JPH06345776A - ７位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
７位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用Info
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- JPH06345776A JPH06345776A JP5341001A JP34100193A JPH06345776A JP H06345776 A JPH06345776 A JP H06345776A JP 5341001 A JP5341001 A JP 5341001A JP 34100193 A JP34100193 A JP 34100193A JP H06345776 A JPH06345776 A JP H06345776A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ７位置に置換オキシイミノ基を含有する新規
なセファロスポリン類、それらの製造法及び薬剤を提供
する。 【構成】 本発明のセファロスポリン類は、次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒ1 は３，４−ジヒドロキシ−２−チエニル
又は５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル基を表わし、Ａ及びＡ' は水素原子、等価のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニウム
又は有機アミノ塩基を表わすか、或いはＣＯ2 Ａ又はＣ
Ｏ2 Ａ' の一方のみ又はそれぞれがＣＯ2 - を表わし、
波線はＣＨ2 Ｒ2 基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示
し、Ｒ2 は第四アンモニウム基を表わす）を有する
（Ｒ）又は（Ｓ）の形態、（Ｒ，Ｓ）混合物の形態にあ
り、さらに分子内塩又は有機若しくは無機酸との付加塩
の形態にある化合物のｓｙｎ異性体である。 【効果】 上記化合物は高い抗菌性を有する。
なセファロスポリン類、それらの製造法及び薬剤を提供
する。 【構成】 本発明のセファロスポリン類は、次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒ1 は３，４−ジヒドロキシ−２−チエニル
又は５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル基を表わし、Ａ及びＡ' は水素原子、等価のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニウム
又は有機アミノ塩基を表わすか、或いはＣＯ2 Ａ又はＣ
Ｏ2 Ａ' の一方のみ又はそれぞれがＣＯ2 - を表わし、
波線はＣＨ2 Ｒ2 基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示
し、Ｒ2 は第四アンモニウム基を表わす）を有する
（Ｒ）又は（Ｓ）の形態、（Ｒ，Ｓ）混合物の形態にあ
り、さらに分子内塩又は有機若しくは無機酸との付加塩
の形態にある化合物のｓｙｎ異性体である。 【効果】 上記化合物は高い抗菌性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、７位置の側鎖に置換
オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、
それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを
含有する製薬組成物並びに得られる新規な中間体に関す
る。
オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、
それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを
含有する製薬組成物並びに得られる新規な中間体に関す
る。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次の一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化２１】 ［ここで、Ｒ1 は次式（Ｋ）
【化２２】 ｛ここで、Ｒ'1は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基
（アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する）を表わ
す｝の基を表わすか、又はＲ1 は次式（Ｌ）
ル基、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基
（アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する）を表わ
す｝の基を表わすか、又はＲ1 は次式（Ｌ）
【化２３】 の基を表わし、Ａ及びＡ' は、同一であっても異なって
いてもよく、水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ
塩基を表わすか、或いはＣＯ2 Ａ又はＣＯ2 Ａ' の一方
のみ又はそれぞれがＣＯ2 -を表わし、波線はＣＨ2 Ｒ2
基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示し、Ｒ2 は下記の
基：
いてもよく、水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ
塩基を表わすか、或いはＣＯ2 Ａ又はＣＯ2 Ａ' の一方
のみ又はそれぞれがＣＯ2 -を表わし、波線はＣＨ2 Ｒ2
基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示し、Ｒ2 は下記の
基：
【化２４】 ｛ここで、ＸはＣＨ2 、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、Ｑ、
Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ互いに独立にＣＨ又はＮを表
わし、ただし、これらの環状基のそれぞれは１〜５個の
複素原子を含有し、これらの複素原子の少なくとも１個
は窒素原子であり、またこれらの環状基は１個以上のＲ
又はＲ' 基により置換されているものとし、Ｒ及びＲ'
は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハ
ロゲン原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、
シアノ基、ＣＯ2 −Ｑ1 、ＣＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、Ｎ
Ｑ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＣＳ−ＮＨ
2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ
−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ又はＣＨ2 −Ｓ−Ｑ1 基（ここ
で、Ｑ1 及びＱ2 は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）を表わし、Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は、同一
であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基（これはＲ及びＲ' について前記し
た定義を有する置換基の一つにより置換されていてもよ
い）を表わし、点線はＰ1 及びＰ2 がそれらが結合して
いる窒素原子とともに５又は６員の複素環を形成できる
ことを示す｝の一つを第四アンモニウムの形で表わす］
を有する（Ｒ）又は（Ｓ）の形態、（Ｒ，Ｓ）混合物の
形態にあり、さらに分子内塩又は有機若しくは無機酸と
の付加塩の形態にある化合物のｓｙｎ異性体にある。
Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ互いに独立にＣＨ又はＮを表
わし、ただし、これらの環状基のそれぞれは１〜５個の
複素原子を含有し、これらの複素原子の少なくとも１個
は窒素原子であり、またこれらの環状基は１個以上のＲ
又はＲ' 基により置換されているものとし、Ｒ及びＲ'
は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハ
ロゲン原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、
シアノ基、ＣＯ2 −Ｑ1 、ＣＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、Ｎ
Ｑ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＣＳ−ＮＨ
2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ
−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ又はＣＨ2 −Ｓ−Ｑ1 基（ここ
で、Ｑ1 及びＱ2 は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）を表わし、Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は、同一
であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基（これはＲ及びＲ' について前記し
た定義を有する置換基の一つにより置換されていてもよ
い）を表わし、点線はＰ1 及びＰ2 がそれらが結合して
いる窒素原子とともに５又は６員の複素環を形成できる
ことを示す｝の一つを第四アンモニウムの形で表わす］
を有する（Ｒ）又は（Ｓ）の形態、（Ｒ，Ｓ）混合物の
形態にあり、さらに分子内塩又は有機若しくは無機酸と
の付加塩の形態にある化合物のｓｙｎ異性体にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】一般式（Ｉ）並びに以下の記載
において、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と
は、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチ
ル基を意味する。１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ルオキシ基とは、次の基：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ又はｔ−ブトキシ基を意味する。
において、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と
は、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチ
ル基を意味する。１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ルオキシ基とは、次の基：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ又はｔ−ブトキシ基を意味する。
【０００４】ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素又は
沃素原子を意味する。Ｐ1 及びＰ2 がそれらが結合して
いる窒素原子とともに複素環を形成するときは、それは
ピロリジン、モルホリン又はピペリジン基を意味する。
沃素原子を意味する。Ｐ1 及びＰ2 がそれらが結合して
いる窒素原子とともに複素環を形成するときは、それは
ピロリジン、モルホリン又はピペリジン基を意味する。
【０００５】式（Ｉ）の化合物は、塩の形で存在でき
る。Ａ及びＡ' の意味のうちでは、等価のナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウムが挙げられる。有機塩基としては下記のもの
が挙げられる。メチルアミン、プロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス［（ヒドロキシ
メチル）アミノ］メタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミン。また、式
（Ｉ）の化合物は、純粋な分子内塩の形で、塩形成され
た形で、溶液の酸と結合した形で提供できる。式（Ｉ）
の化合物と塩形成できる酸としては、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸が挙げられる。本発
明の好ましい具体例では、Ａ' は水素原子を表わし、Ｃ
Ｏ2 ＡはＣＯ2 -を表わす。
る。Ａ及びＡ' の意味のうちでは、等価のナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウムが挙げられる。有機塩基としては下記のもの
が挙げられる。メチルアミン、プロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス［（ヒドロキシ
メチル）アミノ］メタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミン。また、式
（Ｉ）の化合物は、純粋な分子内塩の形で、塩形成され
た形で、溶液の酸と結合した形で提供できる。式（Ｉ）
の化合物と塩形成できる酸としては、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸が挙げられる。本発
明の好ましい具体例では、Ａ' は水素原子を表わし、Ｃ
Ｏ2 ＡはＣＯ2 -を表わす。
【０００６】表現「第四アンモニウムの形」とは、Ｒ2
基が含有する窒素原子により又は窒素原子の一つにより
結合されていることを示す。しかして、本発明の特別の
主題は、Ｒ2 が下記の基：
基が含有する窒素原子により又は窒素原子の一つにより
結合されていることを示す。しかして、本発明の特別の
主題は、Ｒ2 が下記の基：
【化２５】 の一つか又は下記の基：
【化２６】 の一つを表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
【０００７】本発明のさらに特定の主題は、Ｒ2 がキノ
リニウム、イソキノリニウム、４−（メチルチオ）ピリ
ジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリジニウム基を表わす一般式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1 が式（Ｋ）（Ｒ'1はシアノ、カルボキシ又はアルコ
キシカルボニル基を表わす）の基を表わす式（Ｉ）の化
合物にある。
リニウム、イソキノリニウム、４−（メチルチオ）ピリ
ジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリジニウム基を表わす一般式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1 が式（Ｋ）（Ｒ'1はシアノ、カルボキシ又はアルコ
キシカルボニル基を表わす）の基を表わす式（Ｉ）の化
合物にある。
【０００８】さらに詳しくは、本発明の主題は、［６Ｒ
−［３−（Ｅ）−６α，７β−（Ｚ）］］−１−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ−２−チエニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩にある。
−［３−（Ｅ）−６α，７β−（Ｚ）］］−１−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ−２−チエニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プ
ロペニル］キノリニウムの分子内塩にある。
【０００９】また、本発明の主題は、前記の一般式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化２７】 （ここで、Ｘは開始基又はその場で開始基を発生できる
基を表わし、Ｒ1pはヒドロキシ又はアミノ基が保護され
ている前記のようなＲ1 基を表わし、Ｒ3 は容易に解裂
できるエステルの残基を表わす）のエステルを、適当な
らば活性剤の存在下に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで
処理して次式(III)
基を表わし、Ｒ1pはヒドロキシ又はアミノ基が保護され
ている前記のようなＲ1 基を表わし、Ｒ3 は容易に解裂
できるエステルの残基を表わす）のエステルを、適当な
らば活性剤の存在下に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで
処理して次式(III)
【化２８】 の誘導体を得、式(III) の誘導体を加水分解して次式
（IV）
（IV）
【化２９】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンとなし、式（IV）の化合
物を次式（Ｖ）
物を次式（Ｖ）
【化３０】 （ここで、Ｒ4 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
表わす）の（２−アミノチアゾリル）−２−オキソ酢酸
の誘導体と縮合させて次式（VI）
表わす）の（２−アミノチアゾリル）−２−オキソ酢酸
の誘導体と縮合させて次式（VI）
【化３１】 のα−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を形成させ、要す
れば、その官能性誘導体を製造し、式（VI）の化合物又
はその官能性誘導体を次式(VII)
れば、その官能性誘導体を製造し、式（VI）の化合物又
はその官能性誘導体を次式(VII)
【化３２】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5 は容易
に解裂できるエステルの残基を表わす）の７−アミノ−
３−（３−ハロゲノ−１−プロペニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸エステルの塩酸塩によりアミド
化させて次式(VIII)
に解裂できるエステルの残基を表わす）の７−アミノ−
３−（３−ハロゲノ−１−プロペニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸エステルの塩酸塩によりアミド
化させて次式(VIII)
【化３３】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロゲノ−１−
プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
誘導体を生成させ、要すれば、式(VIII)の化合物を次式
（IX）
プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
誘導体を生成させ、要すれば、式(VIII)の化合物を次式
（IX）
【化３４】 の類似体の３−（３−ヨードプロペニル化）化合物に転
化させ、式（IX）の化合物を式Ｒ2 の塩基により処理し
て次式（Ｘ）
化させ、式（IX）の化合物を式Ｒ2 の塩基により処理し
て次式（Ｘ）
【化３５】 の化合物を得、所望ならば、式（Ｘ）の化合物から
（Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離するか或いは（Ｚ）異性
体を（Ｅ）異性体に転化し、式（Ｘ）の化合物に下記の
反応： ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の全部又は一部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる切断、 ｂ）カルボン酸基のエステル化又は塩基による塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）（Ｒ，Ｓ）混合物から（Ｒ）又は（Ｓ）形の化合物
への分離 一つ又はそれ以上を任意の順序で付すことを特徴とする
一般式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
（Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離するか或いは（Ｚ）異性
体を（Ｅ）異性体に転化し、式（Ｘ）の化合物に下記の
反応： ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の全部又は一部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる切断、 ｂ）カルボン酸基のエステル化又は塩基による塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）（Ｒ，Ｓ）混合物から（Ｒ）又は（Ｓ）形の化合物
への分離 一つ又はそれ以上を任意の順序で付すことを特徴とする
一般式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００１０】また、本発明の主題は、式（IV）のＯ−置
換ヒドロキシルアミンを次式（XI）
換ヒドロキシルアミンを次式（XI）
【化３６】 の化合物と縮合させて前記の製造方における式（Ｘ）の
化合物を得ることを特徴とする前記のの製造法の別法に
ある。
化合物を得ることを特徴とする前記のの製造法の別法に
ある。
【００１１】Ｒ1p基が有し得る保護されたヒドロキシ官
能基は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、クロルアセトキシ、ブロムアセトキシ、
ジクロルアセトキシ、トリクロルアセトキシ、トリフル
オルアセトキシ、メトキシアセトキシ、フェノキシアセ
トキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルホルモキシ、ｐ
−ニトロベンゾイルオキシ基のようなアシルオキシ基よ
りなる群から選択される。また、下記の基も挙げられ
る。エトキシカルボニルオキシ、メトキシカルボニルオ
キシ、プロポキシカルボニルオキシ、２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカル
ボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニルオキシ、フタロイルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリル
オキシ、イソバレリルオキシ、オキサリルオキシ、スク
シニルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルアセトキ
シ、フェニルプロピオニルオキシ、メシルオキシ、クロ
ルベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、ｐ
−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ、カプリリルオキシ、ア
クリロイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、フェニ
ルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ
基。
能基は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、クロルアセトキシ、ブロムアセトキシ、
ジクロルアセトキシ、トリクロルアセトキシ、トリフル
オルアセトキシ、メトキシアセトキシ、フェノキシアセ
トキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルホルモキシ、ｐ
−ニトロベンゾイルオキシ基のようなアシルオキシ基よ
りなる群から選択される。また、下記の基も挙げられ
る。エトキシカルボニルオキシ、メトキシカルボニルオ
キシ、プロポキシカルボニルオキシ、２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシカル
ボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニルオキシ、フタロイルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリル
オキシ、イソバレリルオキシ、オキサリルオキシ、スク
シニルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルアセトキ
シ、フェニルプロピオニルオキシ、メシルオキシ、クロ
ルベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、ｐ
−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ、カプリリルオキシ、ア
クリロイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、フェニ
ルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ
基。
【００１２】下記の基も挙がれる。フェノキシ、４−ク
ロルフェノキシ、トリルオキシ、ｔ−ブチルフェノキ
シ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピ
ラニルオキシ、メトキシテトラヒドロピラニルオキシ、
トリチルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジ
ルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリクロルエトキ
シ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、又はメトキシ
エトキシメチルのようなアルコキシアルコキシメチル
基。また、２個のヒドロキシ基を下記の基の一つ、即
ち、メチレンジオキシ、イソプロピレンジオキシ、１，
１−シクロヘキシルビス（オキシ）、ジフェニルメチレ
ンジオキシ、カーボネート又はヒドロキシボラニルビス
（オキシ）基を形成させることによって保護することが
できる。
ロルフェノキシ、トリルオキシ、ｔ−ブチルフェノキ
シ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピ
ラニルオキシ、メトキシテトラヒドロピラニルオキシ、
トリチルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジ
ルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリクロルエトキ
シ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、又はメトキシ
エトキシメチルのようなアルコキシアルコキシメチル
基。また、２個のヒドロキシ基を下記の基の一つ、即
ち、メチレンジオキシ、イソプロピレンジオキシ、１，
１−シクロヘキシルビス（オキシ）、ジフェニルメチレ
ンジオキシ、カーボネート又はヒドロキシボラニルビス
（オキシ）基を形成させることによって保護することが
できる。
【００１３】Ｒ1p基が有し得る保護されたヒドロキシ官
能基は、好ましくは、下記の基：メトキシエトキシメト
キシ、プロピオニルオキシメトキシ、アセトキシメトキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシルオキシ、ブチリルオキシメトキシ、バレリ
ルオキシメトキシ、ピバロイルオキシメトキシ、２−ア
セトキシエトキシ、２−プロピオニルオキシエトキシ、
２−ブチリルオキシエトキシ、２−ヨードエトキシ、
２，２，２−トリクロルエトキシ、ビニルオキシ、アリ
ルオキシ、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ベンジ
ルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシ、フェニルエトキシ、トリチルオキシ、ジ
フェニルメチルオキシ又は３，４−ジメトキシフェノキ
シ基のうちから選択される。２−メトキシエトキシメト
キシ（ＭＥＭ−Ｏ）基が特に好ましい。
能基は、好ましくは、下記の基：メトキシエトキシメト
キシ、プロピオニルオキシメトキシ、アセトキシメトキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシルオキシ、ブチリルオキシメトキシ、バレリ
ルオキシメトキシ、ピバロイルオキシメトキシ、２−ア
セトキシエトキシ、２−プロピオニルオキシエトキシ、
２−ブチリルオキシエトキシ、２−ヨードエトキシ、
２，２，２−トリクロルエトキシ、ビニルオキシ、アリ
ルオキシ、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ベンジ
ルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシ、フェニルエトキシ、トリチルオキシ、ジ
フェニルメチルオキシ又は３，４−ジメトキシフェノキ
シ基のうちから選択される。２−メトキシエトキシメト
キシ（ＭＥＭ−Ｏ）基が特に好ましい。
【００１４】Ｒ3 及びＲ5 により表わし得る容易に解裂
できるエステルの残基は、下記の基：ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−
メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキ
シメチル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサ
デカノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−プ
ロピオニルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、２−ブチリルオキシエ
チル、１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル、１
−アセトキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエ
チル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシ
カルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメ
チル、１−アセトキシブチル、１−アセトキシヘキシ
ル、１−アセトキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジ
メトキシフタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ビ
ニル、アリル、２−クロルアリル、エチニル、プロピニ
ル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチ
ル、ジフェニルメチル、フェニル、４−クロルフェニ
ル、トリル、ｔ−ブチルフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエ
チル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
２，２−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、
（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２，３−エポキシ
プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシ
メチル、（２−アミノエトキシ）メチル、３−メトキシ
−２，４−チアジアゾールアゾ−ル−５−イル、テトラ
ヒドロピラン−２−イル、１−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソプロピ
ル、カルバモイルメチル、クロルメチル、２−クロルエ
チル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチ
ル、アセチル、メチル、２−メチルチオエチル、チオシ
アナトメチル、２−クロル−１−アセトキシエチル、２
−ブロム−１−アセトキシエチル、２−フルオル−１−
アセトキシエチル、２−メトキシ−１−アセトキシエチ
ル、２−メチル−１−アセトキシプロピル、１−メチル
−１−アセトキシエチル、１−（メトキシアセトキシ）
エチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１−ヒ
ドロキシアセトキシエチル、１−（２−チエニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオキ
シエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロ
ポキシカルボニルメチル、１−［（２，３−エポキシプ
ロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、１−［（２
−フリル）メトキシカルボニルオキシ］エチル、１−
［（２−フルオルエトキシ）カルボニルオキシ］エチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチルエチル、
（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル残基
のうちから選択される。Ｒ3 についてはジフェニルメチ
ル基が、Ｒ5 については４−メトキシベンジル又はジフ
ェニルメチル基が好ましい。
できるエステルの残基は、下記の基：ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−
メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキ
シメチル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサ
デカノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−プ
ロピオニルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、２−ブチリルオキシエ
チル、１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル、１
−アセトキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエ
チル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシ
カルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメ
チル、１−アセトキシブチル、１−アセトキシヘキシ
ル、１−アセトキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジ
メトキシフタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ビ
ニル、アリル、２−クロルアリル、エチニル、プロピニ
ル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチ
ル、ジフェニルメチル、フェニル、４−クロルフェニ
ル、トリル、ｔ−ブチルフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエ
チル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
２，２−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、
（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２，３−エポキシ
プロピル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシ
メチル、（２−アミノエトキシ）メチル、３−メトキシ
−２，４−チアジアゾールアゾ−ル−５−イル、テトラ
ヒドロピラン−２−イル、１−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソプロピ
ル、カルバモイルメチル、クロルメチル、２−クロルエ
チル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチ
ル、アセチル、メチル、２−メチルチオエチル、チオシ
アナトメチル、２−クロル−１−アセトキシエチル、２
−ブロム−１−アセトキシエチル、２−フルオル−１−
アセトキシエチル、２−メトキシ−１−アセトキシエチ
ル、２−メチル−１−アセトキシプロピル、１−メチル
−１−アセトキシエチル、１−（メトキシアセトキシ）
エチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１−ヒ
ドロキシアセトキシエチル、１−（２−チエニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオキ
シエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロ
ポキシカルボニルメチル、１−［（２，３−エポキシプ
ロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、１−［（２
−フリル）メトキシカルボニルオキシ］エチル、１−
［（２−フルオルエトキシ）カルボニルオキシ］エチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチルエチル、
（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル残基
のうちから選択される。Ｒ3 についてはジフェニルメチ
ル基が、Ｒ5 については４−メトキシベンジル又はジフ
ェニルメチル基が好ましい。
【００１５】Ｒ4 により表わし得るアミノ基又はＲ1pが
有し得るアミノ基の保護基は、例えば、下記の一つ：カ
ルバモイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらに相当するチ
オカルバモイル基；１〜６個の炭素原子を含有する置換
又は非置換のアルキル基、例えば、好ましくはトリクロ
ルエチル、ｔ−ブチル又はｔ−アミル基；アラルキル
基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチ
ル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル又はベンズ
ヒドロリル基；置換又は非置換の脂肪族、芳香族又は複
素環式アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチル、ブロムアセチル、トリフルオルアセチル、ベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、クロルベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フェノキシアセチル、カプリル、デカノイル、アク
リロイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イル；低級アルコキシカルボニル又はシクロアルコキシ
カルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリクロルエ
トキシカルボニル基であってよい。Ｒ4 についてはトリ
チル基が、Ｒ1pについてはベンジルオキシカルボニル基
が好ましい。前記のリストはこれらに限定されるもので
はなく、その他のアミン保護基、ペプチドの化学におい
て特に知られた基も使用することができる。
有し得るアミノ基の保護基は、例えば、下記の一つ：カ
ルバモイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらに相当するチ
オカルバモイル基；１〜６個の炭素原子を含有する置換
又は非置換のアルキル基、例えば、好ましくはトリクロ
ルエチル、ｔ−ブチル又はｔ−アミル基；アラルキル
基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチ
ル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル又はベンズ
ヒドロリル基；置換又は非置換の脂肪族、芳香族又は複
素環式アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチル、ブロムアセチル、トリフルオルアセチル、ベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、クロルベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フェノキシアセチル、カプリル、デカノイル、アク
リロイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イル；低級アルコキシカルボニル又はシクロアルコキシ
カルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリクロルエ
トキシカルボニル基であってよい。Ｒ4 についてはトリ
チル基が、Ｒ1pについてはベンジルオキシカルボニル基
が好ましい。前記のリストはこれらに限定されるもので
はなく、その他のアミン保護基、ペプチドの化学におい
て特に知られた基も使用することができる。
【００１６】Ｘ基はヒドロキシ基、メチルスルホニルオ
キシのようなアルキルスルホニルオキシ基、フェニル又
はトリルスルホニルオキシのようなアリールスルホニル
オキシ基、塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子で
あってよい。ヒドロキシ及び塩素が特に好ましい。
キシのようなアルキルスルホニルオキシ基、フェニル又
はトリルスルホニルオキシのようなアリールスルホニル
オキシ基、塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子で
あってよい。ヒドロキシ及び塩素が特に好ましい。
【００１７】式(III) の誘導体の加水分解は、当業者に
知られた方法によって行われる。式（VI）の酸の官能性
誘導体は、例えば、ハロゲン化物、対称若しくは混合型
の無水物、アミド、アジド又は活性化エステルであって
よい。混合無水物の例としては、クロルぎ酸イソブチル
により形成されるもの、塩化ピバロイルにより形成され
るもの、例えばｐ−トルエンスルホン酸により形成され
るカルボン酸−スルホン酸混合無水物が挙げられる。活
性化エステルの例としては、２，４−ジニトロフェノー
ルにより形成されたエステル、ヒドロキシベンゾチアゾ
ールにより形成されたものが挙げられる。ハロゲン化物
の例としては、塩化物又は臭化物が挙げられる。無水物
は、Ｎ，Ｎ' −二置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを作用させることによ
りその場で形成することができる。
知られた方法によって行われる。式（VI）の酸の官能性
誘導体は、例えば、ハロゲン化物、対称若しくは混合型
の無水物、アミド、アジド又は活性化エステルであって
よい。混合無水物の例としては、クロルぎ酸イソブチル
により形成されるもの、塩化ピバロイルにより形成され
るもの、例えばｐ−トルエンスルホン酸により形成され
るカルボン酸−スルホン酸混合無水物が挙げられる。活
性化エステルの例としては、２，４−ジニトロフェノー
ルにより形成されたエステル、ヒドロキシベンゾチアゾ
ールにより形成されたものが挙げられる。ハロゲン化物
の例としては、塩化物又は臭化物が挙げられる。無水物
は、Ｎ，Ｎ' −二置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを作用させることによ
りその場で形成することができる。
【００１８】アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレ
ンのような有機溶媒中で行われる。しかし、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのよ
うなその他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン
化物が使用され、そして反応中にハロゲン化水素が発生
するような一般的な場合には、反応は、好ましくは、塩
基、例えば、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ナトリウム若
しくはカリウム、酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モ
ルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在下に行われ
る。反応温度は、一般に周囲温度以下である。
ンのような有機溶媒中で行われる。しかし、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのよ
うなその他の溶媒も使用することができる。酸ハロゲン
化物が使用され、そして反応中にハロゲン化水素が発生
するような一般的な場合には、反応は、好ましくは、塩
基、例えば、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ナトリウム若
しくはカリウム、酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モ
ルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在下に行われ
る。反応温度は、一般に周囲温度以下である。
【００１９】また、式（VI）の化合物は、ジイソプロピ
ルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカ
ルボジイミドの存在下に式(VII) の化合物と直接反応さ
せることができる。そのような製造の例は、後記の実験
の部に示す。Ｒ2 基を導入して式（Ｘ）の化合物を生成
できる反応剤の作用は、下記の条件下で行われる。Ｈａ
ｌが例えば塩素原子を表わすときは、塩素原子の沃素原
子におよる置換は、その場で又は別個に沃化ナトリウム
の存在下に行い、次いで、ジクロルメタン、アセトニト
リル又はテトラヒドロフランのような有機溶媒の存在下
に又は不在下に所望の反応剤を添加することができる。
また、基Ｒ2 の所望の反応剤をテトラフルオロ硼酸銀の
存在下に式(VIII)又は（IX）の化合物に直接反応させる
ことができる。
ルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカ
ルボジイミドの存在下に式(VII) の化合物と直接反応さ
せることができる。そのような製造の例は、後記の実験
の部に示す。Ｒ2 基を導入して式（Ｘ）の化合物を生成
できる反応剤の作用は、下記の条件下で行われる。Ｈａ
ｌが例えば塩素原子を表わすときは、塩素原子の沃素原
子におよる置換は、その場で又は別個に沃化ナトリウム
の存在下に行い、次いで、ジクロルメタン、アセトニト
リル又はテトラヒドロフランのような有機溶媒の存在下
に又は不在下に所望の反応剤を添加することができる。
また、基Ｒ2 の所望の反応剤をテトラフルオロ硼酸銀の
存在下に式(VIII)又は（IX）の化合物に直接反応させる
ことができる。
【００２０】式（Ｘ）の化合物の異性は、出発時に使用
する式(VIII)又は（IX）のそれとは異なっている。Ｚ異
性体を単離する場合には、この異性体は通常の方法によ
り、特に沃素を作用させることによりＥ異性体に転化す
ることができる。
する式(VIII)又は（IX）のそれとは異なっている。Ｚ異
性体を単離する場合には、この異性体は通常の方法によ
り、特に沃素を作用させることによりＥ異性体に転化す
ることができる。
【００２１】式（Ｘ）の化合物に対する加水分解剤、水
添分解剤又はチオ尿素の一つ又は二つ以上を作用させる
ことは、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ1pの意味に応じて、Ｒ
4 基がアミノ基の保護基を表わすときはＲ4 基を除去
し、Ｒ1 基がヒドロキシル基の保護基を有するときはＲ
1 基をＲ1p基をＲ1 基に転化し及び（又は）Ｒ3 及びＲ
5 基が容易に解裂できる基のうちでも特に除去しようと
するエステルの一つを表わすときはＲ3 及びＲ5 基を除
去するという目的を有する。しかし、もちろん、Ｒ1 基
がヒドロキシル基の保護基を有するときは、Ｒ3 及びＲ
5 基を保存しなければならないときにこれらの基に影響
することなく、Ｒ4基を除去し且つＲ1p基をＲ1 基に転
化することも可能である。このような場合に使用される
反応剤の種類は、当業者には周知である。例えば、各種
の保護基を除去する方法についての説明が仏国特許第２
４９９９９５号に見られる。そのような反応の一例を後
記の実験の部に示す。使用される好ましい保護基の種類
を、例えばＲ4 についてのトリチル基、ヒドロキシ官能
基を保護する２−メトキシエトキシメチル基、Ｒ1 のア
ミノ基を保護するベンジルオキシカルボニル基、Ｒ3 に
ついてのジフェニルメチル基、及びＲ5 についての４−
メトキシベンジル又はジフェニルメチル基とすれば、好
ましくはトリフルオル酢酸が溶媒の存在下に又は不在下
に使用される。ここで、溶媒は例えばアニソール又はア
ニソール／塩化メチレン混合物のような溶媒又はその混
合物が使用される。トリフルオル酢酸を使用する場合に
は塩が得られるが、これはトリエチルアミン炭酸塩のよ
うな塩基を作用させることにより遊離塩基に戻すことが
できる。
添分解剤又はチオ尿素の一つ又は二つ以上を作用させる
ことは、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ1pの意味に応じて、Ｒ
4 基がアミノ基の保護基を表わすときはＲ4 基を除去
し、Ｒ1 基がヒドロキシル基の保護基を有するときはＲ
1 基をＲ1p基をＲ1 基に転化し及び（又は）Ｒ3 及びＲ
5 基が容易に解裂できる基のうちでも特に除去しようと
するエステルの一つを表わすときはＲ3 及びＲ5 基を除
去するという目的を有する。しかし、もちろん、Ｒ1 基
がヒドロキシル基の保護基を有するときは、Ｒ3 及びＲ
5 基を保存しなければならないときにこれらの基に影響
することなく、Ｒ4基を除去し且つＲ1p基をＲ1 基に転
化することも可能である。このような場合に使用される
反応剤の種類は、当業者には周知である。例えば、各種
の保護基を除去する方法についての説明が仏国特許第２
４９９９９５号に見られる。そのような反応の一例を後
記の実験の部に示す。使用される好ましい保護基の種類
を、例えばＲ4 についてのトリチル基、ヒドロキシ官能
基を保護する２−メトキシエトキシメチル基、Ｒ1 のア
ミノ基を保護するベンジルオキシカルボニル基、Ｒ3 に
ついてのジフェニルメチル基、及びＲ5 についての４−
メトキシベンジル又はジフェニルメチル基とすれば、好
ましくはトリフルオル酢酸が溶媒の存在下に又は不在下
に使用される。ここで、溶媒は例えばアニソール又はア
ニソール／塩化メチレン混合物のような溶媒又はその混
合物が使用される。トリフルオル酢酸を使用する場合に
は塩が得られるが、これはトリエチルアミン炭酸塩のよ
うな塩基を作用させることにより遊離塩基に戻すことが
できる。
【００２２】化合物の塩形成は、通常の方法により行う
ことができる。例えば、酸の形の化合物に或いはこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物、又は水和物に
無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウ
ム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナト
リウム若しくはカリウムを作用させることにより得るこ
とができる。燐酸トリナトリウムのような無機酸の塩も
使用することができる。また、例えば、１〜１８個の炭
素原子を含有する、好ましくは２〜１０個の炭素原子を
含有する飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族
カルボン酸のナトリウム塩のような有機酸の塩類も使用
することができる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素若しく
は硫黄のようなヘテロ原子により中断されていてもよ
く、或いはフェニル、チエニル若しくはフリルのような
アリール基、１個以上のヒドロキシル基、弗素、塩素若
しくは臭素のような１個以上のハロゲン原子、１個以上
の低級アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル若しくはプロピルオキシ
カルボニル）、１個以上のアリールオキシカルボニル基
（好ましくはフェノキシ）により置換されていてもよ
い。
ことができる。例えば、酸の形の化合物に或いはこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物、又は水和物に
無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウ
ム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナト
リウム若しくはカリウムを作用させることにより得るこ
とができる。燐酸トリナトリウムのような無機酸の塩も
使用することができる。また、例えば、１〜１８個の炭
素原子を含有する、好ましくは２〜１０個の炭素原子を
含有する飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族
カルボン酸のナトリウム塩のような有機酸の塩類も使用
することができる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素若しく
は硫黄のようなヘテロ原子により中断されていてもよ
く、或いはフェニル、チエニル若しくはフリルのような
アリール基、１個以上のヒドロキシル基、弗素、塩素若
しくは臭素のような１個以上のハロゲン原子、１個以上
の低級アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル若しくはプロピルオキシ
カルボニル）、１個以上のアリールオキシカルボニル基
（好ましくはフェノキシ）により置換されていてもよ
い。
【００２３】さらに、充分に可溶性の芳香族酸、例え
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基により置換さ
れた安息香酸も有機酸として使用することができる。上
記のような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、（２−チエニル）酢酸、（３−チエニル）酢
酸、（４−エチルフェニル）酢酸、グルタル酸、アジピ
ン酸のモノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、
デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン
酸、３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニ
ル酪酸、３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１
−プロピル安息香酸が挙げられる。しかし、ナトリウム
塩として、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム又はジエチル酢酸ナトリウムを使用するのが好ま
しい。
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基により置換さ
れた安息香酸も有機酸として使用することができる。上
記のような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、（２−チエニル）酢酸、（３−チエニル）酢
酸、（４−エチルフェニル）酢酸、グルタル酸、アジピ
ン酸のモノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、
デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン
酸、３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニ
ル酪酸、３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１
−プロピル安息香酸が挙げられる。しかし、ナトリウム
塩として、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム又はジエチル酢酸ナトリウムを使用するのが好ま
しい。
【００２４】また、塩形成は、有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、メチルア
ミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミンを作
用させることにより達成することができる。また、アル
ギニン、リジン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを作用させることによって達成することもで
きる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのような溶媒
又は溶媒混合物中で行われる。
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、メチルア
ミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミンを作
用させることにより達成することができる。また、アル
ギニン、リジン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを作用させることによって達成することもで
きる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのような溶媒
又は溶媒混合物中で行われる。
【００２５】塩類は、使用した反応条件に応じて非晶質
又は結晶化した形で得られる。結晶化した塩は、好まし
くは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボン酸の塩の一つ、
好ましくは酢酸ナトリウムと反応させることにより製造
される。無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常
の条件下で行われる。
又は結晶化した形で得られる。結晶化した塩は、好まし
くは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボン酸の塩の一つ、
好ましくは酢酸ナトリウムと反応させることにより製造
される。無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常
の条件下で行われる。
【００２６】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で行われる。一般に、操作は、式（Ｉ）の酸
又はその官能性誘導体を次式 Ｚ−Ｒｅ （ここで、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは
沃素原子を表わし、Ｒｅは導入しようとするエステル基
（その限定的でないリストは前記した通りである）を表
わす）の誘導体と反応させることによって行われる。あ
る場合には、化合物のアミン及び（又は）オキシイミノ
基上に存在する反応性基を保護してからエステル化を行
い、次いでアミン及びオキシイミノ基上に存在する反応
性基の保護基を除去することが有益であろう。
準的な条件で行われる。一般に、操作は、式（Ｉ）の酸
又はその官能性誘導体を次式 Ｚ−Ｒｅ （ここで、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは
沃素原子を表わし、Ｒｅは導入しようとするエステル基
（その限定的でないリストは前記した通りである）を表
わす）の誘導体と反応させることによって行われる。あ
る場合には、化合物のアミン及び（又は）オキシイミノ
基上に存在する反応性基を保護してからエステル化を行
い、次いでアミン及びオキシイミノ基上に存在する反応
性基の保護基を除去することが有益であろう。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉炭素を含
有する。２個の不斉炭素を含有するセフェム核において
は、２個の炭素はＲ配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する基は、Ｒか又はＳの形又はＲ＋Ｓ混
合物の形であり得る不斉炭素を含有する。２個のジアス
テレオマーの分離は、当業者に知られた手段、例えばク
ロマトグラフィーによって行うことができる。
有する。２個の不斉炭素を含有するセフェム核において
は、２個の炭素はＲ配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する基は、Ｒか又はＳの形又はＲ＋Ｓ混
合物の形であり得る不斉炭素を含有する。２個のジアス
テレオマーの分離は、当業者に知られた手段、例えばク
ロマトグラフィーによって行うことができる。
【００２８】式（II）の化合物は新規である。従って、
それらは、それ自体で、特に式（Ｉ）の化合物の製造用
中間体として、本発明の主題をなす。これらの誘導体
は、次式(XII) Ｒ1 −ＣＨＯ (XII) （ここで、Ｒ1 は上で記載の通りである）の誘導体から
出発し、その反応性官能基を必要ならば保護して次式(X
III) Ｒ1p−ＣＨＯ (XIII) （ここで、Ｒ1pは上で記載の通りである）の誘導体を
得、式(XII) 又は(XIII)の誘導体を同族体化して次式(X
IV)
それらは、それ自体で、特に式（Ｉ）の化合物の製造用
中間体として、本発明の主題をなす。これらの誘導体
は、次式(XII) Ｒ1 −ＣＨＯ (XII) （ここで、Ｒ1 は上で記載の通りである）の誘導体から
出発し、その反応性官能基を必要ならば保護して次式(X
III) Ｒ1p−ＣＨＯ (XIII) （ここで、Ｒ1pは上で記載の通りである）の誘導体を
得、式(XII) 又は(XIII)の誘導体を同族体化して次式(X
IV)
【化３７】 のα−ヒドロキシ酸誘導体に転化し、所望ならば、この
誘導体を相当するハロゲン化又はアルキル若しくはアリ
ールスルホニル化誘導体に転化し、次いでエステル化す
ることからなる方法によって製造することができる。
誘導体を相当するハロゲン化又はアルキル若しくはアリ
ールスルホニル化誘導体に転化し、次いでエステル化す
ることからなる方法によって製造することができる。
【００２９】Ｘがハロゲン原子を表わす式（II）の化合
物は、好ましくは、式(XII) 又は(XIII)のアルデヒドを
マロンニトリルにより処理して次式（XV）
物は、好ましくは、式(XII) 又は(XIII)のアルデヒドを
マロンニトリルにより処理して次式（XV）
【化３８】 の化合物を得、この化合物に酸化剤を作用させて次式(X
VI)
VI)
【化３９】 の化合物を得、この化合物をハロゲン化水素酸により処
理して次式(XVII)
理して次式(XVII)
【化４０】 の化合物を得、次いでこの化合物をエステル化すること
からなる方法によって製造することができる。
からなる方法によって製造することができる。
【００３０】また、式(III) 、（IV）、（VI）、(VII
I)、（IX）及び（Ｘ）の化合物、並びに式（XIV)、（X
V）、(XVI) 及び（XVII）の化合物も新規である。従っ
て、それらは、それ自体で、特に式（Ｉ）の化合物の製
造用中間体として、本発明の主題をなす。
I)、（IX）及び（Ｘ）の化合物、並びに式（XIV)、（X
V）、(XVI) 及び（XVII）の化合物も新規である。従っ
て、それらは、それ自体で、特に式（Ｉ）の化合物の製
造用中間体として、本発明の主題をなす。
【００３１】Ｘがヒドロキシル基を表わす式（II）の化
合物は、次式(XVIII) Ｒ1p−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ3 (XVIII) の化合物に酸化剤を作用させて次式(XIX) Ｒ1p−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ3 (XIX) のケトン化合物を得、この化合物を還元して相当する式
（II）の第二アルコールを得ることからなる方法により
製造することができる。このような例を後記の実験の部
に示す。
合物は、次式(XVIII) Ｒ1p−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ3 (XVIII) の化合物に酸化剤を作用させて次式(XIX) Ｒ1p−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ3 (XIX) のケトン化合物を得、この化合物を還元して相当する式
（II）の第二アルコールを得ることからなる方法により
製造することができる。このような例を後記の実験の部
に示す。
【００３２】式(XII) の化合物は、例えば、Ｃ．Ａ．の
１１１Ｐ１９４７７２、１０８Ｐ１５０４８２、１０１
Ｐ３８３４２、９７Ｐ２１５９８３、９５Ｐ２０３７３
４又はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３，２９５６
（１９５１）から既知であるか、或いは当業者に知られ
た方法により、これらの文献に記載された化合物から出
発して製造することができる。式(VIII)の化合物及びそ
れらに相当する酸については、ヨーロッパ特許第１３６
７２１号並びにＪ．ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖ
ｏｌ．３６，Ｎｏ．８，ｐ．１０２０（１９８３）に記
載されている。一般的には、式(VIII)の化合物は、当業
者に知られた方法により酸から製造することができる。
１１１Ｐ１９４７７２、１０８Ｐ１５０４８２、１０１
Ｐ３８３４２、９７Ｐ２１５９８３、９５Ｐ２０３７３
４又はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３，２９５６
（１９５１）から既知であるか、或いは当業者に知られ
た方法により、これらの文献に記載された化合物から出
発して製造することができる。式(VIII)の化合物及びそ
れらに相当する酸については、ヨーロッパ特許第１３６
７２１号並びにＪ．ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖ
ｏｌ．３６，Ｎｏ．８，ｐ．１０２０（１９８３）に記
載されている。一般的には、式(VIII)の化合物は、当業
者に知られた方法により酸から製造することができる。
【００３３】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、
例えば、葡萄球菌、連鎖球菌、特にペニシリン耐性葡萄
球菌に対して非常に良好な抗菌活性を持っている。染色
体又はプラスミド性β−ラクタマーゼを産生する腸内細
菌についてのそれらの有効性は特に顕著である。これら
の性質は、前記化合物並びにそれらの製薬上許容できる
酸の塩を感受性細菌による感染症、特に葡萄球菌属によ
る感染症、例えば葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性
葡萄球菌症、膿皮症、敗血性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂
窩織炎、丹毒、急性一時又はインフルエンザ後の葡萄球
菌症、気管支肺炎、肺化膿などの治療用薬剤として使用
するのを好適ならしめるものである。また、これらの化
合物は、大腸菌症及び関連感染症、プロテウス菌、クレ
ブシエラ菌及びサルモネラ菌感染症、そしてグラム陰性
菌によるその他の感染症の治療に薬剤とした使用するこ
とができる。
例えば、葡萄球菌、連鎖球菌、特にペニシリン耐性葡萄
球菌に対して非常に良好な抗菌活性を持っている。染色
体又はプラスミド性β−ラクタマーゼを産生する腸内細
菌についてのそれらの有効性は特に顕著である。これら
の性質は、前記化合物並びにそれらの製薬上許容できる
酸の塩を感受性細菌による感染症、特に葡萄球菌属によ
る感染症、例えば葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性
葡萄球菌症、膿皮症、敗血性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂
窩織炎、丹毒、急性一時又はインフルエンザ後の葡萄球
菌症、気管支肺炎、肺化膿などの治療用薬剤として使用
するのを好適ならしめるものである。また、これらの化
合物は、大腸菌症及び関連感染症、プロテウス菌、クレ
ブシエラ菌及びサルモネラ菌感染症、そしてグラム陰性
菌によるその他の感染症の治療に薬剤とした使用するこ
とができる。
【００３４】従って、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩から
なる薬剤、特に抗菌剤に関する。本発明の特別の主題
は、Ｒ2 がキノリニウム、イソキノリニウム、４−（メ
チルチオ）ピリジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム基を表わす前記の一
般式（Ｉ）の化合物、特にＲ1 が式（Ｋ）（Ｒ'1はシア
ノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基を表わす）
の基を表わす式（Ｉ）の化合物からなる薬剤、特に抗菌
剤にある。
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩から
なる薬剤、特に抗菌剤に関する。本発明の特別の主題
は、Ｒ2 がキノリニウム、イソキノリニウム、４−（メ
チルチオ）ピリジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム基を表わす前記の一
般式（Ｉ）の化合物、特にＲ1 が式（Ｋ）（Ｒ'1はシア
ノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基を表わす）
の基を表わす式（Ｉ）の化合物からなる薬剤、特に抗菌
剤にある。
【００３５】さらに特定の主題は、［６Ｒ−［３−
（Ｅ）−６α，７β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ
（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ−２−チエニル）
メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］キノリニウムの分子内塩からなる薬剤、特に抗菌剤
にある。
（Ｅ）−６α，７β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ
（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ−２−チエニル）
メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］キノリニウムの分子内塩からなる薬剤、特に抗菌剤
にある。
【００３６】従って、本発明は、前記の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局
所的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物、特に
Ａが解裂できるエステルを表わすものは、経口投与する
ことができる。
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局
所的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物、特に
Ａが解裂できるエステルを表わすものは、経口投与する
ことができる。
【００３７】本発明の製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注
射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
剤の形状で提供できる。活性成分は、これらの製薬組成
物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動
物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤
と配合することができる。これらの組成物は、特に、適
当なビヒクル、例えば非発熱性の無菌水に即座に溶解す
るように意図された粉末の形で提供することができる。
通常の薬用量は、治療すべき疾病、治療患者、投与経路
及び使用する化合物によって変わるが、例えば、例１の
化合物について成人について経口投与で１日当たり０．
２５０〜４ｇ又は筋肉内経路で１日当たり３回として
０．５００〜１ｇであってよい。また、式（Ｉ）の化合
物は、外科用器具の消毒剤として使用することもでき
る。
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注
射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
剤の形状で提供できる。活性成分は、これらの製薬組成
物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動
物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤
と配合することができる。これらの組成物は、特に、適
当なビヒクル、例えば非発熱性の無菌水に即座に溶解す
るように意図された粉末の形で提供することができる。
通常の薬用量は、治療すべき疾病、治療患者、投与経路
及び使用する化合物によって変わるが、例えば、例１の
化合物について成人について経口投与で１日当たり０．
２５０〜４ｇ又は筋肉内経路で１日当たり３回として
０．５００〜１ｇであってよい。また、式（Ｉ）の化合
物は、外科用器具の消毒剤として使用することもでき
る。
【００３８】式（Ｖ）及び(VII) の化合物は、文献、特
に、ベルギー特許第８６４８２８号及びヨーロッパ特許
出願第０３３３１５４号から知られる。
に、ベルギー特許第８６４８２８号及びヨーロッパ特許
出願第０３３３１５４号から知られる。
【００３９】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するもので、そ
れを何ら制限するものではない。
れを何ら制限するものではない。
【００４０】製造１：［５−シアノ−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］クロ
ル酢酸ジフェニルメチル
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］クロ
ル酢酸ジフェニルメチル
【００４１】工程Ａ：３，４−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−エトキシカルボ
ニルチオフェン ９２ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−シアノ−２−エト
キシカルボニルチオフェン（特開昭５７−１１６０６４
号に記載）と８６０ｃｃの塩化メチレンを不活性ガス雰
囲気下に０℃で混合し、１５３ｃｃのジイソプロピルエ
チルアミンを、次いで１０２ｃｃの塩化メトキシエトキ
シメチルをゆっくりと添加する。４５分後に、反応混合
物を０．１Ｎ塩酸溶液で、次いで１Ｍ重炭酸ナトリウム
溶液で、最後に塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。乾燥
し、溶媒を蒸発させた後、１６０ｇの所期化合物を得
た。これはそのまま次の工程に使用する。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．３６（ｔ），４．３４（ｑ）：ＣＯ2 Ｅｔ ３．３６（ｓ），３．３８（ｓ）：２−ＯＣＨ3 ３．５０〜３．６３（ｍ）（４Ｈ），３．９４（ｍ）
（４Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ2）2 −Ｏ ５．３６（ｓ），５．４２（ｓ）：２つの次式
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−エトキシカルボ
ニルチオフェン ９２ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−シアノ−２−エト
キシカルボニルチオフェン（特開昭５７−１１６０６４
号に記載）と８６０ｃｃの塩化メチレンを不活性ガス雰
囲気下に０℃で混合し、１５３ｃｃのジイソプロピルエ
チルアミンを、次いで１０２ｃｃの塩化メトキシエトキ
シメチルをゆっくりと添加する。４５分後に、反応混合
物を０．１Ｎ塩酸溶液で、次いで１Ｍ重炭酸ナトリウム
溶液で、最後に塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。乾燥
し、溶媒を蒸発させた後、１６０ｇの所期化合物を得
た。これはそのまま次の工程に使用する。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．３６（ｔ），４．３４（ｑ）：ＣＯ2 Ｅｔ ３．３６（ｓ），３．３８（ｓ）：２−ＯＣＨ3 ３．５０〜３．６３（ｍ）（４Ｈ），３．９４（ｍ）
（４Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ2）2 −Ｏ ５．３６（ｓ），５．４２（ｓ）：２つの次式
【化４１】 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ２２２５ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｎ）；１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ）；１５５４、１４９０ｃｍ-1（共役系）の吸収
Ｏ）；１５５４、１４９０ｃｍ-1（共役系）の吸収
【００４２】工程Ｂ：３，４−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−ヒドロキシメチ
ルチオフェン １６１ｇの工程Ａで得た化合物と１リットルのテトラヒ
ドロフランとの混合物を不活性ガス雰囲気下に撹拌し、
２６２ｇの水素化トリｔ−ブトキシアルミノリチウムを
５℃で５時間添加する。温度を上昇させ、反応混合物を
３６時間撹拌し続ける。懸濁液を濃縮し、１．２リット
ルの塩化アンモニウム飽和水溶液、１．５リットルの水
及び０．５リットルの酢酸エチルの混合物中に注ぐ。１
８時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。１０８
ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用
する。
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−ヒドロキシメチ
ルチオフェン １６１ｇの工程Ａで得た化合物と１リットルのテトラヒ
ドロフランとの混合物を不活性ガス雰囲気下に撹拌し、
２６２ｇの水素化トリｔ−ブトキシアルミノリチウムを
５℃で５時間添加する。温度を上昇させ、反応混合物を
３６時間撹拌し続ける。懸濁液を濃縮し、１．２リット
ルの塩化アンモニウム飽和水溶液、１．５リットルの水
及び０．５リットルの酢酸エチルの混合物中に注ぐ。１
８時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。１０８
ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用
する。
【００４３】工程Ｃ：３，４−ビス［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−ホルミルチオフ
ェン １０８ｇの工程Ｂで得た化合物に４５０ｃｃの塩化メチ
レンを添加する。反応混合物を５℃に冷却し、次いで４
９７ｇの二酸化マンガンをゆっくりと添加する。出発物
質が完全に消失したならば、ろ過を行い、フィルターを
酢酸エチルですすぐ。ろ液を濃縮乾固させ、残留物をシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチ
ル混合物（９８／２、９７／３、次いで９６／４）で溶
離する。６７ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．３５（ｓ）（３Ｈ），３．３８（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．５８（ｍ）（４Ｈ），３．９３（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ
−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ ５．３７（ｓ）（２Ｈ），５．４４（ｓ）（２Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ2 −Ｏ １０．０４（ｓ）（１Ｈ）：ＣＨＯＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２２２０ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｎ）；１６７０ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ，共役アルデヒド）；１５８２，１５５０、１４８５
ｃｍ-1（複素環）の吸収
トキシ）メトキシ］−５−シアノ−２−ホルミルチオフ
ェン １０８ｇの工程Ｂで得た化合物に４５０ｃｃの塩化メチ
レンを添加する。反応混合物を５℃に冷却し、次いで４
９７ｇの二酸化マンガンをゆっくりと添加する。出発物
質が完全に消失したならば、ろ過を行い、フィルターを
酢酸エチルですすぐ。ろ液を濃縮乾固させ、残留物をシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチ
ル混合物（９８／２、９７／３、次いで９６／４）で溶
離する。６７ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．３５（ｓ）（３Ｈ），３．３８（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．５８（ｍ）（４Ｈ），３．９３（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ
−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ ５．３７（ｓ）（２Ｈ），５．４４（ｓ）（２Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ2 −Ｏ １０．０４（ｓ）（１Ｈ）：ＣＨＯＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２２２０ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｎ）；１６７０ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ，共役アルデヒド）；１５８２，１５５０、１４８５
ｃｍ-1（複素環）の吸収
【００４４】工程Ｄ：［５−シアノ−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］クロ
ル酢酸ジフェニルメチル ６３．６ｇの工程Ｃで得た化合物、１リットルのトルエ
ン、１５．８ｇのマロンジニトリル及び４Ａモレキュラ
ーシーブを混合する。混合物を５℃に冷却し、１．８ｇ
のピペリジンを添加し、次いで４０分間撹拌する。７４
ｃｃのｔ−ブチルヒロペルオキシドを３Ｍトルエン溶液
にしたものを１１℃を超えないようにして５分間で反応
混合物に添加する。２０分後に、混合物をろ過し、フィ
ルターを酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。８２
ｇのジシアノエポキシドからなる油状物を集めた。生成
物を１．８リットルのテトラヒドロフランで溶解し、次
いで溶液中に２４０ｃｃの１Ｎ塩酸を７分間で添加し、
次いで周囲温度で１時間撹拌する。ジフェニルジアゾメ
タンを酢酸エチルに溶解してなる０．３８モル／ｌの溶
液８７０ｃｃを反応混合物に約１２分間で添加する。周
囲温度で２時間撹拌し、次いでエチルエーテルで抽出
し、次いで１Ｎ苛性ソーダ液、塩化ナトリウム飽和水で
洗浄する。有機相を乾燥し、次いで残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（４／１、３／１、次いで２／１）で溶離する。６８
ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．３１（ｓ）（３Ｈ），３．３６（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．４８（ｍ），３．５８（ｍ），３．８２（ｍ），
３．９２（ｍ）（８Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ ５．１７（ｓｙｓｔ．ＡＢ），５．４１（ｓ）（２
Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．９８（ｓ）（１Ｈ）：次式
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］クロ
ル酢酸ジフェニルメチル ６３．６ｇの工程Ｃで得た化合物、１リットルのトルエ
ン、１５．８ｇのマロンジニトリル及び４Ａモレキュラ
ーシーブを混合する。混合物を５℃に冷却し、１．８ｇ
のピペリジンを添加し、次いで４０分間撹拌する。７４
ｃｃのｔ−ブチルヒロペルオキシドを３Ｍトルエン溶液
にしたものを１１℃を超えないようにして５分間で反応
混合物に添加する。２０分後に、混合物をろ過し、フィ
ルターを酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。８２
ｇのジシアノエポキシドからなる油状物を集めた。生成
物を１．８リットルのテトラヒドロフランで溶解し、次
いで溶液中に２４０ｃｃの１Ｎ塩酸を７分間で添加し、
次いで周囲温度で１時間撹拌する。ジフェニルジアゾメ
タンを酢酸エチルに溶解してなる０．３８モル／ｌの溶
液８７０ｃｃを反応混合物に約１２分間で添加する。周
囲温度で２時間撹拌し、次いでエチルエーテルで抽出
し、次いで１Ｎ苛性ソーダ液、塩化ナトリウム飽和水で
洗浄する。有機相を乾燥し、次いで残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（４／１、３／１、次いで２／１）で溶離する。６８
ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．３１（ｓ）（３Ｈ），３．３６（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．４８（ｍ），３．５８（ｍ），３．８２（ｍ），
３．９２（ｍ）（８Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ ５．１７（ｓｙｓｔ．ＡＢ），５．４１（ｓ）（２
Ｈ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ ５．９８（ｓ）（１Ｈ）：次式
【化４２】 ６．９１（ｓ）（１Ｈ）：ＣＯ2 −ＣＨ−Φ2 ７．３４（ｍ）（１０Ｈ）：フェニルＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２２２１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ）；１７４６ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６０３，１５８９，１４９６ｃｍ-1（芳香族複
素原子）の吸収
Ｏ）；１６０３，１５８９，１４９６ｃｍ-1（芳香族複
素原子）の吸収
【００４５】例１：［６Ｒ−［３−（Ｅ）−６α，７β
−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ（５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシ−２−チエニル）メトキシ］イミノ］アセ
チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内
塩
−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ（５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシ−２−チエニル）メトキシ］イミノ］アセ
チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内
塩
【００４６】工程Ａ：［５−シアノ−３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル １３．１ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミド、６．５５ｇ
の重炭酸ナトリウム及び４００ｃｃの水を混合し、混合
物を２時間撹拌し、次いで２５ｇの［５−シアノ−３，
４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］クロル酢酸ジフェニルメチルを４００ｃｃのジクロ
ルメタンに溶解してなる溶液を添加し、次いで０．８９
ｇの塩化トリエチルベンジルアンモニウムを添加する。
周囲温度で１３時間撹拌し、次いでジクロルエタンで抽
出する。有機相を塩化ナトリウムを添加した水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（６−４、次いで１−１）で溶離し、１５．４ｇの所期
化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．２８（ｓ）（３Ｈ），３．３６（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．４６（ｍ）（２Ｈ），３．５８（ｍ）（２Ｈ），
３．７８〜３．９５（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ 2 ）2
−Ｏ ５．２１（ＡＢ），５．３７（ＡＢ）（２Ｈ）：Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −Ｏ ６．２６（ｓ）（１Ｈ）：次式
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニル］フタ
ルイミドキシ酢酸ジフェニルメチル １３．１ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミド、６．５５ｇ
の重炭酸ナトリウム及び４００ｃｃの水を混合し、混合
物を２時間撹拌し、次いで２５ｇの［５−シアノ−３，
４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］クロル酢酸ジフェニルメチルを４００ｃｃのジクロ
ルメタンに溶解してなる溶液を添加し、次いで０．８９
ｇの塩化トリエチルベンジルアンモニウムを添加する。
周囲温度で１３時間撹拌し、次いでジクロルエタンで抽
出する。有機相を塩化ナトリウムを添加した水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（６−４、次いで１−１）で溶離し、１５．４ｇの所期
化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．２８（ｓ）（３Ｈ），３．３６（ｓ）（３Ｈ）：Ｏ
−ＣＨ3 ３．４６（ｍ）（２Ｈ），３．５８（ｍ）（２Ｈ），
３．７８〜３．９５（ｍ）（４Ｈ）：Ｏ−（ＣＨ 2 ）2
−Ｏ ５．２１（ＡＢ），５．３７（ＡＢ）（２Ｈ）：Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −Ｏ ６．２６（ｓ）（１Ｈ）：次式
【化４３】 ６．９６（ｓ）（１Ｈ）：ＣＯ2 −ＣＨ−Φ2 ７．２〜７．４（ｍ）（１０Ｈ），７．７５（ｍ）：フ
タルイミドＨＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２２２２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ）；１７９６及び１７４０ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１０−１５８０及び１４９６ｃｍ-1
（共役系＋芳香族）の吸収
タルイミドＨＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ２２２２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ）；１７９６及び１７４０ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１０−１５８０及び１４９６ｃｍ-1
（共役系＋芳香族）の吸収
【００４７】工程Ｂ：アミノキシ［５−シアノ−３，４
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］酢酸ジフェニルメチル ５．０６ｇの上記工程で製造した化合物を７２ｃｃのメ
タノール中に窒素雰囲気下に溶解し、混合物を−１１℃
に冷却し、次いで０．３５ｃｃのヒドラジン水和物を添
加し、同じ温度を１５分間保持し、さらに０．０２ｃｃ
のヒドラジン水和物を添加し、次いで３０分間後に、さ
らに０．０４ｃｃを添加する。反応混合物を４５分間撹
拌し続ける。このようにして、所期化合物を溶液状で得
た。これはそのまま次の工程に使用する。
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］酢酸ジフェニルメチル ５．０６ｇの上記工程で製造した化合物を７２ｃｃのメ
タノール中に窒素雰囲気下に溶解し、混合物を−１１℃
に冷却し、次いで０．３５ｃｃのヒドラジン水和物を添
加し、同じ温度を１５分間保持し、さらに０．０２ｃｃ
のヒドラジン水和物を添加し、次いで３０分間後に、さ
らに０．０４ｃｃを添加する。反応混合物を４５分間撹
拌し続ける。このようにして、所期化合物を溶液状で得
た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００４８】工程Ｃ：［［［２−［５−シアノ−３，４
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 ３ｇの［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］酢酸（ベルギー国特許出願第８６４８
２８号に記載）を上記の工程で得られた溶液に添加し、
温度を上昇させる。１０ｃｃの塩化メチレンを添加し、
次いで生成した結晶を分離する。ろ液を濃縮乾固させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−メタノール混合物（９５−５）で溶離し、生成物を再
度回収する。合計で５．５ｇの粗製の所期化合物を得
た。
−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエニ
ル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキシ）エチ
ル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）
アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸 ３ｇの［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］酢酸（ベルギー国特許出願第８６４８
２８号に記載）を上記の工程で得られた溶液に添加し、
温度を上昇させる。１０ｃｃの塩化メチレンを添加し、
次いで生成した結晶を分離する。ろ液を濃縮乾固させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−メタノール混合物（９５−５）で溶離し、生成物を再
度回収する。合計で５．５ｇの粗製の所期化合物を得
た。
【００４９】工程Ｄ：７β−［［［［［２−［５−シア
ノ−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］チエニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル ２．４４ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル
−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）、５．５ｇの上記工程で製
造した化合物及び６０ｃｃの塩化メチレンを０℃で混合
し、次いで１．７５ｇの１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を添加
し、４５分間撹拌すると共に温度を上昇させる。反応媒
体を１００ｃｃの０．５Ｍ燐酸水素カリウム溶液で処理
し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥した
後、溶媒を蒸発させる。８．５ｇの所期化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．４２（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチ
ル９−１）。これをシリカでクロマトグラフィーし、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離す
る。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．２０，３．３４：Ｏ−ＣＨ3 ，Ｓ−ＣＨ2 − ３．４３（ｍ），３．５９（ｍ），３．９２（ｍ），
３．４５，３．９０，４．１４（ｍ）（１Ｈ）：Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｏ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｘ ５．０２（ｍ）：Ｈ6 ５．８６（ｍ）：Ｈ7 ５．４０〜５．５０：Ｏ−ＣＨ2 −ＯＣＯ，Ｏ−ＣＨ2
−Ｏ ５．７８（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−（ΔＺ） ６．２０〜６．３５：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−（ΔＺ） ６．７７（ｓ／ｄ）：Ｈ5 チアゾール ６．９１（ｍ）（４Ｈ）： 芳香族，−ＣＯ2 −ＣＨ−
Φ，ＮＨ−ＣＯ−ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1（＝Ｃ−ＮＨ−），２２２１ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｎ）；１７９１，１７３０及び１６８０ｃｍ-1（β−
ラクタム）；１６１３，１５８７，１５２６，１５１７
及び１４９６ｃｍ-1（芳香族Ｃ＝Ｃ，複素原子及びイミ
ドII）の吸収
ノ−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］チエニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル ２．４４ｇの７β−アミノ−３−［（Ｚ）−３−クロル
−１−プロペニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願
第０３３３１５４号に記載）、５．５ｇの上記工程で製
造した化合物及び６０ｃｃの塩化メチレンを０℃で混合
し、次いで１．７５ｇの１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を添加
し、４５分間撹拌すると共に温度を上昇させる。反応媒
体を１００ｃｃの０．５Ｍ燐酸水素カリウム溶液で処理
し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥した
後、溶媒を蒸発させる。８．５ｇの所期化合物を集め
た。Ｒｆ＝０．４２（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチ
ル９−１）。これをシリカでクロマトグラフィーし、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離す
る。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ３．２０，３．３４：Ｏ−ＣＨ3 ，Ｓ−ＣＨ2 − ３．４３（ｍ），３．５９（ｍ），３．９２（ｍ），
３．４５，３．９０，４．１４（ｍ）（１Ｈ）：Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｏ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｘ ５．０２（ｍ）：Ｈ6 ５．８６（ｍ）：Ｈ7 ５．４０〜５．５０：Ｏ−ＣＨ2 −ＯＣＯ，Ｏ−ＣＨ2
−Ｏ ５．７８（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−（ΔＺ） ６．２０〜６．３５：ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−（ΔＺ） ６．７７（ｓ／ｄ）：Ｈ5 チアゾール ６．９１（ｍ）（４Ｈ）： 芳香族，−ＣＯ2 −ＣＨ−
Φ，ＮＨ−ＣＯ−ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1（＝Ｃ−ＮＨ−），２２２１ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｎ）；１７９１，１７３０及び１６８０ｃｍ-1（β−
ラクタム）；１６１３，１５８７，１５２６，１５１７
及び１４９６ｃｍ-1（芳香族Ｃ＝Ｃ，複素原子及びイミ
ドII）の吸収
【００５０】工程Ｅ：７β−［［［［［２−［５−シア
ノ−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］チエニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル 上記工程においてクロマトグラフィー後に得た１．５ｇ
の化合物、２０ｃｃのアセトン及び０．５ｇの沃化ナト
リウムを３０ｍｇの沃素の存在下に周囲温度で１時間１
０分撹拌する。溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液、次いで
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離する。０．９ｇ
の所期化合物を集めた。
ノ−３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］チエニル］−２−オキソ−２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル］オキシ］イミノ］［２−［（トリフェニル
メチル）アミノ］チアゾール−４−イル］アセチル］ア
ミノ］−３−［（Ｚ）−３−ヨード−１−プロペニル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル 上記工程においてクロマトグラフィー後に得た１．５ｇ
の化合物、２０ｃｃのアセトン及び０．５ｇの沃化ナト
リウムを３０ｍｇの沃素の存在下に周囲温度で１時間１
０分撹拌する。溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液、次いで
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離する。０．９ｇ
の所期化合物を集めた。
【００５１】工程Ｆ：沃化１−［３−［７β−
［［［［［２−［５−シアノ−３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］チエニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］［オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得た０．４５０ｇの化合物を５ｃｃの塩化メ
チレンに溶解し、１８５μｌのキノリンを添加する。撹
拌し、溶媒を蒸発させ、１時間２０分撹拌し、次いでエ
ーテルで溶解し、結晶化させ、分離し、シリカでクロマ
トグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物（９
５−５）で溶離する。このようにして、０．２６０ｇの
所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．３７（溶離剤：塩化メ
チレン−メタノール９０−１０）。
［［［［［２−［５−シアノ−３，４−ビス［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］チエニル］−２−オキソ−
２−（ジフェニルメトキシ）エチル］オキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−
４−イル］アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシ
ベンジルオキシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］［オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム 上記工程で得た０．４５０ｇの化合物を５ｃｃの塩化メ
チレンに溶解し、１８５μｌのキノリンを添加する。撹
拌し、溶媒を蒸発させ、１時間２０分撹拌し、次いでエ
ーテルで溶解し、結晶化させ、分離し、シリカでクロマ
トグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物（９
５−５）で溶離する。このようにして、０．２６０ｇの
所期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．３７（溶離剤：塩化メ
チレン−メタノール９０−１０）。
【００５２】工程Ｇ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）−６α，７
β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ（５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシ−２−チエニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩 上記工程で製造した０．２２５ｇの化合物と３ｃｃのト
リフルオル酢酸（１０％のアニソールを含有）を含有す
る混合物を周囲温度で２時間４５分撹拌する。イソプロ
ピルエーテルを添加し、ろ過し、洗浄し、周囲温度で減
圧下に１６時間乾燥した後、０．１１８ｇの所望化合物
を単離した。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ） Ｒ／Ｓ構造；Δ３ｓｙｎ；ΔＥ／ΔＺ混合物：７０／３
０ ５．１８（ｍ）及び５．３０（ｍ）（１Ｈ）：Ｈ6 ５．６５／５．９０（＜４Ｈ）：Ｈ7 ，次式
β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ（５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシ−２−チエニル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩 上記工程で製造した０．２２５ｇの化合物と３ｃｃのト
リフルオル酢酸（１０％のアニソールを含有）を含有す
る混合物を周囲温度で２時間４５分撹拌する。イソプロ
ピルエーテルを添加し、ろ過し、洗浄し、周囲温度で減
圧下に１６時間乾燥した後、０．１１８ｇの所望化合物
を単離した。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ） Ｒ／Ｓ構造；Δ３ｓｙｎ；ΔＥ／ΔＺ混合物：７０／３
０ ５．１８（ｍ）及び５．３０（ｍ）（１Ｈ）：Ｈ6 ５．６５／５．９０（＜４Ｈ）：Ｈ7 ，次式
【化４４】 ６．３９（ｍ）（０．７Ｈ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
（Ｅ） ６．６１（ｄ，Ｊ＝１１）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
（Ｚ） ６．７０（ｓ）及び６．７４（ｓ）（１Ｈ）：Ｈ5 チア
ゾール ６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．５）：＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ（Δ
Ｅ） ８．０７（ｍ）（１Ｈ），８．２９（ｍ）（２Ｈ），
８．５１（ｍ）（２Ｈ），９．３４（ｍ）（１Ｈ）及び
９．５７（ｍ）（１Ｈ）：キノリニウムのＨ １１．６（ｌ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨＩＲスペクトル （ヌジョール） ＯＨ／ＮＨの一般的吸収，２２１５ｃｍ-1（共役Ｃ＝
Ｎ）；１７７８ｃｍ-1（β−ラクタム）；１６７２ｃｍ
-1（他のＣ＝Ｏ）
（Ｅ） ６．６１（ｄ，Ｊ＝１１）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
（Ｚ） ６．７０（ｓ）及び６．７４（ｓ）（１Ｈ）：Ｈ5 チア
ゾール ６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．５）：＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ（Δ
Ｅ） ８．０７（ｍ）（１Ｈ），８．２９（ｍ）（２Ｈ），
８．５１（ｍ）（２Ｈ），９．３４（ｍ）（１Ｈ）及び
９．５７（ｍ）（１Ｈ）：キノリニウムのＨ １１．６（ｌ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨＩＲスペクトル （ヌジョール） ＯＨ／ＮＨの一般的吸収，２２１５ｃｍ-1（共役Ｃ＝
Ｎ）；１７７８ｃｍ-1（β−ラクタム）；１６７２ｃｍ
-1（他のＣ＝Ｏ）
【００５３】製造２：α−ブロム−［５−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジア
ゾール）酢酸ジフェニルメチル
シカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジア
ゾール）酢酸ジフェニルメチル
【００５４】工程Ａ：［５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジアゾール）酢
酸ジフェニルメチル ７．２５ｇの［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−（１，２，４−チアジアゾール）酢酸を９０
ｃｃの塩化メチレン及び４９ｃｃのメタノールと周囲温
度で混合する。溶液を０℃に冷却し、９３．３ｃｃのジ
フェニルジアゾメタンをエーテルに溶解してなる０．３
Ｍ溶液を滴下する。反応媒体を２時間３０分で周囲温度
に戻し、溶媒を減圧下に蒸発させ、１３．６６ｇの粗生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：塩化メチレン−アセトニトリル）。８．３８
ｇの所期化合物を回収した。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５２（ｓ）：ｔ−ブチル ４．０６（ｓ）：ＣＨ2 −ＣＯ2 ６．９２（ｍ）：ＣＯ2 −ＣＨ−Φ2 ７．２６（ｓ）：フェニル １０．２０（ｓｌ）：ＮＨ
ル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジアゾール）酢
酸ジフェニルメチル ７．２５ｇの［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−（１，２，４−チアジアゾール）酢酸を９０
ｃｃの塩化メチレン及び４９ｃｃのメタノールと周囲温
度で混合する。溶液を０℃に冷却し、９３．３ｃｃのジ
フェニルジアゾメタンをエーテルに溶解してなる０．３
Ｍ溶液を滴下する。反応媒体を２時間３０分で周囲温度
に戻し、溶媒を減圧下に蒸発させ、１３．６６ｇの粗生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：塩化メチレン−アセトニトリル）。８．３８
ｇの所期化合物を回収した。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５２（ｓ）：ｔ−ブチル ４．０６（ｓ）：ＣＨ2 −ＣＯ2 ６．９２（ｍ）：ＣＯ2 −ＣＨ−Φ2 ７．２６（ｓ）：フェニル １０．２０（ｓｌ）：ＮＨ
【００５５】工程Ｂ：α−ブロム−［５−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジア
ゾール）酢酸ジフェニルメチル ３９０ｍｇの工程Ａで製造したエステルを６ｃｃの酢酸
に溶解してなる溶液に１４６ｍｇ（４７μｌ）の臭素を
添加する。周囲温度で２時間３０分撹拌し、溶媒を蒸発
させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、１０％重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。３
９０ｍｇの粗生成物を回収し、これをシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：塩化メチレン）。１９０ｍｇ
の所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５５：ｔ−ブチル ６．９５：フェニル ７．２〜７．４：−ＣＨ−Ｂｒ ９．２３：ＮＨ
シカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チアジア
ゾール）酢酸ジフェニルメチル ３９０ｍｇの工程Ａで製造したエステルを６ｃｃの酢酸
に溶解してなる溶液に１４６ｍｇ（４７μｌ）の臭素を
添加する。周囲温度で２時間３０分撹拌し、溶媒を蒸発
させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、１０％重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。３
９０ｍｇの粗生成物を回収し、これをシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：塩化メチレン）。１９０ｍｇ
の所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５５：ｔ−ブチル ６．９５：フェニル ７．２〜７．４：−ＣＨ−Ｂｒ ９．２３：ＮＨ
【００５６】例２：［６Ｒ−［３−（Ｅ）−６α，７β
−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾ−ル−３−イル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩
−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）［［カルボキシ（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾ−ル−３−イル）メトキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子
内塩
【００５７】工程Ａ：α−フタルイミドキシ−［５−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１，２，
４−チアジアゾール）酢酸ジフェニルメチル １３０ｍｇの重炭酸ナトリウムと２５２ｍｇのヒドロキ
シフタルイミドを３ｃｃの水に溶解してなる溶液を不活
性雰囲気下に１時間撹拌し、次いで製造２に記載のよう
に製造した３９０ｍｇのブロムエステル、次いで１７．
６ｍｇの塩化トリエチルベンジルアンモニウムを滴下す
る。２０時間激しく撹拌し、１０〜２０ｃｃの塩化メチ
レンを添加し、次いでデカンテーションし、塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。４２６ｍｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９８−２）するこ
とにより精製する。１６９ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５６（ｓ）：ｔ−ブチル ５．９８（ｓ）：−ＣＨ−ＣＯＯ ７．０７（ｓ）：−ＣＨ−Φ2 ７．１５〜７．３５：フェニル ７．７２（ｍ）−７．７６（ｍ）：フタルイミド ８．５３（ｓｌ）：−ＮＨ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１，２，
４−チアジアゾール）酢酸ジフェニルメチル １３０ｍｇの重炭酸ナトリウムと２５２ｍｇのヒドロキ
シフタルイミドを３ｃｃの水に溶解してなる溶液を不活
性雰囲気下に１時間撹拌し、次いで製造２に記載のよう
に製造した３９０ｍｇのブロムエステル、次いで１７．
６ｍｇの塩化トリエチルベンジルアンモニウムを滴下す
る。２０時間激しく撹拌し、１０〜２０ｃｃの塩化メチ
レンを添加し、次いでデカンテーションし、塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。４２６ｍｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９８−２）するこ
とにより精製する。１６９ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５６（ｓ）：ｔ−ブチル ５．９８（ｓ）：−ＣＨ−ＣＯＯ ７．０７（ｓ）：−ＣＨ−Φ2 ７．１５〜７．３５：フェニル ７．７２（ｍ）−７．７６（ｍ）：フタルイミド ８．５３（ｓｌ）：−ＮＨ−
【００５８】工程Ｂ：α−アミノキシ−［５−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チア
ジアゾール）酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した５８ｍｇのフタルイミドエステルを
１ｃｃの塩化メチレン中で不活性雰囲気下に０℃に冷却
し、次いで５．５μｌのヒドラジン水和物を添加し、３
０分間撹拌し、次いでろ過し、沈殿を塩化メチレンです
すぎ、溶媒を周囲温度で減圧下に蒸発させ、５８ｍｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル７−３）。２
６ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５５（ｓｌ）：ｔ−ブチル ６．２２（ｓ）：−ＣＨ−ＣＯＯ ６．９０〜７．３０：フェニル ６．９６又は７．１０：Ｏ−ＣＨ−Φ ３．１０：易動性Ｈ
トキシカルボニル）アミノ］−３−（１，２，４−チア
ジアゾール）酢酸ジフェニルメチル 上記工程で製造した５８ｍｇのフタルイミドエステルを
１ｃｃの塩化メチレン中で不活性雰囲気下に０℃に冷却
し、次いで５．５μｌのヒドラジン水和物を添加し、３
０分間撹拌し、次いでろ過し、沈殿を塩化メチレンです
すぎ、溶媒を周囲温度で減圧下に蒸発させ、５８ｍｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル７−３）。２
６ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．５５（ｓｌ）：ｔ−ブチル ６．２２（ｓ）：−ＣＨ−ＣＯＯ ６．９０〜７．３０：フェニル ６．９６又は７．１０：Ｏ−ＣＨ−Φ ３．１０：易動性Ｈ
【００５９】工程Ｃ：沃化１−［３−［７−［［２−
（トリフェニル）アミノ］チアゾリル］（２−ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］［５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］（１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］キノリ
ニウム ６５．４ｍｇの沃化１−［３−［７β−［［オキソ［２
−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジルオ
キシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］
−２−プロペニル］キノリニウム、１ｃｃのメタノール
及び０．３ｃｃの塩化メチレンを不活性雰囲気下に周囲
温度で混合する。上記工程におけるように製造した３６
ｍｇのアミノキシ誘導体を０．５ｃｃの塩化メチレンに
溶解してなるものを添加し、次いで１２．５ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を添加する。周囲温度で２０時間撹
拌し、溶媒を減圧下に周囲温度で蒸発させ、次いで残留
物をエーテルで溶解する。１５分間撹拌した後、沈殿を
ろ過し、減圧下に１時間乾燥し、８３ｍｇの粗生成物を
集める。これはそのまま次の工程に使用する。
（トリフェニル）アミノ］チアゾリル］（２−ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］［５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］（１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−
［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］キノリ
ニウム ６５．４ｍｇの沃化１−［３−［７β−［［オキソ［２
−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−２−［（４−メトキシベンジルオ
キシ）カルボニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］
−２−プロペニル］キノリニウム、１ｃｃのメタノール
及び０．３ｃｃの塩化メチレンを不活性雰囲気下に周囲
温度で混合する。上記工程におけるように製造した３６
ｍｇのアミノキシ誘導体を０．５ｃｃの塩化メチレンに
溶解してなるものを添加し、次いで１２．５ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を添加する。周囲温度で２０時間撹
拌し、溶媒を減圧下に周囲温度で蒸発させ、次いで残留
物をエーテルで溶解する。１５分間撹拌した後、沈殿を
ろ過し、減圧下に１時間乾燥し、８３ｍｇの粗生成物を
集める。これはそのまま次の工程に使用する。
【００６０】工程Ｄ：［６Ｒ−［３−（Ｅ）−６α，７
β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−
２−エン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム
の分子内塩 ８３ｍｇの上記の粗生成物を１０％のアニソールを含有
する０．８ｃｃのトリフルオル酢酸溶液中で周囲温度で
３時間撹拌する。ろ過し、次いでトリフルオル酢酸です
すぎ、次いでエチルエーテル（約２ｃｃ）を添加し、３
０分間撹拌する。ろ過し、エーテルですすいだ後、沈殿
を減圧下に周囲温度で１６時間乾燥する。３４ｍｇの粗
製の所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ） ５．２６（ｄ）：Ｈ6 ５．４８（ｄ，ｄ），交換後６．５３（ｄ）：Ｈ7 ６．０９（ｄｔ）ΔＥ：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．５３：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５（ｓ）：チアゾールのＨ5 ９．７３（ｄ，易動性）：−ＮＨ−
β−（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）メトキシ］イミ
ノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−
２−エン−３−イル］−２−プロペニル］キノリニウム
の分子内塩 ８３ｍｇの上記の粗生成物を１０％のアニソールを含有
する０．８ｃｃのトリフルオル酢酸溶液中で周囲温度で
３時間撹拌する。ろ過し、次いでトリフルオル酢酸です
すぎ、次いでエチルエーテル（約２ｃｃ）を添加し、３
０分間撹拌する。ろ過し、エーテルですすいだ後、沈殿
を減圧下に周囲温度で１６時間乾燥する。３４ｍｇの粗
製の所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ） ５．２６（ｄ）：Ｈ6 ５．４８（ｄ，ｄ），交換後６．５３（ｄ）：Ｈ7 ６．０９（ｄｔ）ΔＥ：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．５３：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ６．７５（ｓ）：チアゾールのＨ5 ９．７３（ｄ，易動性）：−ＮＨ−
【００６１】前記の実施例に記載の化合物以外に、下記
の表１及び表２に記載の化合物を製造した。
の表１及び表２に記載の化合物を製造した。
【表１】
【表２】
【００６２】製剤の例：下記の処方の注射用製剤を調製
した。 ・例１の化合物 ５００ｍｇ ・無菌の水性補助剤 ５ｃｃとするに充分な量
した。 ・例１の化合物 ５００ｍｇ ・無菌の水性補助剤 ５ｃｃとするに充分な量
【００６３】薬理学的研究 固形培地中での希釈法 一連の皿を用意し、量を増大させてなる被検化合物を含
有する等量の無菌栄養培地を分配し、次いで各皿に数種
の菌株を播種する。３７℃の加温室において２４時間イ
ンキュベートした後、増殖抑止率を菌類の増殖のない場
合と比較して評価する。これにより最小抑止濃度（ＭＩ
Ｃ、菌／ｃｍ3 で表わす）を決定することができる。結
果は、ＭＩＣ50及びＭＩＣ90（被検菌株の増殖をそれぞ
れ５０％及び９０％まで抑止する最小抗菌性濃度）によ
り表わす。下記の表３及び表４に示す結果が得られた。
有する等量の無菌栄養培地を分配し、次いで各皿に数種
の菌株を播種する。３７℃の加温室において２４時間イ
ンキュベートした後、増殖抑止率を菌類の増殖のない場
合と比較して評価する。これにより最小抑止濃度（ＭＩ
Ｃ、菌／ｃｍ3 で表わす）を決定することができる。結
果は、ＭＩＣ50及びＭＩＣ90（被検菌株の増殖をそれぞ
れ５０％及び９０％まで抑止する最小抗菌性濃度）によ
り表わす。下記の表３及び表４に示す結果が得られた。
【表３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリク・フォーボー フランス国リブリ・ガルガン、アブニュ・ カミル・デムーラン、40
Claims (14)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1 は次式（Ｋ） 【化２】 ｛ここで、Ｒ'1は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基
（アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する）を表わ
す｝の基を表わすか、又はＲ1 は次式（Ｌ） 【化３】 の基を表わし、 Ａ及びＡ' は、同一であっても異なっていてもよく、水
素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
ネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わす
か、或いはＣＯ2 Ａ又はＣＯ2 Ａ' の一方のみ又はそれ
ぞれがＣＯ2 -を表わし、 波線はＣＨ2 Ｒ2 基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示
し、 Ｒ2 は下記の基： 【化４】 ｛ここで、ＸはＣＨ2 、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、 Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても
異なっていてもよく、それぞれ互いに独立にＣＨ又はＮ
を表わし、ただし、これらの環状基のそれぞれは１〜５
個の複素原子を含有し、これらの複素原子の少なくとも
１個は窒素原子であり、またこれらの環状基は１個以上
のＲ又はＲ' 基により置換されているものとし、 Ｒ及びＲ' は、同一であっても異なっていてもよく、水
素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオ
キシ基、シアノ基、ＣＯ2 −Ｑ1 、ＣＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ
2 ）、ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＣＳ
−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝
Ｎ−Ｏ−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ又はＣＨ2 −Ｓ−Ｑ1 基
（ここで、Ｑ1 及びＱ2 は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす）を表わし、 Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は、同一であっても異なっていても
よく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基（これ
はＲ及びＲ' について前記した定義を有する置換基の一
つにより置換されていてもよい）を表わし、点線はＰ1
及びＰ2 がそれらが結合している窒素原子とともに５又
は６員の複素環を形成できることを示す｝の一つを第四
アンモニウムの形で表わす］を有する（Ｒ）又は（Ｓ）
の形態、（Ｒ，Ｓ）混合物の形態にあり、さらに分子内
塩又は有機若しくは無機酸との付加塩の形態にある化合
物のｓｙｎ異性体。 - 【請求項２】 Ｒ2 が下記の基： 【化５】 の一つか又は下記の基： 【化６】 の一つを表わす請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ2 がキノリニウム、イソキノリニウ
ム、４−（メチルチオ）ピリジニウム、チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニ
ウム又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム基を表
わす請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が式（Ｋ）（Ｒ'1はシアノ、カルボ
キシ又はアルコキシカルボニル基を表わす）の基を表わ
す請求項１〜３のいずれかに記載一般式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項５】 ［６Ｒ−［３−（Ｅ）−６α，７β−
（Ｚ）］］−１−［３−［７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［［カルボキシ（５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−チエニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
３−イル］−２−プロペニル］キノリニウムの分子内
塩。 - 【請求項６】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
製造するにあたり、次式（II） 【化７】 （ここで、Ｘは開始基又はその場で開始基を発生できる
基を表わし、Ｒ1pはヒドロキシ又はアミノ基が保護され
ている前記のようなＲ1 基を表わし、Ｒ3 は容易に解裂
できるエステルの残基を表わす）のエステルを、適当な
らば活性剤の存在下に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで
処理して次式(III) 【化８】 の誘導体を得、式(III) の誘導体を加水分解して次式
（IV） 【化９】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンとなし、式（IV）の化合
物を次式（Ｖ） 【化１０】 （ここで、Ｒ4 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
表わす）の（２−アミノチアゾリル）−２−オキソ酢酸
の誘導体と縮合させて次式（VI） 【化１１】 のα−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を形成させ、要す
れば、その官能性誘導体を製造し、式（VI）の化合物又
はその官能性誘導体を次式(VII) 【化１２】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5 は容易
に解裂できるエステルの残基を表わす）の７−アミノ−
３−（３−ハロゲノ−１−プロペニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸エステルの塩酸塩によりアミド
化させて次式(VIII) 【化１３】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロゲノ−１−
プロペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
誘導体を生成させ、要すれば、式(VIII)の化合物を次式
（IX） 【化１４】 の類似体の３−（３−ヨードプロペニル化）化合物に転
化させ、式（IX）の化合物を式Ｒ2 の塩基により処理し
て次式（Ｘ） 【化１５】 の化合物を得、所望ならば、式（Ｘ）の化合物から
（Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離するか或いは（Ｚ）異性
体を（Ｅ）異性体に転化し、式（Ｘ）の化合物に下記の
反応： ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の全部又は一部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる切断、 ｂ）カルボン酸基のエステル化又は塩基による塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）（Ｒ，Ｓ）混合物から（Ｒ）又は（Ｓ）形の化合物
への分離 一つ又はそれ以上を任意の順序で付すことを特徴とする
一般式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項７】 式（IV）のＯ−置換ヒドロキシルアミン
を次式（XI） 【化１６】 の化合物と縮合させて請求項６に記載の式（Ｘ）の化合
物を得ることを特徴とする請求項６記載の製造法の別
法。 - 【請求項８】 式（II）の化合物が、次式(XII) Ｒ1 −ＣＨＯ (XII) （ここで、Ｒ1 は請求項１で記載の通りである）の誘導
体の反応性官能基を必要ならば保護して次式(XIII) Ｒ1p−ＣＨＯ (XIII) （ここで、Ｒ1pは請求項６で記載の通りである）の誘導
体を得、式(XII) 又は(XIII)の誘導体を同族体化して次
式(XIV) 【化１７】 のα−ヒドロキシ酸誘導体となし、所望ならば、この誘
導体を相当するハロゲン化又はアルキル若しくはアリー
ルスルホニル化誘導体に転化し、次いでエステル化する
ことからなる方法によって製造されることを特徴とする
請求項６又は７記載の製造法。 - 【請求項９】 Ｘがハロゲン原子を表わす式（II）の化
合物が、請求項８記載の式(XII) 又は(XIII)のアルデヒ
ドをマロンニトリルにより処理して次式（XV） 【化１８】 の化合物を得、この化合物に酸化剤を作用させて次式(X
VI) 【化１９】 の化合物を得、この化合物をハロゲン化水素酸により処
理して次式(XVII) 【化２０】 の化合物を得、次いでこの化合物をエステル化すること
からなる方法によって製造されることを特徴とする請求
項６又は７記載の製造法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬
剤。 - 【請求項１１】 請求項２〜５のいずれかに記載の一般
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸と
の塩からなる薬剤。 - 【請求項１２】 請求項１０又は１１記載の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項１３】 新規な化合物としての請求項６記載の
式（II）、(III) 、（IV）、（VI）、(VIII)、（IX）及
び（Ｘ）の化合物。 - 【請求項１４】 新規な化合物としての請求項８及び９
記載の式（XIV)、（XV）、(XVI) 及び（XVII）の化合
物。
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