JPH02134385A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り策上Ｊ次１ 本発明は、優れた抗菌活性を有するセファロスポリン誘
導体及びその非毒性塩に関する。

従迷ｙυ友宵 従来、セファロスポリン類の３位に置換チオ基を導入し
た誘導体としては、特開昭６２−１０３０９３号公報、
特開昭６２−１７４０８６号公報などが開示されている
。また、３位に非置換アルキルチオ基を有する誘導体と
しては、特開昭５９−６５０９５号公報などが開示きれ
ている。

明が解決しようとする課題 本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、医薬として有用な新規化合物を提供することに
ある。

課　を　決するための手段 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果
、従来の化合物に比べ優れた抗菌力と広範囲スペクトル
、特にダラム陽性菌に対して優れた抗菌力を示すセファ
ロスポリン誘導体を見出し、本発明を完成した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、式１１ （式中、Ｒ′は水素原子またはアミン基の保護基を示し
、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ“は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。）で表
わされるセブァロスボリン誘導体およびその非毒性塩で
ある。

本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の保護基及びカ
ルボキシル基の保護基とは、β−ラクタム化学の分野で
繁用されている保護基を意味し、たとえば、Ｒ’で示さ
れるアミン基の保護基とは、トリチル基、モノクロルア
セチル基、ホルミル基、バラメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、バラニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、トリメチルシリル基などであり、Ｒ８で示される水
酸基の保護基とは、４−メトキシベンジル基、２．４−
ジメトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピ
バロイル基、メシル基、エタンスルホニル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ト
シル基、フェニルアセチル基、トリメチルシリル基など
であり、Ｒ″で示されるカルボキシル基の保護基とは、
ベンズヒドリル基、ビス−（４−メトキシフェニル）メ
チル基、パラメトキシベンジル基、３．４−ジメトキシ
ベンジル基、バラニトロベンジル基、ベンジル基、２．
２．２−トｊＪ　クロルエチル基、トリメチルシリル基
、アリル基、１−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル基及びβ−ラクタム剤のプロドラック化技術で知ら
れている生体内で容易に加水分解可能な５−メチル−１
，３−ジオキサシクロベント−４−工ン−２−オン−４
−イルメチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１−アセ
トキシエチル基、３−フタリジル基、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル基及び１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル基などである。

一方、本発明の式■で示される化合物の非毒性塩とは、
薬理学的に許容きれるものを意味し、たとえば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなどを含
む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シクロヘキシル
アミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなど
の塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸
との塩又は酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸
との塩が挙げられる。

また、本発明の式Ｉで示される化合物には、７位側鎖の
オキシイミノ基に由来する幾何異性体（８体及び２体）
が存在し、そのいずれをも本発明は包含するが、好まし
くは２体である。

本発明の式ｌで示きれる化合物は、たとえば、以下の反
応式で示きれる製造法によって得ることができる［反応
式中、Ｒ′及びＲ１は、それぞれ水素原子を除いて前記
と同意義であり、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｒ４はフ
ェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、トリチル基
、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基などのアミ
ノ基の保護基であり、ＲＩ′は水素原子または前記Ｒ１
で示したβ−ラクタム剤のプロドラック化技術で知られ
ている生体内で加水分解可能な基である。また、Ｘおよ
びＹはハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など
）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基、パ
ラトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基である。］
。

（以下、余白） 工程ａ：まず、既知の式■の化合物を反応に関与しない
有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム１
．０〜１．２モル当量とともに攪拌する０反応部度は一
５０〜１００℃、好ましくは一４０〜５°Ｃである。反
応時間は１０分間〜４時間、好ましくは１０分間〜１時
間である。

次いで、上記操作で得られる３−メルカプト体を単離後
又はそのまま単離せずに同一系内に式■の化合物１．０
〜２．０モル当量を加え、反応温度−５０〜１００℃、
好ましくは一２５〜５０℃で攪拌して、式■の化合物を
得る。反応時間は、使用きれる塩基の種類、式■の化合
物の種類及び反応温度により異なるが、１０分間〜５時
間であり、通常は１０分間〜２時間である。

工程ａにおける好適な有機溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トノアミド、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンなど
が挙げられ、これ等は単独又は混合して用いることがで
きる。

また、好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＮｌＮ−ジメ
チルアニリン、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げ
られ、その最適使用量は、式■の化合物に対し０．２〜
１．５モル当量である。

工程ｂ＝次に、上記工程ａで得られた弐■の化合物の７
位アミノ基の保護基を、β−ラクタム化学の分野で繁用
されている方法で除去して式Ｖの化合物を得る。たとえ
ば、弐■の化合物の保護基Ｒ４がフェノキシアセチル基
、フェニルアセチル基又はベンゾイル基の場合は、弐■
の化合物をジクロルメタン又はベンゼンに溶解し、五塩
化リン１．５〜２．０モル当量とピリジン２．０〜３．
０モル当量を加え、−４０〜３０℃で、３０分間〜３時
間攪拌する。

次いで、−５０〜２０℃で大過剰のメタノールを加え、
３０分間〜２時間攪拌し、更に一５０〜２０°Ｃで大過
剰の水を加え、３０分間〜１時間攪拌して式Ｖの化合物
を得る。

また、弐■の化合物の保護基Ｒ４がトリチル基の場合は
、式■の化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸
エチル）に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
１水和物ヲ１．０〜１．５モル当量加え、１〜５時間攪
拌することにより式Ｖの化合物のパラトルエンスルホン
酸塩を得ることができる。このバラトルエンスルボン酸
塩は、必要に応じ、塩基で処理し、遊離の式Ｖの化合物
とすることもできる。

工程Ｃ：式Ｖの化合物から式■の化合物を得るには、式
Ｖの化合物に縮合剤の存在下、式■の２−アミノデアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、又は式Ｖの化合物に式
■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合剤
とは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリ
ン酸アジド、ビルスマイヤー試薬などである。また、式
■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物（たと
えば酸クロリド、酸プロミド）、酸無水物（たとえば式
■の化合物の対称酸無水物又ハクロル炭酸エチル、ジフ
ェニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無水物
）、活性化エステル（たとえばパラニトロフェノール、
チオフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等との
エステル）などである。

式■の化合物の反応性誘導体として式■の化合物のメタ
ンスルホン酸との混合酸無水物を例にして説明すると、
まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、−
７０〜−３０°Ｃで塩基の存在下、メタンスルホン酸ク
ロリドを１．０〜１６１モル当量加えて、２０〜４０分
間攪拌して式■の化合物の混合酸無水物を調製する。こ
れに塩基の存在下、式Ｖの化合物０．５〜０．７モル当
量を−７０〜−３０℃の範囲内で加え、２０〜４０分間
攪拌して式■の化合物を得る。

本工程における好ましい溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどである。また、好適な塩
基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジンなどであり、その使用量は式Ｖの化
合物に対し１．０〜２．２モル当量である。

式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを用いる
場合は、まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶
解し、−３０〜−１０℃にて塩基の存在下、五塩化リン
を１．０〜１．１モル当量加えて、１０〜３０分間攪拌
して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これに式Ｖ
の化合物０．７〜１．０モル当量を上記と同じ反応に関
与しない溶媒に溶解した溶液を、−３０〜Ｏ℃の範囲内
で加え、１０〜３０分間攪拌して式■の化合物を得る。

本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジン、トリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミンな
どであり、その使用量は式Ｖの化合物に対し４．０〜５
．５モル当量である。

工程ｄ：式■の化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物の保護基をβ−ラクタム化学の分野で繁用さ
れている加水分解、還元などの方法により脱離する。

加水分解は通常酸の存在下で行うことが好ましく、その
ような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸な
どの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸などの有機酸が挙げられる。更には上記の酸の代わり
に三フフ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラート、三
塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩
化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸および
酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。

また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には
、たとえばアニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下に
行うことが望ましい。加水分解における好ましい溶媒は
、たとえば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前記
の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用する
ことができる。

還元は、化学還元または接触還元法により行われる。化
学還元で使用きれる還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄
などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭
化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが挙
げられる。

接触還元で使用される触媒としては、白金黒、酸化白金
、パラジウム黒、パラジウム次素、ラネーニッケルなど
が挙げられる。

還元は、通常水、メタノール、エタノール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、ま
たはそれらの混合物中で行われる。

上記の加水分解および還元反応の反応温度は特に限定さ
れないが、通常冷却下ないしは加温下で行われる。

発ｊヱと１朱 本発明に係る式１の化合物は、各種のグラム陽性及びグ
ラム陰性菌に対し、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特
にグラム陽性菌に対して従来の化合物に比べ優れた抗菌
活性を示し、かつ低毒性で、人及び動物用医薬として有
用である。

試験例 寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌力試験を行
ない（接種菌量：１０“ｃｅｌｌｓ／ｍｕ　）、下記第
１表の結果を得た。

第１表 ＭＩＣ値１−＋ｇ／ｍＱ） （註） Ａ：実施例１（ｄ）で得られた化合物（ナトリウム塩〉
を示す。

Ｂニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド）−３
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩（既知化合物：特開昭５９−６５０９５号公報）
を示す。

Ｋ直」 次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ （ａ）７β−フェニルアセタミド−３−メタンスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシ
ベンジルエステル１．６０ｇ（３，０ｍＭ）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、−２０℃で７
０％水硫化ナトリウム２６４ｍｇ（３，３ｍＭ）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１溶液とジイソプロピ
ルエチルアミン１、３６ｇ（１０，５ｍＭ）を加えた。

同温度で３０分間攪拌した後、塩酸２−クロロメチルビ
リジン９８４ｍｇ（６，０ｍＭ）を加えて、更に室温で
３０分間攪拌した。反応後、酢酸エチル１００ｍ１を加
え、飽和食塩水５０ｍ１ｌで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、２：１）
に付し７β−フェニルアセタミド−３−（２−ピリジル
メチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸パラメト
キシベンジルエステル１．２６ｇを得た。

’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ？３）δ（ｐｐｍ）　；３、
４５（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）ｓ、５８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ３、６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ３、７１（１）１．ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）３、７９（３Ｈ
，ｓ） ４、０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ＞ ４、１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ） ４、８５（１）１．ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）５、１８（２Ｈ
，ｓ） ５、７１　（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　５Ｈｚ＞
６、１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２） ６、８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ ７．１７（１ｔＬｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ＞７、２０
〜７．４０（８Ｈ，ｍ） ７、６０（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）８、４８
（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）ＩＲ，ＫＢｒ　　
　−１。

ｍａｘ”’ ３２７０．１７７５．１６５６．１５１６．１２４９，
１２２３．１１７２（ｂ）上記（ａ）で得た７β−フェ
ニルアセタミド−３−（２−ピリジルメチルチオ）−３
−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル１．２２ｇ（２，１７ｍＭ）を無水ジクロルメタン
１５蛾に溶解し、０℃に冷却した。これにピリジン５１
４ｍｇ（６，５１ｍＭ）と五塩化リン９０５ｍｇ（４，
３５ｍＭ）を加え、３０分間かけて室温まで反応温・度
を上昇させた後、更に同じ温度で１時間攪拌した。次い
で反応液を一５０°Ｃに冷却し、無水メタノール７．５
ｍｌを加え、−２０℃で１時間攪拌した。引き続き、反
応液を一５０℃に冷却し、水７．５ｍ１ｌを加え水冷下
で４０分間攪拌した。これに飽和重曹水を加え弱塩基性
とし、ジクロルメタン１００ｍ１で抽出し、飽和食塩水
５０ｍ１！で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）に付し、７β−ア
ミノ−３−（２−ピリジルメチルチオ ルボン酸バラメトキシベンジルエステル４６０ｍｇを得
た。

’　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ）３　）　８　（ｐｐｍ）
　；１、８３（２Ｈ．ｂｒ　　ｓ） ３、　４５（ＩＨ．ｄ．、Ｃ１７Ｈｚ）３、　７３（Ｌ
Ｈ．　ｄ．Ｊ＝１７Ｈｚ）３、　７８（３Ｈ．　ｓ） ４、　０２（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１４）１ｚ）４、　１３（
ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１４Ｈｚ）４、　６５（ＩＨ．ｄ．、Ｃ
５Ｈｚ） ４、　８４（１８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５、　２０（２１（、　ｓ） ６、　８８（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） ７、　１５（ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ．　５Ｈｚ）
７、　２８（１８，　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ＞７、　３５（
２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７、　５８（１）１．ｄｔ．Ｊ＝８）１ｚ．　２Ｈｚ）
８、４９（ＬＨ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ＞■Ｒ，　　Ｋ
Ｂｒ　　　−１　　。

ｅｌｌｌ　　　　　　。

ａｘ ３３９８　、１７７３　、１５１６　、１３５３　、１
２４８　、１２１９　。

１１７５、　　１０３２ （Ｃ）２−（　２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）−２．４−ジメトキシベンジルオキ
シイミノ］酢酸６９０ｍｇ（１．　１９ｍＭ＞の無水ジ
クロルメタン２０ｍＱ溶液を一１５℃に冷却し、ピリジ
ン３７６ｍｇ（４．７６ｍＭ）と五塩化リン２４８ｍｇ
（１．　１９ｍＭ）を加えて１５分間攪拌した．次いで
同温度で、上記（ｂ）で得られた７−アミノ体４４０ｍ
ｇ（０．　９９ｍＭ）の無水ジクロルメタン１ｍＱ溶液
を加えて、−１０℃〜−５℃で２０分間攪拌した．反応
後、酢酸エチル５０ｍｌｌを加え、飽和食塩水３０ｍＱ
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、２：１）に付
し、７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−２．４−ジメトキシベンジル
オキシイミノ］アセタミド）−３−（２−ピリジルメチ
ルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸バラメトキシ
ベンジルエステル４６０ｍｇを得た。

’　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ＋３）　８　（ｐｐｍ）　
；３、　１８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）３、　５７（
ＩＨ，　ｄ，Ｊ＝１７）１ｚ）３、　７３（３Ｈ，　ｓ
） ３、　７８（６Ｈ，　ｓ） ４、　０１　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝１４Ｈｚ）４、　１
３（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１４Ｈｚ）４、　８３（１８，ｄ．
Ｊ＝５Ｈｚ） ５、１５（ＬＨ，ｄ，Ｊ：１２Ｈｚ） ５、　２３（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ）５、　２５
（１８，ｄ．Ｊ＝１０Ｈｚ＞５、　３３（ＩＨ．ｄ．Ｊ
＝１０Ｈｚ）５、　６９（ＩＨ．　ｄｄ．　、Ｃ９Ｈｚ
，　５Ｈｚ）６、３９〜６．４７（２Ｈ．ｍ） ６、８３（ＩＨ．ｓ） ６、　８７（２Ｂ，　ｄ．　Ｊ＝９１（ｚ）６、９８（
ＩＨ．ｂｒ　ｓ） ７、　１６（ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ，　５Ｈｚ）
７、　２（１−７．　４０（２０Ｈ，　ｍ）７、６１（
ＩＨ．ｄｔ．Ｊ＝８１（ｚ，２Ｈｚ）８、　４８（ＩＨ
．　ｂｒ　ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）ＫＢｒ　　　　−１　　　
。

ＩＲ　　ν　ｍａｘｃ１１１’ ３３８７　、　１７８４　、　１６８７　、　１６１４
　、　１５１５　、　１２８８　。

１２４９　、１２１０　、１１５９ （ｄ）トリフルオロ酢酸３＋ｎｌｌとアニソール０．６
ｍＱの混合液に水冷下、上記（ｃ）で得られた７β−（
　２−（　２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−［　（Ｚ　）−２　、　４−ジメトキシベンジル
オキシイミノコアセタミド）−３−（２−ビリジルメチ
ルチ才）−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシ
ベンジルエステル４５０ｍｇ（０，４５ｍＭ＞を加えて
４５分間攪拌し、更に室温で１０分間攪拌した。反応後
、反応液をジエチルエーテルとｎ−ヘキサン（１：２，
４０ｍ１．）の混合液にゆっくり滴下し、析出した結晶
を濾取し目的化合物のトリフルオロ酢酸塩２５０ｍｇを
得た０次いでこの結晶を炭酸水素ナトリウム１１３ｍｇ
（１，３４ｍＭ＞とともに水５ｍｌに溶解した後、セフ
ァデックスＬＨ−２０２７ラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒；水）に付し、７β−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］
アセタミド）−３−（２−ピリジルメチルチオ〉−３−
セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩１６０ｍｇを
得た。

’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　Ｓ　（ｐｐｍ）
　；３、３５＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ３、６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ４、０７＜２Ｈ，ｓ） ４、９６（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５、６０（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｃ３Ｈｚ、　５Ｈｚ）５、
８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ６、６５（ＩＨ，ｓ） ７．１４（２Ｈ，！３） ７．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）７、４４
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７、７４（ＩＨ，ｄｔ、　、Ｃ３Ｈｚ、　２Ｈｚ）８、
４７（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）９、４１（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １１．４５（１８，５） ＫＢｒ　　　−１ １Ｒν　ｍ８ｘＣＩＩＩ ３４１２　、１７６２　、１６１２　、１５３１　、１
３９１　、１３５１また、上記ナトリム塩３００ｍｇを
水５ｍｌに溶解後水冷下１０％塩酸を加え、ｐＨ３〜４
に調整し、析出した結晶を濾取して７β−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノ］アセタミド）−３−（２−ピリジルメチル
チオ）−３−セフェム−４−カルボン酸を２１０ｍｇ得
た。

’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　　Ｓ　（ｐｐ＋ｎ
）　；３、７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ３、８９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ４、２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ） ５、１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞ ５．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）６、６８
（ＩＨ，ｓ） ７．１４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ） ７．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）７、４２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ＞８．５０
（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ：５Ｈｚ＞９、４６（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ） １１、３１（ＩＨ，５） １３．３０（ＬＨ，ｂｒ　５） ＩＲ、ＫＢｒ　　−１。

ａｘ　Ｃｍ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ基の保護基を示
   し、Ｒ＾２は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ
   ＾３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。 ）で表わされるセファロスポリン誘導体およびその非毒
   性塩。