JPH072751B2 - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セファロスポリン類、さらに詳細には、次の
一般式 「式中、R¹は、保護されていてもよいカルボキシル保護
基またはカルボキシラト基を；R²は、ヒドロキシル基、
アシルオキシ基または４級化さていてもよいピリジル基
で置換された1,3−チアゾール−４−イル基を；R³は保
護されていてもよいアミノ基を;Xは、水素原子または−
NHR⁴（式中、R⁴は水素原子またはセファロスポリン分野
のα−アミノ置換基を示す。）で表わされる基を；およ
びｎは、０または１を、それぞれ示す。

で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。

〔従来の技術〕

従来、セファロスポリン類の７位にα−置換又は非置換
チアゾールアセチルアミノ基を有する化合物はいくつか
知られており、さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する
優れた化合物を開発すべく研究が行われているが、３位
に置換基を有する1,3−チアゾール−４−イル基を有す
る該化合物については知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を示し、特に従来のペニシリンおよびセファロスポリ
ンによる耐性菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに
低毒性で、人および動物に対する医薬として有用な新規
化合物を提供することにある。さらには、その中間体と
して有用な化合物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、セフェム環の３位に置換基を有する1,3−チアゾー
ル−４−イル基を、また７α位に式 （式中、R³およびＸは前記の意味を有する。）で表わさ
れる基を有するところに構造上の特徴がある一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩が本発明の目的
に合致することを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

なお、本明細書において特にことわらない限り、低級ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状C₁〜₄アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ル；低級アルコキシとは、−Ｏ−低級アルキル；低級ア
ルコキシカルボニルとは、−OCO−低級アルキル；アリ
ールとは、たとえば、フエニル、トリル、ナフチル、イ
ンダニルなど；アシルとは、C₁〜₁₂アシル、たとえば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロ
イル、ベンゾイル、ナフトイル、シクロペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル、フロイル、テノイル
など；アシルオキシとは、−Ｏ−アシル；およびハロゲ
ン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など
をそれぞれ意味する。

そして、種々の用語中に、たとえば、低級アルキル、ア
リール、アシル、アシルオキシなどの用語を有する場合
も、特にことわらない限り上述した意味を示す。

以下、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を詳細に説明す
る。

R¹における保護されていてもよいカルボキシル基の保護
基およびR³における保護されていてもよいアミノ基の保
護基としては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス〔Protective Groups in Org
anic Synthesis〕（セオドラ・ダブリュー・グリーン
〔Theodora W. Green〕；ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ，インコーポレイティッド〔John Wiley ＆ Son
s,Inc.〕）および特開昭50−13787号などに記載された
各保護基が挙げられる。

また、これら保護基のうち、好ましいカルボキシル保護
基としては、tert.−ブチル、フェニル、４−ニトロフ
ェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ト
リチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、
ベンゾイルメチル、アセチルメチル、４−ニトロベンゾ
イルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−アセチルエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、メトキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチ
ル、tert.−ブトキシカルボニルオキシメチル、フタリ
ジル、２−フタリジリデンエチル、２−（５−フルオロ
フタリジリデン）エチル、（５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソール−４−イル）メチル、メチルチオメ
チル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチルなど
の基が挙げられ、好ましいアミノ基の保護基としては、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブ
ロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、（モノ−，ジ
−，トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
フエニルアセチル、ホルミル、tert.−アミルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、２−シアノエトキシカ
ルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、アセチルメチ
ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、フエノキシカルボニル、3,4−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニ
ル、ベンゾイルなどの脱離しやすいアシル基；トリチ
ル、ジフエニルメチル、ベンジル、3,5−ジ−tert.−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジル、４−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ベ
ンジルオキシメチル、２−ニトロフエニルチオ、2,4−
ジニトロフエニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベン
ジリデンなどの脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−ア
ルキルシリル基などが挙げられる。

R²は、置換基を有する1,3−チアゾール−４−イル基を
示すが、その置換基としては、アシルオキシ基、ヒドロ
キシル基または４級化されていてもよいピリジル基が挙
げられる。上記置換基は、さらに置換されていてもよ
く、これらの置換基としては、アリール基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子または異項原
子が窒素原子である複素環式基などが挙げられる。ここ
で異項原子が窒素原子である複素環式基としては、たと
えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、キノリルなどが挙げら
れ、これらの複素環式基は低級アルキル基などで置換も
しくは４級化されていてもよい。

Ｘは水素原子または式−NHR⁴（式中、R⁴は水素原子また
はセファロスポリン分野のα−アミノ置換基を示す。）
で表わされる基を示すが、R⁴のセファロスポリン分野の
α−アミノ置換基としては、たとえば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどのC₁〜
₅アルカノイル基;3,4−ジヒドロベンゾイルなどの置換
されていてもよいアロイル基；（４−ヒドロキシ−1,5
−ナフチリジン−３−イル）カルボニル、（４−ヒドロ
キシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）カルボニル、
（6,7−ジヒドロキシクロモン−３−イル）カルボニ
ル、（7,8−ジヒドロキシクロモン−３−イル）カルボ
ニルなどの置換されていてもよい複素環カルボニル基；
カルバモイル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル）カルボニル、（２−オキソ−３−メチルスルホニル
−イミダゾリジン−１−イル）カルボニル、（２−オキ
ソ−３−フルフリリデンアミノイミダゾリジン−１−イ
ル）カルボニル、（４−低級アルキル−2,3−ジオキソ
−ピペラジン−１−イル）カルボニルなどの置換されて
いてもよいカルバモイル基などが挙げられる。上記した
基のうち、ヒドロキシル基で置換されている基のヒドロ
キシル基は保護されていてもよく、その保護基として
は、当該分野で知られている保護基が挙げられ、具体的
には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス〔Protective Groups in Organic Synth
esis〕（セオドラ・ダブリュー・グリーン〔Theodora
W. Green〕；ジョン・ウィリー・アンド・サンズ，イン
コーポレイテッド〔John Wiley ＆ Sons,Inc.〕）およ
び特開昭50−13787号などに記載された各保護基が挙げ
られる。

また、これらの保護基のうち、好ましいヒドロキシル保
護基としては、具体的には、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ジ
フエニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジクロロアセ
チル、モノクロロアセチル、アセチル、ベンゾイルなど
の脱離しやすいアシル基；ベンゼンスルホニル基；トシ
ル基；ベンジル基；トリチル基；メトキシメチル基;2−
ニトロフエニルチオ基;2,4−ジニトロフエニルチオ基；
テトラヒドロフラン−２−イル基；テトラヒドロピラン
−２−イル基；トリメチルシリル基;tert.−ブチルジメ
チルシリル基などが挙げられる。

また、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの鉱酸との塩；ギ酸；トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
ナフタレン−1,5−ジスルホン酸などのスルホン酸類と
の塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。さらには、分子内にピリジニ
オ，キノリニオ基などのオニウム基を有する場合、該オ
ニウム基は、通常、前述のR¹におけるカルボキシラト基
と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオン、
低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級アル
キル基、ハロゲン原子などで置換されていてもよいアレ
ーンスルホニルオキシアニオンなどと４級塩を形成して
いてもよい。

本発明は、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩の水和物
並びに種々の結晶形をも包含するものである。

なお、一般式〔Ｉ〕の本発明化合物において、好ましい
ものとしては、R²が置換基を有していてもよい４級化さ
れたピリジル基で置換された1,3−チアゾール−４−イ
ル基で、かつR³がアミノ基であるものが挙げられる。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。

R^1aのカルボキシル保護基としては、R¹のところで説明
した保護されていてもよいカルボキシル基の保護基が挙
げられる。

一般式〔Ia〕、〔Ib〕、〔IV〕、〔Ｖ〕、〔VI〕、〔VI
I〕、〔VIII〕、〔IX〕、〔Ｘ〕、〔XI」および〔XIV〕
の化合物の塩としては、一般式〔１〕の化合物の塩とし
て説明したと同様の塩が挙げられる。

（１）ハロゲン化 一般式〔II〕の化合物を溶媒の存在下ハロゲン化するこ
とにより、一般式〔III〕の化合物を得ることができ
る。ハロゲン化剤としては、通常、ケトンのα位のハロ
ゲン化に用いられるハロゲン化剤が用いられ、具体的に
は、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、スルフリ
ルクロリド、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化ベンゼン
ジクロリド、２−ピロリドンハイドロトリブロミド、5,
5−ジブロモ−2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジ
オキサン、ピリジンハイドロトリブロミド、テトラメチ
ルアンモニウムトリブロミド、２−カルボキシエチルト
リフエニルホスホニウム・パーブロミドなどが挙げられ
る。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、４塩化炭素、トルエン、酢酸などが
挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔II〕の
化合物に対して通常１〜10倍モルである。このハロゲン
化反応は、通常−20〜80℃、好ましくは10〜60℃で、10
分〜120時間実施すればよい。また、反応の際、反応を
円滑に進行させるために、必要に応じ、適当な酸、塩基
を加えることもできる。

また、本発明で用いられる一般式〔II〕の化合物は、た
とえば、特開昭51−82291号などに記載の方法またはそ
れに準ずる方法で製造することができる。

（２）閉環 一般式〔III〕、〔XII〕または〔XIII〕の化合物に溶媒
の存在下、一般式〔XV〕で表わされる化合物を反応させ
ることにより、それぞれ一般式〔IV〕、〔Ｖ〕または
〔VI〕の化合物を得ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえ
ば、水；テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン
などのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、tert.−ブタノ
ール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメ
チルエーテルなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；
アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類；ニトロメタンなどのニトロア
ルカン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトン，メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。上記
した溶媒は二種以上を混合して用いることもできる。こ
の反応は塩基の存在下に行うことができる。ここで用い
ることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリなどの無
機塩基；トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、1,5−ジ
アザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エン、1,4−ジアザビ
シクロ〔2,2,2〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセ−７−エンなどの第三級アミン類が挙げら
れる。また、この反応は、プロピレンオキシド、ブチレ
ンオキシドなどのアルキレンオキシドの存在下に行うこ
とができる。

さらに、この反応は、脱水剤の存在下に行うこともでき
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。

この閉環反応は、通常０〜80℃で、５分〜30時間実施す
ればよい。一般式〔XV〕で表わされる化合物の使用量
は、一般式〔III〕、〔XII〕または〔XIII〕の化合物に
対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜２倍モルで
ある。

（３）酸化および還元 一般式〔III〕、〔IV〕または〔VIII〕の化合物をセフ
ァロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すこと
により、それぞれ一般式〔XII〕、〔Ｖ〕または〔IX〕
の化合物を得ることができる。また、一般式〔XII〕、
〔Ｖ〕または〔IX〕の化合物をセファロスポリン分野で
通常用いられる還元反応に付すことにより、それぞれ一
般式〔XIII〕、〔VI〕または〔Ｘ〕の化合物を得ること
ができる。

これらの反応は、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）第34巻、第2430頁（197
0年），ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ
（J.Chem.Soc.）第1142頁（1966年）、特開昭52−48683
号などに記載の方法またはそれに準じた方法によって行
うことができる。

（４）脱アシル化 一般式〔VI〕または〔Ｘ〕の化合物を脱アシル化反応に
付すことにより、それぞれ一般式〔VII〕または〔XI〕
の化合物を得ることができる。具体的には、一般式〔V
I〕または〔Ｘ〕の化合物を五塩化リンなどのハロゲン
化剤と反応させてイミノハライド化し、ついで、アルコ
ールと反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加
水分解することにより、それぞれ一般式〔VII〕または
〔XI〕の７−アミノ体へ誘導することができる。さら
に、具体的には、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ（J.Chem.Soc.）第83巻、第320頁（1903年）、
カナダ特許第770125号、英国特許第1041985号、特公昭4
5−40899号および特公昭49−40479号などに記載の方法
またはそれに準じた方法によって一般式〔VII〕または
〔XI〕の７−アミノ体を得ることができる。

（５）アシル化 一般式〔VII〕または〔XI〕の化合物もしくはそれらの
塩あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般
式〔XIV〕の化合物またはその塩もしくはそれらの反応
性誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式〔I
b〕または〔Ia〕の化合物を得ることができる。一般式
〔XIV〕の化合物の反応性誘導体としては、特開昭59−9
3085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸
無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエス
テル、酸アジドおよび一般式〔XIV〕の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

また、一般式〔XI〕または〔VII〕の化合物の反応性誘
導体としては、たとえば、(CH₃)₃Si−、(CH₃)₂Si、(C
H₃)₂〔(CH₃)₂CH〕Si−、(CH₃O)₃Si−、CH₃(CH₃O)₂Si
−、(CH₃)₂(CH₃O)Si−などの有機シリル基、または などの有機リン基が反応部位であるH₂N−に結合した化
合物などが挙げられる。

このアシル化に用いられる溶媒としては、閉環反応で説
明したと同様の溶媒が用いられる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。

一般式〔XIV〕の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基
との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
る。このような縮合剤としては、たとえば、N,N−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのN,N−ジ置換カルボ
ジイミドが用いられる。このアシル化反応は、通常−50
〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。

そして、一般式〔XIV〕の化合物もしくはその塩または
その反応性誘導体の使用量は、一般式〔VII〕または〔X
I〕の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらの反応
性誘導体に対してそれぞれ0.9倍モル以上、好ましくは
0.9〜1.5倍モルである。

（６）４級化 一般式〔IV〕、〔Ｖ〕、〔VI〕または〔Ib〕の化合物も
しくはそれらの塩を、溶媒の存在下、一般式〔XVI〕で
表わされる化合物を用い、４級化反応に付すことによ
り、それぞれ一般式〔VIII〕、〔IX〕、〔Ｘ〕または
〔Ia〕の化合物を得ることができる。ｚで表わされる脱
離基としては、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニル
オキシ基または低級アルキル、ハロゲン原子などで置換
されていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙げら
れる。この４級化反応に用いられる溶媒としては、閉環
反応で説明したと同様の溶媒が挙げられる。

この４級化反応は、通常０〜100℃で、30分〜120時間実
施すればよい。一般式〔XVI〕の化合物の使用量は、一
般式〔IV〕、〔Ｖ〕、〔VI〕または〔Ib〕の化合物に対
してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜10倍モルであ
る。

なお、一般式〔Ia〕の化合物を得るために、R³がアミノ
基である一般式〔Ib〕の化合物は、そのアミノ基を保護
しておくのが好ましい。

以上説明した各工程において得られる一般式〔Ia〕、
〔Ib〕、〔III〕、〔IV〕、〔Ｖ〕、〔VI〕、〔VII〕、
〔VIII〕、〔IX〕、〔Ｘ〕、〔XI〕、〔XII〕および〔X
III〕の化合物に異性体などが存在する場合、通常の方
法で、分離および精製することができ、さらに、通常の
方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変換などを行う
ことができる。

また、酸化および還元反応を行わずにΔ²体からΔ³体へ
異性化を行う場合、Δ²体に有機溶媒の存在下、閉環反
応で説明したと同様の塩基を作用させることにより平衡
反応を利用しΔ³体へ変換することができる。

さらに、一般式〔Ｉ〕、〔Ia〕および〔Ib〕のＳ−オキ
シド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に付すこと
により得ることができる。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン系薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1mg〜200mg/kg/日（好ましくは約2mg〜100
mg/kg/日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよい。

〔発明の効果〕

つぎに本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。

1.抗菌力 グラム陽性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（MIC:μg/ml）について、日本化学療
法学会標準法〔ケモセラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、
第１号、第76〜79頁（1981年）〕に基づいて実験を行っ
た。ペプトン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガー（Heart Infusion agar）培地
（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、
菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃
度をもってMIC:μg/ml）とした。ただし、接種菌量は10
⁴個／プレート（10⁵個/ml）とした。

その結果を表−１に示す。

試験化合物 ７−〔２−（DL）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ホルムアミドアセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート（化合物
Ａ） 〔実施例〕 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。

Ac;アセチル基、φ；フエニル基、Tr;トリチル基、Boc;
tert−ブトキシカルボニル基、 DPC;4−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
ニル基、TFA;トリフルオロ酢酸 参考例１ ３−アセチル−７−フエニルアセトアミド−２−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル14.9gを
テトラヒドロフラン150mlに溶解させ、２−ピロリドン
ハイドロトリブロミド16.9gを加えて40〜45℃で12時間
反応させる。反応液を酢酸エチル300mlおよび水300mlの
混合液の中へ投入した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水200mlおよび
飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチル60mlを加え、析出晶を取する。得られた粗結晶
を塩化メチレン300mlに溶解させ、減圧下に溶媒を留去
し、残留物に再び酢酸エチル60mlを加え、析出晶を取
し、酢酸エチル20mlで洗浄すれば、３−ブロモアセチル
−７−フエニルアセトアミド−２−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル10.5g（収率61.2％）
を得る。また、得られた液を先の液と合わせ、カラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200、溶離
液；トルエン；酢酸エチル＝10:1（容量比）〕で精製す
れば、さらに３−ブロモアセチル−７−フエニルアセト
アミド−２−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル1.3gを得る。

融点;182.5〜184℃ IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1790,1735,1680,1660 (CH₂Cl₂)cm^-1；νｃ＝ｏ 1780,1740,1680,1655 NMR（CDCl₃）δ値； 3.54（2H,s）,4.00（2H,s）,4.95（1H,d,J＝5Hz）,5.35
（1H,dd,J＝5Hz）,J＝8Hz）,5.55（1H,s）,6.70〜6.85
（2H,m）,7.25（15H,s）,7.57（1H,s） 参考例２ イソチオニコチンアミド2.4gおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド60mlの溶液に、氷冷下、30％の臭化水素酸−酢
酸溶液3.71mlおよび３−ブロモアセチル−７−フエニル
アセトアミド−２−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル10.0gを加え、室温で12時間反応させ
る。ついで、反応液を酢酸エチル100mlおよび水350mlの
混合液に投入し、炭酸水素ナトリウム3.0gを加えた後、
室温で15分間攪拌する。析出晶を取し、水30mlずつで
３回および酢酸エチル20mlずつで２回洗浄した後、乾燥
すれば、融点188〜190℃（分解）を示す７−フエニルア
セトアミド−３−〔２−（ピリジン−４−イル）チアゾ
ール−４−イル〕２−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル5.3g（収率49.8％）を得る。

さらに、先の液および洗浄液合わせ、酢酸エチル200m
lで抽出し、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔キーゼルゲル60;メルク社製〕、溶離液；トル
エン；酢酸エチル＝5:1（容量比）〕で精製すれば、上
記化合物0.7g（収率6.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1770,1725,1665 NMR（CDCl₃）δ値； 3.67（2H,s）,5.25（1H,d,J＝4.5Hz）,5.49〜5.71（2H,
m）,6.76（1H,s）,6.99（1H,s）,7.15〜7.28（16H,m）,
7.49〜7.73（3H,m）,8.50〜8.61（2H,m） 参考例３ ３−ブロモアセチル−７−フエニルアセトアミド−２−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル2.
6g、チオカルバミン酸エチル0.56gおよびエタノール30m
lの溶液を還流下、1.5時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100mlお
よび水100mlを加え、有機層を分取する。有機層を水50m
lおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー〔キーゼルゲル
60;メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1
（容量比）〕で精製すれば、融点130〜140℃を示す３−
（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−７−フエニ
ルアセトアミド−２−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル1.5g（収率51.9％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1775,1740,1685 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.35（2H,s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.38（1H,dd,J＝5H
z,J＝8Hz）,5.68（1H,s）,6.23（1H,s）,6.77（1H,s）,
6,90（1H,s）,7.23（15H,s）,9.00（1H,d,J＝8Hz）,11.
40（1H,s） 参考例４ ７−フエニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル〕−２−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル6.0gを塩化メチレ
ン100mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度80
％）2.2gおよび塩化メチレン30mlの溶液を、−10〜−５
℃で10分間を要して滴下し、同温度で10分間、氷冷下で
30分間攪拌する。ついで、反応液に５％−チオ硫酸ナト
リウム水溶液50mlおよび水50mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整する。析出晶を取し、
水10mlずつで３回、塩化メチレン10mlずつで２回、順次
洗浄した後、乾燥すれば、融点190〜193℃（分解）を示
す７−フエニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−
４−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル−１−オキシド
5.0g（収率81.3％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1785,1720,1650 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.42〜3.76（3H,m）,4.75（1H,d,J＝18Hz）,5.01（1H,
d,J＝5Hz）,5.96（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,6.97（6H,
s）,7.32〜7.60（12H,m）,8.00（1H,s）,8.53〜8.74（3
H,m） 同様にして、つぎの化合物を得る。

３−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−７−
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル−１−オキシド 融点;190〜195℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1780,1760,1735,1685,1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.61（2H,s）,3.77（1H,d,J＝20Hz）,4.06（1H,d,J＝20
Hz）,4.90（1H,d,J＝5Hz）,5.91（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.10（1H,s）,6.80（1H,s）,7.27（15H,s）,8.43
（1H,d,J＝8Hz）,11.60（1H,bs） 参考例５ ７−フエニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル−１−オキシド5.
5gを無水N,N−ジメチルホルムアミド55mlに懸濁させ、
−30℃で三塩化リン3.6mlを10分間を要して滴下し、さ
らに、同温度で10分間、−10℃で１時間攪拌する。つい
で、反応液を酢酸エチル60mlおよび水180mlの混合液中
へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜７を保ちな
がら、投入する。析出晶を取し、水10mlずつで３回、
および酢酸エチル5mlずつで２回洗浄した後、乾燥すれ
ば、融点186〜190℃（分解）を示す７−フエニルアセト
アミド−３−〔２−（ピリジン−４−イル）チアゾール
−４−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル4.6g（収率85.7％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;1775,1715,1650 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.59（2H,s）,3.81（1H,d,J＝18Hz）,4.21（1H,d,J＝18
Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.91（6H,s）,7.11〜7.72（12H,m）,7.97（1H,s）,
8.80（2H,m）,9.21（1H,d,J＝8Hz） 同様にして、つぎの化合物を得る。

３−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−７−
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル 融点;175〜178℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1780,1730,1680（sh）,1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.38〜3.56（3H,m）,3.70（1H,d,J＝10Hz）,3.15（1H,
d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,6.00（1H,
s）,6.86（1H,s）,7.31（15H,s）,9.16（1H,d,J＝9H
z）,11.60（1H,s） 参考例６ ７−フエニルアセトアミド−３−〔２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル4.6g、ピリジン0.
92mlおよび塩化メチレン80mlの混合液に−30℃で五塩化
リン2.08gを添加し、−30〜−25℃で15分間、さらに、
−10℃で１時間攪拌する。ついで、反応液に−30℃でメ
タノール20mlを加え、15分間を要して室温まで昇温し、
同温度で１時間攪拌する。反応液を氷水100ml中へ投入
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した
後、有機層を分取する。水層を塩化メチレン50mlで抽出
し、先の有機層と合わせ、水30mlおよび飽和食塩水30ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔キーゼルゲル60;メルク社製、溶離
液；クロロホルム：アセトン＝10:1（容量比）〕で精製
すれば、融点140〜145℃（分解）を示す７−アミノ−３
−〔２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル3.2g（収率85.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1770,1730 NMR（CDCl₃）δ値； 1.97（2H,d,J＝8Hz）,3.62（1H,d,J＝18Hz）,4.01（1H,
d,J＝18Hz）,4.80（1H,d,J＝5Hz）,5.02（1H,d,J＝5H
z）,7.02（7H,m）7.27（5H,s）,7.56（2H,m）,8.64（2
H,m） 同様にして、つぎの化合物を得る。

７−アミノ−３−（２−ヒドロキシチアゾール−４−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル 融点;180〜183℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1770,1720,1680 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.80（2H,bs）,3.48（1H,d,J＝19Hz）,3.73（1H,d,J＝1
9Hz）,4.87（1H,d,J＝6Hz）,5.00（1H,d,J＝6Hz）,5.68
（1H,s）,6.87（1H,s）,7.30（5H,s）,7.34（5H,s） 実施例１ （１）７−アミノ−３−〔２−（ピリジン−４−イル）
チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル500mgを無水テトラヒドロ
フラン5mlに溶解させ、室温で（DL）−２−（２−tert.
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール）−２−ホルム
アミド酢酸340mgおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド230mgを加え、同温度で一夜反応させる。つい
で、不溶物を去し、液に酢酸エチル20mlおよび水20
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水10ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200,溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝1:1（容量比）〕で精製すれば、
融点158〜161℃（分解）を示す７−〔２−（DL）−（２
−tert.−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ホルムアミドアセトアミド−３−〔２−
（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル52
0mg（収率71.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1785,1730,1670,1655 NMR（d₆−DMSO）δ値； 1.50（9H,s）,3.83（1H,d,J＝12Hz）,4.06（1H,dd,J＝1
2Hz,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.63〜5.94（2H,m）,6.92（6
H,m）,7.27（6H,m）,7.40〜7.70（2H,m）,7.86〜8.23
（3H,m）,8.50〜8.79（2H,m）,9..37（1H,d,J＝8Hz）,1
1.57（1H,bs） 同様にして表−２の化合物を得る。

（２）７−〔２−（DL）−（２−tert.−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ホルムアミ
ドアセトアミド〕−３−〔２−（ピリジン−４−イル）
チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル200mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1mlに溶解させ、ヨウ化メチル0.16mlを加え
て、室温で３時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリ
カゲルＣ−200、溶離液；クロロホルム：アセトン＝5:1
（容量比）〕で精製すれば、融点215〜219℃（分解）を
示す７−〔２−（DL）−（２−tert.−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ホルムアミド
アセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリジ
ニオ）チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルヨージド160mg（収
率67.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1775,1725,1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 1.47（9H,s）,3.48（1H,d,J＝17Hz）,3.90（1H,d,J＝17
Hz）,4.42（3H,s）,5.24（1H,m）,5.55〜6.10（2H,m）,
6.74（1H,s）,6.81〜7.38（11H,m）,8.07（2H,m）,8.33
（1H,s）,8.40〜8.79（2H,m）,8.98（2H,m）,9.36（1H,
m）,11.48（1H,bs） 同様にして表−３の化合物を得る。

（３）７−〔２−（DL）−（２−tert.−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ホルムアミ
ドアセトアミド〕−３−〔２−（１−メチル−４−ピリ
ジニオ）チアゾール−４−イル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルヨージド100mgを
アニソール1.1mlに懸濁させ、氷冷下でトリフルオロ酢
酸1.1mlを加えて同温度で30分間反応させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン1mlおよ
びトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で1.5時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル3ml
を加え、固形物を取する。この固形物を水15mlおよび
酢酸エチル5mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム20mgを
加えて溶解させる。水層を分取し、減圧下に約5mlまで
濃縮した後、カラムクロマトグラフィー〔XAD−2000,ロ
ームアンドハース社製、溶離液；水〜水：アセトン＝5:
1（容量比）〕で精製すれば、融点240℃以上を示す７−
〔２−（DL）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ホルムアミドアセトアミド〕−３−〔２−（１−メ
チル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシラート60mg（収率90.6％）を
得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1760,1685（sh）,1670,1605 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.24〜4.33（5H,m）,5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.27〜5.70
（2H,m）,6.42（1H,s）,7.01（2H,bs）,8.11（1H,s）,
8.18〜9.42（7H,m） 同様にして表−４に示す化合物を得る。

（４）７−〔２−（DL）−（２−tert.−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（3,4−ジ
アセトキシベンズアミド）アセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルヨージド330mgをアニソール3mlに懸濁させ、氷
冷下トリフルオロ酢酸3mlを加え、同温度で30分攪拌す
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
無水塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ
酢酸3mlを加え、室温で２時間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル5mlを加えた
後、析出物を取する。これをＮ−炭酸水素ナトリウム
水溶液3mlに溶解させ、室温で３時間攪拌する。ついで2
N−塩酸でpH6.5に調整し、減圧下に液量を約3mlまで濃
縮した後、カラムクロマトグラフィー〔XAD−2000,ロー
ムアンドハース社製、溶離液;20％アセトン水溶液で精
製すれば、融点250℃以上（分解）を示す７−〔２−（D
L）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（3,4
−ジヒドロキシベンズアミド）アセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート50mg
（収率70.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝ｏ 1760,1690（sh）,1660（s
h）,1640,1620（sh） NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.85〜4.33（6H,m）,4.48（3H,s）,5.05（1H,m）,5.37
〜5.79（2H,m）,6.52（1H,s）,6.76（1H,m）,7.05〜7.3
6（2H,m）,7.95〜8.48（4H,m）,8.66〜9.10（3H,m）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 佐伯 とも子 (56)参考文献 特開 昭49−133391（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、保護されていてもよいカルボキシル保護
   基またはカルボキシラト基を；R²は、ヒドロキシル基、
   アシルオキシ基または４級化されていてもよいピリジル
   基で置換された1,3−チアゾール−４−イル基を；R³は
   保護されていてもよいアミノ基を;Xは、水素原子または
   −NHR⁴（式中、R⁴は、水素原子またはセファロスポリン
   分野のα−アミノ置換基を示す。）で表わされる基を；
   およびｎは、０または１を、それぞれ示す。」 で表わされるセファロスポリン類およびその塩。