JPH03246294A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌活性を有する医薬として有用なセ
ファロスポリン誘導体及びその非毒性塩に関する。

慢ＳＯｔえ賓 本発明に類縁のセファロスポリン誘導体としては、セフ
ェム核の７位に２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセタミド基や２−カルボキシ
メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセタミド基を有する化合物（特開昭６１−１４５
１８６号公報）、および４−カルボキシ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アクリルアミド基を有する
化合物が知られている（特開昭６０−７８９８７号公報
）。

一方現在、臨床で用いられている経口セファロスホリン
剤の主なものとして、セファレキシン、七ファクロール
およびセフィキシムなどが挙げられるが、これらの各種
病原細菌に対する抗菌力および抗菌スペクトルは最近開
発された多くの注射用セファロスポリン剤に比べ劣って
いる。

また、医薬として有用なセファロスポリン抗生物質は数
多く知られているが、その多くは経口吸収性が悪いため
、非経口的に投与されている。

明が解決しようとする課題 この様な背景から、より強い抗菌力とより巾広い抗菌ス
ペクトルを有する新規な経口セファロスボリン剤の開発
が望まれている。

課　を　決するための手段 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果
、既存の経口セファロスボリン剤に比べより強い抗菌力
とより巾広い抗菌スペクトルを有する下記式Ｉで示され
る新規経口セファロスポリン誘導体を見出し、本発明を
完成した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、式１１ （式中、Ｒ′は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ″は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ１は水素
原子又はカルボキシル基の保護基を示す、）で表わされ
るセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩である。

本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の保護基および
カルボキシル基の保護基とは、β−ラクタム化学の分野
で繁用されている保護基を意味する。たとえば、Ｒ１で
示きれるアミノ基の保護基とは、トリチル基、モノクロ
ルアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル
基、バラニトロベンジルオキシカルボニル基、パラメト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、トリメチルシリル基などであり、Ｒ８で示され
る水酸基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンゼンスルホニル
基、トシル基、フェニルアセチル基、４−メトキシベン
ジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、
テトラヒドロピラニル基などである。また、Ｒ８で示さ
れるカルボキシル基の保護基とは、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、インブチル
基、ｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、
メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエ
チル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、カ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル ボニル）エチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基
、バラメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス−
（４−メトキシフェニル）メチル基、３。

４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、フェネチル基
、フェナシル基，　２．２．２−トリクロルエチル基、
トリメチルシリル基、４−ヒドロキシ−３．５−ジ（ｔ
−’；／チル）ベンジル基、フェニル基、トリル基、キ
シリル基など、およびβ−ラクタム剤のプロドラッグ化
技術で知られている５−メチル−１．３−ジオキサシク
ロベント−４−エン−２−才ンー４−イルメチル基、ア
セトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピ
バロイルオキシエチル基、１−アセトキシエチル基、３
−フタリジル基、１−（シクロへキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、１−（インプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基などである。

一方、本発明の式Ｉで示される化合物の非毒性塩とは、
薬理学的に許容きれるものを意味し、たとえば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなどを含
む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シクロへキシル
アミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなど
の塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸
との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩が挙げられる。

式■において、Ｒ′およびＲ′の好ましい例としては水
素原子、Ｒ′の好ましい例としては水素原子またはピバ
ロイルオキシメチル基などのβ−ラクタム剤のプロドラ
ッグ化技術で知られている基をそれぞれ挙げることがで
きる。

また、本発明の式１で示される化合物には、７位側鎖の
オキシイミノ基および３位側鎖のトリフルオロブロペニ
ル基の幾何異性体くそれぞれ、８体および２体）が存在
し、そのいずれをも本発明は包含するが、７位側鎖のオ
キシイミノ基に由来する幾何異性体は好ましくは２体で
ある。

本発明の一般式Ｉで示される化合物は、たとえば、以下
の反応式で示される製造法によって得ることができる（
反応式中、Ｒ′およびＲ１は、それぞれ水素原子を除い
て前記と同意義であり、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｒ
４は水素原子または前記Ｒ１で示したβ〜ラクタム剤の
プロドラッグ化技術で知られている生体内で加水分解可
能な基である。）。

またはその反応性誘導体 工程１８式Ｉの化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物に縮合剤の存在下、式■の２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、又は式Ｉの化合物に式
■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合剤
とは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリ
ン酸アジド、オキシ塩化リン、ビルスマイヤー試薬など
である。また、式■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハ
ロゲン化物（たとえば酸クロリド、酸プロミド）、酸無
水物（たとえば式■の化合物の対称酸無水物又はクロル
炭酸エチル、ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸など
との混合酸無水物）、活性化エステル（たとえばバラニ
トロフェノール、チオフェノール、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド等とのエステル）などである。

弐■の化合物の反応性誘導体として式■の化合物のメタ
ンスルホン酸との混合酸無水物を例にして説明すると、
まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、−
７０〜−３０°Ｃで塩基の存在下、メタンスルホン酸ク
ロリドを１．０〜１．１モル当量加えて、２０〜４０分
間攪拌して式■の化合物の混合酸無水物を調製する。こ
れに塩基の存在下、式■の化合物０．５〜０．７モル当
量を−７０〜−３０℃の範囲内で加え、２０〜４０分間
攪拌して式■の化合物を得る。

本工程における好ましい溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどである。

また、好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどであり、その使
用量は式■の化合物に対し１．０〜２．２モル当量であ
る。

式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを用いる
場合は、まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶
解し、−３０〜−１０°Ｃにて塩基の存在下、五塩化リ
ンを１．０〜１．１モル当量加えて、１０〜３０分間攪
拌して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これに式
Ｉの化合物０．７〜１．０モル当量を上記と同じ反応に
関与しない溶媒に溶解した溶液を、−３０〜０℃の範囲
内で加え、１０〜３０分間攪拌して式■の化合物を得る
。本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン
などであり、その使用量は弐■の化合物に対し４．０〜
５．５モル当量である。

縮合剤を用いる反応をオキシ塩化リンを例にして説明す
ると、まず、式■の化合物と、１．０〜１．１モル当量
の弐■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、−５
０〜−１０℃で塩基２．０〜３．０モル当量を加える。

　次いで、攪拌しなからオキシ塩化リン１．０〜２．０
モル当量を加え、１０分〜４０分間かけてＯｏＣまで反
応温度を上昇きせて弐■の化合物を得る０本工程におけ
る好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロルメタン
、クロロホルム、などである。また、好適な塩基は、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、　Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジンなどである。

工程ｂ：弐■の化合物から式Ｖの化合物を得るには、弐
■の化合物の保護基をβ−ラクタム化学の分野で繁用き
れている加水分解、還元などの方法により脱離する。

（１）加水分解 加水分解は通常酸の存在下で行うことが好ましく、その
ような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸な
どの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸などの有機酸が挙げられる。更には上記の酸の代わり
に三フフ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラート、三
塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩
化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸および
酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。

また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には
、たとえばアニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下に
行うことが望ましい、加水分解における好ましい溶媒は
、たとえば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前記
の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用する
ことができる。

（２）還元 還元は、化学還元または接触還元法により行われる。化
学還元で使用される還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄
などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭
化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが挙
げられる。

接触還元で使用きれる触媒としては、白金黒、酸化白金
、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルなど
が挙げられる。

還元は、通常水、メタノール、エタノール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなど反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒中、ま
たはそれらの混合物中で行われる。

上記の加水分解および還元の反応温度は特に限定笹れな
いが、通常冷却下ないしは加温下で行われる。

発明の効果 本発明の式Ｉの化合物およびその非毒性塩はダラム陽性
菌およびダラム陰性菌を含む各種病原菌に対し強い抗菌
力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示し、経口
投与用抗菌剤として有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術
に従って製造される錠剤、大薊、カプセル剤、顆粒剤な
どの投与剤型で経口的に投与することができる。上記の
各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐ
Ｈ調節剤、溶解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、１日あたり１０〜３０００ｍｇを１〜数回に分は投与
することができる。

次に、本発明の化合物の抗菌活性および経口吸収性試験
の結果を示す。

試験例１ 寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い
（接種菌量：　１０　’ｃｅｌｌｓ／ｎ１ｌ）、下記第
１表の結果を得た。

第１表　［ＭＩＣ値（尾／ｍｌ）コ （註） Ａ：実施例４で得られた化合物を示す。

Ｂ：実施例５で得られた化合物を示す。

Ｃ：セファクロール（既知化合物）を示す。

Ｄ＝セフィキシム（ナトリウム塩、既知化合物）を示す
。

試験例２ ＩＣＲ系雄性マウス（４週令、１群３匹）への経口投与
による血中濃度の経時変化を調べた。

薬剤投与量、　ｓｏｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム懸濁
）定量法：バイオアッセイ法 （検定菌： バララス セレウス５ＬＩＯＩ） その結果を第２表に示した。

（註） Ｅ　： 実施例６で得られた化合物を示す。

（検定基準：実施例４で得られた化合物）Ｃ： セファクロール（既知化合物〉を示す。

火］１例 次に、 実施例にて本発明化合物の製造方法を更に詳細に説明す
る。

実施例１ ７β−アミ ノ−３−［（Ｚ）−３，３，３−ト ノフルオロ プロペニル］−３−セフェムー４−カルボン酸バラメト
キシベンジルエステル４３７ｍｇ（１，０６ミリモル）
ト２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−［（Ｚ）−２，４−ジメチルベンジルオキシイミノ
）］酢酸７３３ｍｇ（１，２７ミリモル）をテトラヒド
ロフラン２０ｍ１に溶解し、−４０℃に冷却した。これ
に、トリエチルアミン２３６ｍｇ（２，３３ミリモル）
とオキシ塩化リン１９４ｍｇ（１，２７ミリモル）を加
え、３０分間かけてＯｏＣまで反応温度を上昇きせた。

反応後、水３０ｍ１を加えて、酢酸エチル５０ｍＱで抽
出し、飽和重曹水３０ｍ１および飽和食塩水３０ｍＱで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）に付
し、７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−２，４−ジメトキシベンジル
オキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ）−３，３，
３−トリフルオロプロペニル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸バラメトキシベンジルエステル８５０ｍｇを得
た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ＋３　）　６　（ｐｐｍ）　；■ ２、９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） ３、４０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈｚ＞３、７
３（３Ｈ，ｓ） ３．７９（３Ｈ，ｓ） ３．８１（３Ｈ，ｓ） ４、９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．１７（２Ｈ，ｓ） ５．２４および５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ：１０Ｈ
ｚ）５．６８（１１，ｄｑ、Ｊ：１２Ｈｚ、８Ｈｚ）５
、８４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈｚ＞６、３９〜
６．４５（２Ｈ，ｍ＞ ６、７５（ＬＨ，ｂｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）６．８３（Ｉ
Ｈ，ｓ） ６、８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ６．９８（ＩＨ，ｂｓ） ７．２０〜７．４３（１９Ｈ，ｍ） ＫＢｒ−１゜ Ｒν　。ａＸＣｍ。

３３８４．１７９２，１７２９．１６ｇ５．１６１４　
。

１５１５　。

１２１０．１１２５ 実施例２ 実施例１と同様にして、７β−アミノ−３−［（Ｅ　）
−３，３，３−１−リフルオロブロペニルコー３−セフ
ェム−４−カルボン酸バラメトキシベンジルエステルか
ら７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ　）−２、４−ジメトキシベンジル
オキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｅ）−３，３，
３−トノフルオロプロペニル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸バラメトキシベンジルエステルを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２３）　８　（１）Ｉ）ｆｆｌ）
　；３、１３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞ ３、３１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） ３、７１（３Ｈ，ｓ） ３、７４（３Ｈ，ｓ） ３、８０（３Ｈ，ｓ） ４、９１　（１１，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．２３および
５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ）５．２５（２
Ｈ，ｓ） ５．８１（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ：１６Ｈｚ、６Ｈｚ）５．８
２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈｚ＞６、３６（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ６．４２（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）６．８４
（ＬＨ，ｓ） ６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ） ６、９９（ＩＨ，ｂｓ） ７、２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ ７、２５〜７．３７（１８Ｈ，ａ＋） ７．４４（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈｚ）ＩＲ，
ＫＢｒ　　　−１。

０ｍ　　　　　Ｉ ａｘ ３３４４．１７９４．１７２８．１６１４．１５１５．
１２８５　。

１２１０．１１３０ 実施例３ 実施例１と同様にして、７β−アミノ−３−［（Ｚ　）
−３，３，３−トリフルオロブロペニルコー３−セフェ
ム−４−カルボン酸　ピバロイルオキシメチルエステル
から７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−２，４−ジメトキシベンジル
オキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ　）−３、３
、３−トリフルオロブロペニルコ−３−セフェム−４−
カルボン酸　ピバロイルオキシメチルエステルを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ＋３）　　δ（ｐｐｎ＋）　；１
．２１（９Ｈ，ｓ） ２、９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ） ３、４２（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−１９Ｈｚ、　２Ｈｚ）３
、７４（３Ｈ，ｓ） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ４、９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．２４および５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃ１１Ｈｚ
＞５．７４（１１，ｄｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、８Ｈｚ）５．
８２および５．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ＞５
．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈｚ）６、３７〜
６．４６（２Ｈ，ｍ） ６、７６（ＬＨ，ｂｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）６．８３（Ｌ
Ｈ，ｓ） ７、００（ＩＨ，ｂｓ） ７、２０〜７．３８（１７Ｈ，ｍ） ＫＢｒ　　　　−１。

ＩＲν　ｆｆｌａｘｃｍ’ ３３５２．１７９５．１７５４．１６８５．１６１５，
１５１０　。

１３７０．１２９１．１１５８．１１２７実施例４ トリフロオロ酢酸４ｍｌとアニソール０．８ｍｌの混合
溶媒に水冷下、７β−（２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（ｚ　）−２、４−ジメト
キシベンジルオキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ
　）−３，３，３−トリフルオロプロペニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル
８２１ｍｇ（０，８４ミリモル）を加えて１時間攪拌し
、更に室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液をエー
テルとｎ−ヘキサン（１：　２．３０ｍＭ）の混合液に
ゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取し、７β−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ　）
−ヒドロキシイミノ］アセタミド）−ａ−［（Ｚ　）−
３、ｓ　。

３−トリフルオロプロペニル ルボン酸のトリプルオロ酢酸塩５７０ｍｇを得た。

次いで、この結晶と炭酸水素ナトリウム１４１ｍｇ（１
，６８ミリモル）を水４ｔｄに溶解した後、セファデッ
クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
水）に付し、７β−（２−（，２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタ
ミド）−３−［（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロプロ
ペニル］−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム
塩１９０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；３
、２９（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１７Ｈｚ） ３、６３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞ ５、１４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．５４（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１０）１ｚ）５
、６６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　５Ｈｚ）６、６
５（ＩＨ，ｓ） ７、１３（２Ｈ，ｓ） ７、１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ） ９、４７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １１、３６（ＬＨ，５） ＫＢｒ−１。

ＩＲν　□ｘ　ａｍ。

３４００　、１７６９　、１６０３　、１５３５　、１
４０２　、１３５４　、１１２８実施例５ 実施例４と同様にして、７β−（２−（２−トリチルア
ミンチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ　）−２、４
−ジメトキシベンジルオキシイミノ］アセタミド）−３
−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロペニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸バラメトキシベンジルエ
ステルから７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド
）−３−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロペニ
ル］＝３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩を
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　（ｐｐＩｎ）　；
３、４２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）３．５４（１１
，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ５、０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．６９（ＩＨ，ｄｄ、、Ｃ３Ｈｚ、５Ｈｚ）５、８９
（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、７Ｈｚ）ｓ、６５（ＩＨ
，ｓ） ７．１３（２Ｈ，ｓ） ７、５６（ＬＨ，ｄｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２Ｈｚ）９
．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １１．３２（ＬＨ，５） ＫＢｒ−１゜ ＩＲＬ／　　ＩＤａｘ　　Ｃｍ　　　。

３３４５　、１７６８　、１６４７　、１６１４　、１
５３４　、１３５９　。

１３０１．１１１１ 実施例６ トリフロオロ酢酸１０ｍ１とアニソール２ｍＱの混合溶
媒に水冷下、７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（Ｚ　）−２、４−ジメトキ
シベンジルオキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ　
）−３，３，３−ト’Ｊフルオロプロペニルコー３−セ
フェム−４−カルボン酸　ピバロイルオキシメチルエス
テル１．００４ｇ（１，０４ミリモル）を加えて１時間
攪拌し、更に室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液
をエーテルとｎ−ヘキサン（１：　２．１００ｍＱ）の
混合液にゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取し、７β
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド）−３−［（Ｚ
　）−３，３，３−トリフルオロブロペニルコー３−セ
フェム−４−カルボン酸　ピバロイルオキシメチルエス
テルのトリフルオロ酢酸塩４１０ｍｇを得た。次いで、
この結晶を酢酸エチル１００ｍ１ｌに溶解した後、飽和
重曹水５０ｍ１および飽和食塩水５０ｍｌ１で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残
渣をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィ
ー（［ｊ溶媒；メタノール：クロロホルム＝３　：　２
）に付し、７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド
）−３−［（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロプロペニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオキシ
メチルエステル１９１ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｂ　’）δ（ｐｐｍ）　；１．２１
（９Ｈ，ｓ） ３、３６（ＬＨ，ｄ、、Ｃ１９Ｈｚ＞ ３．６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ＞ ５．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３８（２Ｈ，ｂｓ） ５．７５（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、８Ｈｚ）５．８
１および５．９０（２８，ＡＢｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）５．
９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈｚ）６．７９（Ｉ
Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）７．０２（ＬＨ，５） １０．２８（１１，ｂｓ） ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｗａｘｃ１１１’ ３３４ｇ　、１７９０．１７５３．１６７２，１６１７
．１５３０゜１３７３．１２２７．１１２８

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基の保護基を示し
   、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ＾３
   は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）で表
   わされるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩。