KR960009266B1 - 4급 암모늄 치환 프로페닐기를 제3 위치에 함유하는 세팔로스포린류, 이들의 제조방법, 이들의 의약으로서의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
내용없음
Description
본 발명은 4급 암모늄 치환 프로페닐기를 제3 위치에 함유하는 신규한 세팔로스포린류, 이들의 제조방법, 이들의 의약으로서의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형 syn 이성질체인 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들 화합물과 무기 또는 유기산과의 염에 관한 것이다.
상기 식에서
또는 4급 암모늄 형태의, 또는
,
[여기서, R 및 R'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 l 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 다음 기들, 즉, CO2-Q,
또는 CH2-SQ(여기서, Q 및 Q'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기임)중의 하나이고, P, P' 및 P는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 상기 R 및 R'로서 기재한 치환체중의 1종에 의해 치환가능한 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
기호는 P 및 P'가 이들이 결합된 질소원자와 함께 5 또는 6 원 복소환을 이룰수 있음을 나타냄]로부터 선택되는 기이며, Rb 및 Rc는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자 또는 아실기이고, A 및 A'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자,1 당량의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 아미노 유기 염기이거나, 또는 용이하게 분해 될 수 있는 에스테르기의 잔기를 나타내거나, 또는 CO2A가 CO2 -를 나타낼 수 있고, 파선은 CH2R1기가 E 또는 Z 위치에 있음을 의미한다.
탄소수 1 내지 4의 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 직쇄 또는 분지쇄의 부틸을 들 수 있다.
P 및 P'가 이들이 결합되어 있는 질소와 복소환을 형성하는 경우, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘이 될 수 있다.
Rb 및(또는) Rc가 아실기인 경우에는 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일기일 수 있다. 또한 이하 기재하는 다른 아실기일 수 있다. 바람직한 아실기는 아세틸기이다. 바람직한 Rb 및 Rc는 수소이다.
A 및 A'기의 예로는 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄을 들 수 있다. 유기 염기의 예로는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N, N-디메틸에탄올아민, 트리스[(히드록시메틸)아미노]메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민을 들 수 있다.
A 및 A'로 나타낼 수 있는, 용이하게 분해가능한 에스테르기의 다른 잔기로서는 다음 기들을 들 수 있다. 즉, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로필옥시메틸,α-메톡시에틸,α-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, t-부틸카르보닐옥시메틸, 헥사데카노일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 이소발레릴옥시에틸,1-아세틸옥시에틸,1-프로피오닐옥시에틸,1-부티릴옥시에틸,1-t-부틸카르보닐옥시에틸,1-아세틸옥시프로필,1-헥사데카노일옥시에틸,1-프로피오닐옥시프로필,1-메톡시카르보닐옥시에틸, 메톡시카르보닐옥시메틸,1-아세틸옥시부틸,1-아세틸옥시헥실,1-아세틸옥시헵틸,프탈리딜,5,6-디메톡시프탈리딜,t-부틸카르보닐메틸, 알릴, 2-클로로알릴, 메톡시카르보닐메틸, 벤질 또는 t-부틸.
A 및 A'로 나타낼 수 있는 다른 에스테르기의 잔기로서는 다음 기들을 들 수 있다. 즉, 메톡시-에톡시메틸, 디메틸아미노에틸, 시아노메틸, t-부톡시카르보닐메틸,2,2-에틸 렌디옥시에틸, 시아노에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2-클로로에톡시메틸, 2-히드록시에톡시에틸, 2,3-에폭시프로필, 3-디메틸아미노, 2-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 2-메틸아미노에톡시메틸, 2-아미노에톡시메틸, 3-메톡시-2,4-티아디아졸-5일, 2-테트라히드로피라닐,1-메톡시-1-메틸에틸,2-히드록시-1-메틸-에틸, 이소프로필, 카르바모일메틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 아세틸메틸, 2-메틸티오에틸 또는 티오시아네이토메틸.
A 및 A'로 나타낼 수 있는 에스테르기의 다른 잔기로서는 다음 기들을 들 수 있다. 즉,2-클로로-1아세틸옥시에틸, 2-브로모-1- 아세틸옥시에틸, 2- 플루오로-1- 아세틸옥시에틸, 2-메톡시-1- 아세틸옥시에틸,2-메틸-1-아세틸옥시프로필, 1-메틸-1-아세틸옥시에틸,1-메톡시아세틸옥시에틸, 1-아세틸카르보닐옥시에틸,1-ㅎ드록시아세틸옥시에틸, 1-포르밀카르보닐옥시에틸, 1-(2-티에닐)-카르보닐옥시에틸,1- (2-푸릴 )-카르보닐옥시에틸, 1-(5-니트로-2-푸릴 )-카르보닐옥시에틸,1- (2-피롤릴 )-카르보닐옥시 에틸, 1-(프로피오닐옥시카르보닐옥시)-에틸, 1-(프로필옥시카르보닐옥시)-에틸,1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)-에틸, 1-(메톡시-에톡시카보닐옥시)-에틸, 1-(알릴옥시카르보닐옥시)-에틸, 이소프로필옥시카르보닐-메틸, 1-[(2,3-에폭시프로필)-옥시카르보닐옥시]-에틸, 1-[(2-푸릴)-메틸옥시카르보닐옥시)]-에틸, 1-(2-플루오로-에틸)-옥시카르보닐옥시에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)-프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)-1-메틸에틸, (메톡시가르보닐옥시)-클로로메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)-2-메톡시-에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)-알릴, 또는 잔기
또한 일반식(I)의 화합물은 유기산 또는 무기산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.
아미노기 또는 일반식(I)의 화합물의 기를 염 형성시킬 수 있는 예로서는 다음 산들을 언급할 수 있다. 즉, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폰산, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산.
또한 이들 화합물은 내염의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법에 있어서, A'는 수소 또는 나트륨 원자, 바람직하기로는 수소이고, CO2A는 CO2-를 나타낸다.
4급 암모늄 형태란 표현은 R1기가 질소 원자에 의해 결합되어 있거나 또는 R1기 내에 함유된 질소 원자중의 하나에 의해 결합되어 있음을 의미한다.
특히, 본 발명은 R1이 다음 기들로부터 선택되는 상기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
더 구체적으로는, 본 발명은 R1이 다음 기들, 즉,
로부터 선택되고,
바람직하기로는 다음 기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는 본 발명은 아래 기재된 R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 화합물, 그의 내염, 알칼리금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태의 화합물에 관한 것이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 상기 일반식(I)로서 기재한 형태로 또는 다음 일반식(I) z의 화합물의 형태로 존재할 수도 있다.
상기 식에서, A, A', Rl, Rb 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(II)의 화합물, 그의 라세미체 또는 광학 활성 syn 이성질체 또는 관능성 유도체를 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 일반식(IV)의 화합물을 R1기를 도입할 수 있는 화합물과 반응시켜 다음 일반식(IV)의 화합물을 얻으며, 필요할 경우 이 일반식(V)의 화합물을 E 또는 Z 이성질체로 분할시키거나 또는 Z 이성질체를 E 이성질체로 전환시키고, 필요하거나 바람직한 경우 일반식(V)의 화합물을 다음 반응 즉,
a) 가수분해에 의하거나 또는 티오우레아를 사용함으로써, 에스테르기의 전부 또는 일부, 아미노기의 보호기 또는 히드록실기의 보호기를 분해하는 반응,
b) 염기에 의한 카르복실기(들)의 에스테르화 또는 염 형성 반응,
c) 산에 의한 아미노기의 염 형성 반응,
d) R, S 혼합형 화합물의 R 또는 S 형태로의 분할 반응 증 1 이상의 상기 반응을 어느 순서로나 행할수 있음을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, Ra는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이고, Rb' 및 Rc'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기이고, Rd는 수소원소 또는 용이하게 제거가능한 에스테르기의 잔기이고, Hal은 할로겐 원자이고, A는 수소 원자 또는 용이하게 제거가능한 에스테르기의 잔기이고, 파선은 CH2Hal 또는 CH2R1기가 E 또는 Z 위치에 있음을 나타낸다.
R1기를 도입할 수 있는 화합물이라 함은, R1이 4급 암모늄인 경우, R1기 그 자체로 이루어진,4급 암모늄의 형태가 아닌 시약 (피리디늄기를 도입하고자 할 경우, 피리딘과 반응시킴)이거나,
또는 R1이또는의 기인 경우,또는인 화합물, 바람직하기로는 그의 나트륨염을 의미한다.
또한, 바람직한 화합물 예로서 다음 식에 상응하는 화합물을 들 수 있다.
상기한 기들 외에, A 및 Rd로서 나타낼 수 있는 용이하게 제거가능한 에스테르기는 예컨데, 다음기들, 즉, 부틸, 이소부틸,3급 부틸, 펜틸, 헥실, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸로부터 형성된 에스테르일 수 있다.
또한, 다음 기들, 즉, 2-요오드에틸,2,2,2,-트리클로로에틸, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페닐에틸, 트리틸, 디페닐메틸,3,4-디메톡시페닐을 들 수 있다.
또한 다음 기들, 즉, 페닐, 4-클로로페닐, 톨릴, 3급 부틸페닐을 들 수 있다.
Rd로서는 디페닐메틸기가 바람직하고, A로서는 4-메톡시벤질 또는 디페닐메틸기가 바람직하다.
Ra로서 나타낼 수 있는 아미노기 보호기의 예로서 바람직하기로는 3급 부틸 또는 3급 아밀과 같이 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 들 수 있다.
또한 Ra는 지방족, 방향족 또는 복소환식 아실기 또는 카르바모일기일 수 있다. 저급 알카노일기의 예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐, 피발로일이 있다.
또한, Ra는 예컨데, 메록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐,1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 3급 부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 벤조일, 톨루올릴, 나프토일, 프탈로일, 메실, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐기와 같은 저급 알콕시 또는 시클로알콕시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 아랄콕시카르보닐기일 수 있다.
아실기는 예컨데, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자로 치환될 수 있다. 그 예로 다음 기들, 즉, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸 또는 트리플루오로아세틸을 들 수 있다.
또한, Ra는 벤질,4-메톡시벤질, 페닐에틸, 트리틸,3,4-디메톡시벤질 또는 벤즈히드릴과 같은 저급 아랄킬기일 수 있다.
또한, Ra는 트리클로로에틸과 같은 할로알킬기일 수 있다.
또한, Ra는 다음 기들, 즉 클로로벤조일, P-니트로벤조일, P-3급 부틸벤조일, 페녹시아세틸, 카프릴릴, n-데카노일, 아크릴로일, 트리클로로에톡시카르보닐 중의 하나일 수 있다.
또한, Ra는 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 및 상응하는 티오카르바모일일 수 있다.
트리틸기가 바람직하다.
상기 나열한 기들로만 제한되지 않으며, 다른 아민 보호기, 특히 펩티드 화학계에 공지된 기들도 역시 사용할 수 있음이 명백하다.
R'b 및 R'c로서 나타낼 수 있는 히드록실기의 보호기는 아래 나열한 기들로부터 선택될 수 있다. 즉, R'b 및 R'c는 예컨데, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 벤조일포르밀, P-니트로벤조일과 같은 아실기일 수 있다. 또한, 다음 기들, 즉, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐,2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,3급 부톡시카르보닐,1-시클로프로필에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 메톡시테트라히드로피라닐, 트리틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 트리클로로에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 프탈로일을 들 수 있다.
또한, 다른 아실의 예로서 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐 및 피발로일을 들 수 있다.
또한, 다음 기들, 즉, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 메실, 클로로벤조일, P-니트로벤조일, P-3급 부틸벤조일, 카프릴릴, 아크릴로일, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일을 들 수 있다.
또한, 다음 기들, 즉, 메톡시-에톡시메틸과 같은 알콕시알콕시메틸을 들 수 있다.
또한, OR'b 및 OR'c기는 이들이 결합된 페닐기와 다음 기들을 형성할 수 있다.
메톡시-에톡시메틸기는 치환체인 R'b 및 R'c로서 바람직하다.
반응을 수행하기 위한 방법 중에 일반식(II)의 화합물의 관능성 유도체가 반응에 사용된다. 이 관능성 유도체는 예컨데, 할로겐화물, 대칭성 또는 혼합 무수물, 아미드, 아지드 또는 활성 에스테르일 수 있다.
혼합 무수물의 예로서는 이소부틸 클로로포르메이트로부터 형성된 것 및 피발로일클로라이드로부터 형성된 것을 들 수 있으며, 예컨데, P-톨루앤 술포닐 클로라이드로부터 형성된 카르복실-술폰산 혼합 무수물을 들 수 있다.
활성 에스테르의 예로서는 2,4-디니트로페놀로 형성된 에스테르 및 히드록시벤조티아졸로 형성된 에스테르를 들 수 있다.
할로겐화물의 예로서는 클로라이드 또는 브로마이드를 들 수 있다.
무수물은 본래 N,N'-이치환 카르보디이미드, 예컨데, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 작용에 의해 동일 반응계에서 형성될 수 있다.
아실화 반응은 염화 메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 그러나, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 다른 용매를 사용할 수 있다.
산 할라이드를 사용하는 경우 및 일반적으로 산 할라이드 분자가 반응 도중에 방출되는 경우, 소다, 포타쉬, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 및 산 카르보네이트, 아세트산 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 모르폴린 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 반응 온도는 주변 온도와 등온이거나 더 낮다.
또한, 일반식(II)의 화합물은 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재 하에 일반식(III)의 화합물과 직접 반응할 수도 있다. 이와 같은 제법의 예는 실험 부분에 더 상세히 기재된다.
일반식(IV)의 화합물과 R1기를 도입할 수 있는 화합물과의 반응은 다음 조건으로 행한다. 즉, Hal이 예컨데 염소 원자인 경우, 요오드 원자에 의한 염소 원자의 치환은 요오드화 나트륨의 존재하에 동일 반응계내 또는 분리한 후 수행되며, 목적하는 화합물을 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매의 존재 또는 부재하에 반응시킬 수 있다. 이와 같은 반응의 예는 이하 실시예에 기재한다.
또한, 목적하는 화합물은 Hal이 염소 원자인 일반식(IV)의 화합물 상에 사불화붕산 은의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 이와 같은 제법의 예 또는 실시예에서 볼 수 있다.
일반식(V)의 화합물의 이성형(Isomerism)은 초기에 사용된 일반식(IV)의 화합물의 이성형과 다를 수 있다. Z 이성질체가 단리된 경우, 이 이성질체는 통상의 방법에 의해, 특히 요오드의 작용에 의해 E 이성질체로 전환될 수 있다.
Ra, R'b, R'c, Rd 및 A기에 따라, 일반식(V)의 화합물은 일반식(I) 화합물을 구성할 수 있거나 또는 그렇지 못하다.
Ra가 수소 원자이고, R'b 및 R'c가 제거하고자 하는 히드록실기의 보호기가 아닌 경우, 즉, R'b 및(또는) R'c가 아실기이고 Rd 및 A가 용이하게 분해가능한 에스테르기 중에서 제거하고자 하는 기 중의 하나가 아닌 경우, 일반식(V)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 구성한다.
다른 경우에 있어서, 가수분해제, 가수소분해제 또는 티오우레아의 1종 또는 그 이상이 일반식(V)의 화합물에 미치는 작용은 Ra기가 아미노기의 보호기인 경우, 이 Ra기를 제거하고, R'b 및 R'c기가 히드록실기의 보호기인 경우, 이들 R'b 및 R'c기를 제거하고(제거하거나), Rd 및 A 기가 용이하게 분해될 수 있는 에스테르기 중에서 제거하고자 하는 기 중의 하나일 경우 이들 Rd 및 A를 제거할 목적을 갖는다.
그러나, 치환체인 Rd 및 A를 보존해야만 한다면, 이들 기와 접촉하지 않고 Ra, R'b 및 R'c를 제거하는 것도 물론 가능하다. 이러한 경우는 예컨데, A가 프로피오닐옥시메틸기와 같은, 보존하고자 하는 에스테르기인 경우이다.
이들 시약의 특성은 당업계의 숙련된 사람에게 공지되어 있다. 이러한 반응의 예는 실시예에서 더 상세히 설명될 것이다.
예컨데, 다른 보호기들의 다양한 제거 방법이 프랑스 특허 출원 공고 제2,499,995호 중에 상세히 기재되어있다.
사용되는 바람직한 보호기로는 Ra의 경우 트리틸, R'b 및 R'c의 경우 메톡시 에톡시 메틸, Rd의 경우 디페닐메틸 및 A 의 경우 4-메톡시벤질 또는 디페닐메틸을 들고 있으며, 아니솔과 같은 용매, 또는 아니솔/염화 메틸렌과 같은 혼합 용매 중에서, 또는 용매 없이, 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 이어서 트리플루오로아세트산의 염을 얻으며, 트리에틸아민 카르보네이트와 같은 염기의 작용에 의해 다시 유리 염기로 될 수 있다.
이들 화합물의 염 형성 반응은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.
예컨데, 염 형성 반응은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 산 카르보네이트 같은 무기 염기가 산 형태의 화합물 또는 이 산의 에탈올계 용매화물 또는 수화물과 같은 용매화물상에 작용하여 이루어진다. 인산삼나트륨과 같은 무기산의 염도 사용할 수 있다. 또한, 유기산의 염도 사용할 수 있다.
유기산의 염의 예로서는 탄소수 1 내지 18, 바람직하기로는 탄소수 2 내지 10의 지방족 직쇄 또는 분지쇄인 포화 또는 불포화 카르복실산의 나트륨염을 들 수 있다. 이들 산의 지방족 사슬은 산소 또는 황과 같은 1종 이상의 이종원자에 의해 단속되거나, 페닐, 티에닐, 푸릴과 같은 아릴기,1종 이상의 히드록실기, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 1종 이상의 할로겐 원자, 바람직하기로는 염소, 1종 이상의 카르복실 또는 저급알콕시카르보닐기, 바람직하기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로필옥시카르보닐,1종 이상의 아릴옥시기, 바람직하기로는 페녹시에 의해 치환된다.
또한, 유기산으로서 충분히 가용성인 방향족산, 예컨데 저급 알킬기로 치환된 치환 벤조산을 사용할 수 있다.
그러한 유기산의 예로서는 다음 산, 즉, 포름산, 아세트산, 아크릴산, 부티르산, 아디프산, 이소부티르산, n- 카프로산, 이소카프로산, 클로로프로피온산, 크로톤산, 페닐아세트산, 2 - 티에틸아세트산, 3- 티에틸아세트산, 4-에틸페닐아세트산, 글루타르산, 아디프산의 모노에틸 에스테르, 헥산산, 헵탄산, 데칸산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 3-히드록시프로피온산, 3-메록시프로피온산, 3-메틸티오부티르산, 4-클로로부티르산, 4-페닐부티르산, 3-페녹시부티르산, 4-에틸벤조산, 1-프로필벤조산이 있다.
그러나, 나트륨 아세테이트, 나트륨 2-에틸 헥산노에이트 또는 나트륨 디에틸 아세테이트와 같은 나트륨염을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 염 형성 반응은 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 프로필아민, N,N-디메틸 에탄올아민, 트리스[(히드록시메틸)-아미노]메탄, 메틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥살아민, 모르폴린 및 벤질아민과 같은 유기 염기의 작용에 의해 이루어진다.
또한 이 염 형성 반응은 아르기닌, 리신, 프로카인, 히스티딘, N-메틸 글루카민의 작용에 의해서도 이루어질 수 있다. 이 염 형성 반응은 물, 에틸에테르, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤과 같은 용매 중에서, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
이들 염은 사용된 반응 조건에 따라 무정형 또는 결정형으로 얻어진다.
결정형 염은 유리산과 상기 지방족 카르복실산의 염 중의 하나, 바람직하게는 나트륨 아세테이트와 반응시킴으로써 제조한다.
무기산 또는 유기산에 의한 생성물의 염 형성 반응은 일반적인 조건에서 수행된다.
화합물의 임의의 에스테르화 반응은 표준 조건에서 수행된다. 일반적으로, 이 반응은 일반식(I)의 산 또는 그의 관능성 유도체를 다음 일반식의 유도체와 반응시킴으로써 이루어진다.
Z - Re
상기 식에서, Z는 히드록실기 또는 염소, 보롬, 요도드와 같온 할로겐 원자이고, Re는 상기 비제한적 기들 중 도입하고자 하는 에스테르기이다. 몇몇 경우에 있어서, 옥시이미노 상에 존재하는 아민 및(또는) 반응성 기의 보호기를 제거시키기 전에, 이들 아민 및(또는) 반음성기가 차단된 화합물상에 에스테르화 반응을 수행하는 것이 유리하다.
일반식(I)의 화합물은 여러 개의 비대칭 탄소를 포함한다. 2개의 비대칭 탄소를 포함하는 세펨 핵에서, 이 두 탄소 원자는 R 배위이다. 또한, 다음 옥시이미노 관능기 상에 있는 라디칼이 비대칭 탄소를 포함하며, R 또는 S형 또는 R, S 혼합형일 수 있다.
이들 두 부분입체이성질체는 당업계의 숙련된 사람에게 공지된 방법, 예컨데, 크로마토그래피에 의해 분할된다.
일반식(I)의 화합물은 포도상구균, 연쇄상구균과 같은 그림양성(+)균에, 특히, 페니실린 내성 포도상구균상에 양호한 항생 작용을 갖는다. 이들은 또한 그람음성(-)균, 특히, 대장균, 클레브시엘라, 살모넬라, 프로테우스 및 슈도모나스균에 대해서도 특히 현저한 효과를 갖는다.
이들 특성은 상기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 산과의 염을 감응성 세균에 의한 감염증의 치료, 특히, 포도상구균성 패혈증, 안면 도는 피부의 악성 포도상구균성 염증, 농피증, 패혈성 또는 화농성 부상, 탄저, 봉와직염, 단독, 유해성감기 전 또는 후의 급성 포도상구균성염증, 기관지폐염, 폐의 화농과 같은 포도상구균성 염증 치료에 의약으로서 사용하기 적합하게 한다.
또한, 이들 화합물은 대장균증 및 그 합병 감염증, 특히 프로테우스균, 클레브시엘라균 및 살모넬라균에 의한 감염 및 그람음성(-)균에 의한 다른 염증 치료용 의약으로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 된 의약, 특히 항생제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R1이 다음 기들, 즉
로부터 선택되는 기이고, 바람직하기로는 다음기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 의약의로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 있어서, 의약, 특히 항생제로서 사용할 수 있는 화합물의 예는 아래 기재하는 R 또는 S형태, 또는 R, S의 혼합 형태의 화합물, 그의 내염, 제약상 허용되는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태의 화합물을 들 수 있다. 즉,
본 발명은 활성 성분으로서 상기 의약을 1종 이상 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 구강, 직장, 비경구적 경로로, 특히, 근육내 또는 피부 및 점막 상에 국부적으로 도포시키는 등의 지엽적 경로로 투여할 수 있다. 일반식(I)의 화합물 및 특히 A가 분해성 에스테르인 화합물은 경구 경로로 투여할 수있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예컨데, 순수 정제 또는 당의 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제 등의 인체용 약제로서 현재 사용되는 형태로 고상 또는 액상으로 제공될 수 있으며, 이들 제제는 통상적인 방법에 따라 제조한다. 이 활성 성분(들)은 탈크, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물성 지방성 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 팽윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제 등의 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 제약 조성물 중에 함께 혼입될 수 있다.
이들 조성물은 적절한 비히클, 예컨데 무발열성 멸균수에 즉시 용해될 수 있는 분제 형태로 제공될 수 있다.
투여량은 치료하고자 하는 감염증, 질병의 주체, 투여 경로 및 사용되는 화합물에 따라 변화한다. 예컨데 실시예 1에 기재한 화합물을 성인에게 경구 투여하는 경우, 1일 0.250g 내지 4g 이내로, 또한 근육내로 투여하는 경우 1일 3회 0.500g 내지 1g 이내일 수 있다.
또한, 일반시(I)의 화합물은 외과용 기구의 살균제로서 사용할 수 있다.
최종적으로, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 제조에 필요한 신규 공업적 화합물 또는 중간체로서, Ra가 아미노기의 보호기인, 일반식(IV)의 화합물 및 일반식(V)의 화합물에 관한 것이다.
일반식(II)의 화합물은 문헌, 특히 유럽 특허원 제0,238,061호 또는 동 제0,266,060호에 공지되어 있으며 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 문헌, 특히 영국 특허원 제2,134,522호 또는 독일 특허 제351225호에 공지되어 있다.
다음 실시예로서 본 발명을 예시하지만 이들로 제한되지는 않는다.
(실시예 1)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐 )-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-디페닐메틸-7-[[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트
유럽 특허 제238,061호에 기재되어 있는 [[[3,4-비스-(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐-(디페닐-메톡시-카르보닐)-매톡시]-이미노]-[2-(트리페닐-메틸-아미노)-4-티아졸릴]아세트산 syn 이성질체 1.876g, 독일연방공화국 특허 제 35 12 255호에 기재되어 있는 디페닐메틸-7-아미노-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트 0.955g 및 무수 염화 메틸렌 200㎤ 중의 디이소프로필카르보디이미드 0.372㎤를 가하였다.
이 혼합물을 45분 동안 교반시킨 후 감압하에 용매를 증발시켜 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌 : 아세트산에틸(87.5 : 12.5))하였다.
황색의 생성물 2.1g을 얻었다(Rf=0.42 박막 크로마토그래피, 용출제 : 염화 메틸렌 : 아세트산 에틸(8:2).
적외선 스펙트럼
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-이미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐)]-8-옥소-5-티아-1-아자비시크로-[4,2,0]-옥트-2-엔-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 테트라플루오 로보레이트
사불화붕산은 55.9mg, 티에노-[2,3,-b]-피리딘 38.8mg 및 염화 메틸렌 5㎤의 혼합물을 초음파 처리한 후, 염화 메틸렌 중으로 약간 희석시킨 상기 A 단계에서 얻은 생성물 136mg을 가하고 1시간 15분 동안 교반시켰다.
여과시키고 증발시킨 후, 잔사를 에테르 중에 취하여 고체를 얻은 다음 이를 에테르 3㎤로 3회 세척하여 생성물 201mg을 얻고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올)하여 정제시켰다. 분획물을 증발시켜 생성물 62mg을 얻었다. Rf=0.28 박막 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올(9:1)
자외선 분석
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[l-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
다음 두 용액, 즉,
a) B단계에서 얻은 생성물 0.180g, 염화 메틸렌 4.3㎤ 및 아니솔 0.86㎤,
b) 트리플루오로아세트산 8.6㎤ 및 염화 메틸렌 4.3㎤을 0℃에서 함께 혼합시키고 등온에서 1시간 동안 교반시켰다.
증발 후 생성물을 회수하여 에테르 중에 취하여 고형화시켰다. 여과시키고 에테르로 세척하여 얻은 생성물 100.6g을 10% 아니솔과 테트라플루오로아세트산 3.3㎤ 중에 놓았다.
0℃에서 1시간 동안 교반시키고 증발시킨 후 생성물을 에테르 중에 침전시켰다. 여과시키고 헹구어 목적물 87.9mg을 얻었다.
(실시예 2)
내염 형태의 [6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐 )-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄
실시예 1에서 얻은 생성물 89.4mg, 아세토닐트릴 2.84㎤ 및 트리에틸아민 카르보네이트 0.1N 용액 2.84㎤의 혼합물올 RP 18 실리카 칼럼 상에서 CH3CN-H2O(50-50) 혼합액으로 용출시켰다. 유용한 분획물을 동결건조시켜 목적물 50.8mg을 얻었다.
적외선 분석(뉴졸)
(실시예 3)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-디페닐메틸-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트
실시예 l의 A단계에서 얻은 생성물 650mg, 아세톤 19.1㎤ 및 요오드화 나트륨 216.3mg의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트 26.5㎤중에 용해시켰다. 이 용액을 티오황산 나트륨 15㎤로 2회 세척하였다.
황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 세척하고 증발시킨 후, 잔사를 염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트(7:3) 혼합액 중에 용해시키고, 실리카 5.3g을 가하고,5분 동안 교반시킨 후 여과시키고 세척하였다.
증발후 생성물 445mg을 얻었다.(Rf=0.54 박막 크로마토그래피 상에서, 용출제 : 염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트(7:3).
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-디페닐메틸-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐1-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2프로페닐]-티아졸로-[4,5,-c]-피리디늄 요오다이드
최소량의 디메틸술폭시드 중의 A단계의 생성물 445.2mg 및 티아졸로-[4,5-c] 피리딘 48.5mg의 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 하에 제거시켰다.
점성인 잔사를 에테르 7㎤로 3회 세척하였다. 고상물 374.6mg을 회수하여 실리카 상에서 정제시켰다(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올(92:8)
Z이성질체인 생성물 24mg, E+Z 혼합체 21.2mg 및 E 이성질체인 생성물 154.3mg을 얻었다.(박막 크로마토 그래피 상에서, Rf=0.18, 용출제 : 염화메틸렌 : 메탄올(9:1).
(C단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4- 디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸로-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
다음 두 용액, 즉,
a) B 단계에서 얻은 생성물 238.6mg, 염화 메틸렌 5.7㎤ 및 아니솔 1.14㎤, 및
b) 염화 메틸렌 5.7㎤ 중의 트리플루오로아세트산 11.4㎤ 혼합액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
용매를 증발시키고 생성물을 에테르 중에 침전시켰다. 여과 및 세척 후 생성물 0.124g을 회수하여 트리플루오로아세트산 4.14㎤ 및 아니솔 0.46㎤와 혼합하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 40분 동안 교반시켰다. 증발시킨 후 생성물을 에테르 중에 침전시켰다. 여과하고 에테르로 헹구고 건조시켜 목적물 95.8mg을 얻었다.
(실시예 4)
내염 형의 [6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4- 디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸로-[4,5-c]-피리디늄
실시예 3에서 얻은 생성물 95mg, 아세토니트릴 3.6㎤ 및 트리에틸아민 카르보네이트 3.8㎤의 용액을 RP18 실리카 컬럼을 통하여 통과시켰다. 이 컬럼을 아세토니트릴 : 물(50:50) 혼합액으로 용출시켰다. 유용한 분획물을 동결건조시켜 목적물 63.8mg을 얻었다.
자외선 분석(EtOH, HCl 0.l N에서)
(실시예 5)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-4-[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
(A단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-아미노]-[2-[(트리페닐메틸)-이미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐)]-8-옥소-5-티아-1-아자비시크로-[4,2,0]-옥트-2-엔-일]-2(E)-프로페닐]-티에노-[3,2-b]-피리디늄 테트라플루오 보레이트
실시예 1의 A단계에 기재한 바대로 제조한 생성물 1.2g, 염화 메틸렌 44㎤ 중의 사불화붕산은 346mg 및 티에노-[3,2-b]-피리딘 0.24㎤를 출발 물질로 하여 실시예 1의 B단계에서와 같이 반응시키고 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올 92:8, 그 후 96:4)하여 목적물 337mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-4-[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
상기 A단계에서 얻은 생성물 316.1mg, 염화 메틸렌 7.5㎤ 중의 아니솔 1.51㎤ 및 염화 메틸렌 7.5㎤ 중의 트리플루오로아세트산 13.7㎤를 출발물질로 하여 실시예 1의 C 단계에서와 같은 방법으로 반응을 수행하였다. 생성물 183mg을 회수하여 여기에 10% 아니솔과 다른 트리플루오로아세트산 6.3㎤를 첨가시키고 0℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르 중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후 감압하에 건조시켰다. 목적물 124.1mg을 회수하였다.
(실시예 6)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-4-[3-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-티에노-[3,2-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-디페닐메틸-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트
아세톤 100㎤ 중의 실시예 1의 A 단계에서 얻은 염소화된 생성물 3g 및 요오드화 나트륨 1.0g을 사용하여 실시예 3의 A단계에서와 같이 반응을 수행하였다. 실시예 3에서 얻은 것과 동일한 요오드화 유도체 3.3g을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
(B단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-4-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-이미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐)]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-일]-2-프로페닐]-티에노-[3,2-b]-피리디늄 요오다이드
A 단계에서 제조한 요오드화 유도체 3.3g, 티에노-[2,3-b]-피리딘, 및 디메틸 술폭시드 대신으로 염화메틸렌을 사용하여 실시예 3의 B 단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 1.08g을 얻었다.
(C단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-4-[3-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)프로페닐]-티에노-[3,2-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 테트라플루오로보레이트
다음 두 용액, 즉,
a) 테트라플루오로아세트산 55㎤, 아니솔 5.5㎤ 및 염화 메틸렌 25㎤,
b) 염화 메틸렌 20㎤ 중의 B 단계에서 얻은 생성물 1.19g을 0℃에서 함께 혼합시킨 후 1시간 동안 교반시키고 실시예 3의 C단계에 기재한 바대로 계속하여 합성 반응시켜, 목적물 0.62g을 얻었다.
(실시예 7)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시-페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐] 피리디늄 요오다이드
실시예 3의 A 단계에 기재한 바대로 얻은 요오드화 유도체 1.47g 및 피리딘 480㎕를 출발 물질로 하여 실시예 6의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 0.640g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
이전 단계에서 얻은 유도체 0.638g을 사용하여 실시예 6의 C 단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.314g을 얻었다.
(실시예 8)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-6-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시-페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-6-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-c]- 피리디늄 요오다이드
실시예 3의 A 단계에 기재한 바대로 제조한 요오드화 유도체 2.08g과 티에노-[2,3-c] 피리딘 1g을 출발물질로 하여 실시예 6의 B 단계와 같이 반응을 수행하여, 목적물 0.98g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E),6α, 7β(Z)]]-6-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시-페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
전단계 A에서 얻은 요오드화 유도체 0.966g을 사용하여 실시예 6의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.487g을 얻었다.
(실시예 9)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시-페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄 요오다이드
실시예 3의 A단계에서와 같이 제조한 요오드화 유도체 1.33g 및 시클로펜틸 피리딘 0.585㎤를 출발물질로 하여 실시예 6의 B단계와 같이 반응을 수행하여 목적물 1.07g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
A 단계에서 얻은 생성물 1.053g을 사용하여 실시예 6의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물을 얻었다.
(실시예 10)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-아미노-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸로-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-아미노-5-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(디페닐메톡시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸로-[4,5-c]-피리디늄 요오다이드
실시예 3의 A단계에서와 같이 (염소화된 유도체 272mg 및 요오드화 나트륨 90mg으로부터) 제조한 요오드화 유도체 및 아미노 티아졸로 피리딘 30mg을 출발물질로 하여 실시예 6의 B단계와 같이 반응을 수행하여 목적물 42mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-아미노-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸로-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
A 단계에서 얻은 생성물 130mg을 사용하여 실시예 3의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 11.5mg을 얻었다.
(실시예 11)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[3,2-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
유럽 특허 제238,061호에 기재되어 있는 [[3,4-비스[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐-(디페닐메톡시-2-옥소에톡시)]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸-아미노)]-4-티아졸릴]아세트산 syn 이성질체 3,75g 및 유럽특허 제0,333,154호에 기재된 바와 같이 제조한 메톡시벤질-7-아미노-3-(3-클로로프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥토-2-엔-카르복실레이트 1.81g을 염화메틸렌 중에 함유하는 현탁액을 0℃로 30분 동안 유지 하였다. 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척, 건조시키고 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메탈렌 : 에테르 85: 15)시킨 후 목적물 4.546g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
A 단계에서 얻은 생성물, 아세톤 10㎤ 및 요오드화 나트륨 341mg 및 요오드 약 10mg의 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시킨 후 진류물을 염화 메틸렌 80㎤ 중에 용해시켰다. 유기상을 티오황산 나트륨 수용액에 이어 물로 세척하였다. 건조시켜 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트 8:2)시켜 목적물 853mg을 얻었다.
(C단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시-벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[3,2-c]-피리디늄 요오다이드
요오화된 유도체 2.48g을 염화 메틸렌 10㎤ 중에 용해시키고 염화 메틸렌 2㎤ 중에 티에노-[3,2-c]피리딘 1.2g 용액을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 연마하였다. 에테르 70㎤를 첨가하고, 침전물을 여과하고 에테르로 세척하고 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올 95:5)하여 목적물 1.117g을 얻었다.
(D단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[3,2-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
C단계에서 얻은 성성물 1.117g을 사용하여 실시예 6의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.618g을 얻었다.
(실시예 12)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-이소퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-이소퀴놀리늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같이 제조한 요오드화 유도체 2.48g 및 이소쿼놀린 1.04㎤를 출발물질로 하여 실시예 6의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 1.26g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-이소퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
A 단계에서 얻은 생성물 1.26g을 사용하여 실시예 6의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.673g을 얻었다.
(실시예 13)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-2-메틸-1H-이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같이 제조한 요오드화 유도체 1.92g 및 2-메틸-1H-이미다조-[4,5-c]-피리딘 0.29g을 출발 물질로 하여 실시예 6의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 1.055g을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-2-메닐-1H-이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
상기 A단계에서 얻은 1.043g을 사용하여 실시예 6의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.608g을 얻었다.
(실시예 14)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-3-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N,N-트리메틸-2-프로펜-1-아미늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소-에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N,N-트리메틸-2-프로펜-1-아미늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같은 요오드화 유도체 365mg, 테트라히드로푸란 0.7㎤ 및 에테르 중의 2.37M/1 트리메틸아민 용액 220㎖를 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 에티르 20㎤를 첨가하고, 침전물을 분리하여 실리카 상에서 크로마토그래프 (용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올 92:8)시키고, 잔사를 에테르 중에 용해시켜 용매를 제거한 후 목적물 276mg을 얻었다.
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N,N-트리메틸-2-프로펜-1-아미늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
A단계에서 얻은 생성물 247mg 및 10% 아니솔을 갖는 트리플루오로아세트산 2.5㎤를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이소프로필에테르 25㎤를 가하고 10분 동안 교반시켜 생성된 침전물을 단리시키고 24시간동안 20℃에서 감압하에 건조시켜, 목적물 128mg을 얻었다.
(실시예 15)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N-(시아노메틸)-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]-트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N-(시아노메틸)-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]요오다이드
요오드화 유도체 250mg 및 테트라히드로푸란 중의 디메틸아미노 아세토니트릴용액(1-9) 250㎤를 출발 물질로서 사용하여 실시예 14의 A단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 172mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N-(시아노메틸)-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]-트리플루오로아세테이트 요오다이드
A단계에서 제조한 생성물 172mg을 출발물질로 사용하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 72mg을 얻었다.
(실시예 16)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]-트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-N-(2-아미노-4-옥소에틸)-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]요오다이드
실시예 11의 B단계에서 기재한 바대로 얻은 요오드화 유도체 350mg을 20℃에서 1시간 이상 아세토니트릴 1.6㎤ 및 디메틸아미노 아세트아미드 27mg과 혼합시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 메탄올 97:3, 그후 92:8)하여, 목적물 300mg을 회수하였다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄]-트리플루오로아세테이트 요오다이드
상기 A단계에서와 같이 제조한 화합물 285mg을 출발물질로 사용하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 152mg을 얻었다.
(실시예 17)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-1-메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐메톡시)-2-옥소-에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-1-메틸 피롤리디늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서 기재한 바대로 얻은 요오드화 유도체 357mg을 20℃에서 에테르 7㎤ 및 염화메틸렌 1.3㎤ 중에 용해시켰다. 메틸피롤리딘 130㎕ 및 에테르 5㎤를 첨가하고 10분 동안 교반시켜 침전물을 단리시키고 20℃에서 감압하에 건조시켜, 목적물 300mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-[3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-1-메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 요오다이드
상기 A단계에서 얻은 생성물 290mg을 출발물질로 하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 150mg을 얻었다.
(실시예 18)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(R)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[(R)-1-[3,4-디히드록시-페닐]-2-(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
염화 메틸렌 11.36㎤ 중의 [[(R)(3,4-디히드록시페닐)-(디페닐메톡시-카르보닐)-메톡시]-이미노]-[2-(트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]아세트산 syn 이성질체(유럽특허 제0,266,060호 및 동 제 0,280,52l호 또는 독일특허 공개 제37 42 457 A1호의 이성질체 S에 대해 기재한 바대로 제조함) 1.1g의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 디시클로카르보디이미드 403.4mg을 첨가하고 40분 동안 교반하여 p-메톡시벤질-7-아미노-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트 히드로요오다이드 668mg을 유럽특허 제0,333,154호에 기재된 바대로 제조하였다.
온도가 실온으로 되도록 하면서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트 9:1)하여 목적물 712mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[(R)-1-[3,4-[(디히드록시)-페닐]-2-(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
A단계에서 얻은 생성물 590mg, 아세톤 11.9㎤ 및 요오드화나트륨 216mg의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시킨 후 잔사를 염화메틸렌 5㎤ 중에 용해시켰다. 이 용액을 티오항산 나트륨 10㎤로 2회 세척한 후, 이어 염화 나트륨 수용액 10㎤로 3회 세척하였다. 이를 건조시키고 에테르로 결정화시켜 목적물 456.6mg을 얻었다.
(C단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[[(R)-1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노[2,3-b] 피리디늄 요오다이드
B단계에서 얻은 요오드화 유도체 446mg 및 티에노 피리딘 0.44㎤를 교반시키고 주변온도에서 2시간 동안 용해시켰다.
에테르를 첨가하여 고상물을 얻고 이를 24시간 동안 감압하에 건조시켜 목적물 442mg을 얻었다.
(D단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(R)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소-에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
C단계에서 얻은 생성물 632mg을 10% 아니솔의 트리플루오로아세트산 6.32㎤의 용액에 첨가하여 실온에시 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 +5℃로 냉각시키고 이소프로필 에테르 65㎤를 첨가한 후 이어 10분 동안 교반시키고, 실온에서 감압하에 16시간 동안 여과 및 건조시켜, 목적물 403mg을 얻었다.
(실시예 19)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(S)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소-에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[(S)-1-[3,4-[(디히드록시)-페닐]-2-(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
유럽 특허 제0,266,060호 및 동 제0,280,52l호 또는 독일 특허 공개 제37 32 457 A1호에 기재된 바대로 제조한 [[(S)-(3,4-디히드록시 페닐)-(디페닐메톡시카르보닐)-메톡시-이미노]-[2--(트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]아세트산 syn 이성질체 678mg 및 7-아미노-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-앤-2-카르복실레이트의 p-메톡시벤질 히드로클로라이드 412mg을 출발 물질로 하여 실시예 18의 A단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 590mg 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-p-메톡시벤질-7-[[[(S)-1-[3,4-[(디히드록시)-페닐]-2-(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-카르복실레이트
A단계에서 얻은 생성물 850mg 및 요오드화 나트륨 335mg을 사용하여 실시예 18의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 595mg을 얻었다.
(C단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[[(S)-1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노[2,3-b] 피리디늄 요오다이드
상기 B단계에서 얻은 요오드화 유도체 430mg 및 티에노피리딘 470mg을 사용하여 실시예 18의 C단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 438mg을 얻었다.
(D단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[(S)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소-에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
상기 C단계에서 얻은 생성물 400mg을 사용하여 실시예 18의 D단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 275mg을 얻었다.
(실시예 20)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-1,2-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[[1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-1,2-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서 기재한 바대로 얻은 생성물 1.08g과 아세토니트릴 0.9㎤중의 1,2-디메틸-4-아자 벤즈이미다졸 170mg을 1시간 동안 교반시켰다. 에테르 40㎤를 가하고 침전물을 여과하여 에테르로 헹구고 감압하에 16시간 동안 건조시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 :염화 메틸렌 : 메탄올 94:6)하여, 목적물 306mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-1,2-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
상기 A단계에서 얻은 생성물 297mg을 출발 물질로 하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 155mg을 얻었다.
(실시예 21)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-2,3-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[[-1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-2,3-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같이 얻은 생성물 1.92g 및 2,3-디메틸-4-아자 벤즈이미다졸 303mg을 사용하여 실시예 20의 A단계에 기재한 바대로 반응을 수행하여, 목적물 877mg을 얻었다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-2,3-디메틸이미다조-[4,5-c]-피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
상기 A단계에서 얻은 생성물 865mg을 출발물질로 하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 488mg을 얻었다.
(실시예 22)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[[-1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-퀴놀리늄요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같이 제조한 요오드화 유도체 2.50g 및 퀴놀린 0.63g을 출발물질로 하여 실시예 6의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여, 목적물 2.40g을 얻고, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌 : 메탄올 95:5)하였다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
A단계에서 얻은 생성물 1.65g을 사용하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.94g을 얻었다.
(실시예 23)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-에틸티오 피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
(A단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[[-1-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)-메톡시]-페닐]-2-[(디페닐-메톡시)-2-옥소에톡시]-이미노]-[2-[(트리페닐메틸)-아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-2-[(p-메톡시벤질옥시)-카르보닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-에틸티오 피리디늄 요오다이드
실시예 11의 B단계에서와 같이 제조한 요오드화 유도체 2.50g 및 4-에틸티오 피리딘 1㎤를 출발물질로하여 실시예 6의 B단계에서와 같이 반응을 수행하였다. 목적물 2.45g을 얻어 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌 : 메탄올 95:5)하였다.
(B단계)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-에틸티오 피리디늄 트리플루오로아세테이트 히드로요오다이드
상기 A단계에서 얻은 생성물 1.54g을 사용하여 실시예 14의 B단계에서와 같이 반응을 수행하여 목적물 0.807g을 얻었다.
(실시예 24)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-푸로-[2,3-b]피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(A단계)
p-메톡시벤질-[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[[[(디페닐메톡시카르보닐)-[3,4-비스-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]메톡시]이미노]-[2[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-3-(3-클로로-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1- 아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일-2-카르복실레이트
디클로로메탄 중의 [[(디페닐메톡시카르보닐)-[3,4-비스[(메톡시-에톡시)메톡시]페닐]메톡시]이미노]-2-[(트리페닐메틸)아미노]4-티아졸릴]아세트산의 syn 이성질체(유럽 특허 제238061호에 기재됨) 3.75g 및 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(3-클로로프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(유럽 특허 제0333154호에 기재됨) 1.81g의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 0.920g을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 유지시키면서 30분 동안 교반시켰다. 유기상을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌 : 에테르=85:15)시킨 후, 이소프로필 에테르 중에서 응고시켜 목적 화합물 4.546g을 얻었다.
(B단계)
p-메톡시벤질-[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[[[(디페닐메톡시카르보닐)-[3,4-비스-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]메톡시]이미노]-[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]-아세틸]-아미노]-3-(3-요오드-1-프로페닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일-2-카르복실레이트
단계 A에서 얻은 화합물, 아세톤 10㎤, 요오드화나트륨 341mg 및 요오드 약 10mg의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시킨 후 잔사를 디클로로메탄 80㎤에 용해시켰다. 유기상을 티오황산나트륨 수용액과, 이어서 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트=8:2)시켜 목적 화합물 853mg을 얻었다.
(C단계)
(±)(시스)(Z)-7-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카프복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]푸로[2,3-b]피리디늄 요오다이드
단계 B에서 제조한 화합물 1.928g, 푸로[2,3-b]피리딘 0.365g 및 디클로로메탄 2㎤를 2시간 30분 동안 교반시키고, 황산 에테르 40㎤를 가하고, 침전물을 단리시키고, 에테르로 헹구고, 건조시키고 디클로로메탄-메탄올(92-8) 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 목적 화합물 0.5106g을 수집하였다.
(단계D)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-푸로-[2,3-b]피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
전 단계에서 제조한 화합물 0.516g 및 트리플루오로아세트산 용액 5.1㎤를 10% 아니솔과 함께 1시간 15분 동안 교반시킨 후, 확산 에테르 30㎤를 첨가하고, 1시간 30분 동안 다시 교반시키고, 여과시키고 헹구어 낸 후 건조시켰다. 목적 화합물 0.261g을 수집하였다.
(실시예 25)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-프로페닐]-푸로-[3,2-b]피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 반응시키고, 사급염화제로서 푸로[3,2-b]피리딘을 사용하여 목적화합물을 얻었다.
(실시예 26)
(S)(시 스)(Z)-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-티에노[2,3-b]피리디늄의 내염
실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 반응시키고, 출발 물질로서 [[(S)-(디페닐메톡시카르보닐)-[3,4-비스[(2-메톡시-에톡시)메톡시]페닐]메톡시]이미노]-[2-[(트리페닐메틸)아미노]4-티아졸릴]아세트산의 syn 이성질체(유럽 특허 제0266060호 및 제0280521호에 기재됨)를 사용하고, 사급염화제로서 티에노[2,3-b]피리딘을 사용하여 목적 화합물을 얻었다. Rf = 0.5 [박층 크로마토그래피(TLC) : 용출제, 아세톤 : 물=4:1]
(실시예 27)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로-[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-메톡시피리드늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 반응시키고 사급염화제로서 4-메톡시피리딘을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
(실시예 28)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-(메틸리오)피리디늄 (R+S)의 내염
사급염화제로서 4-(메틸티오)피리딘을 사용하고 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 반응시켜 목적화합물을 얻었다.
(실시예 29)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z-(R*)]]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-(메틸리오)피리디늄의 내염
실시예 28에서 얻은 화합물을 직경이 0.019m인 10 미크론의 Microbondapack C18-300(등록 상표) 컬럼 상에서 아세토니트릴 및 0.025% 트리플루오로아세트산을 용출제로 사용하여 HPLC로 정제하고, 이러한 방식으로 (R) 및 (S) 이성질체를 유도하였다.(다음 실시예 참조)
(실시예 30)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z-(S*)]]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-(메틸리오)피리디늄의 내염
(실시예 31)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-2-(메틸티오)피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 32)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-(아미노카르보닐)피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 33)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-3-(아미노카르보닐)피리디늄(R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 34)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 35)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 36)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-3-메틸퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 37)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-메틸퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 38)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6-메틸퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 39)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6-메틸퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 40)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6-메틸퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 41)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸륨 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 42)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-3-메틸아미다졸륨 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 43)
(±)(시스)(Z)-1-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]이미다조[1,2-b]피리디지늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 44)
(±)(시스)(Z)-1-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]이미다조[1,2-b]피리다지늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 45)
(±)(시스)(Z)-2-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]이미다조[1,5-b]피리디늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 46)
[6R-[3(E), 6α, 7βZ(R*)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄의 내염
(단계A)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[[[(디페닐메톡시카르보닐)-[3,4-비스-[(2-메톡시-에톡시)메톡시]이미노]-[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄, (R+S)의 내염
실시예 24의 단계 B에서 제조한 요오드화 유도체 1.33g 및 시클로펜타노[b]피리딘 0.585㎤를 소량의 디메틸술폭시드(DMSO)중에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔사를 세척하고, 디클로로멘탄 : 메탄올 = 9 : 1 혼합물을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 목적 화합물 1.07g을 얻었다.
(단계B)
[6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄의 내염
전 단계에서 제조한 화합물 1.053g을 출발 물질로 사용하고 실시예 24의 단계D에서와 같이 반응시켜 목적 화합물 1.07g을 얻었다.
(단계C)
[6R-[3(E), 6α, 7βZ(R*)]]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄의 내염
단계 B에서 얻은 화합물을 직경이 0.0079m인 10 미크론의 Microbondapack C18-300 (등록 상표) 상에서 아세토니트릴 및 0.025% 트리플루오로아세트산을 용출제로 사용하여 HPLC로 정제하고, 이 방식으로 (R) 및 (S) 이성질체를 얻었다.(하기 실시예 참조)
(실시예 47)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z(S*)]]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄의 내염
(실시예 48)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-[(메톡시이미노)메틸]퀴놀리늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 49)
(±)(시스)(Z)-1-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]-1-메틸피롤리디늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 50)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 51)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프러페닐-3-히드록시-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
Rf=0.5(용출제 : 아세톤 : 물=4 : 1)
(실시예 52)
(±)(시스)(Z)-1-[3-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-3-일]-N,N,N-트리메틸-2(E)-프로펜-1-아미늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 53)
[6R-[3(E), 6α, 7β[Z]]-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시-(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.3.0]-옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-2-프로펜-1-아미늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 54)
(±)(시스)(Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸-2(E)-프로펜-1-아미늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 55)
(±)(시스)(Z)-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-N-(시아노메틸)-N,N-디메틸-2(E)-프로펜-1-아미늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 56)
(±)(시스)(Z)-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-N,N-디메틸N-[(2-메톡시이미노)에틸]-2(E)-프로펜-1-아미늄 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
(실시예 57)
(±)(시스)(Z)-1-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시]이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-2(E)-프로페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-이윰 (R) 또는 (S), 또는 (R+S) 혼합물의 내염
달리 지적하지 않는 한, 상기 실시예 7 내지 34의 화합물은 상응하는 질소 함유 염기를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하였다.
(실시예 58)
다음 조성을 가지는 주사용 제제를 제조하였다.
- 실시예 2의 화합물................................... 500mg
- 멸균 수성 부형제 충분량............................ 5㎤까지
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구 시험관내 활성, 고형 배지 중의 희석법
일련의 접시를 준비하여, 연구하고자 하는 화합물이 증량적으로 함유된 멸균 영양 배지를 등량으로 나누어 담은 후 각 접시에 여러가지 균주를 접종하였다.
오븐중 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 생육의 억제를 세균 생육 부재 즉, 최소 억제 농도(MIC)(㎕/㎤로 표시)로서 평가하였다.
그 결과는 MIC90으로 표현되며, 이는 시험된 균주의 90%를 억제시킬 수 있는 항생제의 최소 농도를 의미한다.
결과는 다음과 같다.
(실시예 59)
다음 조성을 가지는 주사용 제제를 제조하였다.
- 실시예 30의 화합물 ........................................ 500mg
- 멸균 수성 부형제 충분량 .................................. 5㎤까지
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구
시험관내 활성 : 고형 배지 중의 희석법
일련의 접시를 준비하여, 연구하고자 하는 화합물이 증량적으로 함유된 멸균 영양 배지를 등량으로 나누어 담은 후 각 접시에 여러가지 균주를 접종하였다.
인큐베이터중 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 생육의 억제를 세균 생육 부재, 즉 최소 억제 농도 (MIC)(㎕/㎤로 표시)로서 평가하였다.
그 결과는 MIC90으로 표현되며, 이는 시험된 균주의 90%를 억제시킬 수 있는 항생제의 최소 농도이다.
결과는 다음과 같다.
본 발명에 따른 화합물들에 대하여 특성 시험을 행한 결과 그 수준은 허용할만한 범위 내였으며, 특히 실시예 7,9,12,13 및 16의 화합물은 마우스에 있어서 LD50이 600mg/kg이하이고, 실시예 2,4,5,10,14,18,19,20 및 21의 화합물에 있어서는 마우스의 LD50이 600mg/kg이상이었다.
Claims (11)
- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 syn 이성질체인 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들 화합물과 무기 또는 유기산과의 염.상기 식에서, R1은 다음 기들또는 4급 암모늄 형태의또는,[여기서, R 및 R'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 다음 기들, 즉,서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기임)중의 하나이고, P, P' 및 P는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 상기 R 및 R'로서 기재한 치환체 중의 1종에 의해 치환가능한 탄소수 4 이하의 알킬기이고, 기호는 P 및 P'가 이들이 결합된 질소원자와 함께 5 또는 6 원 복소환을 이룰수 있음을 나타냄]로부터 선택되는 기이며, Rb 및 Rc는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자 또는 아실기이고, A 및 A'는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자,1 당량의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네숨, 암모늄 또는 아미노 유기 염기이거나, 또는 용이하게 분해 될 수 있는 에스테르기의 잔기를 나타내거나, 또는 CO2A가 CO2-를 나타낼 수 있고, 파선은 CH2R1기가 E 또는 Z 위치에 있음을 의미한다.
- 제1항에 있어서 R1이 다음 기들로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 다음 기들,로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물
- 제1항에 있어서,- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티아졸릴-[4,5-c]-피리디늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의, 특히 S형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-티에노-[2,3-b]-피리디늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-이소퀴놀리늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-1-메틸 피롤리디늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일]-2-프로페닐]-6,7-디히드로-5H-피리디늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.- R 또는 S형, 또는 R, S 혼합형의 [6R-[3(E), 6α, 7β(Z)]]-N-(2-아미노-옥소에틸)-3-[7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[1-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-2-옥소에톡시]-이미노]-아세틸]-아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔-3-일-N,N-디메틸-2-프로펜-1-아미늄, 그의 내염, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 마그네슘, 암모니아, 아미노 유기 염기, 산과의 염 및 그의 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태.
- 다음 일반식(II)의 화합물, 그의 라세미체 또는 광학 활성 Syn 이성질체 또는 관능성 유도체를 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(IV)의 화합물을 얻고, 이 일반식(IV)의 화합물을 Rl기를 도입할 수 있는 화합물과 반응시켜 다음 일반식(V)의 화합물을 얻은 다음, 일반식(V)의 화합물의 아미노 및(또는) 히드록시 보호기를 탈보호시키고, 에스테르기를 분해하고(하거나), 카르복시 및(또는) 아미노기를 염 형성시킴을 특징으로 하는 제1항 기재 일반식(I)의 화합물의 제조 방법상기 식에서, Ra는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이고, R'b 및 R'c는 서로 동일하거나 상이한 것으로, 수소 원자 또는 히드록실기의 보호기이고, Rd는 수소 원자 또는 용이하게 제거가능한 에스테르기의 잔기이고, Hal은 할로겐 윈자이고, A''는 수소 원자 또는 용이하게 제거가능한 에스테르기의 잔기이고, 파선은 CH2Hal기 또는 CH2R1기가 E 또는 Z 위치에 있음을 나타낸다.
- 제5항에 있어서, R1기를 도입할 수 있는 화합물이 다음 구조식을 가지는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 활성성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 1종 이상 함유하는 항생제 조성물.
- Ra가 아미노기의 보호기인 상기 제5항 기재의 일반식(IV)의 화합물.
- Ra가 아미노기의 보호기인 상기 제5항 기재의 일반식(V)의 화합물.
- 제5항에 있어서, 일반식(V)의 화합물을 그의 E 또는 Z 이성질체로 분할하거나 Z 이성질체를 E 이성질체로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, R, S 혼합물 형태의 일반식(V)의 화합물을 그의 R 또는 S형태로 분할함을 특징으로 하는 방법.
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