritylovou skupinu.
Výše uvedený výčet ochranných skupin aminového radikálu není vyčerpávající vzhledem k tomu, že je zřejmé, že mohou být použity i další ochranné skupiny aminů, zejména skupiny, běžně používané v chemii peptidů.
Ochranná skupina hydroxylových radikálů, zastoupená obecnými symboly R'b a R'c, může být tvořena některou z dále uvedených skupin.
Obecné symboly R'b a R'c mohou znamenat acylovou skupinu, například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, bromacetylovou skupinu, dichloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, methoxyacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, benzoylformylovou
- 11 CZ 282244 Β6 skupinu, p-nitrobenzoylovou skupinu. Rovněž lze uvést ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, 1-cyklopropylethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, methoxytetrahydropyranylovou skupinu, tritylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4methoxybenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, trichlorethylovou skupinu, 1-methyl-1methoxyethylovou skupinu a ftaloylovou skupinu.
Rovněž je možné uvést další acylové skupiny, jako například butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, oxalylovou skupinu, sukcinylovou skupinu a pivaloylovou skupinu.
Dále je možné uvést fenylacetylový radikál, fenylpropionylový radikál, mesylový radikál, chlorbenzoylový radikál, para-nitrobenzoylový radikál, para-terc.butylbenzoylový radikál, kaprylový radikál, akryloylový radikál, methylkarbamoylový radikál, fenylkarbamoylový radikál a naftyIkarbamoylovy radikál.
Rovněž je možné uvést alkoxyalkoxymethylový radikál, jako například methoxyethoxymethylový radikál.
Radikály OR'b a OR'C mohou rovněž tvořit s fenylovým radikálem, ke kterému jsou vázány, následující skupiny;
S výhodou obecné symboly R'b a R'c znamenají methoxyethoxymethylovou skupinu.
- 12CZ 282244 B6
Při způsobu podle vynálezu může být použit funkční derivát produktu obecného vzorce II. Tímto funkčním derivátem může byl například halogenid, symetrický nebo směsný anhydrid, amid, azid nebo aktivní ester.
Jako příklad směsného anhydridu lze například uvést anhydrid, vytvořený s chlormravenčanem isobutylnatým, nebo anhydrid, tvořený s pivaloylchloridem, jakož i směsné karboxylo-sulfonové anhydridy, například s paratoluensulfonyl chloridem.
Jako příklad aktivního esteru lze uvést ester, vytvořený s 2,4-dinitrofenolem, a ester, vytvořený s hydroxybenzthiazolem.
Jako příklad halogenidu je možné uvést chlorid nebo bromid.
Uvedený anhydrid může být vytvořen in šitu působením Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například působením N,N-dicyklohexylkarbodiimidu.
Acylační reakce se provádí výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid. Mohou však být použita i ostatní rozpouštědla, jako například tetrahydrofuran, chloroform nebo dimethylformamid.
V případě, že se použije halogenid kyseliny a kdy se obecně v průběhu reakce uvolňuje molekula kyseliny halogenvodíkové, reakce se provádí výhodně v přítomností báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný, uhličitan a hydrogenuhličitan draselný, octan sodný, triethy lamin, pyridin, morfolin nebo N-methylmorfolin.
Reakční teplota je obecně nižší než teplota okolí nebo rovna teplotě okolí.
Rovněž je možné přímo uvést v reakci produkt obecného vzorce II s produktem obecného vzorce III v přítomnosti karbodiimidu, jakým je diisopropylkarbodiimid. Příklad takového způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu je uveden v připojené příkladové části.
Působení činidel, schopných zavést radikál Rh na produkt obecného vzorce IV se provádí za následujících podmínek.
V případě, že Hal znamená například atom chloru, potom je možné provést buď in šitu nebo odděleně substituci atomu chloru atomem jodu v přítomnosti jodidu sodného a potom přidat uvedené činidlo v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organického rozpouštědla, jakým je acetonitril nebo tetrahydrofuran. Příklady takových reakcí jsou uvedeny v připojené příkladové části.
Rovněž je možné působit uvedeným činidlem na produkt obecného vzorce IV, ve kterém Hal znamená atom chloru, v přítomnosti tetrafluorborátu stříbrného. Příklad takové reakce se rovněž nachází v připojené příkladové části.
Isomerie produktů obecného vzorce V může být odlišná od isomerie produktů obecného vzorce IV, použitých jako výchozí produkty. V případě, že se izoluje isomer Z, potom může být tento isomer převeden na isomer E obvyklými postupy, zejména působením jodu.
Podle konkrétních významů obecných symbolů Ra, Rb, Rc, Rj a A mohou nebo nemusí produkty obecného vzorce V tvořit produkty vzorce I.
Produkty vzorce V tvoří produkty vzorce I v případě, že Ra znamená atom vodíku, v případě, že R'b a R'c neznamenají ochrannou skupinu hydroxylového radikálu, kterou je žádoucí odstranit, tj. v případě, že R’b a/nebo R'c znamenají acylový radikál, a v případě, že R<j a A neznamenají
- 13 CZ 282244 B6 některou snadno odštěpitelnou esterovou skupinu, kterou je žádoucí odstranit.
V ostatních případech má působení hydrolytického činidla, hydrogenolytického činidla nebo thiomočoviny na produkt vzorce V za účel odstranit radikál Ra v případě, že tento radikál tvoří ochrannou skupinu aminového radikálu, odstranit radikály R'b a R'c v případě, že tyto radikály znamenají ochrannou skupinu hydroxylových radikálů, a/nebo odstranit radikály Rd a A v případě, že tyto radikály znamenají některou ze snadno odštěpitelných esterových skupin, kterou je žádoucí odstranit.
Nicméně je samozřejmě možné odstranit radikály Ra, Rb a R^, aniž by byly dotčeny substituenty Rd a A v případě, že tyto substituenty mají být zachovány. Tak je tomu například v případě, že A znamená esterovou skupinu, kterou je žádoucí zachovat, například propionyloxymethylovou skupinu.
Charakter činidel, která mají být v tomto případě použita, je pro odborníka v daném oboru velmi dobře znám. Příklady těchto reakcí jsou rovněž uvedeny v připojené příkladové části.
Kromě toho lze popis rozličných metod, používaných pro odstranění jednotlivých ochranných skupin, nalézt ve francouzské patentové přihlášce B.F. 2 499 995.
Vzhledem k tomu, že výhodnými ochrannými skupinami jsou: tritylová skupina v případě Ra, methoxyethoxymethylová skupina v případě R'b a R'c, difenylmethylová skupina v případě Rj a 4-methoxybenzylová skupina nebo difenylmethylová skupina v případě A, používá se s výhodou kyselina trifluoroctová bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jakým je anisol nebo směs rozpouštědel, jako například směs anisolu a methylenchloridu. Získá se tedy sůl s kyselinou trifluoroctovou. Volnou bázi lze potom získat působením báze, jakou je triethylaminkarbonát.
Převedení produktů do formy solí může být provedeno obvyklými metodami.
Uvedené převedení na sůl může být například provedeno tak, že se na produkt ve formě kyseliny nebo na solvát této kyseliny, například na ethanolový solvát této kyseliny, nebo na hydrát této kyseliny, působí minerální bází, jakou je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Rovněž je možné použít soli minerálních kyselin, například fosforečnan sodný. Také mohou být použity soli organických kyselin.
Jako uvedené soli organických kyselin je možné například uvést sodné soli nasycených nebo nenasycených, lineárních nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin s 1 až 18 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 10 atomy uhlíku. Alifatické řetězce těchto kyselin mohou být přerušeny jedním nebo několika heteroatomy, například atomy kyslíku nebo atomy síry, nebo substituovány arylovými radikály, jakými jsou například fenylový radikál, thienylový radikál a furylový radikál, jedním nebo několika hydroxylovými radikály nebo jedním nebo několika atomy halogenu, například atomy fluoru, atomy chloru nebo atomy bromu, s výhodou atomy chloru, jedním nebo několika nižšími karboxylovými nebo alkoxykarbonylovými radikály, s výhodou methoxykarbonylovým radikálem, ethoxykarbonylovým radikálem nebo propyloxykarbonylovým radikálem, a jedním nebo několika aryloxylovými radikály, s výhodou fenoxylovým radikálem.
Kromě toho lze jako organické kyseliny použít dostatečně rozpustné aromatické kyseliny, jako například substituované kyseliny benzoové, s výhodou substituované nižšími alkylovými radikály.
Jako příklady takových organických kyselin lze uvést:
- 14CZ 282244 B6 kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu akrylovou, kyselinu máselnou, kyselinu adipovou, kyselinu isomáselnou, kyselinu n-kapronovou, kyselinu isokapronovou, kyselinu chlorpropionovou, kyselinu krotonovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu 2-thienyloctovou, kyselinu 3-thienyloctovou. kyselinu 4-ethylfenyloctovou, kyselinu glutarovou, monoethylester kyseliny adipové, kyselinu hexanovou, kyselinu heptanovou, kyselinu děkanovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, kyselinu 3-hydroxypropionovou, kyselinu 3-methoxypropionovou, kyselinu 3-methylthiomáselnou, kyselinu 4-chlormáselnou, kyselinu 4-fenylmáselnou, kyselinu 3-fenoxymáselnou, kyselinu 4-ethylbenzoovou a kyselinu 1-propylbenzoovou.
Nicméně s výhodou se jako sodné soli použijí octan sodný, 2-ethylhexanoát sodný nebo diethylacetát sodný.
Převedení na sůl může být rovněž provedeno působením organické báze, jakou je triethylamin, diethylamin, trimethylamin, propylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris[hydroxymethyl/amino]methan, methylamin, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin a benzylamin.
Uvedené převedení na sůl může být rovněž provedeno působením argininu, lysinu, prokainu, histidinu a N-methylglukaminu.
Toto převedení na sůl se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jakými jsou voda, diethylether, methanol, ethanol nebo aceton.
V závislosti na použitých podmínkách se soli získají buď v amorfní nebo krystalické formě.
Krystalické soli se s výhodou připraví tak, že se na volné kyseliny působí jednou ze solí výše zmíněných alifatických karboxylových kyselin, s výhodou octanem sodným.
Převedení na sůl uvedených produktů působením minerálních nebo organických kyselin se provádí za obvyklých podmínek.
Případná esterifikace uvedených produktů se provádí za klasických podmínek. Obecně se postupuje tak, že se kyselina obecného vzorce I uvede v reakci s derivátem obecného vzorce:
Z - Re, ve kterém Z znamená hydroxylový radikál nebo atom halogenu, jakým je atom chloru, atom bromu a atom jodu, a Re znamená esterovou skupinu, která má být zavedena, přičemž nevyčerpávající výčet příkladu této esterové skupiny byl uveden výše. Místo kyseliny obecného vzorce Ije také možné použít její funkční derivát. V některých případech může být výhodné provést esterifikaci produktu, jehož aminová skupina a/nebo reakční skupiny, přítomné na oxyiminoskupině. jsou blokovány, ještě předtím, než se odstraní ochranné skupiny aminové skupiny a reakčních skupin, přítomných na oxyiminové skupině.
Produkty obecného vzorce I obsahují několik asymetrických uhlíků. V cefemovém jádře, které obsahuje dva asymetrické uhlíky, jsou oba uhlíky v konfiguraci R. Jinak radikál, přítomný na oxyiminové funkci, obsahuje rovněž asymetrický uhlík:
- 15 CZ 282244 B6
který může být ve formě R nebo S, nebo ve formě směsi R,S.
Rozdělení obou diastereoisomerů může být provedeno známými postupy, například chromatograficky.
Produkty obecného vzorce vykazují velmi dobrou antibiotickou účinnost vzhledem ke grampozitivním bakteriím, mezi které například patří stafylokoky a streptokoky a zejména penicilinorezistentní stafylokoky. Pozoruhodná je i účinnost sloučenin obecného vzorce I vzhledem ke gram-negativním bakteriím, zejména vzhledem k bakteriím ze skupiny, zahrnující koliformní bakterie, klebsielly, salmonelly, jakož i bakterie proteus a pseudomonas.
Tyto vlastnosti předurčují tyto produkty, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, k použití ve formě léčiv pro léčení onemocnění, způsobených bakteriálními zárodky, a zejména pro léčení onemocnění, způsobených stafylokoky, mezi která zejména patří stafylokoková septikémie, pyodermie, septické nebo hnisající rány, antrax, flegmóna, růže, prvotní akutní nebo pochřipková stafylokokie, bronchopneumonie a pulmonální hnisavé záněty.
Tyto produkty mohou být rovněž použity jako léčiva pro léčení kolibacilóz a přidružených infekcí, infekcí, vyvolaných bakteriemi Proteus, Klebsiella a Salmonella a dalších onemocnění, vyvolaných gram-negativními bakteriemi.
Předmětem vynálezu je tedy rovněž léčivo a zejména antibiotické léčivo, tvořené produktem obecného vzorce I a jeho solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, tvořené produkty obecného vzorce I, ve kterém je Ri zvoleno ze skupiny, zahrnující následující radikály:
- 16CZ 282244 B6
přičemž Ri výhodně znamená radikál
Předmětem vynálezu jsou zejména léčiva a obzvláště antibiotická léčiva, která jsou tvořena produkty, popsanými v dále uvedených příkladech, totiž:
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[173,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-thiazolo[4,5-c]pyridinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpíte lnými estery, které jsou farmaceuticky přijatelné, [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridmium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery a zejména ve formě S, které jsou farmaceuticky přijatelné, [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyljisochinolinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, které jsou farmaceuticky přijatelné,
- 17CZ 282244 B6 [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propeny[]-l-methylpyrrolidinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S ave formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, které jsou farmaceuticky přijatelné, [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli s kovy alkalických zemin, alkalickými kovy, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno odštěpitelnými estery, které jsou farmaceuticky přijatelné, [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-N-/2-amino-2-oxoethyl/-3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium ve formě R nebo S, nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, aminovými organickými bázemi, kyselinami ajejich snadno odštěpitelnými estery, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice, které jako účinnou látku obsahují alespoň jedno z výše uvedených léčiv.
Tyto kompozice mohou být podávány perorálně, rektálně, parenterálně, zejména intramuskulámě nebo lokálně topickou aplikací na kůži a na sliznice.
Produkty obecného vzorce a zejména ty produkty obecného vzorce I, ve kterém A znamená štěpitelný ester, mohou být podávány perorálně.
Uvedené kompozice podle vynálezu mohou být pevné nebo kapalné a mohou být formulovány ve farmaceutických formách, které se běžně používají v humánní medicíně, například ve formě tablet, dražé, želatinových tobolek, granulí, čípků, injikovatelných preparátů, pomád, krémů a gelů; uvedené farmaceutické formy se připravují obvyklými metodami. Účinná látka nebo účinné látky mohou být v těchto farmaceutických formách inkorporovány do pomocných látek, které se obvykle používají při přípravě farmaceutických kompozic a mezi které například patří talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná vehikula, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různá smáčedla, emulgační činidla, dispergační činidla a konzervační činidla.
Tyto kompozice se mohou zejména nacházet ve formě prášku, určeného k okamžitému rozpuštění ve vhodném vehikulu například v apyrogenní sterilní vodě.
Podávaná dávka je závislá na léčeném onemocnění, typu a stavu pacienta, typu aplikace a použité účinné látce. Tato dávka se například může pohybovat mezi 0,250 a 4 g na den v případě, že pacientem je člověk, kdy je mu perorálně podáván produkt, popsaný v příkladu 1, nebo mezi 0,500 a 1 g, kdy je tato podávána intramuskulámě třikrát denně.
Produkty obecného vzorce I mohou být rovněž použity jako dezinfekční činidla pro dezinfekci chirurgických nástrojů.
Předmětem vynálezu jsou nové průmyslové produkty a zejména meziprodukty, nezbytné pro přípravu produktu obecného vzorce I, tvořené produkty obecného vzorce IV a produkty obecného vzorce V, ve kterém Ra znamená ochrannou skupinu aminového radikálu, přičemž obecné symboly, přítomné v uvedených obecných vzorcích IV a V, již byly definovány výše.
- 18CZ 282244 B6
Produkty obecného vzorce II jsou známými produkty, popsanými v odborné literatuře, zejména v evropských patentových přihláškách EP 0 238 061 nebo EP 0 266 060, a mohou být připraveny obvyklými postupy.
Produkty obecného vzorce III jsou rovněž známými produkty, popsanými v odborné literatuře, zejména v britské patentové přihlášce GB 2 134 522, nebo v německé patentové přihlášce DE 3512225.
V následující části popisuje bližší objasnění vynálezu provedeno formou konkrétních příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, který je vymezen formulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thieno-[2,3-b]pyridiniumtrifIuoracetát-tetrafluorborát
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-Difenylmethyl-7-[[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[[/trifenylmethyl/amino]-3-/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát
Ke směsi 1,876 g isomeru syn kyseliny [[[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-/difenylmethoxykarbonyl/methoxy]imino]-/2-/trifenylmethylamino/-4-thiazolyl]octové, popsanému v evropském patentu EP 238061, 0,955 g difenylmethyl-7-amino-3-/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu, popsanému v německém patentu DE 35 12 225 a 200 cm3 bezvodého methylenchloridu se přidá 0,372 cm3 diisopropylkarbodiimidu v 1 cm3 methylenchloridu.
Tato směs se míchá po dobu 45 minut, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 87,5 : 12,5.
Získá se 2,1 g žlutého produktu /Rf = 0,42 při chromatografií na tenké vrstvě za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 8 : 2/.
Infračervené spektrum:
| = C-NH | 3402 cm' |
| 1792 cm’1 beta-laktam | |
| ^2=0 | 1731 cm'1 ester |
| 1683 cm'1 sekundární amid | |
| C=C | 1594 cm'1 |
| + | 1584 cm'1 |
- 19CZ 282244 B6 aromatická frakce sekundární amid
1525 cm'1
1517 cm’1
1396 cm1;
UV-spektrum:
| 1/ v EtOH + 1 cm3 CHCU | |
| infl. | 217 nm |
| infl. | 238 nm |
| infl. | 271 nm |
| infl. | 296 nm |
epsilon = 74300 epsilon = 35500 epsilon = 20800 epsilon = 16400
2/v EtOH + HCl 0,1 N infl. 217 nm infl. 239 nm max. 283 nm infl. 271, 291 a 305 nm.
epsilon = 76400 epsilon = 28800 epsilon = 26200
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyI]acetyl]amino]-2-|7difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridiniumtetrafluorborát
Směs 55,9 mg tetrafluorborátu stříbrného, 38,8 mg thieno[2,3-b]pyridinu a 5 cm3 methylenchloridu se zpracuje ultrazvukem, načež se kní přidá 136 mg produktu, získaného ve stupni A, který je mírně zředěn methylenchloridem, a směs se míchá po dobu jedné hodiny a 15 minut.
Reakční směs se potom zfíltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme etherem, pevný podíl se promyje 3 krát 3 cm3 etheru, přičemž se získá 207 mg produktu, který se chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu. Příslušné frakce se odpaří a získá se 62 mg produktu. Tento produkt má Rf = 0,28 při chromatografii na tenké vrstvě za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
UV-spektrum:
1/ v EtOH max, 238 nm infl. 287 nm max. 300 nm
2/v EtOH, 0,1 N HCl infl. 236 nm max. 293 nm epsilon = 368 epsilon = 168 epsilon epsilon = 333 epsilon = 209
-20CZ 282244 B6
Stupeň C [6R-[3/E/„ 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thieno-[2,3-b]pyridiniumtrifluoracetát-tetrafluorborát
Při teplotě 0 °C se smísí dva roztoky:
a/ 0,180 g produktu, získaného ve stupni B, 4,3 cm3 methylenchloridu a 0,86 cm3 anisolu, b/ 8,6 cm3 kyseliny trifluoroctové a 4,3 cm3 methylenchloridu, a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří a získaný roztok se vyjme etherem. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje etherem, přičemž se získá 100,6 mg produktu, který se zavede do 3,3 cm3 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v anisolu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se odpaří a produkt se vysráží etherem. Produkt se odfiltruje a promyje, přičemž se získá 87,9 mg požadovaného produktu.
Příklad 2 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-thieno[2,3-b]pyridinium ve formě vnitřní soli
Směs 89,4 mg produktu, získaného podle příkladu 1, 2,84 cm3 acetonitrilu a 2,84 cm3 0,1 N roztoku triethylaminkarbonátu se eluuje na sloupci silikagelu RP 18 za použití eluční soustavy, tvořené směsí CH3CN-H2O /50 : 50/. Po lyofilizaci příslušných frakcí se získá 50,8 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
/nujol/ beta-laktam ostatní C=O
1770 cm’1
1675 cm’1 = 1598 cm'1;
UV-spektrum:
v EtOH, 0,1 N HC1 max.240 nm max,290 nm epsilon = 28600 epsilon = 24000.
Příklad 3 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-jodid
-21 CZ 282244 B6
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z,/]]-Difenylmethyl-7-[[[ 1 -[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-/ difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3-/3jod-1 -propenyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát
Směs 650 mg produktu, získaného ve stupni A příkladu 1, 19,1 cm3 acetonu a 216,3 mg jodidu sodného se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme 26,5 cm3 octanu ethylnatého. Roztok se třikrát promyje 15 cm3 thiosíranu sodného a potom ještě dvakrát 15 cm3 vody. Roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a promyje, odpaří a vyjme směsí methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 7 : 3, načež se přidá 5,3 g silikagelu a směs se míchá po dobu 5 minut, načež se odfiltruje silikagel a tento se na filtru promyje.
Po odpaření se získá 445 mg produktu /Rf = 0,54 při chromatografií na tenké vrstvě při použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 7 : 3/.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
/CDClj/
Λ ppm: 6,09 /dmJ =16/
6,12/dmi = 16/.
Stupeň B [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[[l-/[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenyImethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridiniumjodid
Směs 445,2 mg produktu, získaného ve stupni A, v nejmenším možném množství dimethylsulfoxidu a 48,2 mg thiazolo[4,5-c]pyridinu se míchá po dobu 5 hodin, načež se odežene rozpouštědlo za sníženého tlaku. Viskózní zbytek se třikrát promyje 7 cm3 etheru. Získá se 374,6 mg pevného produktu, který se chromatograficky přečistí na silikagelu za použití eluční směsí, tvořené 92 objemovými díly methylenchloridu a 8 objemovými díly methanolu.
Získá se 24 mg produktu ve formě isomeru Z, 21,2 mg produktu ve formě směsi isomerů E+Z a 154,3 mg produktu ve formě isomeru E /Rf = 0,18 při chromatografií na tenké vrstvě za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1/.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/CDClj/
6,50 ppm IH.
-22CZ 282244 B6
Stupeň C [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[7-[[22-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-ylj2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Při teplotě 0 °C se po dobu jedné hodiny míchají následující dva roztoky:
a/ 238,6 mg produktu, získaného ve stupni B, 5,7 cm3 methylenchloridu a 1,14 cm3 anisolu a
b/ 11,4 cm3 kyseliny trifluoroctové v 5,7 cm3 methylenchloridu.
Rozpouštědla se potom odpaří a produkt se vyloučí etherem, načež se odfiltruje a promyje, přičemž se získá 0,124 g produktu, ke kterému se potom přidá 4,14 cm3 kyseliny trifluoroctové a 0,46 cm3 anisolu. Tato směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se vysráží etherem. Produkt se potom odfiltruje a promyje etherem. Po vysušení se získá 95,8 mg požadovaného produktu.
Příklad 4 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljthiazolopyridinium ve formě vnitřní soli
Roztok 95 mg produktu, získaného v příkladu 3, 3,6 cm3 acetonitrilu a 3,8 cm3 triethylaminkarbonátu se nechá protéci sloupcem silikagelu RP18. Sloupec silikagelu se potom eluuje směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 50 : 50. Po zlyofilizování příslušných frakcí se získá 63,8 mg požadovaného produktu.
UV-spektrum:
vEtOH, 0,1 N HCI max.225 nm max.286 nm infl.274, 300 a 356;
epsilon = 38500 epsilon = 23500
Infračervené spektrum: /nujol/ aromatická oblast
COO' sekundární amid
1770 cm'1 beta-laktam
1676 cm’1 komplex
1626 cm'1
1596 cm'1
1536 cm’1
-23 CZ 282244 B6
Příklad 5 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-4-[3-[[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2/E/propenyl]thieno[3,2-b]pyridiniumtrifluoracetát-tetrafluorborát
Stupeň A [6R-[3/E/ 6alfa, 7beta/Z/]]-4-[3-[7-[[[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2/E/-propenyl]thieno[3,2-b]pyridiniumtetrafluorborát
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se vychází z 1,2 g produktu, připraveného postupem, popsaným ve stupni A příkladu 1, 346 mg fluorborátu stříbrného, 44 cm3 methylenchloridu a 0,24 cm3 thieno [3,2-b]pyridinu, přičemž se po chromatografií na silikagelu /jako eluční soustavy se použije směsi methylenchloridu a methanolu nejdříve v objemovém poměru 92 : 8 a potom v objemovém poměru 96 : 4/ získá 337 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /CDClj 300 Hz/
-CH=CH-CH2-CH=CH-CHt CH thienylu CH pyridinu
6,23 /dm, J = 16/ delta E
5,44 /m/
7,67 /d, zdvojené/ 8,25 /d, zdvojené/
7,76 /m/, 8,74 /d, zdvojené/, 8,93 /d, zdvojené/.
Stupeň B [6R-[3/E/ 6alfa, 7beta/Z/]]-4-[3-[[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2/E/propenyl]thieno-[3,2-b]pyridiniumtrifluoracetát-tetrafluorborát
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 1, přičemž se použije 316,1 mg produktu, získaného ve stupni A, 1,51 cm3 anisolu, 7,5 cm3 methylenchloridu a 13,7 cm3 kyseliny trifluoroctové, jakož i 7,5 cm3 methylenchloridu. Získá se 183 mg produktu, ke kterému se znovu přidá 6,3 cm3 10% kyseliny trifluoroctové v anisolu, načež se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme etherem, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 124,1 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO/ <P =n-o-ch-co2h -CH-S
N
S-CH2-ch=ch-ch2
5.33 /s/
5,15 lál
3,49 /m/ částečně maskováno
6.33 /dt, J=5 a 8/ délta E
-24CZ 282244 B6
-C=CH-CH2 h7
N+ -CH2 fenyl
H5-thiazoi
H-mobilní
H6’, Hý, H2', H7', H5' thienopyridinu
5,72 /m/
6,57 až 7,07
8,04 až 9,36
Příklad 6 [6R-[3/E/ 6alfa, 7beta /Z/]]-4-[3-[[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2/E/propenyl]thieno[3,2-b]pyridiniumtrifluoracetát-tetrafluoracetát
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-4-[3-[7-[[[l-/3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyI]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[3,2-b]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 3, přičemž se použije 3,3 g jodového derivátu, připraveného ve stupni A. 1,5 cm3 thieno[2,3-b]pyridinu a methylenchlorid, kterým se nahradí dimethylsulfoxid. Získá se 1,08 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
-CH=CH-CH->-N~
-CH=CH-CH2-N*
H thienopyridinu:
5,69 až 5,84 /m/ 3H /+H7/
6,33 /dt/, 6,46 /dt/
7,83 až 9,72.
Stupeň C [6R-[3/E/ 6alfa, 7beta/Z/]]-4-[3-[[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2/E/propenyl]thieno[3,2-b]pyridiniumtrifluoracetát-tetrafluoracetát
Při teplotě 0 °C se míchají po dobu jedné hodiny dva následující roztoky:
a/ 55 cm3 kyseliny trifluoroctové, 5,5 cm3 anisolu a 25 cm3 methylenchloridu, a
b/ 1,19 g produktu, získaného ve stupni B, ve 20 cm3 methylenchloridu, načež se v syntéze pokračuje, jak je to uvedeno ve stupni C příkladu 3. Získá se 0,62 g požadovaného produktu.
-25CZ 282244 B6
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 Hz/ φ
-n-o-ch-co2h
-CH-S
N
S-CH2-ch=ch-ch2
-h=ch-ch7 a >
-CH=CH-CH2 *
fenyl
H5-thiazol
H-mobilní
H thienopyridinu
Příklad 7
5.33 /s/
5,15 /d, zdvojené/
3,49 /m/ částečně maskováno
6.33 /dt, J=16 a 8/ delta E
5,72 /m/
6,57 až 7,01
8,04 až 9,36.
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljpyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 1,47 g jodového derivátu, získaného postupem, uvedeným ve stupni A příkladu 3, a 48 mikrolitrů pyridinu. Získá se 0,640 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /CDC13 400 MHz/
-CH=CH-CH,-N~ -CH=CH=CH2-N' H2 a H6 pyridinu H3 a H5 pyridinu H4 pyridinu
5,15 až 5,50
6,55 /dt, zdvojené/ delta E
9,10/m/
7,87 /m/
8,27 /t, zdvojené/.
-26CZ 282244 B6
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa. 7beta/Z/]]-l-[3-/7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljpyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se stejné jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 0,638 g derivátu, získaného v předcházejícím stupni A. Získá se 0,314 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
Φ
I =N-O-CH-CO2H h6 h7
H5-thiazol
C-NH-CH fenyl
-CH=CH-CH2
-ch=ch-ch2
-ch=ch-ch2
H v poloze 2 a 6 pyridinu
H v poloze 3 a 5 pyridinu
H v poloze 4 pyridinu
5,32 /s/
5,14/d/a 5,17/d/
5,77 /m/
6,87 /sl/
9,55 lál a 9,62 /d/
6,65 až 6,80
7,01 /d, zdvojené/
6,30 /dt/ delta E «5,41
9,05 lál «8,13 lál
8,64 /t/.
Příklad 8 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-6-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-i-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thieno[2,3-pyridiniumtrifluoracetát-hydrochlorid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa. 7beta/Z/]]-6-[3-/7-[[[l-[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetylamino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-c]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 2,08 g jodového derivátu, připraveného postupem, uvedeným ve stupni A příkladu 3, a 1 g thieno[2,3-c]pyridinu. Získá se 0,98 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
1/ v EtOH:
infl. 220 nm max. 239 nm epsilon = 87500 epsilon = 57000
-27CZ 282244 B6
| infl. | 274 nm | epsilon = 25500 |
| max. | 306 nm | epsilon = 27000 |
| 2/v EtOH/0,lN HCI: | ||
| infl. | 220 nm | epsilon = 87800 |
| infl. | 236 nm | epsilon = 53600 |
| max. | 284 nm | epsilon = 32600 |
| max. | 293 nm | epsilon = 32500 |
| infl. | 320 nm | epsilon = 24000. |
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-6-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicykIo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-]-2propenyl]thieno-[2,3-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 0,966 g derivátu, získaného v předcházejícím stupni A. Získá se 0,487 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
Φ =N-O-CH-CO2H h7
H5-thiazol fenyl
H6, H7-thienopyridin
Η», H5-thienopyridin H2-thienopyridin -CH=CH-CH2 -ch=ch-ch2 -CH-CH-CH,
5,32 /s/
5,78 /m/
6,86 /sl/
6,65 až 6,80
7,94 lál, 8,81 lál
8,53 lál, 8,78 lál
9,91 /s/
7,08 /dl, J=15,5/
6,35 /m/ delta E
5,47 lál.
Příklad 9 [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-1 -[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy7-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetylamino]-2-[/difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro5H-pyridiniumjodid
-28CZ 282244 B6
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 1,33 g jodového derivátu, připraveného postupem podle stupně A příkladu 3, a 0,585 cm3 cyklopentylpyridinu. Získá se 1,07 g požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 1,053 g produktu, získaného ve stupni A. Získá se požadovaný produkt.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/DMSO 300 MHz/
CH2-N+
O-CH-φ
5,32/m/3H
H aromatické
H5-thiazol
-CH-CH-CH2
6,70 až 6,90
H6 h7
-s-ch2
-ch=ch-ch2
H cyklopentylu
H pyridinu
H mobilní -CH-CH-CH7
5,16 /d, zdvojené/
5,77 /m, d, zdvojené po vým./
3,4 až 3,8 /m/
6,23 /d, t/ delta E
2,23-3,15-3,38
7,92 /m/, 8,42 /d/, 8,76 /d/
9,01 až 9,62
5,47 /d/.
Příklad 10 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-Amino-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyI/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en3-yl]-2-propenyl]thiazolo-[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-Amino-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2[/difenylmethoxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází zjodového derivátu, připraveného podle stupně A příkladu 3 /z 272 mg chlorovaného derivátu a 90 mg jodidu sodného/, a 30 mg aminothiazolopyridinu. Získá se 42 mg požadovaného produktu.
-29CZ 282244 B6
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-Amino-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l -/3,4-dihydroxyfenyl/-2hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en3-yl]-2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 3, přičemž se použije 130 mg produktu, získaného postupem, uvedeným ve stupni A. Získá se 11,5 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/DMSO 400 MHz/
H5-thiazoI ethylenová frakce r aromatická frakce
J h6
NNCH2-CHO-CHH7
-ch=ch-ch2H6, H7 thiazolopyridinu H2 thiazolopyridinu mobilní protony
6,64 až 7,41
5,05 až 5,35
5.67 /m/, 5,76 Iml
6,29
8,42 lál, 8,49 lál
8,99 /sl/
8.67
Iml
9,54 Iml
10,15.
Příklad 11 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]thieno-[3,2-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-p-Methoxybenzyl-7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenylJ2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolylacetyl]amino]-3/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Suspenze, obsahující 3,75 g isomerů syn kyseliny [[/3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenylJ2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]octové, popsaného v evropském patentu EP 238061, a 1,81 g methoxybenzyl-7-amino-3-/3-chlorpropenyl/-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu /připraveného podle evropského patentu EP 0 333 154/ v methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C, načež se kní přidá 0,920 g N/dimethylaminopropyl/-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Získaný roztok se udržuje na teplotě 0 °C za míchání po dobu 30 minut. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší, načež se z ní odeženou rozpouštědla. Po chromatografií zbytku na silikagelu za
-30CZ 282244 B6 použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a ether v objemovém poměru 85 : 15, a vysrážení v isopropyletheru se získá 4,546 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/CDC13 400 MHz/
CCb-CH3-Q (0-O-CH3
5,10 až 5,32
3,80.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-p-methoxybenzyl-7-[[[ 1 -[/3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3/3-jod-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Směs produktu, získaného ve stupni A, 10 cm3 acetonu a 341 mg jodidu sodného a asi 10 mg jodu se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme 80 cm3 methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a potom vodou, načež se vysuší a zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 8 : 2. Získá se 853 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /CDClj 300 MHz/
-CH=CH-CH2 aromatické frakce l
6,9 až 7,35
CH=C
-CH=CH-CH2
6,13 /d, t J= 15 a 8/ delta E
4,0 /d/.
Stupeň C [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7[[[l-[3,4-bis[/2-Methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazoIyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[3,2-c]pyridiniumjodid
2,48 g jodového derivátu se rozpustí v 10 cm3 methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 1,2 g thieno[3,2-c]pyridinu, rozpuštěného ve 2 cm2 methylenchloridu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se přidá 70 cm3 etheru, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Získá se 1,117 g požadovaného produktu.
Stupeň D [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-Amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl thieno[3,2-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
-31 CZ 282244 B6
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 1,117 g produktu, získaného ve stupni C. Získá se 0,618 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 300 MHz/
Φ
I =N-O-CH-CO2H h6 h7
N-NH-CH
-CH=CH-CH2 -ch=ch-ch7
Η thienopyridinu aromatické podíly a H5-thiazol mobilní H
5,33 /s/
5,18
5,79 /m/
9,56 /d/, 9,64 lál
7,07 /d//J=15,5/ déltaE
6,36 /m/ až 9,71
6,70 až 6,78; 6,85 /s, 1/
12,56.
Příklad 12 [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-2-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljisochinoleiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-2-[3-[7-[[[ 1 -[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]isochinoleiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z jodového derivátu, připraveného postupem podle stupně B příkladu 11, a 1,04 cm3 isochinoleinu. Získá se 1,26 požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-2-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]isochinoleiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 1,26 g produktu, získaného ve stupni A. Získá se 0,673 g požadovaného produktu.
-32CZ 282244 B6
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 300 MHz/ φ
=N-O-CH-CO2H h6 h7
S-CH,
N-NH-CH
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2
-ch=ch-ch7H isochinoleinu aromatické frakce a H5 thiazolu mobilní H
5,32
5,17/m/
5,77 /m/
3,07
9,54 /d/, 9,62 /d/
7,10 delta E
6,37/m/ delta E
5,53 lál
8,9 až 10,06
6,45 až 6,37/3H/; 6,85/s/ IH
7,30 /2H/; 9 /2H/.
Příklad 13 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyi]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetáthydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[[ 1 -/3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-2methyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 1,92 g jodového derivátu, připraveného ve stupni B příkladu 11, a 0,29 g 2-methyl-lH-imídazo/4,5-c]pyridinu. Získá se 1,055 g požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetáthydrojodid
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 6, přičemž se použije 1,043 g produktu, získaného ve stupni A. Získá se 0,608 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/DMSO 300 MHz/
Φ
I =N-O-CH-CO2H 5,32 /s/
-33 CZ 282244 B6
H6 h7
S-CH?
N-NH-CH
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH?CH3 imidazopyridinu
H pyridinu aromatické fr. a H5 thiazolu mobilní H
5.15 /d, zdvojené/
5,77 /m, d, zdvojené po výměn./
3,76 /d/, 3,61 /maskováno/
9,55 lál, 9,63 lál
6,95 /dl/
6,35/dt/ delta E
5,42 Iml
2,70 /s/
8.16 až 9,47
6,65 až 6,80 /ml 3H; 6,86 /s/ IH
7,34 /2H; 9,05 Iml.
Příklad 14 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yljN,N,N-trimethyl-2-propen-1 -aminiumtrifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-3-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N,N-trimethyl-2-propen1-aminiumjodid
365 mg jodového derivátu, získaného podle stupně B příkladu 11, 0,7 cm3 tetrahydrofuranu a 220 mikrolitrů roztoku trimethylaminu v etheru /2,37 M/l/ se míchá po dobu 40 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 20 cm3 etheru, načež se vyloučená sraženina oddělí a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 92 : 8. Zbytek se vyjme etherem, přičemž se po odstranění rozpouštědla získá 276 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
=C-NH 3404 cm'1 + přidr.
konjugovaný systém + amid II + aromatická fr.
1791 cm’1 estery
1728 cirÚ/beta-laktam
1685 cm'1 amid
1613 cm'1
1632 cm'1 /osaz./
1596 cm'1
1586 cm'1
1525 cm'1
1517 cm'1
1496 cm'1
-34CZ 282244 B6
UV-spektrum:
1/ v ethanolu + 1 cm3 CH2C12
| infl. 219 nm | epsilon = 74000 |
| max. 281 nm | epsilon = 23600 |
| infl. 295 nm | epsilon = 22100 |
| infl. 265, 276 nm; | |
| 2/ v ethanolu, 0,lN HCl infl. 219 nm | epsilon = 75000 |
| max. 283 nm | epsilon = 30000 |
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]N,N,N-trimethyl-2-propen-1 -aminiumtrifluoracetát-jodid
247 mg produktu, získaného ve stupni A, a 2,5 cm3 kyseliny trifluoroctové v anisolu /10% roztok/ se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Potom se k reakční směsi přidá 25 cm3 isopropyletheru a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se vyloučená sraženina izoluje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Získá se 128 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 300 MHz/
Φ
I =N-O-CH-CO2H h6 h7
N-NH-CH
-CH=CH-CH7
-CH=CH-CH2
-ch=ch-ch7n-/ch3/3 aromatické fr. a
5,33 /s/
5,16 /d/
5,76 /d/
9,08 /d/
6,07 /m/ delta E
7,04 /d/
4,05 lál
2,99 /s/, 3,03 /s/
Hs-thiazol
6,70 až 6,9.
Příklad 15 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N/kyanomethyl/-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]trifluoracetát-jodid
-35CZ 282244 B6
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N-/kyanomethyl/N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 14, přičemž se vychází z 250 mg jodového derivátu a 250 cm3 roztoku dimethylaminoacetonitrilu v tetrahydrofuranu /1 : 9/. Získá se 172 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/CDC13 400 MHz/
-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH,COtCH?TS-CH2-CN skupiny CH3
Stupeň B
6,05 /d, t/ delta E
5,05 až 5,35
4,35 až 4,5
3,07 až 3,9.
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N/kyanomethyl/-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]trifluoracetát-jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se vychází ze 172 mg produktu, připraveného ve stupni A. Získá se 72 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 300 MHz/
Φ =N-O-CH-CO2H Ho
H7
N-NH-CH -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2 -ch=ch-ch2^-/CHjA ~N-CH?-CN aromatické fr. a Hí-thiazol mobilní H
5,33 /s/
5,20 /d/
5,82 Iml
9,54 /d/
7,1 /d/
6,13 Iml
4,24 /d/
3,19/s/
4,8 /s/
6,65 až 6,80 a 6,87
7,79; 9,07.
-36CZ 282244 B6
Příklad 16 [6R-[3/E/, 6alfa. 7beta/Z/]]-N-/2-amino-2-oxoethyl/[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]trifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-N-/2-amino-2-oxoethyl/-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]-fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy/imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]jodid
350 mg jodového derivátu, získaného podle stupně B příkladu 11, s 1,6 cm3 acetonitrilu a 27 mg dimethylaminoacetamidu se zahřívá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3 a potom ještě stejná směs, ve které jsou však obě složky zastoupeny v objemovém poměru 92 : 8. Získá se 300 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/CDClj 300 MHz/
-CH=CH-CH2-CH=CH-CH7-CH=CH-CH2 aromatické H NH2 skupiny CHS ~N-CH,
Stupeň B
6,10 delta E
4,56
6,85 až 7,37
3,24 až 3,35
4,23 /m/.
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-N-/2-amino-2-oxoethyl/-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium]trifluoracetát-jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se vychází z 285 mg produktu, připraveného ve vý še uvedeném stupni A. Získá se 152 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/DMSO 300 MHz/
Φ
I =N-O-CH-CO2H h6 h7 skupiny HN
-CH=CH-CH2
5,34 /s/
5,19/d/
5,85 tmi
9,55 /d/; 9,62 lál
7,03 /d/, J=13,5/délta E
-37CZ 282244 B6
-ch=ch-ch2 -CHCH-CFL~n-/ch3/2
N-CHt aromatické fr. a Hj-thiazol mobilní H
Příklad 17
6,13 /m/
4,27 /d/
3,19/s/
4,01 /s/
6,72 až 6,8 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]J-1 -[3-[7-[[[2-amino-4-thiazolyl/-[[l-Z3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-1 -methylpyrrolidiniumtrifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolylacetylamino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-lmethylpyrrolidiniumjodid
357 mg jodového derivátu, získaného podle stupně B příkladu 11, se rozpustí při teplotě 20 °C v 7 cm3 etheru a 1,3 cm3 methylenchloridu. K takto získanému roztoku se potom přidá 130 mikrolitrů methylpyrrolidinu a 5 cm3 etheru a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se izoluje sraženina, která se potom vysuší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku. Získá se 300 mg požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7betaZZ/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-1-methylpyrrolidiniumtrifluoracetát-jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se vychází z 290 mg produktu, získaného ve stupni A. Získá se 150 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 300 MHz/ =N-OCH-CO2H h6 h7 skupiny -NH-CH
-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH, -CH=CH-CH?5,34 Zs/
5,18/d/
5,79 /m/
9,52/d/; 9,61 lál
7,05 /d, J=15/delta E
6,17 /m/ delta E
4,11 lál
2,99 Zs/
-38CZ 282244 B6 pyrrolidin aromatické fr. a
H5-thiazol mobilní H
2,10/sl/, 3,45 /sl/
6,65 až 6,85
9,10.
Příklad 18 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[/R/-l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridiniumtrifluoracetáthydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-p-methoxybenzyl-7-[[[/R/-l-[3,4-dihydroxy/fenyl]-2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3-/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
1,1 g isomeru syn kyseliny [[/R/-/3,4-dihydroxyfenyl/-/difenylmethoxykarbonyl/methoxy]imino][2-/trifenylmethylamino/-4-thiazolyl]octové /připraveného postupem pro isomer S, popsaným v evropských patentech EP 2 266 060 a EP 0 280 521, nebo v německém patentu DE 37 42 457 Al/ v 11,36 cnť methylenchloridu. Získaný roztok po 5 minutovém míchání se ochladí na teplotu -5 °C, načež se k němu přidá 403,4 mg dicyklokarbodiimidu. Po 40 minutovém míchání se přidá 668 mg p-methoxybenzyl-7-amino-3-/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát-hydrochloridu, připraveného postupem, popsaným v evropském patentu EP 0 333 154. Směs se potom míchá po dobu 3 hodin, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu. Po odehnání rozpouštědel se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 9:1. Získá se 712 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/CDClj 300 MHz/ aromatické frakce
COO-CH-q>2 H5-thiazol =C-CH=CH -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH,
COtCH?φ-OCHj
6,74 až 7,34
6,25 /d, J=l/deltaZ
3,73 /dd/
3,92 /dd/
5,18/s/
5,24
3,81 /s/.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-p-methoxybenzyl-7-[[[/R/-l-[3,4-[/dihydroxy/fenyl]-2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3-/3-jod-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
-39CZ 282244 B6
Směs 590 mg produktu, získaného ve stupni A, 11,9 cm3 acetonu a 216 mg jodidu sodného se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme 5 cm' methylenchloridu. Získaný roztok se třikrát promyje 10 cm3 simatanu sodného a potom ještě dvakrát 10 cm3 vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení a krystalizací z etheru se získá 456,6 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /CDC13 400 MHz/ <P
I =N-Q-CH-COtH h6 h7
S-CH,
C-NH-CH
-ch=ch-ch2
-ch=ch-ch7-CO2-CH-(p cp-O-CHj aromatické frakce a
Hj-thiazol
Stupeň C
5,86 /s/
4,85 lál
5,74 /dd/
3.24
8,10 lál
6,00/d, J=15,5 a 17,5/déltaE
3,82 lál, 3,98 lál
5.24
3,80 /s/
6,68 až 7,40.
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[[/R/-l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/pmethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3 -b] py r idiniumj od id
446 mg jodového derivátu, získaného ve stupni B, a 0,44 cm3 thienopyridinu se míchá a roztírá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Potom se přidá ether a pevný produkt, který se vyloučí, se suší za sníženého tlaku po dobu 24 hodin. Získá se 442 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
=N-O-CH-<p
-CH=CH-CH2 -ch=ch-ch7 h7
H thienopyridinu
Stupeň D
5,55
6,30 /m/ delta E
5,63 až 5,69
7,89 až 9,21.
[6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[/R/-1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
-40CZ 282244 B6
632 mg produktu, získaného postupem podle stupně C, v 6,32 cm3 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v anisolu se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C, načež se k ní přidá 65 cm3 isopropyletheru. Reakční směs se 10 minut míchá, načež se zfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Získá se 403 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 MHz/ φ
I =N-O-CH-CO2H h6 h7
S-CH?
-CH-CH-CH2
-ch=ch-ch3
-CH=CH-CH,H thienopyridinu aromatické frakce, NH, Hs-thiazol mobilní H
5,31 /s/
5,18 lál
5,77 /dd/
3,73 /m/
7,15/d, J=16/deltaE
6.30 /d, t/
5,68 lál
7,88 až 9,23
6,70 až 7,35 /6H/
7.31 až 9,61.
Příklad 19 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[/S/-l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxo-ethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propeny 1 ]th ieno [2,3 -b] pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-p-methoxybenzyl-7-[[[/S/-l-[3,4-dihydroxy/fenyl]-2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyI/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3-/3-chlor-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Postupuje se jako ve stupni A příkladu 18, přičemž se vychází z 678 mg isomeru syn kyseliny [[/S/-/3,4-dihydroxyfenyl/-/difenylmethoxykarbonyl/methoxy]imino]-[2-/trifenylmethylamino/-4thiazolyljoctové, připraveného postupem, popsaným v evropských patentech EP 0 266 060 a 0 280 521, nebo v německém patentu DE 37 32 457, a 412 mg p-methoxybenzyl-7-amino-3-/3chlor-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxyláthydrochloridu. Získá se 590 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /CDC13 400 MHz/ =N-O-CH-CH=CH/CH2
5,89
5,81 /d,t/
6,34/d, J=12/.
-41 CZ 282244 B6
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa. 7beta/Z/]]-p-methoxybenzyl-7-[[[/S/-l-[3,4-[/dihydroxy/fenyl]-2-/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3-/3-jod-l-propenyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 18, přičemž se použije 850 mg produktu, získaného ve stupni A, a 335 mg jodidu sodného. Získá se 595 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
/CHClý
OH
NH
aromatická fr. heterocykl amid II
3548 cm'1
3478 cm'1
3401 cm'1
3284 cm1
1772 cm’1 beta-laktam
1725 cm’1 ester
1684 cm'1 amid
1614 cm'1
1601 cm'1
1586 cm'1
1529 cm'1
1517 cm'1
1496 cm'1
UV-spektrum:
1/ v dioxanu:
| infl. 224 nm | E t = 566 | epsilon = 69600 |
| infl. 242 nm | E1! = 345 | |
| infl. 275 nm | E‘, = 197 | |
| max. 282 nm | El, = 201 | epsilon = 24 700 |
| infl. 290 nm | E’i = 195 | |
| max. 315 nm | E1, = 218 | epsilon = 26 800 |
| 2/ v dioxan/HCl 0,lN max. 285 nm | E\ = 266 | epsilon = 32 700 |
| infl. 304 nm | E\ = 244 | epsilon = 30 000 |
| infl. 320 nm | E’i = 188 | epsilon = 23 100. |
Stupeň C [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[[/S/-1 -[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy /-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/p
-42CZ 282244 B6 methoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridiniumjodid
Postupuje se jako ve stupni C příkladu 18, přičemž se použije 430 mg jodového derivátu, 5 získaného ve stupni B, a 470 mg thienopyridinu. Získá se 438 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
/CHC13/ komplexní oblast NH/OH
| -c=o | 1780 cm’1 1725 cm’1 1684 cm'1 | beta-laktam ester amid | |
| 15 | 1613 cm'1 1600 cm’1 | ||
| aromatická frakc. | 1586 cm'1 | ||
| heterocykl | 1575 cm'1 | ||
| amid II | 1558 cm’1 | ||
| 20 | 1525 cm'1 1516 cm'1 1496 cm’1 |
Stupeň D [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-7-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[/S/-l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridiniumtrifluoracetát-jodid
Postupuje se stejně jako ve stupni D příkladu 18, přičemž se použije 400 mg produktu, získaného ve stupni C. Získá se 275 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
/DMSO 400 MHz/
Φ
| =n-o-ch-co2h | 5,32 /s/ |
| Ho | 5,15 |
| h7 | 5,80 /dd, sl po výměn./ |
| CO-NH- | 9,55 /d/ |
| C-NH-CH | 9,55 /d/ |
| S-CH? | 3,51 /m/ |
| -ch-ch-ch2 | 7,13/d, J= 16/delta E |
| -CH=CH-CH? | 6,27/d, t J=16a6/ |
| -ch=ch-ch7- | 5,67 /d, J=6/ |
| H thienopyridinu | 7,89 až 9,55 |
-43CZ 282244 B6 aromatická fr. a
H5-thiazol
6,60 až 6,87 /m/.
Příklad 20 [6R-[/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy-2oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l,2-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[[ 1 -[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l,2-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumjodid
1,08 g produktu, získaného podle stupně B příkladu 11, a 170 mg 1,2-dimethyl-4-azabenzimidazolu v 0,9 cm3 acetonitrilu se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 40 cm3 etheru, vyloučená sraženina se odfiltruje, opláchne etherem a suší za sníženého tlaku po dobu 16 hodin. Po chromatografii na silikagelu /jako eluční soustava se použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 94 : 6/ se získá 306 mg požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-l,2-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se stejně jako v příkladu 14, stupeň B, přičemž se vychází z 297 mg produktu, získaného ve stupni A. Získá se 155 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 MHz/ =N-O-CH-CO2H a CH=CH-CH7 h6 h7
C-NH-CH
-CH-CH-CH2 -CH=CH-CH2 skupiny CH3 imidazopyridin aromatická frakce a
H5-thiazol mobilní H
5,40 /sl/
5.30 /s/3H
5,13 /d/
5,75 /m/
9,63 /d/, 9,65 /d/
6,98/d, J=15,5/ delta E
6.30 /d, t/
2,71 /s/, 3,92 /s/
8,28 až 9,48
6,66 až 6,85
9,00, 9,08.
-44CZ 282244 B6
Příklad 21 [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2,3-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolylacetylamino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-propenyl]-2,3-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 20, přičemž se použije 1,92 g produktu, získaného ve stupni B, příkladu 11, a 303 mg 2,3-dimethyl-4-azabenzimidazolu. Získá se 877 mg požadovaného produktu.
Stupeň B [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]]-5-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2,3-dimethylimidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se vychází z 865 mg produktu, získaného ve stupni A. Získá se 488 mg požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 MHz/
5,31 /s/
5,41 /1/
Hé
H7 c-nh-ch
-CH-CH-CH2
-CH=CH-CH2 skupiny CH3 imidazopyridin aromatická frakce a
H5-thiazol mobilní H
5,15 /d, zdvojené/
5,76
9,53 lál, 9,60 lál /d, J=15,5/ delta E
6,34 /d, ť
2,75 /s/, 3,94 /s/
8,18 až 9,58
-45 CZ 282244 B6
Příklad 22 [6R-[3/E/. 6alfa, 7beta/Z/]]-i-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyljchinoleiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]chinoleiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 2,50 g jodového derivátu, připraveného postupem podle stupně B příkladu 11, a 0,63 g chinoleinu. Získá se 2,40 g požadovaného produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-1 -[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[ 1 -/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]- chinoleiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se použije 1,65 g produktu, získaného ve stupni A.
Získá se 0,94 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 MHz/ <P =N-O-CH-CO?H
Ho
H7
C-NH-CH
-CH-CH-CH2 -CH=CH-CHo
H chinoleinu aromatická frakce a Hs-thiazol mobilní H
5,31 /s/
5,14/d/
5,75 /m/
9,48 /d/, 9,52 /d/
6,97/d, J=15/ delta E
5,89 /m/
8,07 až 9,59
6,64 až 6,77; 6,85 /s/
9,03 až 9,52
Příklad 23 [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-ethylthiopyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
-46CZ 282244 B6
Stupeň A [6R-[3/E/, óalfa, 7beta/Z/]-l-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[/2-methoxyethoxy/methoxy]fenyl]-2-[/difenylmethoxy/-2-oxoethoxy]imino]-[2-[/trifenylmethyl/amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-[/paramethoxybenzyloxy/karbonyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-ethylthiopyridiniumjodid
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 6, přičemž se vychází z 2,50 g jodového derivátu, připraveného postupem, popsaným ve stupni B příkladu 11, a 1 cm3 4-ethylthiopyridinu. Získá se 2,45 g požadovaného produktu, který se chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5.
Stupeň B [6R-[3/E/, 6alfa, 7beta/Z/]]-l-[3-[7-[[/2-amino-4-thiazolyl/-[[l-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-hydroxy2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-ethylthiopyridiniumtrifluoracetát-hydrojodid
Postupuje se jako ve stupni B příkladu 14, přičemž se použije 1,54 g produktu, získaného ve stupni A, a získá se 0,807 g požadovaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum: /DMSO 400 MHz/ =N-O-CH-CO2H h6 h7 c-nh-ch
H pyridinu aromatické frakce a
Hs-thiazol mobilní H
Příklad 24
5,32 /s/
5,16
5,77 /m/
9,47 /d/
6,98/d, J=16/delta E
6,26 /d, Ί7
7,97 až 8,69
6,67 až 6,78; 6,87 /s/
9,04 až 13,80.
Vnitřní sůl [6R-[(3E),6a, 7fl(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy(3,4-dihydroxyfenyl))methoxy]imino]acetyl]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]furo[2,3-b]pyridinia, (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
-47CZ 282244 B6
Stupeň A p-Methoxybenzyl-[6R-[3(E).6a,7P(Z)]]-7-[[[(difenylmethoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-methoxyethoxy)methoxy]fenyl]methoxy]imino-[2-[(trifenylmethyl)amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-3(3-chlor-l-propenyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Suspenze, obsahující 3,75 g isomeru syn kyseliny [[(difenylmethoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2methoxyethoxy)methoxy]fenyl]methoxy]imino]-[2-[(trifenylmethyl)amino]-4-thiazolyl]octové (popsaného v evropském patentu EP 238061) a 1,81 g p-methoxybenzyl-7-amino-3-(3-chlorpropenvl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu (připraveného podle evropského patentu EP 333154) v dichlormethanu, se vychladí na 0 °C a přidá se 0,920 g hydrochloridu N(dimethylaminopropy])-N'-ethylkarbodiimidu. Získaný roztok se za míchání udržuje na 0 °C po dobu 30 min. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odstraní se rozpouštědla. Po chromatografií zbytku na silikagelu (eluent: směs methylenchloridu a etheru 85 : 15)a vysrážení v isopropyletheru se získá 4,546 g očekávaného produktu.
Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(CDClj, 400 MHz, ppm)
CO?-CH->-Ar (AR: aromatický kruh) 5,10 až 5,32
Ar-O-CHj 3,80
Stupeň B p-Methoxybenzyl-[6R-[3(E), 6a, 7|3(Z)]]-7-[[[[(difenylmethoxykarbonyl)-[3,4-bÍs[(2-methoxyethoxy]methoxy]fenyl]methoxy]imino]-[2-[(trifenylmethyl)amino]-4-thiazolyl] acetyl]amino]-3(3-jod-propenyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Po dobu 1 h se při teplotě místnosti míchá směs produktu, získaného ve stupni A, 10 cm5 acetonu a 341 mg jodidu sodného a asi 10 mg jodu, rozpouštědlo se odpaří a pak se zbytek vyjme do 80 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a pak vodou. Zbytek se vysuší a po odstranění rozpouštědel se chromatografuje na silikagelu (eluent: směs dichlormethanu a ethylacetátu 8 : 2) a získá se 853 mg očekávaného produktu.
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz)
-CH=CH-CH2-I, Ar-H
-CH=CH-CH2-I, isomerie E
-CHCH-CHM
6,9 až 7,35
6,13 (d, t J=15 a 8)
4,0 (d)
Stupeň C (±)(cís) (Z) jodid 7-[3-[7-[[(2-aminothiazoIyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-fiiro[2,3-b]pyridinia
Po dobu 2,5 h se míchá 1,928 g produktu, připraveného ve stupni B, 0,365 g furo[2,3-b]pyridinu a 2 cm3 dichlormethanu, přidá se 40 cm3 diethyletheru, sraženina se izoluje, promyje etherem, vysuší a chromatografuje na silikagelu s elucí směsí dichlormethanu a methanolu 92 : 8; získá se 0,5106 g očekávaného produktu. Rf = 0,38.
-48CZ 282244 B6
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (CDC13, 400 MHz, v ppm)
-O-C h2-o-c H2-C h2-o-c h3
Ar-OCHa
-S-CH2-C(CH=CH-)=C- a -O-CHrO-CHrCHrO-CHa -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3
-(C=O)-O-CH2-Ar
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N*
-S-CH-C(C=N-)-N=
Ar-H, -CH=CH-CH2-N’ a H v poloze 3 furo[2,3-b]pyridinia
H v poloze 5 furo[2,3-b]pyridinia
H v poloze 2 furo[2,3-b]pyridinia
-NH3,22 (s), 3,29 (s) a
3,35 (s)
3,79 (s)
3,10 až 3,9
5,00 (d) a 5,04 (d)
5,15 až 5,35
5,32 (s)
5,79 (dd)
5,99 (zdvojené)
6,34 (m)
6,77 (zdvojené)
6,84 až 7,45
7,87 (m)
8,03 (m)
8,35
H v polohách 4 a 6 furo[2,3-b]pyridinia 8,66 (m)
Stupeň D
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]furo[2,3-b]pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Po dobu 1 h 15 min se míchá 0,516 g produktu, připraveného v předchozím stupni, 5,1 cm3 roztoku kyseliny trifluoroctové o koncentraci 10 % v anisolu, pak se přidá 30 cm3 diethyletheru, produkt se míchá znovu po dobu 1,5 h, přefiltruje se, promyje a vysuší.
Získá se 0,261 g hledaného produktu.
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
aromatické H 3,4-dihydroxyfenylu (Ar-H) 6,65 až 6,80 (m)
-S-CH-C(C=N-)-N= 6,85 (s)
-CH=CH-CH2-N+ 7,07 (zdvojené d)
-49CZ 282244 B6
H v poloze 3 furo[2,3-b]pyridinia
H v poloze 5 furo[2,3-b]pyridinia
H v poloze 2 furo[2,3-b]pyridinia
H v polohách 4 a 6 furo[2,3-b]pyridinia mobilní H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S7,52 (d)
7,98 (dd)
8,61 (d)
8,89 (dl) a 8,93 (d)
7,31 (sl) (2 H) a 9,04 (m) (2 H)
9,53 (d) a 9,61 (d)
Příklad 25
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-7-[3-[7[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2propenyl-furo[3,2-b]pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu 24 a s použitím furo[3,2-b]pyridinu jako kvartemizačního činidla se získá hledaný produkt.
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C- maskováno
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N*
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-Ný isomer E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N*
H v poloze 3 furo[3,2-b]pyridinia
H v poloze 6 furo[3,2-b]pyridinia
H v poloze 2 furo[3,2-b]pyridinia
H v polohách 5 a 7 furo[3,2-b]pyridinia mobilní H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,14 (zdvojené d)
5,32 (s)
5,61 (m)
5,76 (m)
6,30 (m)
6,6 až 6,78 (m)
6,86 (s)
7,02 (zdvojené d)
7,78 (sl)
8,06 (dd)
8,92 (d)
8,97 (d)
9,0 (m)
9,48 (d) a 9,56 (d)
Příklad 26
Vnitřní sůl (S)(cis)(Z) 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3, 4-dihydroxyfenyl)methoxyJimino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]thieno[2,3-b]pyridinia
Analogickým postupem jako v příkladu 24 s použitím isomeru syn kyseliny [[(S)(difenylmethoxykarbonyl)- [3,4-bis[(2-methoxyethoxy)methoxy]fenyl]methoxy]imino]-[2-[(trifenylmethyl)amino]-4-thiazolyl]octové (popsaného v evropských patentech EP 266060 a 280521) jako výchozího produktu a thieno[2,3-b]pyridinu jako kvartemizačního činidla se získá očekávaný produkt. Rf = 0,5 (chromatografie na tenké vrstvě; eluent: směs acetonu a vody 4:1),
-50CZ 282244 B6 aD - -11,5 0 (koncentrace c = 0,9 v DMSO), protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N*
-C0-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
H v poloze 3 thieno[2,3-bjpyridinia
H v poloze 5 thieno[2,3-b]pyridinia
H v poloze 2 thieno[2,3-b]pyridinia
H v poloze 4 thieno[2,3-b]pyridinia
H v poloze 6 thieno[2,3-b]pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SPříklad 27
3,51 (m)
5.15 (d, J=5)
5,32 (s)
5,67 (d, J=6)
5,8 (dd, po výměně sl)
6.27 (dt, J=16 a 6)
6,6 až 6,87 (m)
7,13 (d, J=6)
7,89 (d)
8.15 (dd)
8.28 (d)
9,08 (d)
9,22 (d)
9,55 (d)
Vnitřní sůl (6R-[3(E), 6a, 7f}(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-methoxypyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Analogickým způsobem jako v příkladu 24 se s použitím 4-methoxypyridinu jako kvartemizačního činidla získá hledaný produkt.
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=CAr-Ó-CHj
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+
Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
NH, aromatické H 4-MeO-pyridinia
3,72 (AB)
4,10 (s)
5,15 (d)
5,22(1)
5.32 (s)
5,77 (m)
6,25 (m)
6,68 (dd), 6,74 (m) (2H) a 6,86 (s) (1 H)
6,95 (d, J=15,5)
7.33
7,66 (d) a 8,83 (m)
-51 CZ 282244 B6 mobilní Η 9,0 (1), 9,5 (d) a 9,62 (d)
Příklad 28
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-(methylthio)pyridinia (R+S)
Analogickým způsobem jako v příkladu 24 se s použitím 4-(methylthio)pyridinu jako kvartemizačního činidla získá očekávaný produkt.
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
Ar-S-CHs
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N*
Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N\ isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-ch=ch-ch2-nx aromatické H a H 4-MeS-pyridinia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilní H
2,72 (s)
5,15 (d) a 5,18 (d)
5,22 (dl)
5.32 (s)
5,77 (m, po výměně zdvojené d)
6,26 (m)
6,65 (dd)
6,99 (d, J=15 Hz)
7,96 (d) a 8,70 (d)
9,55 (d) a 9,62 (d)
7.32 (m) a 9,06 (m)
Příklad 29
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P[Z(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl]methoxy]imino]acetyl]-amino-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2- propenyl]-4-(methylthio)pyridinia
Produkt, získaný v příkladu 28, se čistí pomocí HPLC na sloupci Microbondapack Ci8.3OO (zapsaná ochranná známka) o velikosti 10 pm a průměru 0,019 m s elucí 0,025% roztokem acetonitrilu v kyselině trifluoroctové a získají se rovněž isomery (R) a(S) (viz následující příklad).
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
Ar-S-CH3
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-C H(C=O)-C H(N-)-S-CH=CH-CH,-N+
Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S2,71 (s)
3,54 (d) a 3,79 (d)
5,17 (d)
5,22 (1)
5,32 (s)
5,77 (d, d)
-52CZ 282244 B6
-CH=CH-CH2-Nj isomer E
H v poloze 5 3,4-dihydroxyfenylu
-S-CH-C(C=N-)-N=
H v poloze 6 3,4-dihydroxyfenylu
H v poloze 2 3,4-dihydroxyfenylu -CH=CH-CH2-N'
-NH,
H aromatické a 4-MeS-pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilní H
6,27 (m)
6.72 (d)
6,74 (s)
6.73 (d)
6,86 (d)
6,98 (d, J=T5,5Hz)
7,30(1)
7,96 (d) a 8,71 (d)
9,62 (d)
9,00 a 9,09
Příklad 30
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P[Z(S*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]-4-(methylthio)pyridinia
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
Ar-S-CHj -S-CH,-C(CH=C-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH,-N\ isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
-NH2
H aromatické a 4-MeS-pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilní H
2,72 (s)
3.54 [AB]
5,14 (d)
5,22 (dl)
5,32 (s)
5,79 (dd)
6,24 (dt)
6,65 až 6,78 (m) (3 H) a 6,87 (1 H)
6,97 (d)
7,30 (1)
7,96 (d) a 8,70 (d)
9.55 (d)
9,04 a 9,08
Příklad 31
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2-(methylthio)pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
-53CZ 282244 B6
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
Ar-S-CHj
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, isomer E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ -OH
2,87 (s)
5,16 (d, zdvojené)
5,78 (d, po výměně zdvojené)
6,13
6,65 až 6,80
6,85
6,85 (zdvojené d)
7,32 a 9,05 aromatické H v poloze 3 a 4 2-MeS-pyridinia 7,84 (t) a 8,44 (t) aromatický H v poloze 5 2-MeS-pyridinia 8,04 (d) aromatický H v poloze 2 2-MeS-pyridinia 8,97 (d)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 9,57 (zdvojené d)
Příklad 32
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7|3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-(aminokarbonyl)pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- -C O-NH-C H(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N’, isomer E Ar-H | 3,50 až 3,75 (m) 5,17 (zdvojené d) 5,32 (s) 5,44 (m) 5,77 (m) 6,29 (m) 6,66 až 6,78 (m) (3 H) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ H v polohách 3 a 5 kruhu pyridinia málo mobilní (C^Oj-NH? H v polohách 2 a 6 kruhu pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilní H | 6,86 (s) 7,06 (d, J=15,5) 8,44 (d) 8,67 (s) a 8,25 (s) 9,20 (d) 9,47 (d) a 9,54 (d) 8,94 (m) (2 H), 7,24 (m (2 H) a 12,85 (šir.) |
-54CZ 282244 B6
Příklad 33
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-3-(aminokarbonyl)pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C- maskovaný -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N’
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N*, isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N*
C-NH,
H v poloze 5 kruhu pyridinia
H v poloze 4 kruhu pyridinia
H v poloze 6 kruhu pyridinia
H v poloze 2 kruhu pyridinia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smálo mobilní H mobilní H
3,50 až 3,80 (m)
5.17 (zdvojené d)
5,32 (s)
5,44 (m)
5,77 (m)
6,30 (m)
6,64 až 6,90 (m) (4 H)
7,08 (d, J=15)
7.29(3 H)
8.29(t)
8,36 (d)
9.17(d)
9,47 (d)
9,54 (d) a 9,62
8,20 (s) a 8,61 (s)
9,02
Příklad 34
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-6-amino-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]ókt-2-en-3yl]-2-propenyl]chinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,13
Ar-CH(C=O)-O- 5,31 (zdvojené d)
-CH=CH-CH2-N* a -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,65 až 5,80
-CH=CH-CH2-N\ isomer E
Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= a -CH=CH-CH2-N+
H v poloze 7 kruhu chinoleinia
H v poloze 3 kruhu chinoleinia
H v poloze 8 kruhu chinoleinia
H v poloze 4 kruhu chinoleinia
6,32 (m)
6,65 až 7,0 (m)
7,56 (zdvojené d)
7,88 (m)
8,19 (m)
8,80 (d) 9,0 (s)
-55CZ 282244 B6
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S9,53 (d) a 9,61 (d)
Příklad 35
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-3-amino-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3ylj-2-propenylJchinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N*-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N*, isomer E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N~
H v polohách 5, 6, 7 a 8 kruhu chinoleinia
H v poloze 4 kruhu chinoleinia
H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,14
5,31 (s) a 5,32 (s)
5,60 až 5,85 (m)
6,33 (m)
6,6 až 6,8 (m)
6.86 (s)
6,98 (zdvojené d)
7,76 (m) (2 H), 8,1 (m) (1 H) a 8,25 (m) (1 H)
8,03 (d)
8.87 (sl)
9,09 (m)
9,53 (d) a 9,61 (d)
Příklad 36
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7(3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-3-methylchinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CH3 v poloze 3 kruhu chinoleinia
-S-CH2-C(CH=CH-)=C
-CO-NH-CH(C=O)CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N* -CH=CH-CH2-N\ isomer E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-hT
2,66 (s)
3,50 (maskováno) a
3,75 (d)
5,13 zdvojené
5,31 (s)
5,78 (m)
5.85 (m)
6,36 (m)
6,62 až 6,8 (m) (3 H)
6.85 (s)
7,00 (zdvojené d)
-56CZ 282244 B6
H v poloze 6 a 7 kruhu chinoleinia
H v poloze 5 a 8 kruhu chinoleinia
H v poloze 2 a 4 kruhu chinoleinia mobilní H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S8,01 (t) a 8,19 (t)
8,38 (d) a 8,50 (d)
9,14 (sl) a 9,54 (sl)
9,04 (m)
9,53 (d) a 9,59 (d)
Příklad 37
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-methylchinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CH3 v poloze 4 kruhu chinoleinia -S-CHrC(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N* -CH=CH-CH2-N*. isomer E
3,02 (s)
3,45 až 3,80 (m)
5,13 (zdvojené d)
5,31 (s)
5,75 (d, po výměně zdvojené)
5,80 (m)
6,37 (m)
Ar-H kolem 6,70 (m) (3 H)
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N*
H v poloze 6 a 7 kruhu chinoleinia
H v poloze 3 kruhu chinoleinia
H v poloze 5 a 8 kruhu chinoleinia H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H (-Nil· a -OH) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,85 (s)
6,96 (zdvojené d, J= 16 Hz)
8,06 (t) a 8,25 (t)
8,11 (d)
8.50 (2d)
9,43 (d)
7,30 (sl) a 9,03 (sl)
9.51 (d) a 9,59 (d)
Příklad 38
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6-methylchinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CH3 v poloze 4 kruhu chinoleinia -S-CHrC(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S2,62 (s)
3,50 (maskováno) a 3,74 (d)
5,13 (zdvojené d)
| CZ 282244 B6 | |
| Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-Nr -CH=CH-CH2-N~, isomer E -S-CH-C(C=N-)-N= -ch=ch-ch2-n* H v poloze 3, 5, 7 a kruhu chinoleinia H v poloze 4 kruhu chinoleinia H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,31 (s) 5,76 (d, po výměně zdvojené) 5,86 (m) 6,35 (m) 6,85 (zdvojené s) 6,94 (zdvojené d, J=16 Hz) 8,10 až 8,45 (m) (4 H) 9,21 (d)(l H) 9,50 (d) 9,03 (m) 9,50 (d) a 9,60 (d) |
Příklad 39
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 73(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6-chlorchinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O- -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N’ -CH=CH-CH2-N*, isomer E -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N‘ Ar-H | 3,60 (maskováno) a 3,75 (d) 5,14 5,31 (s) 5,76 (m) 5,88 (m) 6,34 (m) 6,85 (s) 6,96 (zdvojené d) 6,62 až 6,80 (m) (3 H) |
| H v poloze 3, 7 a 8 kruhu chinoleinia H v poloze 5 kruhu chinoleinia H v poloze 4 kruhu chinoleinia H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 8,29 (m) a 8,59 (dd) 8,69 (d) 9,25 (d) 9,59 (d) 9,04 (m) 9,52 (d) a 9,60 (d) |
Příklad 40
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-6-methoxychinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-OCH3 v poloze 6 kruhu chinoleinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N” -CH=CH-CH2-N\ isomer E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-ch=ch-ch2-n+
H v poloze 7 kruhu chinoleinia H v poloze 5 kruhu chinoleinia H v poloze 3 kruhu chinoleinia H v poloze 4 kruhu chinoleinia H v poloze 8 kruhu chinoleinia H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
3.45 až 3,75 (m)
4,00 (s)
5.12 (zdvojené d)
5,31 (s)
5,74 (zdvojené dd)
5.84(m)
6,35 (m)
6,65 až 6,80 (m)
6.85(s)
6,93 (zdvojené d)J=16 Hz)
7.89(dd)
7.90(sl)
8,15 (dd)
8.46(dd)
9.13(d)
9,37 (d)
7,27 (m) (2 H) a 8,94 (m) (2 H)
9,45 (d) a 9,52 (d)
Příklad 41
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-3-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-l]-2propenyljthiazolia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O- a -CH^CH-CFL-N -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N*, isomer E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+ mobilní H
H v poloze 4 a 5 kruhu thiazolia mobilní 2 H
3,40 až 3,80 (m)
5,16 (zdvojené d)
5,33 (m) (3 H)
5,77 (m)
6,26 (m)
6,65 až 6,77 (m)
6,87 (s)
6,97 (zdvojené d)
7,30 (s) (2 H)
8,36 (s) a 8,52 (s)
9,00 (s), 9,08 (s),
9,09 (s) a 9,64 (s)
-59CZ 282244 B6
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SH v poloze 2 kruhu thiazolia
9,54 (d) a 9,62 (d)
Příklad 42
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-3-methylimidazolia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO), 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C15 -CHj v poloze 3 kruhu imidazolia -CH=CH-C1L-N'
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S20 -CH=CH-CH2-N*, isomer E
Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= a -CH=CH-CH2-N+
NH,
H v poloze 2 až 3 kruhu imidazolia mobilní 2 H
H v poloze 5 kruhu imidazolia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,50 až 3,80
3,86 (s)
4,97 (d)
5,16 (zdvojené d)
5,33 (s)
5,79 (m)
6,18 (m)
6,75 až 7,00 (m)
7,28
7,71 (s) (2 H)
8,96 (šiř.), 12,81 (šir.) a 13,68 (šir.)
9,12 (s)
9,47 (d) a 9,54 (d)
Příklad 43
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]imidazo[l,2-b]pyridazinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S))
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C-(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S40 -CH=CH-CH2-N* a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N*, isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N* mobilní H
H v poloze 3 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazinia (1 H) maskováno a kolem 3,70 (d) (1 H)
5,15 (zdvojené d)
5.25 až 5,45 (m)
5,77 (m, d zdvojené po výměně)
6.25 (m)
6,65 až 6,86 (m)
6,96 (dl, J= 16 Hz)
7,34 (m) a 9,05 (m)
8,00 (dd)
-60CZ 282244 B6
H v poloze 6 a 7 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazinia
H v poloze 4 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazinia
H v poloze 2 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazinia
8,54 (sl) a 8,88 (sl)
8,82 (d)
9,12 (d)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S9,55 (d) a 9,60 (d)
Příklad 44
Vnitřní sůl (+)(cis)(Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy] imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]imidazo[l,2-a]pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+
Ar-CH(C=O)-0-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, isomerie cis -CH=CH-CH2-N+, isomer E
Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= a -CH=CH-CH2-N+ mobilní H
H kruhu imidazo[l,2-b]pyridinia
3,55 (m) (maskováno)
5,15 (m)
5.29 (m)
5.32 (s)
5,74 (m)
6,25 (m)
6,68 až 6,92
7.33 (s), 9,03 (s), 9,56 (zdvojené d) a 12,80
7,57 (t) (1 H), 8,06 (t) (1 H), 8,20 (d) (1 H),
8.29 (s) (1 H), 8,45 (s) (1 H) a 8,97 (d) (1H)
Příklad 45
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) 2-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]imidazo[l,5-a]pyridinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, isomerie cis -CH=CH-CH2-N+, isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
3,40 až 3,80
5.17 (m)
5.18 až 5,32
5,76 (m)
6,28 (m)
6,68 až 6,86
7,04 (d, J=15,5)
-61 CZ 282244 B6 mobilní H
H v poloze 6 a 7 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazinia
H v poloze 8 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazinia
H v poloze 1 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazinia
H v poloze 5 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazinia
H v poloze 3 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazinia
7,29, 9,0 až 9,08T
9,54 a 12,56
7,19 (t) a 7,25 (t)
7,86 (d)
8,23 (d)
9,02 (d)
9,74 (s)
Příklad 46
Vnitřní sůl (6R-[3(E), 6a, 7|3-[Z(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinia
Stupeň A
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-l-[3-[7-[[[[(difenylmethoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-methoxyethoxy)methoxy]fenyl]methoxy]imino]-[2-[(trifenylmethyl)amino]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinia (R+S)
Po dobu 5 h se míchá 1,33 g jodovaného derivátu, připraveného ve stupni B příkladu 24, a 0,585 cm5 cyklopentano[b]pyridinu v minimálním množství dimethylsulfoxidu (DMSO), odstraní se rozpouštědlo a zbytek se promyje a chromatografuje s elucí směsí dichlormethanu a methanolu 9:1a získá se tak 1,07 g hledaného produktu.
Stupeň B
Vnitřní sůl (6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinia
Postupem, stejným jako ve stupni D příkladu 24, se z 1,053 g produktu, připraveného v předchozím stupni, získá 1,07 g očekávaného produktu.
Stupeň C
Vnitřní sůl [6R-[3), 6a, 7P[Z(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinia
Produkt, získaný ve stupni B, se čistí pomocí HPLC na koloně Microbondapack C18.300 (zapsaná ochranná známka) o velikosti 10 μπι a průměru 0,0079 m s elucí acetonitrilem o koncentraci 0,025 % v kyselině trifluoroctové a vede tak k isomerům (R) a (S) (viz následující příklad).
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm)
H v poloze 6 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia 2,24 (m)
H v poloze 5 a 7 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia 3,15 (m) a 3,38 (maskováno)
-62CZ 282244 B6
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N‘ a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N\ isomer E
H v poloze 6 3,4-dihydroxyfenylového zbytku
-S-CH-C(C=N-)-N=
H v poloze 5 3,4-dihydroxyfenylového zbytku
H v poloze 2 3,4-dihydroxyfenylového zbytku -CH=CH-CH2-N' mobilní NH?
H v poloze 3 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia
H v poloze 4 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia
H v poloze 2 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N)-Smobilní H
3,54 (d, J=17,5 Hz) a
3,78 (d, J=17,5 Hz)
5,17 (d, J=5)
5,32 (m)
5,75 (dd, J=5 Hz a J=7,5 Hz)
6.24 (dt, J=16 a J=6,5 Hz)
6,70 (d, J=8 Hz)
6.74 (s)
6.75 (dd, J=l,5aJ=8Hz)
6.86 (sl)
6.87 (d, >16)
7.25
7,90 (dd, J=6 a J=7,5)
8,41 (d, J=7,5)
8.75 (d, J=6)
9,53 (d, J=7,5 Hz)
8,92, 9,00, 12,76 a 13,72
Příklad 47
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3-[Z(S*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinia
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm)
H v poloze 6 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia
H v poloze 5 a 7 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia -S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-bT a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N\ isomer E
H v poloze 6 3,4-dihydroxyfenylového zbytku
H v poloze 5 3,4-dihydroxyfenylového zbytku -S-CH-C(C=N-)-N=
H v poloze 2 3,4-dihydroxyfenylového zbytku -CH=CH-CH2-hT mobilní NH?
H v poloze 3 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia
H v poloze 4 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia
2.24 (m)
3,15 (m) a 3,40
3,48 (d, J=17,5 Hz) a
3,63 (d, J=17,5 Hz)
5,14 (d, J=5)
5,32 (m)
5.78 (dd, J=5 Hz a J=7,5 Hz)
6,20 (dt, J= 16 a J=6 Hz)
6,68 (d, J=8 Hz)
6,75 (dd, J=2 a J=8 Hz)
6.78 (s)
6,87 (d, J=2 Hz)
6,87 (d, J=16)
7.25
7,90 (dd, J=6 a J=7,5)
8,42 (d, J=7,5)
-63CZ 282244 B6
H v poloze 2 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridinia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilní H 8.98 (2 H),
8,75 (d, J=6)
9,46 (d, J=7,5 Hz)
9,00 12,97 (1 H) a 13,69(1 H)
Příklad 48
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7|3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyío fenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-[(methoxyimino)methyl]chinoleinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CH=N-OCH3 v poloze kruhu chinoleinia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N‘
-CH=CH-CH2-NA isomer E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N
3,47 (m)
4,19 (s)
5,14 (m)
5,31 (s)
5,75 (m)
5,89 (m)
6,36 (m)
6,64 až 6,77 (m)
6,85 (s, d)
6,99 (zdvojené d, J=16 Hz)
-NH,
H v poloze 6 a 7 kruhu chinoleinia
H v poloze 3 kruhu chinoleinia
H v poloze 5 a 8 kruhu chinoleinia
7,31(1)
8,09 (1) a 8,30 (t)
8,41 (d)
8,58 (d) a 8,96 (d)
-CH=N-OCH3 v poloze 4 kruhu chinoleinia (isomer E) 9,33 (s)
H v poloze 2 kruhu chinoleinia mobilní H
9,52 (d, d)
9,03 (1) a 9,60 (d)
Příklad 49
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]iminojacety l]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-1 methylpyrrolidinia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
H kruhu pyrrolidinia
N+-CH3
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CH=CH-CH2-N'
2.10 (sl) a 3,45 (sl)
2,99 (s)
3,9 (m)
4.11
-64CZ 282244 B6
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-ch=ch-ch2-n+
5,18 (m)
5,33 (s)
5,79 (m)
6,17 (dt)
6,65 až 6,85
7,05 (d, J=15 Hz)
Příklad 50
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-I-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-4-aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
H kruhu 4-aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu -S-CH2-C(CH=CH-)=C20 -CH=CH-CH2-N+
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, isomer E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,14a3,35
3,5 až 3,95
4,06
5,20 (d, zdvojené)
5,34 (s)
5,80 (d, zdvojené)
6,11
6,7 až 6,90
7,02 (d, zdvojené)
9,10 (d, zdvojené)
Příklad 51
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-3-hydroxy-4-aza-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Rf = 0,5 (eluent aceton-voda 4:1).
Příklad 52
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxyJimino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N,N-trimethyl2(E)-propen-l-aminia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
2,99 (s) a 3,03 (s)
-65CZ 282244 B6
| -CH=CH-CH2-N’ -CO-NH-C H(C=O)-C H(N-)-S- Ar-CH(C=O)-O- -CO-NH- (C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N”; isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-bT -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 4,05 5,16 (d) 5,33 (s) 5,76 (d) 6,04 (m) 6,7 až 6,90 7,04 (d, zdvojené) 9,08 (zdvojené d) |
Příklad 53
Vnitřní sůl [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,Ndimethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-propen-l-aminia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH -N7CH3)2-CH2-CH2-OH -CH=CH-CH2-N^ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CO-NH-C H(C=O)-C H(N-)-S-CH=CH-CH,-Ný isomer E -S-CH-C(C=N-)-N= Ar-H -CH=CH-CH2-bT -OH -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 3,05 (s) 3,38 a 3,87 4.14 (d) 5,19 (d, zdvojené) 5,80 (d, zdvojené) 6.14 6,87 6,65 až 6,80 7,03 (d, zdvojené) 7,36 a 9,05 9,59 (zdvojené d) |
Příklad 54
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) N-(2-amino-2-oxoethyl)-3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2en-3-yl]-N,N-dimethyl-2(E)-propen-l-aminia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -N+(CH3)2-CH2-CO-NH2 -N*(CH3)2-CH2-CO-NH2 -CH=CH-CH2-N' -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- Ar-CH(C=O)-O- | 3.19 (s) 4,01 (s) 4,27 (d) 5.19 (d) 5,34 (s) -66- |
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N)-S-CH=CH-CH2-N\ isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N* mobilní H
-NHPříklad 55
5,85 (m)
6,13
6,72 až 6,80
7,03
7,33, 7,70, 7,94 a 9,04
9,55 (d) a 9,62 (d)
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N-(kyanomethyl)-N,N-dimethyl-2(E)-propen-l-aminia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -N+(CH3)2-CH2-CN | 3,19 (s) |
| -ch=ch-ch2-n* | 4,24 (d) |
| -N^CH^-CHrCN | 4,8 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N)-S- | 5,20 (d) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,33 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,82 (m) |
| -CH=CH-CH,-N’, isomer E | 6,13 (m) |
| Ar-H | 6,65 až 6,80 |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,87 |
| -CH=CH-CH2-N* | 7,10 |
| mobilní H | 7,79 (2 H), 9,07 (2 H) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,54 (d) |
Příklad 56
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino)acetyl]amino)-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo]4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-N[(2-methoxyimino)ethyl]-2(E)-propen-l-aminia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3
-N*(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3
-CH=CH-CH,-N* a -N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
3.19 (s)
3,89 (s)
4,10 až 4,30 (m)
5.20 (d)
5,35 (s)
5,81 (m, d zdvojené po výměně)
-67CZ 282244 B6
| -CH=CH-CH2-N*, isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N~ -N+(C H3)2-CH2-C H=N-O-C H3 -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 6,14 (m) 6,7 až 6,88 7,04 7,77 (m) 9,57 a 9,65 |
Příklad 57
Vnitřní sůl (±)(cis)(Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)methoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]imidazo[l,2-a]pyrimidin-4-ia (R) nebo (S) nebo směsi (R+S)
Protonové nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- -CH=CH-CH2-N' Ar-CH(C=O)-O- -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, isomerie cis -CH=CH-CH2-N+, isomer E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N* -NH, mobilní H H v poloze 6 kruhu imidazo[l,2-a]pyrimidin-4-ia | 3,66 (m) (maskováno) 5,14 (d, zdvojené) 5,24 (m) 5.31 (s) 5,74 (m) 6,23 (m) 6,65 až 6,84 (4 H) 6,94 (d, zdvojené, J= 16) 7.31 (sl) 9,03 (m) 7,76 (dd) (1 H) |
H v poloze 2 a 3 kruhu imidazo[l,2-a]pyrimidin-4-ia 8,39 (s)
| H v poloze 7 kruhu imidazo[l,2-a]pyrimidin-4-ia H v poloze 5 kruhu imidazo[l,2-a]pyrimidin-4-ia | 9,14 (d, zdvojené) (1 H) 9,39 (d, zdvojené) (1 H) |
Není-li uvedeno jinak, byly produkty v uvedených příkladech 30 až 57 připraveny postupem, popsaným v příkladu 24, s použitím odpovídající dusíkaté báze.
Příklad 58
Injikovatelná kompozice
| Produkt z příkladu 2 Sterilní vodný excipient q.s.p. | 500 mg 5 cm3 |
Příklad 59
Injikovatelná kompozice
Produkt z příkladu 30 500 mg
Sterilní vodný excipient q.s.p. 5 cm3
Farmakologické zkoušky produktů podle vynálezu
Účinnost in vitro se stanoví metodou zředění v pevné živné půdě.
Připraví se řada misek, které se naplní vždy stejným množstvím sterilní živné půdy, obsahující v jednotlivých miskách stoupající množství testovaného produktu, načež se každá miska naočkuje několika bakteriálními kmeny
Po 24hodinové inkubaci v sušárně při teplotě 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu bakterií absencí nárůstu bakterií, což umožní stanovit minimální inhibiční koncentrace (CMI), vyjádřené v mikrogramech na cm3.
Výsledky jsou vyjádřeny jako CMI90, což je minimální koncentrace antibiotika, inhibující růst 90 % studovaných bakteriálních kmenů.
Byly získány následující výsledky:
| počet kmenů | Enterobkteriae | Staphylococcus aureus oxacilline S | Próteus | Pseudomonas Aeruginosa | |
| produkt | Cefotax.S | Cefotax.R | |||
| z příkladu | 27 | 40 | 20 | 9 | 40 |
| 12 | 0,3 | 5 | 0,6 | 0,15 | 1,25 |
| 4 | 0,3 | 5 | 1,25 | 0,3 | 5 |
| 9 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0,6 | 2,5 |
| 12 | 0,3 | 10 | 0,6 | 0,3 | 10 |
| 16 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0,6 | 2,5 |
| 17 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0,6 | 1,2 |
| 18 | 0,15 | 2,5 | 0,3 | 0,3 | 2,5 |
| produkt z příkladu | Enterobakterie Cloacae 1321E | Staphylococcus aureus SG 5 11 | Próteus A 235 | Pseudomonas Aeruginosa |
| 28 | 0,08 | 0,15 | 0,04 | 0,3 |
| 30 | 0,04 | 0,15 | 0,02 | 0,6 |
| 24 | 0,15 | 0,15 | 0,02 | 0,15 |
| 44 | 0,15 | 0,15 | 0,04 | 0,6 |
-69CZ 282244 B6
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál, substituovaný kvartemím amoniem, obecného vzorce I vzorci IRi znamená radikál, zvolený ze skupiny, zahrnující následující radikály:-70CZ 282244 B6Rb a R^, které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího formyl, acetyl, propionyl, chloracetyl, bromacetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, 1-cyklopropylethoxykarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, trichlorethyl, 1 -methyl- 1-methoxyethyl, ftaloyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, fenylacetyl, fenolpropionyl, mesyl, chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-terc.butylbenzoyl, kaprylyl, akryloyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl a naftylkarbamoyl,A a A', které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, hořčíku, amonia nebo aminové organické báze, zvolené ze souboru, zahrnujícího methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris[(hydroxymethyl)amino]methan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin a N-methylglukamin, nebo A a A' znamenají zbytek snadno odštěpitelné esterové skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropyloxymethyl, α-methoxyethyl, a-ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, terc.butylkarbonyloxymethyl, hexadekanoyloxymethyl, propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetyloxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-terc. butylkarbony loxy ethyl, 1-acetyloxypropyl, 1-hexadekanoyloxyethyl, 1-propionyloxypropyl, 1-methoxykarbonyloxyethyl, methoxykarbonyloxymethyl, 1-acetyloxybutyl, 1-acetyloxyhexyl, 1-acetyloxyheptyl, ftalidyl, 5,6-dimethoxyftalidyl, terc.butylkarbonylmethyl, allyl, 2-chlorallyl, methoxykarbonylmethyl, benzyl, terc.butyl, methoxyethoxymethyl, dimethylaminoethyl, kyanomethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, 2,2-ethylendioxyethyl, kyanoethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-chlorethoxymethyl, 2-hydroxyethoxyethyl, 2,3epoxypropyl, 3-dimethylamino, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2methylaminoethoxymethyl, 2-aminoethoxymethyl, 3-methoxy-2,4-thiadiazol-5-yl, 2tetrahydropyranyl, 1-methoxy-l-methylethyl, 2-hydroxy-l-methylethyl, isopropyl, karbamoylmethyl, chlormethyl, 2-chlorethyl, acetylmethyl, 2-methylthioethyl, thiokyanatomethyl, 2-chlor-1 -acetyloxyethyl, 2-brom-1-acetyloxyethyl, 2-fluor-1-acetyloxyethyl, 2-methoxy-l -acetyloxyethyl, 2-methyl-l-acetyloxypropyl, 1-methyl-lacetyloxyethyl, 1 -methoxyacetyloxyethyl, 1-acetylkarbonyloxyethyl, 1-hydroxyacetyloxyethyl, 1-formylkarbonyloxyethyl, l-(2-thienyl)karbonyloxyethyl, l-(2-furyl)karbonyloxyethyl, l-(5-nitro-2-furyl)karbonyloxyethyl, l-(2-pyrroIyl)karbonyloxyethyl, 1(propionyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(propyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(isopropyloxykarbony loxy )ethy l, 1 -(methoxyethoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(allyloxykarbony loxy)ethy 1, isopropyloxykarbonylmethyl, l-[(2,3-epoxypropyl)oxykarbonyloxy]ethyl, l-[(2-furyl)methy loxykarbonyloxyjethy 1, 1 -(2-fluorethyl)oxykarbony loxyethyl, 1 -(methoxykarbonyloxy jpropyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)-1 -methylethyl, (methoxykarbonyloxy)chlormethyl, 1 -(methoxykarbony loxy)-2-chlorethyl, 1 -(methoxykarbony loxy )-2-methoxyethyl, 1-(methoxykarbonyloxy)allyl a zbytek vzorceCH-71 CZ 282244 B6 nebo CO2A znamená CO2‘, vlnovka znamená, že se skupina CH2Ri může nacházet v poloze E nebo Z, jakož i soli produktů obecného vzorce I s minerálními nebo organickými kyselinami.
- 2. Cefalosporiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém je substituent R, zvolen ze souboru, zahrnujícího následující radikály:
- 3. Cefalosporiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém je substituent R1 zvolen ze souboru, zahrnujícího následující radikály:+ 1^3 -N-CH.-CONH výhodně radikál-72CZ 282244 B6
- 4. Cefalosporiny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém je substituent R| zvolen ze souboru, zahrnujícího následující radikály:I I výhodně radikálI .
- 5. Cefalosporiny obecného vzorce I podle nároku 2 ze souboru, zahrnujícího [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thiazolo[4,5-c]pyridinium ve formě R nebo S nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, [6R-[3(E),6a,7|3(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-b]pyridinium ve formě R nebo S nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, zejména ve formě S, [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyljisochinoleinium ve formě R nebo S nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy] imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l-methylpyrrolidinium ve formě R nebo S nebo směsi R,S ave formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, [6R-[3(E),6a,7[3(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridinium ve formě R nebo S nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery, a [6R-[3(E),6a,73(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoethyl)-3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimethyl-2-propen-l-aminium ve formě R nebo S nebo směsi R,S a ve formě vnitřní soli nebo soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem, amoniakem, uvedenými aminovými organickými bázemi, kyselinami a jejich snadno odštěpitelnými estery,-73CZ 282244 B6 přičemž esterové skupiny uváděných snadno odštěpitelných esterů jsou zvoleny ze souboru snadno odštěpitelných esterových skupin, definovaných ve významu A a A' v nároku 1.
- 6. Způsob přípravy cefalosporinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt obecného vzorce II (Π) ve formě racemického nebo opticky aktivního isomeru syn, nebo funkční derivát produktu obecného vzorce II, kde Ra znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu aminového radikálu, R'b a R'c, které jsou identické nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxylového radikálu a R<i znamená atom vodíku nebo zbytek snadno odštěpitelné esterové skupiny, uvede v reakci s produktem obecného vzorce III ( III ), ve kterém Hal znamená atom halogenu, A znamená atom vodíku nebo zbytek snadno odštěpitelné esterové skupiny a vlnovka znamená, že skupina CH2Hal se může nacházet v poloze E nebo Z, za vzniku produktu obecného vzorce IV-74CZ 282244 B6HN -RaO—R’b kde Ra, R'b, R'c, Rd, A a Hal mají výše uvedený význam, který se uvede v reakci s činidlem, schopným zavést radikál Rb za vzniku produktu obecného vzorce VHN—RaO—R'b kde Ra, R'b, R'c, Ra, A a Hal mají výše uvedený význam a Ri má význam, uvedený v nároku 1, načež se uvedený produkt případně rozdělí na své isomery E nebo Z, nebo se isomery Z převedou na isomery E a produkt obecného vzorce V se případně podrobí jedné nebo několika z následujících reakcí:a) odstranění všech nebo části esterových skupin nebo ochranných skupin aminového radikálu nebo hydroxylových radikálů hydrolýzou nebo působením thiomočoviny,b) esterifikace nebo převedení karboxylového radikálu nebo karboxylových radikálů na sůl působením báze,c) převedení aminového radikálu na sůl působením kyseliny,d) rozdělení produktů ve formě směsi R,S na R nebo S.-75 CZ 282244 B6
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se činidlo, schopné zavést radikál Rt, zvolí ze skupiny, zahrnujícíN— CH, iH
- 8. Cefalosporiny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro použití jako léčivo.
- 9. Cefalosporiny obecného vzorce I podle nároku 2 nebo 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro použití jako léčivo.
- 10. Farmaceutická antibiotická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 8 a dále sterilní vehikulum.
- 11. Farmaceutická antibiotická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 9 a dále sterilní vehikulum.
- 12. Meziprodukty pro přípravu cefalosporinů obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou produkty obecného vzorce IV podle nároku 6, kde Ra znamená ochrannou skupinu aminového radikálu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nižší alkanoyl, zvolený ze souboru, zahrnujícího formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, nižší alkoxykarbonyl, nebo cykloalkoxykarbonyl, zvolený-76CZ 282244 B6 ze souboru, zahrnujícího methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 1-cyklopropylethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, benzoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl, mesyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, dále též, benzyloxykarbonyl, přičemž každá z výše uvedených acylových skupin je popřípadě substituována atomem chloru, bromu, jodu nebo fluoru, dále nižší aralkyl, zvolený ze souboru, zahrnujícího benzyl, 4-methoxybenzyl, fenylethyl, trityl, 3,4-dimethoxybenzyl a benzhydryi, halogenalkyl, zejména trichlorethyl, dále chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, pterc.butylbenzoyl, fenoxyacetyl, kaprylyl, n-dekanoyl, akryloyl, trichlorethoxykarbonyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl a odpovídající thiokarbamoylové skupiny.
- 13. Meziprodukty pro přípravu cefalosporinů obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou produkty obecného vzorce V podle nároku 6, kde Ra má význam, uvedený v nároku 12.
- 14. Meziprodukty pro přípravu cefalosporinů obecného vzorce I podle nároku 2, kterými jsou produkty obecného vzorce V podle nároku 6, kde Ra má význam uvedený v nároku 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007491A FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS183091A3 CS183091A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ282244B6 true CZ282244B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=9397653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911830A CZ282244B6 (cs) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvartérním amoniem, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto cefalospor... |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416080A (cs) |
| EP (1) | EP0462009B1 (cs) |
| JP (1) | JP3080692B2 (cs) |
| KR (1) | KR960009266B1 (cs) |
| AT (1) | ATE172733T1 (cs) |
| CA (1) | CA2044700A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282244B6 (cs) |
| DE (1) | DE69130410T2 (cs) |
| DK (1) | DK0462009T3 (cs) |
| ES (1) | ES2124698T3 (cs) |
| FR (1) | FR2663332B1 (cs) |
| HU (1) | HUT58101A (cs) |
| IE (1) | IE912032A1 (cs) |
| IL (3) | IL98318A (cs) |
| NZ (1) | NZ238577A (cs) |
| PT (1) | PT97971B (cs) |
| RU (1) | RU2078085C1 (cs) |
| SK (1) | SK280156B6 (cs) |
| UA (1) | UA26431A (cs) |
| ZA (1) | ZA914457B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
| US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| PT551034E (pt) * | 1991-12-12 | 2001-01-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Antibioticos cefalosporinas com um radical benziloxiimino substituido na posicao 7 |
| FR2699177A1 (fr) * | 1992-12-11 | 1994-06-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0628562A1 (fr) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| KR100257130B1 (ko) * | 1993-09-11 | 2000-05-15 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
| US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
| KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| FR2737893B1 (fr) * | 1995-08-16 | 1997-09-12 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments |
| US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| US7214825B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
| EP1706403B9 (en) | 2003-12-22 | 2012-07-25 | K.U.Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| SI1841765T1 (sl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Gilead Sciences Inc | Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje |
| JP3928086B2 (ja) * | 2005-03-29 | 2007-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | ３−プロペニルセフェム誘導体 |
| PL2038275T3 (pl) | 2006-07-07 | 2010-08-31 | Gilead Sciences Inc | Nowe pochodne pirydazyny i ich zastosowanie |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| CN115260213A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-11-01 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢地尼的合成方法 |
| CN114805394A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-07-29 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢克肟的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| ATE114657T1 (de) * | 1985-12-26 | 1994-12-15 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
| GB8623211D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| DE68928174T2 (de) * | 1988-03-16 | 1997-12-18 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten |
| US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-15 FR FR9007491A patent/FR2663332B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 IL IL9831891A patent/IL98318A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 IL IL114629A patent/IL114629A/xx active IP Right Grant
- 1991-06-11 ZA ZA914457A patent/ZA914457B/xx unknown
- 1991-06-13 DE DE69130410T patent/DE69130410T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 ES ES91401570T patent/ES2124698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 EP EP91401570A patent/EP0462009B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 JP JP03167421A patent/JP3080692B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 AT AT91401570T patent/ATE172733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DK DK91401570T patent/DK0462009T3/da active
- 1991-06-14 CZ CS911830A patent/CZ282244B6/cs unknown
- 1991-06-14 PT PT97971A patent/PT97971B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 HU HU911985A patent/HUT58101A/hu unknown
- 1991-06-14 UA UA5052193A patent/UA26431A/uk unknown
- 1991-06-14 CA CA002044700A patent/CA2044700A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-14 KR KR1019910010030A patent/KR960009266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 IE IE203291A patent/IE912032A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 SK SK1830-91A patent/SK280156B6/sk unknown
- 1991-06-17 NZ NZ238577A patent/NZ238577A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 RU SU925052193A patent/RU2078085C1/ru active
-
1993
- 1993-06-21 US US08/080,572 patent/US5416080A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-17 IL IL11462995A patent/IL114629A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5416080A (en) | 1995-05-16 |
| CS183091A3 (en) | 1992-10-14 |
| HUT58101A (en) | 1992-01-28 |
| KR960009266B1 (ko) | 1996-07-16 |
| HU911985D0 (en) | 1991-12-30 |
| AU7837091A (en) | 1991-12-19 |
| DE69130410T2 (de) | 1999-04-22 |
| FR2663332B1 (fr) | 1997-11-07 |
| DK0462009T3 (da) | 1999-07-05 |
| UA26431A (uk) | 1999-08-30 |
| PT97971B (pt) | 1998-11-30 |
| IE912032A1 (en) | 1991-12-18 |
| JP3080692B2 (ja) | 2000-08-28 |
| NZ238577A (en) | 1992-04-28 |
| ES2124698T3 (es) | 1999-02-16 |
| KR920000766A (ko) | 1992-01-29 |
| DE69130410D1 (de) | 1998-12-03 |
| RU2078085C1 (ru) | 1997-04-27 |
| AU643289B2 (en) | 1993-11-11 |
| JPH04230289A (ja) | 1992-08-19 |
| EP0462009B1 (fr) | 1998-10-28 |
| IL114629A (en) | 1997-06-10 |
| SK280156B6 (sk) | 1999-09-10 |
| IL98318A0 (en) | 1992-06-21 |
| CA2044700A1 (fr) | 1991-12-16 |
| ZA914457B (en) | 1992-08-26 |
| FR2663332A1 (fr) | 1991-12-20 |
| ATE172733T1 (de) | 1998-11-15 |
| IL98318A (en) | 1996-01-31 |
| EP0462009A1 (fr) | 1991-12-18 |
| PT97971A (pt) | 1992-03-31 |
| IL114629A0 (en) | 1995-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282244B6 (cs) | Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvartérním amoniem, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto cefalospor... | |
| JPS59172493A (ja) | 化合物 | |
| US5075298A (en) | Cephalosporins | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| IE54791B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU184631B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US5541318A (en) | Cephalosporins | |
| US5373001A (en) | Cephalosporins | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4476124A (en) | 2-Amino-4-thiazolyl-2-oxyimino-acetamido-bicyclooctene-carboxylic acids | |
| US5621095A (en) | Cephalosporins | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| IE59899B1 (en) | New derivatives of 1-dethia 2-thia cephalsporanic acid, process for preparing them and their preparation intermediates, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0193858B1 (en) | New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JPS6092292A (ja) | 中間体および新規な抗菌剤としての３‐アジドセフアロスボリン類 | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| US4963542A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR0136053B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| WO1998025935A1 (fr) | Nouveaux derives de cepheme | |
| EP0188781A1 (en) | 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
| JPS624290A (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |