JPH0532670A

JPH0532670A - セフアロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH0532670A
Application number: JP3188711A
Authority: JP
Inventors: Akira Onodera; 章小野寺; Tomoki Miyazawa; 知樹宮沢; Chihiro Yokoo; 千尋横尾; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-07-29
Filing date: 1991-07-29
Publication date: 1993-02-09

Abstract

(57)【要約】【目的】より強い抗菌力とより幅広い抗菌スペクトル
を有する新規な経口セファロスポリン剤を提供するこ
と。【構成】式、（式中、Ｒａは水素原子またはアミノ基の保護基を示
し、Ｒｂは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒｃ
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒｄ
はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル
基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基または水酸
基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表わされるセ
ファロスポリン誘導体およびその非毒性塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌活性を有す
る医薬として有用なセファロスポリン誘導体およびその
塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在臨床で用いられている経口用セファ
ロスポリン剤の主なものとしてセファレキシン、セファ
クロール、セフィキシムなどが挙げられるが、これらの
各種病原菌に対する抗菌力および抗菌スペクトルは最近
開発された多くの注射用セファロスポリン剤に比べ劣っ
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、より強い抗
菌力とより幅広い抗菌スペクトルを有する新規な経口セ
ファロスポリン剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を解決すべく鋭意研究した結果、下記化２で示される新
規経口セファロスポリン誘導体を見いだした。

【０００５】以下、本発明を説明する。本発明は、

【０００６】

【化２】

【０００７】（化２中、Ｒａは水素原子またはアミノ基
の保護基を示し、Ｒｂは水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ｒｃは水素原子またはカルボキシル基の保護基
を示し、Ｒｄはシアノ基、低級アルコキシカルボニル
基、アセチル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ
基または水酸基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で
表わされるセファロスポリン誘導体およびその非毒性塩
である。

【０００８】本発明における官能基は、それぞれ以下の
意味を有する。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の
保護基およびカルボキシル基の保護基とは、β−ラクタ
ム化学の分野で繁用されている保護基を意味する。たと
えば、Ｒａで示されるアミノ基の保護基とは、モノクロ
ルアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル
基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、パラメト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、トリメチルシリル基などであり、Ｒｂで示され
る水酸基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、トル
オイル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、フェニル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基などであ
り、Ｒｃで示されるカルボキシル基の保護基とは、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブ
チル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、メ
チルチオメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−（ｔ−
ブトキシカルボニル）エチル基、ベンジル基、パラニト
ロベンジル基、ビス−（４−メトキシフェニル）メチル
基、３，４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、フェ
ネチル基、フェナシル基、２，２，２−トリクロルエチ
ル基、トリメチルシリル基、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ（ｔ−ブチル）ベンジル基、フェニル基、トリル基、
キシル基およびβ−ラクタム剤のプロドラック化技術で
知られている５−メチル−１，３−ジオキサシクロペン
ト−４−エン−２−オン−４−イルメチル基、アセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイ
ルオキシエチル基、１−アセトキシエチル基、３−フタ
リジル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル基などである。また、Ｒｄで示される低級ア
ルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基などである。

【０００９】一方、本発明の化２で示される化合物の非
毒性塩とは、薬理学的に許容されるものを意味し、たと
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウ
ムなどを含む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シク
ロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、
リジンなどの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸
などの鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール
酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩が挙げられる。

【００１０】また、本発明の化２で示される化合物に
は、７位側鎖のオキシイミノ基に由来する幾何異性体
（Ｅ体およびＺ体）が存在し、そのいずれをも本発明は
包含するが、好ましくはＺ体である。

【００１１】本発明の化２の化合物は、たとえば化３の
反応式で示される製造法によって得ることができる［化
３中、Ｒａ'およびＲｂ'はそれぞれ水素原子を除くＲａ
およびＲｂであり、ＲｃおよびＲｄは前記と同意義であ
り、Ｒｅは前記Ｒｃで示したβ−ラクタム剤のプロドラ
ック化技術で知られている生体内で加水分解可能な基で
ある。また、ＹおよびＹ'はハロゲン原子（たとえば塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ジフェニルホスホリルオキシ基、パラトルエンスルホニ
ルオキシ基などの脱離基である。］。

【００１２】

【化３】

【００１３】工程ａ：式（３）の化合物は、既知の式
（１）の化合物に式（２）の化合物またはその塩を反応
させることにより得ることができる。式（２）の化合物
の塩とは、銀、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムなどの金属との塩およびトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基との塩であ
る。式（２）の化合物の塩として銀塩を反応に使用する
場合を例として本反応を説明すると、式（２）の化合物
の銀塩を反応に関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し、
ヨウ化ナトリウムあるいはチオシアン酸ナトリウムを
１．０〜１０モル当量、好ましくは４．０〜７．０モル
当量を加え、−２０〜５０℃、好ましくは−５〜３０℃
で、１分間〜１時間、好ましくは５分間〜３０分間攪拌
する。次いで、同一系内に式（１）の化合物０．７〜
１．１モル当量を反応に関与しない溶媒に溶解して加
え、反応温度−５０〜５０℃で攪拌する。反応時間は、
５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。
本反応における好適な溶媒としては、アセトン、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、ジエチルエーテル、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、水など
が挙げられ、これらは単独または混合して用いることが
できる。

【００１４】一方、遊離の式（２）の化合物を反応に使
用する場合は、塩基の存在下、反応温度−５０〜１００
℃、好ましくは−２５〜６０℃で攪拌する。反応時間は
使用される塩基の種類および反応温度により異なるが、
通常は３０分間〜３０時間である。本反応における好ま
しい溶媒は上記と同様に反応に関与しない溶媒である。
また、好ましい塩基としてはジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンなどが
挙げられ、その最適使用量は１．０〜２．０モル当量で
ある。

【００１５】工程ｂ：次に、式（３）の化合物の保護基
をβ−ラクタム化学の分野で繁用されている加水分解、
還元などの方法により脱離し式（４）の化合物を得る。

【００１６】（１）加水分解加水分解は通常、酸の存在下で行うことが好ましく、そ
のような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの有機酸が挙げられる。更に、上記の酸の代わ
りに三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラート、
三塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、
塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸およ
び酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。また、上記
の有機酸またはルイス酸を使用する場合には、たとえば
アニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下に行うことが
望ましい。加水分解における好ましい溶媒は、たとえば
水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジクロル
メタン、ニトロメタンなどである。また、前記の酸が液
体の場合は、それ自体を溶媒としても使用することがで
きる。

【００１７】（２）還元還元は、化学還元または接触還元法により行なわれる。
化学還元で使用される還元剤としては、たとえば亜鉛、
鉄などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、
臭化水素酸などの有機酸または無機酸との組合わせが挙
げられる。接触還元で使用される触媒としては、白金
黒、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネー
ニッケルなどが挙げられる。

【００１８】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。

【００１９】上記の加水分解および還元の反応温度は特
に限定されないが、通常、冷却下ないしは加温下で行わ
れる。

【００２０】工程ｃ：式（６）の化合物は、式（４）の
化合物に塩基の存在下式（５）の化合物を反応させる
か、または式（４）の化合物の塩に式（５）の化合物を
反応させることにより得ることができる。本反応におけ
る好適な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの無機塩基である。式（４）の化合物の塩とは、
銀、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などの金属との塩である。

【００２１】式（４）の化合物の塩としてナトリウム塩
を例として本反応を説明すると、式（４）の化合物のナ
トリウム塩を反応に関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁
し、１．０〜２．０モル当量の式（５）の化合物を加
え、−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜２０℃で、５
分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間攪拌する。
本反応における好適な溶媒は、アセトン、クロロホル
ム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、水などである。

【００２２】

【発明の効果】本発明の化２の化合物およびその非毒性
塩はグラム陽性菌および陰性菌を含む各種病原菌に対し
強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示
し、経口投与用抗菌剤として有用である。

【００２３】この目的のためには、本発明化合物を慣用
的な製剤技術に従って製造される錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤などの投与剤型で経口的に投与することがで
きる。上記の各製剤においては、通常の増量剤、結合
剤、ｐＨ調製剤、溶解剤などの添加剤を用いることがで
きる。

【００２４】次に、本発明化合物の抗菌活性および経口
吸収性試験の結果を示す。試験例１寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い
（接種菌量：１０₆ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）、下記表１の結
果を得た。

【００２５】

【表１】

【００２６】（註）Ａ：実施例１（ｂ）で得られた化合
物を示す。Ｂ：セファクロール（既知化合物）を示す。Ｃ：セフィキシム（ナトリウム塩、既知化合物を）示
す。

【００２７】試験例２ＩＣＲ系雄性マウス（４週令、１群３匹）への経口投与
による血中濃度の経時変化を調べた。薬剤投与量：２０ｍｇ／Ｋｇ（５％アラビアゴム懸濁）定量法：バイオアッセイ法（検定菌：バシルスセレウ
スＳ１１０１）その結果を表２に示した。

【００２８】

【表２】

【００２９】（註）Ｄ：実施例２で得られた化合物を示す。［検定基準：実施例１（ｂ）で得られた化合物］Ｂ：セファクロール（既知化合物）を示す。

【００３０】

【実施例】次に、参考例にて本発明化合物の製造原料で
ある式（１）の化合物の製造方法を示し、実施例にて本
発明化合物の製造方法を更に詳細に説明する。

【００３１】参考例（ａ）７β−フェニルアセタミド−３−クロルメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエ
ステル５０ｇ（１０３ミリモル）を無水ジクロルメタン
５００ｍｌに溶解し、氷冷下ピリジン１０．２ｇ（１２
９ミリモル）と五塩化リン２４．６ｇ（１１８ミリモ
ル）を加え、室温下１．５時間攪拌した。次いで、氷冷
下イソブタノール４３．７ｇを加え、１時間攪拌し、更
に氷冷下水１７５ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をジイソピロピルエーテル３Ｌ中に滴下し
た。析出した粉末を濾取して、７β−アミノ−３−クロ
ルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシ
ベンジルエステル塩酸塩４１．５ｇを得た。

【００３２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶） δ（ｐｐ
ｍ）；３．６４ａｎｄ３．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４５ａｎｄ４．
５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．１５〜
５．３１（４Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
９．２９（３Ｈ，ｂｓ）

【００３３】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ_-1）；３４３
０，２８３５，２６０１，１７８６，１７２２，１６１
４，１５１７，１４９５，１４６５，１３９４，１３０
６，１２３４，１１７５，１１４２，１１２１，１０３
７

【００３４】（ｂ）参考例（ａ）で得た７β−アミノ−
３−クロルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル塩酸塩４１．５ｇ（１０２ミ
リモル）と２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］酢酸６
８．５ｇ（１０２ミリモル）をテトラヒドロフラン１．
５Ｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにトリエチル
アミン１０．３ｇ（１０２ミリモル）、ピリジン２３．
１ｇ（２９２ミリモル）およびオキシ塩化リン２９．８
ｇ（１９５ミリモル）を加えて、−２０〜−１０℃で２
０分間攪拌した。反応後、水１Ｌを加えて酢酸エチル２
Ｌで抽出し、３％重曹水１Ｌ、飽和食塩水１Ｌで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、７β
−｛２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド｝
−３−クロルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パ
ラメトキシベンジルエステル７３．５ｇを得た。

【００３５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶） δ（ｐｐ
ｍ）；３．５５ａｎｄ３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４９ａｎｄ４．
５７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．２３
（２Ｈ，ｂｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），６．５８
（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．１０〜７．４２（３２Ｈ，ｍ），８．７７
（１Ｈ，ｂｓ），９．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００３６】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ_-1）；３３８
１，３０５７，１７９１，１７２７，１６８８，１６１
４，１５１６，１４９３，１４４８，１３６２，１３０
３，１２４８，１１７５，１０９６，１０３４

【００３７】実施例１（ａ）シアノメタンチオールの銀塩０．５５ｇ（３．１
ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁し、氷冷下
ヨウ化ナトリウム１．８ｇ（１２．０ミリモル）を加え
て３０分間攪拌した。次いで、氷冷下７β−｛２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド｝−３−
クロルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸パラメト
キシベンジルエステル２．０ｇ（１．９６ミリモル）を
加え、１時間攪拌した。反応後、析出した不溶物をセラ
イト濾取して除いた。濾液に水５０ｍｌを加えて酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、７
β−｛２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミ
ド｝−３−シアノメチルチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル１．８７ｇ
を得た。

【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶） δ（ｐｐ
ｍ）；３．５４ａｎｄ３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｂｓ），３．７５（３Ｈ，
ｓ），３．７５ａｎｄ３．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１４Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｂｓ），５．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５，８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７〜７．３９（３２
Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｓ），９．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００３９】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ_-1）；３３７
５，３０５７，２２４４，１７８９，１７２４，１６８
４，１６１３，１５１６，１４９３，１４４８，１３６
１，１３０２，１２４８，１１７６，１１６０，１０９
４，１０３４

【００４０】（ｂ）上記（ａ）で得た７β−｛２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド｝−３−
シアノメチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸パラメトキシベンジルエステル１．８５ｇ（１．７５
ミリモル）をトリフルオロ酢酸３．３ｍｌとアニソール
０．６６ｍｌおよびジクロルメタン６．６ｍｌの混合液
に氷冷下加えて１．５時間攪拌した。反応液をイソプロ
ピルエーテル８０ｍｌ中に滴下し、析出した結晶を濾取
した。次いで、この結晶をギ酸６．６ｍｌに溶解し室温
下１時間攪拌した後、不溶物を濾取して除き、濾液をイ
ソプロピルエーテル９０ｍｌ中に滴下した。析出した結
晶を濾取して７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミ
ド｝−３−シアノメチルチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のギ酸塩６８０ｍｇを得た。このギ酸塩を
水１０ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム３６７ｍｇ
（４．３７ミリモル）を加えて溶解した後、トヨパール
（ＨＷ−４０Ｆ）カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；水）に付し、７β−｛２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセ
タミド｝−３−シアノメチルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸のナトリウム塩４８６ｍｇを得た。

【００４１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶） δ（ｐｐ
ｍ）；３．３１ａｎｄ３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７Ｈｚ），３．４７ａｎｄ３．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），３．７２ａｎｄ４．０４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），６．
６５（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｂｓ），９．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）

【００４２】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ_-1）；３３２
５，２２４８，１７６２，１６６７，１５９８，１５３
２，１３９１，１３５９，１２８７，１１８９，１１０
６，１０４７

【００４３】実施例２上記実施例１（ｂ）で得たナトリウム塩５００ｍｇ
（１．０５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
８ｍｌに溶解し、氷冷下ピバロイルオキシメチルアイオ
ダイド３３０ｍｇ（１．３６ミリモル）を加えて４５分
間攪拌した。反応後、水３０ｍｌを加えて酢酸エチル５
０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、残
渣をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；アセトン）に付し、７β−｛２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノ］アセタミド｝−３−シアノメチルチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル３２０ｍｇを得た。

【００４４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶） δ（ｐｐ
ｍ）；１．１７（９Ｈ，ｓ），３．５８ａｎｄ３．７６
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），３．７５ａｎｄ３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８
０ａｎｄ５．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．
８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），６．６６（１
Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｂｓ），９．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００４５】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ_-1）；３３３
８，２９７５，２２４３，１７８５，１７５１，１６７
３，１６１７，１５３０，１３７１，１３０４，１２４
９，１１５８，１１１６，１０４４

【００４６】実施例１（ａ）に開示した操作および反応
条件に準拠して、下記表３〜５の化合物を得た。以下、
各表中において、Ｔｒはトリチル基であり、ＰＭＢはパ
ラメトキシベンジル基である。

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】実施例１（ｂ）に開示した操作および反応
条件に準拠して、下記表６〜７の化合物を得た。

【００５１】

【表６】

【００５２】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】【化１】（化１中、Ｒａは水素原子またはアミノ基の保護基を示
し、Ｒｂは水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒｃ
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒｄ
はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル
基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基または水酸
基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表わされるセ
ファロスポリン誘導体およびその非毒性塩。